几种天然抗肿瘤药物的研究前景分析

第一篇：几种天然抗肿瘤药物的研究前景分析

几种天然抗肿瘤药物的研究前景

米金霞1(综述)/汤家铭1/张 婷2(审校)

(1.上海中医药大学实验动物中心，上海 201203;2.亚生(上海)医药研发有限公司，上海 201203)

【摘要】 随着中草药开发与分子生物学等技术的结合，发现越来越多的天然植物提取物具有抗肿瘤的功效，如诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成以及与肿瘤发生发展相关的酶等，为研发新药提供了新的领域。天然抗肿瘤药物必将在肿瘤治疗新药的研发中发挥重要的作用。本文简要综述大豆异黄酮、白藜芦醇、薏苡仁酯等几种新的具有开发前景的天然抗肿瘤药物。

【关键词】 抗肿瘤； 大豆异黄酮； 白藜芦醇； 薏苡仁酯

中图分类号: R979.1文献标识码: A文章编号： 1004－616X(2008)03－0245－0

2迄今为止，已发现很多天然植物的提取物具有抗肿瘤的功效，有的已经从实验室研究进入了临床应用，如喜树碱、长春新碱、紫杉醇等，它们在肿瘤治疗中疗效确切，不良反应小，已占据了抗肿瘤药物市场的主要地位，本文中主要介绍了几种具有开发前景的新型的天然抗癌药。大豆异黄酮

大豆异黄酮是大豆中重要的非营养素成分，近年来研究显示其具有抗氧化、抗肿瘤、保护心血管、防治骨质疏松等作用。早在1990年6月美国国家癌症研究院曾组织全美著名学者研讨了大豆的抗癌防癌效果，肯定大豆异黄酮是最佳的天然抗癌物质。大豆异黄酮抗肿瘤机制主要为抑制肿瘤血管生成、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞形成过程中的酶如酪氨酸蛋白激酶和拓扑异构酶、抗氧化、调节细胞周期等。

新生血管的形成是肿瘤生长、侵袭和转移的前提条件。因此，抗血管生成药物的开发成为了肿瘤治疗研究的一个热点。这可能是大豆异黄酮抗肿瘤的途径之一。河福金等报道大豆异黄酮可抑制人乳腺癌细胞裸鼠移植瘤的生长，该作用主要与减少肿瘤血管的生成有关。张义等[1]用高、中、低剂量大豆异黄酮进行体内抑瘤实验，发现高剂量大豆异黄酮对小鼠肝癌、乳腺癌有明显的抑制作用，抑瘤率分别为54.4％和61.3％(P<0.01)，而且大豆异黄酮对乳腺癌的抑制作用强于肝癌[1]。大豆异黄酮也能抑制人乳腺癌MCF-7细胞生长及诱导细胞凋亡，其作用主要是通过调节iN0S的基因表达。马吉祥等报道大豆异黄酮通过诱导凋亡对人食管癌EC-7906裸鼠移植瘤具有抑制作用，其机制是通过下调bcl-2的表达和上调bax的表达[2]。

提高机体免疫力也是开发抗肿瘤药物的途径之一。余丽梅等在研究中发现大豆异黄酮能明显抑制小鼠淋巴瘤细胞YAC-1和小鼠ESC艾氏肉瘤的生长，同时也能增强非特异性免疫功能，对正常雌性小鼠免疫功能也有增强作用。

大豆属于常用食品，安全性较高，流行病学调查也发现亚洲国家居民的乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的发病率显著低于西方发达国家，主要与大量摄入豆类食品有关。可见，大豆异黄酮作为抗癌药物开发有着巨大的潜力。白藜芦醇

白藜芦醇(resveratrol,Res)是1940年Takaoka从毛叶藜芦中分离出来的一种多酚化合物，是植物为抵抗外界刺激如紫外线、真菌、病毒感染或机械损伤而产生的一种植物抗毒素。白藜芦醇在植物界中分布广泛，目前已发现70多种天然植物中含有白藜芦醇，包括藜芦、决明、虎杖、葡萄、何首乌等[3]。研究表明白藜芦醇具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗氧化等生物学作用。尤其是白藜芦醇的抗肿瘤作用已成为近年的研究热点，特别是对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的研究。

肿瘤的发生发展与血管生成密切相关，而VEGF 是促进血管增生和形成的最重要的因子

之一。曹文涛等通过体外细胞试验发现白藜芦醇能够抑制SGC-7901胃癌细胞增殖，并呈剂量和时间依赖性，其机制主要是降低胃癌SGC-7901细胞VEGF mRNA和蛋白的表达[4]。以白藜芦醇作用于小鼠Lewis肺癌模型，观察到Res中、高剂量组瘤重和肿瘤体积明显低于对照组(P<0.01), 抑瘤率分别为39.04％、49.66％，而且Res中、高剂量组VEGF表达水平及肿瘤组织微血管密度(MVD)明显降低，肿瘤细胞凋亡指数(AI)明显升高，提示白藜芦醇抑制小鼠Lewis肺癌生长的机制可能与抑制VEGF表达、降低微血管密度和促进细胞凋亡有关。增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)为一种仅在增殖细胞中表达的多肽，与细胞周期密切相关，肿瘤细胞增殖越活跃，其PCNA表达水平亦相应增高，因此，PCNA的表达水平反应肿瘤细胞的增殖水平。田雪梅等研究发现白藜芦醇能显著抑制肝癌HepG2裸鼠移植瘤的生长，抑制率达38％；免疫组织化学法检测瘤组织中PCNA的表达率为33％±6％，明显低于对照组87％±7％；同时Bcl-2蛋白表达也降低了，提示白藜芦醇对人肝癌移植瘤的生长具有抑制作用，而且这种作用与细胞凋亡有一定的关系[5]。由于细胞凋亡是细胞在一定条件下发生的自主性的死亡过程，细胞凋亡后形成的凋亡小体会被巨噬细胞吞噬，不产生炎症反应，因此开发具有诱导细胞凋亡活性的药物也是肿瘤药物研究的一个新热点。

侵袭和转移是恶性肿瘤最普遍的一种生物学行为和最本质的特征。宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，且容易发生早期转移。肿瘤转移的机制较为复杂，其中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)及其组织抑制剂(tissue inhibitors of metalloproteinase, TIMPs)与肿瘤的侵袭及转移关系密切。董德刚通过体外实验发现白藜芦醇可抑制HeLa细胞MMP-

2、MMP-9两种酶的表达、释放及酶的活性，提高TIMP-

1、TIMP-2两种酶的表达、释放、并增强其酶活性，使得肿瘤细胞穿过人工基底膜的能力下降，最终抑制了宫颈癌细胞的侵袭和转移[6]。这些现象提示：如果宫颈癌患者使用该药物并达到有效血液浓度，有可能抑制癌细胞的侵袭与转移能力，这对进一步研究抗转移药物具有积极的意义。

大量体内外实验还发现白藜芦醇通过各种途径对皮肤癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、神经母细胞瘤、肝癌、前列腺癌、纤维肉瘤、胰腺癌、白血病等瘤细胞均具有抑制作用，可见白藜芦醇是一个很有希望的广谱天然抗肿瘤药物，一旦其抗肿瘤机制研究明确，将具有广阔的市场前景。薏苡仁

薏苡仁是禾本科薏苡属植物薏苡Coix lachryma-jobi L.的干燥成熟种仁，具有健脾、补肺、清热、利湿的功效。从20世纪60年代开始，中外学者陆续报道了薏苡仁的抗肿瘤、免疫调节、降血糖血钙、降压、抗病毒及抑制胰蛋白酶等多方面的药理活性，其中以薏苡仁的抗肿瘤作用研究最为深入。

鼻咽癌的治疗一直以放射为主。但是近几十年来，鼻咽癌细胞对射线不敏感或抗拒，导致临床治疗效果的降低。李毓等以薏苡仁酯(coixenolide，CXL)预处理人鼻咽癌细胞CNE-2Z裸鼠移植瘤模型，再进行γ射线外照射，发现处理组与对照组比较，肿瘤生长缓慢，放射增敏率为7.19％～26.28％[7]。由此可见CXL对人鼻咽癌细胞裸鼠移植瘤具有放射增敏作用。CXL还能选择性的增强化疗药物平阳霉素的细胞毒性作用。

薏苡仁是一种通过多途径起作用的抗癌药，不仅能增强癌细胞的敏感性和放、化疗药物的毒性，而且还能直接杀伤癌细胞、诱导细胞凋亡、抑制血管生成，可用于鼻咽癌、肺癌、胃癌、肝癌、肾癌等癌症。

细胞凋亡是多细胞生物体一种重要的自稳机制，薏苡仁的抗肿瘤活性也与诱导细胞凋亡密切相关。薏苡仁能通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡直接抑制SGC-7901胃癌细胞的生长，对胃癌有一定的治疗作用。陆蕴等以5.4 g/kg薏苡仁油对昆明小鼠移植瘤S180肉瘤的抑制率均达到30％以上；1.8、5.4 g/kg剂量的薏苡仁油对小鼠移植性HCA肝癌的抑制率也达到了30％以上[8]。

冯刚等研究表明，薏苡仁具有明显抑制小鼠移植性S180肉瘤生成的作用，实验组S180瘤内微血管密度均明显低于对照组，免疫组化检测显示薏苡仁大、中剂量组还可下调S180瘤内VEGF、bFGF的表达，提示抑制肿瘤血管增生，下调肿瘤的VEGF、bFGF的表达是薏苡仁抗肿瘤的作用机制之一[9]。

薏苡仁不仅在体内外实验中证实具有抗肿瘤功效，而且在临床应用中也得到了充分的肯定。康莱特注射液(KLT)是从薏苡仁中提取的抗肿瘤制剂，诸多研究表明该制剂对多种肿瘤具有明显的抑制作用和确切疗效。史周印观察到10 μl/ml KLT治疗中晚期肝癌时，患者肿瘤缩小率为46.30％，同时对化疗药物所致的骨髓抑制有明显的缓解作用，且显著减轻患者肝区疼痛症状。在改善癌症患者临床症状，提高生活质量方面，薏苡仁也显示出明显作用，黄美欧将KLT与化疗药物联合应用治疗中晚期肺癌58例，临床有效率为53.6％，明显高于对照组(20％)，且生活改善率为78％[10]。流行病学调查也发现中国东南部癌症发病率较低，研究认为可能与当地人喜食薏苡有关。

药物治疗是肿瘤治疗的主要手段之一，从天然植物中寻找低毒抗癌活性成分的研究近年来受到广泛地重视。很多中草药单体或有效组分抗肿瘤作用及其机制已经得到公认，因此加强筛选中草药有效组分及其组方，并联合化疗药物来提高抗肿瘤的效果，探明其抗肿瘤作用机理的研究，是目前乃至今后的研究热点，不仅为癌症治疗提供新的理论及依据，也将为抗肿瘤药物的筛选提供广阔的空间。

参考文献：

[1]张 义,赵春燕,孙亚芹.大豆异黄酮的抗肿瘤研究[J].长春中医学院学报,2006,22(1):60.[2] 马吉祥,王勤忠,苏军英,等.大豆异黄酮诱导人食管癌裸鼠移植瘤细胞凋亡[J].中国肿瘤,2004,l3(1):34－37.[3]Jang M, Cai L, Udeani GO,et al.Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes[J].Science,1997,275(5297):218－220.[4]曹文涛,廖爱军,曾 斌,等.白藜芦醇对胃癌SGC-7901细胞VEGF表达的影响[J].现代生物医学进展,2006,6(10):52－54.[5]田雪梅,张展霞.白藜芦醇抗肝癌HepG2裸鼠移植瘤的活性[J].世界华人消化杂志,2001,9(2):161－164.[6]董德刚,郭恩绵,张 瑶，等.白藜芦醇对宫颈癌HeLa细胞基质金属蛋白酶及其组织抑制剂的影响[J].中华肿瘤防治杂志,2007,14(7):489－493.[7]李 毓,胡笑克.薏苡仁酯对人鼻咽癌细胞裸鼠移植瘤的放射增敏作用[J].华夏医学,2005,18(2):147－148.[8]陆 蕴,张仲苗,章荣华.薏苡仁油抗肿瘤作用研究[J].中药药理与临床,1999,15(6):21－23.[9]冯 刚,孔庆志,黄冬生，等.薏苡仁注射液对小鼠移植性S180肉瘤血管形成抑制的作用[J].肿瘤防治研究,2004,31(4):229－230.[10] 黄美欧,刘 涛,袁平.中药康莱特联合化疗药物治疗中晚期肺癌疗效观察[J].中国误诊学杂志,2006,6(2):251－252.收稿日期： 2008－01－22;修订日期： 2008－02－29

作者简介： 米金霞(1981－)，女，甘肃人，硕士，研究方向：中医实验动物。

第二篇：抗肿瘤药物市场发展现状及前景趋势分析

抗肿瘤药物市场发展现状及前景趋势分析

资料来源：前瞻网：2013-2017年中国抗肿瘤药物行业发展前景与投资战略分析报告，百度报告名称可看报告详细内容。

肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。根据肿瘤对人体的危害程度，可以将其分成良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。

抗肿瘤药物市场发展现状：

受益于小分子蛋白酶抑制剂和单抗药物等的推动，2011年全球抗肿瘤药物市场约为830亿美元，近五年来，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为7.6%，显著高于全球药物市场4.3%的平均增长率。我国抗肿瘤药物市场规模在400亿元左右，年均增速在20%左右，抗肿瘤和免疫用药在2012年以18.2%的市场份额超抗生素16.46%的份额，成为国内最大的处方药类别。

抗肿瘤药物市场前景趋势分析：

中国、印度、巴西和俄罗斯“金砖四国”将成为全球增长最快的抗肿瘤药物市场。在中国，由于肿瘤的发病率快速上升，抗肿瘤药物市场发展前景十分广阔，同时因为目前药物疗效的局限性，新的抗肿瘤药物市场亟待大力开发，抗肿瘤药物开发已成为制药行业的一大热门。

前瞻网：2013-2017年中国抗肿瘤药物行业发展前景与投资战略分析报告，主要从抗肿瘤药的分类、市场发展、研发动态、市场规模、市场份额、细分品种、国内外重点企业等多方面多角度阐述了抗肿瘤药物市场发展状况，并在此基础上对抗肿瘤药物未来发展前景做出了科学的预测。

（复制转载请注明出处，否则后果自负！）

第三篇：抗肿瘤药物管理办法-修订

抗肿瘤药物临床使用管理办法

一、本管理办法中抗肿瘤药物特指细胞毒药物及靶向治疗药物。

二、组织领导

（一）医院药事管理与药物治疗学委员会负责抗肿瘤药物临床使用的监督管理工作，定期开展合理用药培训与教育，督导临床科室合理使用抗肿瘤药物。

（二）医务科、药剂科定期组织专家对抗肿瘤药物的临床使用情况进行监督、检查、分析，对不合理用药情况提出改进意见。

三、基本原则

（一）正确合理地应用抗肿瘤药物是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分。

（二）鉴于部分抗肿瘤药物有明显毒副作用，可给人体造成伤害，对抗肿瘤药物的应用要谨慎合理，需遵循以下基本原则：

1.权衡利弊，确保患者最大获益；

2.明确治疗目的，适度治疗；

3.治疗前应签署知情同意书；

4.参照规范，制定合理的治疗计划；

5.个体化治疗；

6.密切监护并正确处理不良反应。

四、使用管理

（一）药品调配：调配抗肿瘤药物须凭医师开具的处方或医嘱单，经药师审核后予以调配，复核无误后发放。

（二）用药复核：护理人员在患者使用抗肿瘤药物前应核对患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。

（三）渗漏处理：医护人员应掌握抗肿瘤药物药液渗漏发生时的处置办法。一旦出现给药部位药液漏出，需及时采取相应的对症处理，以减轻对患者造成的局部损害。有较大刺激性的药物应采取深静脉给药方式。

（四）安全用药：医护人员应掌握抗肿瘤药物的相关不良反应及处置办法。在选择和使用抗肿瘤药物时，应注意与其他药物之间的配伍禁忌。密切关注药物不良反应，一旦发生应立即对症处理并及时上报。

（五）人员管理：

1.应用抗肿瘤药物的临床医师须具有主治及以上职称；

2.配制和使用人员应根据情况选用一定的防护措施。孕妇或疑已怀孕者，应避免处理细胞毒药物。

（六）贮存管理

1.医院各药房抗肿瘤药物的存放应与药品储存要求相符，细胞毒药物要求有专柜或专区存放并有明显标识，不得

与其他药品混合存放，药名和外包装相似药品应有标识区分。

2.病房不得存放细胞毒性药物，现用现领。

3.化疗废弃物应放在指定的黄色塑料袋中，双层包装，并标明“化疗废弃物”，送至专门地点处理。

六、监督管理

（一）医务科、药剂科定期检查处方医师资质。

（二）加强抗肿瘤药物的不良反应监测。

（三）药剂科定期组织专家对抗肿瘤药物的临床使用情况进行督导检查，报医务科，反馈至使用科室，并对不合理用药情况进行干预，进行持续质量改进。检查情况纳入科室综合目标和个人考核。违反本办法者，1人次扣科室综合目标0.5分。

附：细胞毒药物外渗、溢出的处理

一、细胞毒药物外渗的处理

（一）一旦发现细胞毒药物外渗时，应立即停止输入，可保留针头接注射器，尽量回抽漏于皮下的外渗药物，然后拔除针头。

（二）发生化疗药外渗后要及时通知分管医师及护士。

（三）用0.1%利多卡因局部封闭，既可以稀释外漏的药液和阻止药液的扩散，又起到止痛作用，封闭液的量可根据需要配制（具体药物的处理参见《抗肿瘤药物特殊不良反应处置方法》）。

（四）外渗24小时内可以用冰袋局部冷敷，冷敷期间应加强观察，防止冻伤，冷敷可使血管收缩，减少药液向周围组织扩散。

（五）避免患者局部受压，外渗局部肿胀严重的对症治疗。

二、细胞毒药物在配置、运送时应配备专用用具，包括防护衣、鞋套、乳胶手套、口罩、毛巾、垃圾袋，当发生溢出时：

（一）如果患者的床单被< 5ml化疗液体或48小时内接受细胞毒药物患者的血液、呕吐物和排泄物等污染，应戴口罩、手套后将污染床单卷入干的床单里面，放入双层黄色垃圾袋内，按化疗废弃物处理。

（二）当溢出量≥5ml或药品破碎时，应立即穿戴个人防护设备（防护衣、鞋套、乳胶手套、口罩），将毛巾平铺于溢出液体上，完全吸收溢出液，清扫溢出区。

（三）如果人体接触到细胞毒药物，应立即用肥皂和大量清水彻底冲洗受污部位；如果手或手套严重污染，立即脱去手套，洗手；眼睛接触到细胞毒药物，应撑开眼睑用水冲洗受累的眼睛至少5分钟。

（四）污染物品、清扫用物均应按化疗废弃物处理。

第四篇：抗肿瘤药物市场分析

抗肿瘤药物市场分析

1肿瘤发病率概述

1.1世界肿瘤发病情况

据世界卫生组织1997报道，1996年全球58亿人口中因癌症死亡的有630万人，约占总死亡人数的12%，其中近60%为肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第2大死因。从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人。世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比 1990年上升了22%，今后 20年还将上升大约50%。近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西方发达国家(以美、英、德、法、意等为代表)，较易发的癌症类型依次为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌和卵巢癌。

1.2我国癌症发病情况和癌症种类介绍

流行病学研究提示，我国不仅肿瘤死亡率呈明显上升趋势，而且兼有发展中国家和发达国家高发谱并存的特点。据国家卫生部信息中心的报道，近年来危害我国民众的主要癌症类型依次为胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、结直肠癌(含肛门肿瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宫颈癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。据我国卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127

2抗肿瘤药物概述

2.1世界抗肿瘤药物概述

目前抗肿瘤药物占世界药品市场总销售额的4.2%左右，畅销品种除紫杉醇(目前销售额为10亿美元左右)外，还有吉西他滨(gemcitabine)、托泊替康(topotecan)、多西他赛(docetaxel)和泰索帝(taxotere)。后3种抗肿瘤药物的世界销售额合计超过4亿美元，3年后有望超过10亿美元。这三种药物对发病率较高的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和前列腺癌的治疗均有出色表现。

近年随着纳米分子医学和分子生物学技术的突飞猛进，肿瘤发生机制的阐述、抗肿瘤靶点的寻找、新型抗肿瘤药物的开发以及治疗手段的创新和综合运用都有了长足的进步。在2000～2005年期间，整个市场规模将增长近1倍，预计将上市134种治疗癌症的新药(包括创新产品以及药物的新配方或新适应证)。创新药物市场目前估计在15亿美元，年平均增长率为40.2%，到2005年总额将达到86亿美元。

2.2我国抗肿瘤药物开发概述

我国抗肿瘤药物的研究工作近年来发展很快，仅2001年国家自然科学基金抗肿瘤药物药理学的自由申请项目就达40项，已成为药理学中申请项目最多的分支学科。其研究内容主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探

讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，内容大多针对难治性实体瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等。

目前我国生产的抗肿瘤药物几乎全是仿制药品，从1993年我国开始对药品授予专利及对符合条件的药品给予行政保护后，我国仿制国外新药的确受到了极大的限制。一些国外近年来开发上市的新品种(如长春瑞滨、替尼泊苷、表柔比星、雌莫司汀和亮丙瑞林等)因涉及到专利保护问题，只能依赖进口以满足临床急需。因此，目前我国抗肿瘤药物发展的基本思路是在加强新药创新工作的基础上，抢仿一些临床疗效肯定且应用面相对较广，并已失去专利保护的抗肿瘤新药。

我国抗肿瘤药物的研究生产始于20世纪50年代末，现在能生产抗肿瘤药物的企业已发展到近百家，其中主要原料药生产厂20 多家，制剂和中药生产厂60多家。WHO公布的49个常用抗肿瘤药物中，大多数国内都能生产，占总数的86%以上，常规抗肿瘤药物产销量基本可满足国内市场需求。目前我国年生产抗肿瘤药物约50吨左右，主要分布在上海、江苏、浙江和山东等地。中国抗肿瘤药物产量随着品种与用量的增多而上升，1993年原料药产量为33.44吨，1996年为40.512吨，1999年为44.288吨，2001年产量48.554吨，2002年为56.66吨，2003年完成50.73吨(为2002年同期的89.54%，缺报贵州省及云南省与河南省部分地区数据)。

3全国样本医院用药分析

根据中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计，2002年抗肿瘤药物的购药金额为10.5亿元。当年全国综合医院肿瘤科总床位数为168.38万张，其中样本医院为12.9万张，占7.66%。若按每床用药金额测算，约为8144元/床/年，以此推测2002年全国医院用药市场中抗肿瘤药物总额为137亿元。

中国药学会对全国典型城市样本医院用药统计数据显示(表2)：1999～2003年5年间抗肿瘤和免疫调节剂药物使用金额与上年同比增长率分别为17.73%、22.55%、6.59%、14.64%和25.93%，基本呈V字形变化趋势。2003年抗肿瘤和免疫调节剂药物的购药金额204897.5万元，与2002年同期相比增长较大(统计城市从14个扩大为16个，新增加成都与重庆2个地区的样本医院)，但是占购入药品总金额百分比却从2002年的14.64%下降到12.95%。

各大类抗肿瘤药物在用药金额比例上比较分散，其中用于肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌和食管癌的产品占2/3以上。

在对我国城市样本医院的调查中，用药金额前100名的品种中有13个品种是抗肿瘤药物和免疫刺激剂(在前50名中有6个)，占医院全部购入药品金额的5.81%。这充分说明抗肿瘤药物和免疫刺激剂已有了不小的市场份额.在抗肿瘤药物中，销售金额位于前10名的药品分别是紫杉醇、奥沙利铂、表柔比星、异长春花碱、吉西他滨、吡柔比星、多西他赛以及羟基喜树碱、卡培他滨和甘露聚糖肽。目前合资企业和进口产品所占份额分别为40%和20%左右。

4抗肿瘤药物的研制与开发热点

据报道，国外目前除已上市的单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等生物工程产品(含抗癌疫苗)外，正在开发研制中的抗肿瘤药物有以下8大类：(1)抗代谢药如二氢叶酸还原酶抑制剂、多位点抗叶酸代谢药等；(2)作用于细胞骨架的抗肿瘤药物如紫杉醇(可抑制微管蛋白的合成)和作用于微丝合成的新型抗癌药(主要来自海洋生物体内，可利用生物工程技术来生产)；(3)法尼基转移酶抑制剂；(4)拓扑异构酶抑制剂如喜树碱及依托泊苷、柔红霉素等；(5)还原型谷胱甘肽调节剂；(6)肿瘤细胞表面受体阻断剂；(7)核苷转运抑制剂如来自绿茶的“茶多酚”；(8)基质金属蛋白酶抑制剂。在上述8大类抗肿瘤新药中很多为天然药物或来自天然原料的半合成产品。

目前美国对癌症的看法正在发生重大的转变，越来越多的医生和医学研究人员正在寻找可预防或延缓癌症发生的药物。据《华尔街日报》报道，过去30年来，美国医学界一直将抗癌的重点放在治疗方面，制药企业与联邦政府花费巨资研究开发治疗肿瘤的药物。虽然今后这方面的努力还将持续，但癌症药物的发展趋势将转为预防重于治疗。目前，正在进行的用于癌症预防的化合物和药品临床研究超过50个。

4.1正在研制中的天然(中草)抗肿瘤药物

在我国，中草药及其活性成分的抗肿瘤药物研究已是国家重点基础研究发展规划项目之一。

我国20世纪90年代上市的抗肿瘤药物中除米托蒽醌、羟基脲和顺铂等少数几种抗肿瘤药物为化学合成药外，已上市(或仍在研制阶段)的一系列抗肿瘤药物(含人体免疫调节剂)均为从天然草药中提取的成分。目前的抗癌中药大体有4个方面的作用：(1)抑杀肿瘤细胞；

(2)调整机体免疫等抗癌潜能，以改善患者生命质量，延长生命期；(3)提高放化疗效果的增敏作用；(4)降低放化疗毒副反应的减毒作用。

除康莱特(薏苡仁提取物)、榄香烯(莪术油提取物)、三尖杉酯碱等热销品种外，目前已上市和正在研制中的一系列中药抗肿瘤药物(或免疫调节剂)中，还有多糖类中药制剂如猪苓多糖、茯苓多糖、香菇多糖、人参多糖、银耳多糖、云芝多糖、地黄多糖、枸杞多糖、猕猴桃多糖、黄芪多糖、当归多糖、绞股蓝多糖、竹荪多糖、刺五加多糖和牛膝多糖等等。多糖类抗肿瘤药物大多为调节人体免疫功能以利于消灭体内肿瘤细胞(组织)的新型药物。它们不仅不良反应较小，而且具有扶正固本的功能，符合中医的用药原则。

其它正在开发(或研制)中的天然抗肿瘤药物有：表鬼臼毒素、蝎毒、姜黄、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦参碱、墓头回(可抗结直肠癌)、瑞香、败酱草与乌骨藤提取物等。

结合现代科学方法来解释中药治疗肿瘤的作用机制可以发现，中药治疗肿瘤的机制几乎可以涵盖所有目前西药开发的热点，如：拓扑异构酶抑制剂(喜树碱类化合物、红根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制剂(紫杉醇及其衍生物)、抗突变作用(人参、绞股蓝、黄芪、白术、仙茅、枸杞子、天冬等)、细胞毒作用(莪术挥发油制剂，冬凌草甲素、乙素、大黄、人参、茯苓等)、免疫增强作用(地黄多糖、茯苓多糖、牛膝多糖、丹参、莪术、臼术、灵芝多糖等)、抑制肿瘤细胞增殖并诱导其分化(淫羊藿甙、丹参酮、大蒜素、人参皂甙、苦参、熊胆、巴豆与葛根有效成分等)，诱导肿瘤细胞凋亡(榄香烯、柴胡苷、茶多酚类物质等)。

4.2生物工程重组抗肿瘤药物

据国外医药信息刊物最新报道，已上市的用于肿瘤治疗的生物工程重组产品(含抗肿瘤疫苗)包括单克隆抗体、肿瘤坏死因子、干扰素、白介素等。生物工程重组抗肿瘤药物由于作用机制清楚、疗效好、不良反应小等特点，已成为抗肿瘤药物的研发热点。

中国药学会对典型城市样本医院的调查表明，在免疫刺激剂类抗肿瘤药物中，基因工程药物占有很重要的地位。重组人粒细胞集落刺激因子的年销售额达到7000万元左右，排在该大类用药前10名。而干扰素的年销售额也在6000万元左右，也属医院用药的“重磅炸弹”级产品。而人白细胞干扰素在上市的第一年(2000年)销售额就超过500万，预示着这个产品有很好的市场潜力。

5抗肿瘤药物发展思考

癌症的发生是一个慢性过程，从正常到不典型增生，再到癌变，一系列的基因和细胞因子在很多环节上有调控作用，针对这些环节开发预防药物，也是抗肿瘤药物的一个研究方向。人类经过几十年来的不懈努力，对恶性肿瘤的药物治疗已有了巨大的进步。现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。紫杉醇等药物的研究成功，表明继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂等有着良好的研究开发前景，将使恶性肿瘤的治疗从治标走向治本。预计，在临床上抗肿瘤药物的使用金额将随之增加，其所占用药总金额的市场份额也会有所增大。

第五篇：抗肿瘤药物研究进展

抗肿瘤药物研究进展

【摘要】综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，主要是细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物，其次还有新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。

【关键词】抗肿瘤药物；细胞毒性；拓扑异构酶；酪氨酸激酶；法尼基转移酶

近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新时代。

随着医学理论及临床实践的不断进展，特别是肿瘤分子生物学的飞速发展，恶性肿瘤的药物治疗已不再拘泥于普通的化学治疗药物。目前的研究焦点正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗；⑧增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；⑩针对癌基因和抑癌基因：基因治疗。

本文将主要从细胞毒类抗肿瘤药和以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物最新进展作一简述。新的细胞毒类抗肿瘤药

目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。但近10年来，细胞毒性抗肿瘤药物的研究和开发有了显著的进展，逐渐改善上述问题。美国国家癌症研究所与制药公司和科研机构合作，现有一批前景良好的新化合物正在临床前和临床I期研究阶段。

下面介绍一些已投入临床使用或临床II，III期试验取得较理想效果的抗肿瘤新药。

1.1 拓扑异构酶抑制剂

真核细胞DNA的拓扑结构由两类关键酶TOPOⅠ和TOPOⅡ调节，这两类酶在DNA复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。TOPO I 抑制剂主要为喜树碱类化合物，近年发展了2个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯和依莲洛特肯,临床上主要对卵巢癌、小细胞和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好。由于TOPO I 与DNA片断的共价结合及非共价复合物三维晶体结构已于最近阐明，新TOPO I抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重

TOPOⅡ抑制剂种类较多，近年来临床上疗效较好的有DNA嵌入型阿霉素衍生物去甲柔红霉素、吡喃阿霉素和非DNA嵌入型的鬼臼毒素类药物鬼臼噻吩甙等。原有抑制剂的改造又发现了一批新的TOPOⅡ抑制剂，如蒽环类抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S16020-2都进入了临床研究阶段。

1.2 微管蛋白活性抑制剂

微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。紫杉醇类药物是近年来发现的新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药物，由于紫杉醇的溶解度很差，不良反应大和耐药性的产生，许多研究机构正在探寻新的紫杉醇衍生物，并开发缓释等紫杉醇新剂型。

1.3其他

近年来发展了一系列新的TS特异性抑制剂，其中最著名的是raltitrexed(Tomudex)。临床试验中单药或与其他抗癌药（如5-FU）及放射线治疗联用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、软组织肉瘤、白血病等有较理想的疗效。第三代铂类抗癌药物奥沙利铂和萘达铂在临床试验中取得了良好的反响。一项国际多中心临床III期试验表明奥沙利铂与5-FU联合应用，对大肠癌的总缓解率超过50%。目前，奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药，与TOPOI和TS抑制剂的联合化疗试验正在美国、欧洲、中国等地进行中。萘达铂的肾脏毒性较小，临床II期试验表明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤有明显的疗效。以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物

2.1蛋白酪氨酸激酶（PTK）抑制剂

已证明许多PTK抑制剂有抗癌活性，部分可诱导白血病细胞分化；PTK抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。小分子肽类受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的研究已取得显著的进展，在体内外试验中显示出很强的抗肿瘤活性，已准备进入临床试验；SU-101已进入III期临床试验，且因其能增加细胞毒类抗肿瘤药物BCNU的作用，正在准备将两药合用进行II期临床试验。

2.2 法尼基转移酶（FTase）抑制剂

正在进行临床前和临床研究的FTase抑制剂(FTIs)可分为：①法尼基二磷酸（FPP）竞争性FTase抑制剂。这类FTIs如Manumycin A，L-704272，BMS-186511，J-104871等正在进行临床前研究。②CAAX-competitive FTIs：现已设计并合成了具有FTase识别与结合的Ras蛋白C端CAAX序四肽结构特征的肽模拟物，抑制有H-Ras，K-Ras和N-Ras突变的恶性肿瘤，其中Sch-66336已进入I期临床研究。

此外，还有肿瘤新生血管生成(TA)抑制剂、肿瘤耐药逆转剂(RRA)、反义药物、基因治疗、端粒酶抑制剂等。

人类经过几十年来的不懈努力，恶性肿瘤的药物治疗已有了巨大的进步。现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。紫杉醇等药物的研究成功，表明继续寻找有新作用机制及独特化学结构的细胞毒性药物仍有重要意义。新型抗肿瘤药物如生长因子抑制剂、肿瘤血管生成抑制剂、生物反应调节剂、肿瘤耐药逆转剂、端粒酶抑制剂、基因工程药物等有着良好的研究开发前景，将使恶性肿瘤的治疗从表治走向根治。但由于恶性肿瘤的发病机制非常复杂，要达到真正治愈还需要有一个漫长的过程。

【参考文献】

[1]田红，贺星，徐颂，等.化学合成类靶向抗肿瘤药物的研究进展[J].现代药物与临床，2009，14(1):8-14.[2] Folkman J.Anti416.[3 ] Folkman J.Angiogenesis[ J ].Annu Rev Med,2006,57:1-18.[4] Sledge G W Jr, Miller K D.Angiogenesis and antiangiogenic ther apy [J].CurrProbl Cancer, 2002,26(1): 1-60.[5] Orvig C, Abrams M J.Medicinal inorganic chemistry : introduction[J].Chem.Rev,1999,99(9):2201-2204.[6]张伦.铂类抗癌药物的应用及市场状况[J].中国制药信息，2001，17(3)：7-10.[7 ]王淑嫒，王素英.海洋抗肿瘤活性物质的研究进展[J].食品与药品，2007，9(03A)：55-59.