新版GMP各章节重点问题解读

第一篇：新版GMP各章节重点问题解读

新版GMP各章节重点问题解读—第五章：设备（下）2015-6-14 20:37 来自: 愚公想改行 发布者: 沁人绿茶

（五）校准

质量是企业的生命，而计量是质量的灵魂。计量工作与产品质量、经济效益有着直接的关系。制药企业计量管理工作的基本任务是保证计量器具配备齐全，计量统一，量值准确可靠，使量具处理完好的状态。

校准工作是企业计量管理工作的一部分，也是验证工作的一部分。在制药企业实施验证时，离开了计量和校准，验证的可靠性就失去了基础；在日常生产运行中，离开了计量和校准，过程受控就失去了重要保证。

新版GMP第三百二十二条对“校准”给出的定义是：“在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动”。校准的结果既可给出被测量的示值，又可确定示值的修正值。校准也可确定其他计量特性，如影响量的作用。校准结果可以记录在校舍准证书或校准报告中。

新版强调了计量在药品生产过程控制和产品检验中的重要性，也明确了计量法制管理的地位。制药企业应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程（指标称范围或测量范围上限与下限值之差）范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围（见第九十条）。

对于第九十条中“校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围”应该这样理解：设备的规定使用范围可能超出企业的实际使用范围，执行校准时只需要考虑覆盖企业的使用范围即可，不必覆盖设备自身的使用范围，该要求针对的是定期校验，企业可根据自身情况确立使用前的校准范围或校准点。制药企业必须确保生产和检验中使用的关键计量器具经过校准（见第九十一条）。

特别提醒一下，第九十条说的是要有校准的规程和计划，并按照文件的规定实施。第九十一条说的是操作者或管理人员要在使用前进行检查和确认是否校准了，保证过程的可靠。

在具体实施第九十一条时，对于像天平这类易受外界影响的精密仪器，其称量数据是后续实验的基础，称量数据的准确性至关重要。所以除周期性的校验外，至少需要进行日校，以复核天平的准确性，日校还可以及时发现天平的故障，减少追溯、调查区间和工作量。

如果设备保持开机状态且状态稳定，可以仅进行日校，如pH计、密度仪、紫外分光光度仪、红外等。其他设备是通过系统适用性检查每次使用状态，如HPLC、气相色谱仪、水分滴定仪等。

按照计量法规的规定，需要强制检定的必须由外部有资质的计量部门校验。对于非强制检定的企业可以自行校验，所用计量标准器具应当送法定计量部门校验（如省市级的计量院、计量所）。企业可以依据国家计量管理法规建立自己的校准管理体系，依据体系指导并开展企业内的校准工作的实施。应该设专门的校准部门和经培训考核持证上岗的人员，完成非国家强制检定器具的校验工作。

新版GMP根据计量管理的基本原则，提出对校准所使用的标准计量器具需进行溯源的要求（计量器具校准时要用计量标准器具），明确了校准记录所应当包含的记录内容（见第九十二条）。企业可以根据《中华人民共和国计量法》第八条的规定建立本单位使用的计量标准器具（须有关计量行政部门考核合格）。

与98版GMP相比，新版GMP在“衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当由明显的标识”的基础上，增加了“标明其校准有效期”的新要求（见第九十三条）。

对于国家要求强制性检定的计量器具，要有检定部门出具的检定印、证。对于不符合校准规定（未经校准、超过校准有效期及失准）的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器不得使用（见第九十四条）。

另外，新版GMP还提出了对于在生产、包装、仓储过程中使用的自动或电子设备也要进行校准的新要求（见第九十五条）。

在现实中对于“自动或电子设备”的校准和检查，常常会遇到一些不好拆装的装备，比如由PLC（可编程逻辑控制器）控制的温度，或由一些温度模块控制的，这一类仪器可以采用比对法，还可以采用定期的设备确认、工艺验证等方法来评价不可拆卸的仪器仪表的准确性。这些方法都应建立相应的SOP，并且相关人员应经过培训。

药品生产属于高风险行业，制药企业应该主动申请进行测量管理体系认证，这有助于降低企业的质量风险。另外对于企业的计量管理工作来说，建立了测量管理体系，制定出计量要求导出的流程，并有相应的文件和记录的支持，会使企业测量设备的配备更加合理，能为测量的准确性提供更加有力的保障，有助于企业满足各国GMP对于计量校准的要求。

（六）制药用水

在药品生产、加工和配制过程中，水的使用最广泛。与其他产品和组分不同，制药用水通常要从制水系统获得，使用前不经过质量检验或批质量评价程序。因此，“制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关求。制药用水至少应当采用饮用水”（见第九十六条）。

新版GMPG还出现了工艺用水这一概念（见原料药附录第十一条）。工艺用水为药品生产工艺中使用的水，这些水直接接触生产药品的原辅料、参与了药品生产的过程，甚至成为了药品的组成部分。在新版GMP中，原料药的工艺用水为饮用水和纯化水（非无菌原料药精制）；中药提取的工艺用水为饮用水（中药材洗涤、浸润、非无菌制剂的提取）和纯化水（无菌制剂的提取）；成品药的工艺用水为纯化水和注射用水。

对于水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护98版GMP仅规定了防止微生物污染的要求，而新版GMP扩展到制药用水达到相关的质量标准，包括物理和化学指标、微生物指标。同时基于验证状态维护的理念，明确制药用水系统运行不能超出其设计能力的要求（见第九十七条）。

对于纯化水及注射用水的储罐和输送管道必须选用无毒、耐腐蚀材料，储罐的通气口安装不脱落纤维疏水性除菌滤器，以及管道设计和安装避免死角和盲管等要求（见第九十八条）均是基于降低发生污染和交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洁、维护与必要时进行消毒和灭菌考虑的。

纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应以控制“内源性污染”和“外源性污染”，特别是控制微生物污染为目的。对纯化水要求采用循环，注射用水要求采用70℃以上保温循环，也是防止微生物滋生的措施之一（见第九十九条）。

对于纯化水的一般做法是按每天生产所需用水量有，计划的进行纯化水制备。一直打循环至当天生产使用结束即可排空储罐和管道内余水并停机。

GMP规定注射用水采用70℃以上保温循环是经过研究和实践得出的，因为在这个温度下，几乎所有的微生物都不适宜生存，低于70℃保温循环，水质不合格的风险很大，所以不推荐使用，若是温度太高（有文献称高于80℃）易产生“红锈”，且更耗能，也不建议使用。

制药用水系统的外源性污染主要是指原水及系统外部原因造成的污染。原水本身存在微生物污染的可能，而危及制药用水系统的污染菌主要是革兰阴性菌。系统外部污染原因主要包括了储罐排气口无保护措施或使用了劣质气体过滤器，更换活性炭和阴阳离子树脂带来的污染等。

制药用水系统的内源性污染是指系统运行中所造成的污染。它与水系统的设计、选材、运行、维护、贮存、使用等环节息息相关，与外源性污染紧紧相连。如微生物被吸附滞留在活性炭及其他附件的表面上；当管道中某些部位水流量很低或出现间歇性停水等现象，微生物都可能在这些部位形成菌落并大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久的污染源。

微生物污染的后果是热原细菌内毒素的形成，会造成注射剂热原反应，严重者可导致患者死亡。

新版GMP突出强调了必须“对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录”（见第一百条）。

新版GMP已明确了制药用水至少要采用饮用水，因此，这里的“原水”是指制备饮用水的水源。

对于制药用水的检测，纯化水和注射用水检测的依据是《中国药典》二部；饮用水（自来水）依据GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》进行检测。

对于原水而言，地下水（一般为深井水）的水质检测可以依据 GB/T 14848-1993有关地下水质量指标进行监测。

笔者未查到禁止使用天然环境中的地面水（如江、河、湖泊及水库等）作为制药原水的规定，但地面水的质量受季节等外界因素影响大，可控性差，若是企业自制饮用水，不推荐使用地面水。若是有采用的企业，可依据GB3838-2006《地面水环境质量标准》以及GB/T14848-1993有关地下水质量指标进行监测。

对原水水质检测可由企业自己定期进行，自行制订内控标准。定期监测主要是为了观测水质的变化情况，以避免对饮用水的生产带来不利影响。一般检测周期为每季度一次。

制药用水（主要是纯化水及注射用水）的管理，应把控制污染，特别是微生物的污染作为重点，以防止微生物超标，尽而引发注射剂的热原或细菌内毒素对人体伤害的风险。因此，按照书面程序对消毒纯化水、注射用水管道进行清洗和消毒并记录是必须的，新版GMP要求企业制定制药用水的警戒限度和纠偏限度，对制药用水系统的运行进行有效监控，体现了动态管理的基本思想（见第一百零一条）。

对纯化水、制水及分配系统的消毒可采用巴氏、过氧化氢、臭氧等方法。对注射用水、制水及分配系统推荐釆用纯蒸汽或过热水灭菌消毒方式。特别提醒，虽然紫外线消毒方法对抑制制水系统中的微生物负荷有一定作用。但仅用紫外线消毒是绝对不可行的。

警戒限度和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格标准，它们只用于系统的监控；警戒限度和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标准的范围之内。

警戒限度的含意是报警，超过此限度表明制药用水系统有偏离正常运行的趋势，应密切关注制水系统的工艺参数，进一步严格执行操作规程，增加监控频率，但不要求采取特别的纠偏措施。

纠偏限度意味着采取行动。当监控结果超过此限度时，表明制药用水系统的运行已较严重地偏离了正常，应当采取措施使其回到正常运行状态。

警戒限度通常属于企业的内控标准，根据验证和日常监测数据设置。纠偏限度可以依据法规标准制定。（待续）

第二篇：新GMP修改解读

2010年版GMP修改解读

邓海根-作为中国GMP资深专家，原无锡华瑞制药的质量部负责人,从上个世纪80年代无锡华瑞的建厂开始就在推动中国GMP的历程，他接受了《医药经济报》的专访。

新版GMP的修订背景，他对本报记者说，国际上近二三十年内，药品监管标准一体化的趋势明显加速，药品注册是药品质量保证的源头，1990年欧盟、日本、美国创建ICH人用药品技术标准国际协调会，这样，形成了先进工业国的“三驾马车”来决定国际认可的注册申报资料的格式和指导原则。

邓海根认为，我国制药行业吸纳了国际注册的先进经验，正在不断取得进展，至于GMP与注册，只是药品生命周期的两个不同段阶，两者密不可分，顺应全球经济及时代的发展，走国际化的道路，这是必然的选择。

“世贸组织成员国2001年正式接纳中国入世，WHO的标准是国际药品贸易的„游戏规则，遗憾的是，我国药品监管的标准低于WHO的要求，企业出口产品需要自行努力，同时符合我国及国际社会认可的标准。”

在邓海根看来，总体上说，新版GMP标准是行业进一步改革开放的产物，它在落实科学发展观，在我国药品科学监管的道路上迈开了一大步。因此，这次GMP的修订，将具有里程碑意义。

亮点一：强化质量风险管理 《医药经济报》：从征求意见稿来看，新版GMP的最大变化是注重软件，尤其是对于制药企业质量管理提出了很多要求，质量受权人写入了新版GMP，质量受权人在企业生产环节的职责是什么? 邓海根：在WHO2007版GMP的提法中，药品放行受权人(Authorizedperson，AP)系指由国家药品监管机构认可的，负有确保每批药品已按该国的法律、法规生产、检验和批准放行责任的人员。

而欧盟用Qualifiedperson(QP)来表述这一有法定特殊职责和素质要求的人员。QP是欧洲议会及欧洲理事会2001/83/EC号法令的要求，WHO的GMP是建议性的，由各个成员国决定，通过法律程序方能正式采用，WHO提出AP是为了避免不必要的误解，换言之，WHO的成员有权根据本国的国情，来决定本国的药品监管模式和法律文件。

美国并无这样的制度。英国是先有人做此项工作，然后再按欧盟的要求设置这样的人员。中国实施WHO的要求，也需要由政府制订相应的法律性文件，试点的用意也可能在此。新版GMP中，质量受权人主要履行产品放行审核的职责，为确保能做好此项工作，质量受权人要了解需放行产品的质量投诉、稳定性考察、召回、产品质量回顾分析等情况，参与质量管理体系中的部分工作。因此，质量受权人在企业中受质量管理负责人的领导，但在小型企业中，质量管理负责人可以兼任质量受权人。

新版GMP之所以规定质量受权人仅履行产品放行审核的职责，原因是期望制药企业加强对上市药品的全面审核，对上市药品的质量最后再把一道关，但无意对企业内部的组织管理架构作重大的改变。《医药经济报》：风险管理首次写入我国GMP规范，新版GMP在“质量风险管理”的概念及内容上，要求企业应当建立完善的质量管理体系，对药品的整个生命周期根据科学知识和经验进行评估，这对于制药业的良性影响体现在哪里? 邓海根：2005年11月9日，人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)发布了质量风险管理(ICH-Q9)指南文件，在国际上产生了巨大的影响，认为这个文件将制药行业的质量管理提升到了一个新的高度。随着ICH-Q9的发布，FDA和欧盟、WHO都在力推建设药品质量风险管理系统，藉以促进药品质量管理体系的优化与完善。

质量风险管理，即根据产品质量的风险，特别是对患者的风险进行科学合理的资源安排，摆脱平均分摊资源的不合理状态。换言之，ICHQ9及FDA的倡议，基本点是科学管理，是消除无效投资，提高管理水平和增强制药行业社会效益的重要手段。

今年1月，由北京大学药物信息与工程研究中心组织翻译，并由北京大学医学出版社出版了一本美国专家的专著《药品注册批准前检查》，这本著作是美国药品监管法规核心理念的概述。在该专著中提到：“FDA基于风险的质量管理，为应用新的和创新方法的企业打开了一扇大门。”

现在企业正面临着前所未有的机遇，改进他们的质量管理程序，在提高产品质量和安全保证的同时，降低成本，并缩短产品上市所需的时间。FDA倡议的最终目的是鼓励企业采用合理的科学原理和风险管理工具，以更好地管理药品生产中的危害。在成功地采用基于风险的方法以后，企业最终将能取消那些对确保药品安全性或质量无意义的生产控制。风险管理说到底是科学管理加持续改进，强调的是前瞻性的预防行为以及对问题根本原因的调查和持续改进(CAPA)，从而保证决策的恰当性与有效性，以避免盲目性，获得“控制损失，创造价值”的双重效果。

风险管理是衡量企业能否实现管理现代化的要素之一，我国新版GMP适时引入这个现代概念和要求，对企业质量管理具有重大意义。

对制药企业而言，对药品实施质量风险管理既是责任也是义务，这关系到企业的经济和社会效益，更是保证人民生命安全和健康的使命要求。亮点二：规范委托生产/委托检验 《医药经济报》：新版GMP新增了对于委托生产的要求，请问这是基于什么样的考虑?这会对本土制药企业的委托加工带来什么影响? 邓海根：委托生产和委托检验是社会最大限度充分利用资源的一种商业模式，在全球经济一体化的今天，这种商业模式在国际上得到越来越广泛的应用，也是降低药品生产成本的一种方式。我国目前尽管也有一些法规的规定，但不够全面，特别是委托检验如何按GMP的要求管理没有相应的法规规定，考虑到这些实际情况，新版GMP对委托生产和委托检验从技术层面上作出了更为全面、细致的规定，这与国际上的相关要求是一致的，它必将进一步规范我国药品的委托生产和委托检验行为，从而确保上市产品的质量。《医药经济报》：现在不少已经通过欧盟cGMP的本土企业在为跨国企业做OEM，新版GMP关于委托加工的条款并未涉及到核心技术保护，请问这是否会对委托方造成不利? 邓海根：OEM通俗说来，接受委托生产的企业要能原汁原味地生产出首创/品牌产品。委托需要有商务及技术合作协议，现实地说，高科技、高利润、高要求的产品通常在国内是不会被委托的。新版GMP中有关委托生产和委托检验的要求，只解决如何按GMP要求规范进行委托的问题，不涉及知识产权，也不涉及哪些产品的生产或检验可以委托这类政策性问题。

亮点三：无菌生产要求大幅提高 《医药经济报》：经过数次修订的新版GMP虽仍未揭开面纱，但提高管理标准特别是无菌生产方面的要求已经明确，相比98版有很大提高。新版GMP包括厂房的设计理念和无菌管理理念都在发生变化，那么，新版GMP对无菌药品的要求具体都有哪些提高? 邓海根：98版修订标准中，无菌药品附录的篇幅约为1500字，新版GMP征求意见稿无菌药品的附录为1万多字，要求确实有质的提高，大体说来有以下方面： 1)洁净区环境取WHO2007无菌药品的标准，按ISO14644-1的标准划分，这与欧盟相一致，虽然WHO并无欧盟及FDA那样对无菌生产的环境有微粒连续监控的要求，但它在第十条中要求：A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。这与欧盟的标准是十分接近的。微生物一般大小在1m左右，控制了产品暴露的环境微粒，也就大大地降低了微生物污染的风险。2)增加了隔离操作技术的要求(第四章)。3)增加了吹灌封技术的要求(第五章)。

增加的这两章既是国际上的通用要求，也是国内现实的需要，中国有越来越多的企业正采用这类技术，有必要对此作出相关的规定。

4)强化了培养基灌装的要求，采用了WHO、欧盟及FDA相同的控制要求。5)强化了无菌生产的轧盖环境保护要求。

6)最终灭菌前，要求对生物负荷，即微生物污染水平进行测试。

7)采纳了国际上公认的灭菌标准，流通蒸汽处理不再被视作最终灭菌，而是WHO2010无菌药品7.4中所提到的弥补除菌过滤法不足的热处理手段。

8)明确规定了各种灭菌方式(如湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌)的相应管理要求。

《医药经济报》：据您所知，中国目前在无菌药品生产领域，与国际领先水平的差距在哪里?国内制药企业全行业的无菌改造会不会有难度? 邓海根：国内无菌药品与国际的差距主要在人的理念，换言之是人才不足，由此影响设计、硬件改造及管理软件。国内设备的制造有了相当大的进步，但与国际水平仍有较大差距。由于我国早已在网上公布了GMP征求意见稿，相当一部分无菌药品生产企业已完成了改造，我个人认为，这对可最终灭菌产品的影响还不是很大。影响大的是全无菌操作的车间/企业，因为国内标准不配套，可能会有误区，设计不合理，或留的余地过大，以致影响日常运行的成本。在GMP标准变更时，出现这种情况是正常的，相信经过一段时间的实践，这类问题会逐步得到解决。

实施新版药品GMP，是药品监管的一件大事，也是制药行业的一件大事。十七届五中全会要求，坚持把经济结构战略性调整作为加快转变经济发展方式的主攻方向。新版药品GMP的出台恰逢其时，这标志着我国药品生产即将进入更为科学、系统的崭新时代，新版药品GMP的实施将有力促进我国制药行业全面提升质量管理水平和国际竞争力，促进我国医药产业结构调整，提高药品生产集中度，提升药品质量安全的保障能力，必将对我国整个制药行业产生长期而深远的影响。

实施新版药品GMP的意义，可用新起点、新理念、新高度概括。

为什么说新版药品GMP是我国制药行业健康发展的新起点？

改革开放三十多年来，制药行业得到了巨大的发展，但与发达国家的制药行业相比，我国的制药行业至今仍然相对落后。中国是制药大国，但还不是制药强国。修订药品GMP，不仅有助于我国制药企业建立起与国际标准接轨的质量管理体系，更好地保证上市药品的质量，而且有助于我国制药企业走向国际市场，参与国际竞争，改变我国医药行业多、小、散、低的格局，这是我国制药行业健康发展的崭新起点。

新版药品GMP的有效实施，必将对所有的药品生产企业在质量管理上带来脱胎换骨式的改变，必将有助于改善中国药品质量的形象。同时，也必将有力提升我国医药产业国际竞争力，充分发挥出我国制药行业的生产优势，顺应国际上制药产业发展趋势，抓住发展机遇，让更多质优价廉的中国药品出口到更多国家和地区，最终为我国制药行业由仿制转为创新奠定基础。

新版药品GMP的新理念新在哪里？

新版药品GMP适时引入了当代国际上质量管理的新理念。如质量风险管理、质量管理体系等新理念，将引导我国制药企业实施药品GMP必须以科学和风险管理为基础，这对国内制药行业而言，是理念上的全新突破。

以质量风险管理为例，药品生产过程中存在的污染、交叉污染、混淆和差错并不是简单地按照产品的质量标准进行检验所能发现的，因此，新版药品GMP引入了欧、美等发达国家和地区推行的质量风险管理的理念，并在诸多条款中要求企业进行风险评估或采取有效措施降低药品生产过程中的各类风险，以最大限度地保证上市药品的质量，彻底摒弃了“质量是检验出来的”、“药品检验合格即可放行”的陈旧、落后观念。

以质量管理体系为例，新版药品GMP明确要求制药企业应当建立全面的、系统的、严密的质量管理体系并必须配置足够的资源，确保质量管理体系有效运行，同时还强调了包括法人、企业负责人在内的高层管理人员的质量职责，这使得制药企业的质量管理更为全面、深入，这既是对“质量管理或实施药品GMP仅仅是质量部门或质量管理人员职责”的错误观念的极大否定，更是对“企业是药品质量第一责任人”的具体落实，体现了制度化管理的现代企业管理理念。

为何说新版药品GMP体现出新高度？

新版药品GMP对我国药品生产过程中的质量管理提出了更高的要求。

新版药品GMP修订过程中，参照了WHO以及欧盟、美国等国际组织、国家和地区药品GMP的标准，除了吸纳质量管理体系、质量风险管理等新理念外，还借鉴了国际上在厂房设备管理、生产管理、供应商管理、文件管理、质量受权人、委托生产和委托检验、变更控制、偏差管理、整改和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察、产品质量回顾分析、药品模拟召回等方面的先进管理和实践经验，引入了先进的质量管理方法，这都有助于制药企业及时发现质量风险或产品质量缺陷，持续改进，不断提高产品质量。

实施新版药品GMP，对我国制药行业健康发展将起到重要的推动作用。记者：业内期待已久的新修订的《药品生产质量管理规范》（简称新版药品GMP）已正式颁布了。您认为颁布、实施新版药品GMP的意义是什么？

孙咸泽：党中央和国务院一向高度重视食品药品质量安全。中央经济工作会议提出，食品药品质量安全事关人民群众生命、事关社会稳定、事关国家声誉，要高度重视并切实抓好食品药品质量安全；建立最严格的食品药品安全标准。而目前我国药品生产环节深层次问题尚未从根本上得到解决，药品生产和产品质量等因素引发的突发不良事件的风险依然存在。建立最严格的质量安全标准和法规制度，是深化食品药品安全整治的基础性、战略性工程。修订药品GMP工作与我国人民的用药安全息息相关，与国家的声誉息息相关。

药品GMP是国际通行的药品生产和质量管理必须遵循的基本准则，而我国现行的药品GMP已施行达10年之久，无论在标准内容上，还是在生产质量管理理念上均与国际先进的药品GMP存在着一定的差距。特别是近年来，国际上药品GMP还在不断发展，WHO对其药品GMP进行了修订，提高了技术标准；美国药品GMP在现场检查中又引入了风险管理理念；欧盟不断丰富其条款内容。与国际先进的药品GMP相比，我国现行药品GMP在条款内容上过于原则，指导性和可操作性不强；偏重于对生产硬件的要求，软件管理方面的规定不够全面、具体，缺乏完整的质量管理体系要求等，需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势。

目前我国化学原料药和药品制剂生产企业有4700多家，在总体上呈现出多、小、散、低的格局，生产集中度低，自主创新能力不足的问题依然存在。修订我国药品GMP、提高药品GMP实施水平，一方面有利于促进企业优胜劣汰、兼并重组、做大作强，进一步调整企业布局，净化医药市场，防止恶性竞争，同时也是保障人民用药安全有效的需要；另一方面也有利于与药品GMP的国际标准接轨，加快我国药品生产获得国际认可、药品进入国际主流市场步伐。

记者：实际上，新版药品GMP修订工作从2006年就开始启动了。历经这么长时间的修改，我们着重在哪些方面进行了调整、补充、完善？新版GMP的主要特点是什么？

孙咸泽：在新版药品GMP修订过程中，我们注重借鉴和吸收世界发达国家和地区的先进经验，并充分考虑中国国情，坚持从实际出发，总结借鉴与适度前瞻相结合，体现质量风险管理和药品生产全程管理的理念。概括起来，体现在以下几个方面：

第一，强化了管理方面的要求。

一是提高了对人员的要求。

“机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。

二是明确要求企业建立药品质量管理体系。

质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。

三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。

为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，新版药品GMP分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。

第二，提高了部分硬件要求。

一是调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。

1998年修订的药品GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有效保障。为确保无菌药品的质量安全，新版药品GMP在无菌药品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。

二是增加了对设备设施的要求。

对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。

第三，围绕质量风险管理增设了一系列新制度。

质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。

第四，强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。

药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。

新版药品GMP还注重了与《药品召回管理办法》的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。

新版药品GMP包括基本要求和附录，目前已完成了无菌药品附录等5个附录的制定/修订工作，并将于近期发布，以后还将陆续制定和发布相关附录。

记者：您能详细介绍一下质量受权人有关情况吗？

孙咸泽：质量受权人来自于欧盟的管理经验，是企业内部负责质量监督、产品放行的专业人员，独立行使职责，不受企业负责人和其他人员干预。新修订的药品GMP首次提出质量受权人概念，并将质量受权人纳入药品生产企业的关键人员。

国家食品药品监管局自2009年开始推动药品生产企业实施质量受权人制度，先后在血液制品、疫苗、基本药物生产企业全面实施。新版药品GMP将该制度予以明确，意味着所有药品生产企业均应实施质量受权人制度。由于在实践中存在着企业主管质量的副总、质量受权人、质量管理部门负责人的设置和职责如何划分的不同意见，考虑到质量受权人制度与企业质量管理体系的协调关系，故新版药品GMP对质量受权人只明确其管理生产质量的独立地位以及相关的职责，其他具体要求将另行研究确定并以配套文件的形式另行发布。

第三篇：新版GMP各章节中需重点注意的问题

新版GMP各章节中需重点注意的问题

一、总则

二、质量管理

1、同一公司，不同生产地址，产品放行时可以转授权。

2、取样质量部QA、QC均可，但要书面文件指定。

三、机构与人员

1、组织机构图中，质量受权人应与生产和质量负责人并列。

2、虽然QA最好不进入无菌操作区域进行监控，但取样必需QA操作，不得委托。

3、QA监督除生产外，还包括收发料、检验过程等GMP规定的所有环节进行连续性监督。

4、文件编、审、批过程中，生产管理负责人对文件中工艺、生产相关的内容负责。质量管理负责人对文件的法规符合性和审核流程负责。

5、一般情况下，产品的工艺规程、操作规程等文件的审核由生产负责人承担；批准由质量管理负责人承担。

6、对于工艺规程这类文件，最终批准人可以为质量负责人，也可以是生产管理负责人和质量管理负责人共同批准。

7、质量受权人必须有从事过质量检验工作的经验，不能用培训替代。

8、质量受权人除履行产品释放这一职责外，其他职责完全能覆盖质量受权人的职责。如果质量负责人从事过药品生产过程控制和质量检验工作，质量负责人和质量受权人可以为同一人。

9、质量受权人备案可以多备几个。

10、个人培训记录建议保存更长的时间，对于离职后重新聘用的人员，其有效期内的培训可以继续认可。

11、一更缓冲室不得设喝水区。

12、对于与药品直接接触的包装材料、手套、清洁用品等应建立相应的监控标准或控制手段，对物料实施监控，确保不对产品质量产生影响。

13、对于有些非无菌操作（比如精细调整）戴手套无法完成，可以事先对手进行消毒，然后再进行调整，但无菌操作绝对不行。

四、厂房与设施

1、新版GMP取消温湿度的控制范围主要是为了让企业根据自身产品和工艺的特性制订适 合的温湿度控制范围，因为像气雾剂采用两灌装法，温度应低于氟里昂的沸点，湿度则应尽量低，以防可能带入的水分，一般温度小于45%。

当然，在98版GMP实施期间，按其温湿度控制能保证生产出合格产品的情况下，原温湿度控制条件仍可延用。

2、相同洁净级别不同功能区之间的压差可为5Pa，但按新版GMP来讲，这是非强制性要求。对于关键功能房间建议安装压差计进行监测，对非关键房间可以采用如飘带测定流向的方式。

3、B级以下（包括B级）风口设置一般遵循“顶送，下侧回”的原则。

4、换气次数确定源于：抵消热能、保持洁净度的要求、进出风的平衡，这三个方面计算下来，找最大值来决定换气次数：

⑴在洁净度方面，换气次数与设定的自净时间有关，并可以通过计算得出。在附录1中，建议定15～20分钟的自净时间；

⑵不同的房间产尘量不同，换气次数肯定不同；

⑶采用FFU（风机滤器单元）还有集中送风的形式，换气次数也不同。例如：FFU热量大，所以换气次数要高一些；

⑷在无菌关键区域，企业更应当将关注重点放在保证正确的气流模型方面。在C、D级有涡流的话，影响不大，但在A、B级就影响很大。例如，要考虑A级送风对B级的影响，A级回风有两种形式，一种是回风墙，一种是回到B级。对于后一种，如果因设备局限，B级回风面积不够大，回风很容易对B级造成干扰；

⑸WHO对换气次数的建议值：B级40次，C级30次，D级20次。

⑹ISPE（国际制药工程协会）对换气次数的建议值：B级40～60次，C级20～40次，D级20次。

5、所有制剂厂房、设施、设备多品种共用，都需要进行可行性评估。验证时可针对不同品种API（药物活性成份）的活性和清洗难易程度评估验证品种，通过对设备结构评估的结果确定验证点。

6、防止污染和交叉污染远比提高洁净级别更重要。防止污染和交叉污染不仅依靠净化级别来控制，更要依赖区域的划分来控制。

7、洁净级别分级设置，应呈梯度，可以把低级别上升到高级别，但前提为不应当给高级别带来影响。

8、固体制剂车间多品种生产时防交叉污染的措施除洁净走廊保持正压外，还有增加前室、考虑选择密闭生产或自带除尘装置的设备等方式。如果工作区域有产品或物料直接暴露，有产尘作业等时，还应穿戴相应洁净服，口罩、手套等，同时还应考虑穿戴相应的个人防护设备。

9、洁净厂房的压差梯度始终要维持在10Pa(国际通行的规定)以上，净化空调要不断地运行。若因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确保仍能达到规定的洁净度级别。对于无菌产品：

⑴首先要有值班风机；

⑵压力能够确保对周围低级别区域保持相对正压； ⑶除了保证设备运行以外还要保证它的值班状态； ⑷温、湿度要保持；

⑸经过验证证实符合生产要求； ⑹确认自净时间。

10、温、湿度范围的设置主要考虑物料和产品要求，设备仪器、仪表防腐蚀、静电、潮湿，操作人员舒适度、操作环境的微生物滋生等因素。无菌药品净化空调一定要连续运行。

口服固体制剂在不生产期间停运。在生产前的一定时间开启，并经验证，该时间段能达到自净是可以的。但要考虑中间产品放置的问题，如温湿度。尤其是中间站能保持正压及相应的温湿度。

11、对于产尘房间，重要的是如何防止粉尘的扩散，如采用层流除尘罩；尽量采用密闭的设备来转移粉尘物料等。对于产尘房间具体的压差数值在防尘扩散的前提下至少5Pa（虽然新版GMP上写的是“保持适当的压差梯度”）。

12、压差控制的原则：一般情况下，高洁净级别的区域对低洁净级别的区域保持正压；产尘/对人体危害性高的区域对相邻的区域保持负压。

13、非无菌制剂的D级微生物动态要监测，企业根据产品的标准和特性，确定适当的微生物动态标准。生产洁净区的走廊、清洗站、中间站等非生产功能间应该按D级设置。除非这些工序是全密闭转运的。

14、对于口服固体制剂洁净要求：

⑴环境监测对于悬浮粒子只做静态测试，微生物动态测试的标准企业可依据产品的标准和特性自已制订。应根据风险评估，由企业确定浮游菌、沉降菌动态监测的频次和指标。

⑵提取清膏接收应和制剂洁净级别一致；

⑶中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好 的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。

15、在进行洁净厂房洁净级别检测时，要检测温度、湿度、换气次数、送风量等环境参数，依据标准是ISO14644。

16、地漏消毒液密封有效性（有效期）确认与消毒剂的有效期一样。可通过周期性地对地漏密封的消毒液灭菌效能验证来证实其有效期。

17、称量间应采用除尘功能、单向流（层流罩设计，材质应易于清洁，如不锈钢）和称量设施，而不是捕尘设备。

18、不同物料可以在不同时间段用同一称量室称量，但切换品种时应彻底清洁。称量同一产品的不同物料之间可以按照“小清场”的程序执行，也可同时称量用于多批次产品生产的同一物料，减少清洁、转运时间，提高效率。

19、未脱外包但已清洁的物料可以进入非无菌药品生产的洁净区，但通常情况下应脱外包。进入洁净区的物料外包应保持清洁，并注意包装不得掉屑、产尘、有异味等，不得影响生产环境、生产工艺、产品质量。

20、活性炭称量与普通物料称量可以都在层流下操作，但考虑到活性炭难以清洁，建议单独设置活性炭称量台。

21产尘操作间的粉尘不可以直排，应有单向流（并非一定要百级层流），以保护产品和操作人员。一般通过烟雾试验确认是否为单向流。至于洁净级别，至少应与生产环境的要求相一致。产尘间负压和除尘装置一定要有，除尘装置的形式和直排，要依据产品特性而定。

22、穿越不同级别生产线连接处的隔离采用的措施：开口尽量小，并用压差监控。压差较大的一般采用缓冲间的方式进行过渡、控制，以防止涡流。还应考虑开口两侧的洁净级别不同，采取的措施也不同。

23、新版GMP第55条中所提及的“目视操作区域”是指用眼睛观察的操作区域。

24、在生产区设置中间控制室进行生产现场控制时应注意检验样品，对于受检验过程影响无法确保质量的样品应按废品或不合格品处理，避免混入正常产品。在中控室做物理检查是可以的，内毒素、血凝效果不属于生产过程的调控不能在中控室检测。

25、洁净区环境监测的准备和培养应在实验室完成，培养过程中可能会有微生物生长，易对生产环境造成不良影响。《中国药典》要求：用于环境监测的培养基须特别防护，最好应为双层包装和终端灭菌，如果不能采用终端灭菌的培养基，那么在使用前应同时进行100%的预培养以防止将外来的污染物带到环境中以及避免出现假阳性结果。

26、库房物料可以不按原辅料、包装材料分区存放，但应按品种、按批号分开存放，以便于搬运存入并能有效地防止污染或交叉污染。

27、库房管理主要考虑的是物料的养护，如果是纸箱的专用库则不需要连续监控。原辅料常温库可以定期监控，提倡连续监控。

28、非无菌药品的物料可以用取样车取样，但应有单独的房间，以利于防止污染和交叉污染。

29、质量控制设置的阳性检测和菌种传代可以设在同一房间。只要设置符合要求的生物安全柜或隔离柜，实验室的空气流向符合要求，有程序保证能彻底清洁、消毒即可。

30、无菌检验的级别药典要求是C+A，当然也可与生产环境一致，采用B+A。QC微生物、无菌检验的超净工作台的背景级别为C级，工作台为A级。

五、厂房与设施

1、制药生产设备不与药品直接接触的地方可以不采用食用级别润滑油，如液体灌装机传动部分，但不得因泄露对产品造成污染。

2、化验室的仪器维修、更换关键部件后需要针对影响部分重新确认。更换氘灯需要校验；换电路板视其功能而定，如果是主板需要确认；修理进样器需要进行功能测试和校验。

3、物品应该在清洗后干燥，干燥后再存放，以防微生物滋生以及水或溶剂对物品的腐蚀、氧化。干燥一般采用压缩空气吹干、烘干。通过通风的方式干燥应考察干燥的时间较长造成的不良影响。不推荐采取空调加大通风干燥方式（耗时长、效果差）。

4、设备洁净后根据工艺需要决定是否需要干燥，如需要干燥的，可采用经过滤的压缩空气吹干。不得用吹风机吹干，易产生悬浮粒子。

5、生产或检验的使用日志不仅是使用记录，它还强调能够按时间追溯，采用日志方式连续记录设备的使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号。企业可根据自身的设备管理方式来设计记录方式，设备使用日志比设备使用记录内容更广泛。

6、用于生产或检验的设备和仪器都要求有设备使用日志，而其他设备根据其使用目的确定是否需要建立使用日志。特别提醒：空压机应写，尤其是制备直接接触药品的压缩空气的压缩机。

7、检验设备一般只需要标识“校准”状态，不用标明其“运行”或“清洁待用”等，但“停用”、“故障”、“报废”应标明。

8、通常情况下天平要求每天或每次使用前进行校准。实验室需要“日校”的还有：pH计、密度仪、紫外分光光度仪、红外等。其他设备是通过系统适用性检查每次使用状态，如HPLC、气相色谱仪、水分滴定仪等。

9、对于非国家强制检定的玻璃器具，企业可自行根据制定的校验规程进行，对列入国家计量法规中强制检定的玻璃器具必须由外部有资质的计量单位进行校验，如省市级计量院，计量所。

10、企业可以依据国家计量管理法建立计量校准管理体系，对计量员进行培训和考核，颁发上岗证，完成校验工作。

11、若短时间停产，水系统及纯化水系统水罐停用期间应排空，再次使用前应彻底消毒灭菌，检验合格后方可用于生产。

12、注射用水控制在超过70℃即可，不宜采用接近80℃的温度，因为80℃以上易产生铁锈红。70℃以上循环只是手段之一，不能保证其他环节，不能替代验证。

13、用紫外线消毒方法对抑制水系统中的微生物负荷有一定作用。但仅靠它绝对不行，可采用巴氏、过氧化氢、臭氧等方法。对注射用水、制水及分配系统推荐采用纯蒸汽灭菌或过热水消毒方式。

14、企业自已应定期对原水水质进行监测，一般每季度一次，自行制订内控标准。目的是为了观测水质的变化情况，以避免对制药用水的生产带来不利影响。

六、物料与产品

1、原料和辅料必须按相应质量标准进行全项检验；药品内包装材料和容器企业根据自身情况和对产品影响程度自行制定内控标准，同时索取药品内包装材料和容器生产企业的出厂检验报告书。

2、物料质量标准必须包括物料包装、印刷包装材料的实样或样稿。即原辅料内包材在制定质量标准时附上定点供应商印刷包装物的实样或样稿。

3、只有食用标准但属于辅料的物料（如包衣用色素），在进厂检测时必须进行全项检测。

4、中药制剂的原料按饮片投料，生产中使用的中药材，根据工艺需要，生产投料前只做了挑拣和清洗，没有切段，应视为生产用的中药饮片，这种情况符合要求。

5、运输过程验证：可按正常的运输、包装条件下，用温、湿度记录仪等仪器证实整个运输过程的条件满足产品的要求，并通过稳定性实验数据进行评价（对于短时间的温湿度背离可通过长期、加速稳定性数据加以评估）。验证应考虑运输过程中可能出现的最差情况，一般至少应考虑最长运输时间；最高、最低运输温度对产品的影响，同时可根据产品特性考察运输过程中产品是否泄漏、破损等影响产品质量的因素。

7、物料外包装标签内容包括：品名、规格、生产厂家批号、编码、采用标准、制造商、生产日期、生产箱号等信息。原料药标签应当注明药品名称、贮藏条件、生产日期、产品批 号、有效期、执行标准、批准文号、生产企业，同时还需注明包装数量以及运输注意事项等必要内容。

8、物料接收时必需自行制订该物料批号，不得使用供应商提供的批号，以区分两次到货为同一生产厂的同一批号情况的发生。

9、对于采用电脑管理（ERP/SAP）物料的，计算机应经过验证，应证实软件的准确性、完整性、可靠性、安全性以及可追溯性。

10、关于新版GMP第110条“应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误”的理解：可以核对物料标签上的物料名称、批号、生产厂家等的内容，确保，确认每一包装内的原辅料正确无误。也可以对每一包装内的原辅料采用鉴别检验（选择专属性强的鉴别方法，也可应用红外、近红外等方法进行鉴别）的措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。确认每一包装内的原辅料正确无误，是指每个最小包装，不仅是每个被取样的包装，取样包装要做全项检验，而每一最小包装要做“核对或鉴别”。取样的目的是确保物料质量合格；第110条“核对或检验”目的是避免混淆。

11、同一批产品，可以使用两个批号的原料或辅料，但每个批次均应符合质量标准。

12、企业必须编制物料代码，相关记录中既要有编码又要有物料名称。编码主要用于区分同一物料的不同供应商，或同一供应商不同工艺或不同质量标准的同一物料。

13、企业需要保证在发放前每件包装均有合格标识。

14、对于未规定有效期的物料（此类物料一般性质稳定），企业需根据充分评估，依据稳定性试验结果或日常监控的数据制订贮存期。并根据物料关键质量属性等因素制订复验期。

15、称量间原则上只可放置一种物料。未开始称量的物料可以在称量间外指定区域短暂放置。称量时应分别称量，称量完成后应按产品将不同物料集中存放。

16、最好不要采用控制领料和退库数量之差来达到“由他人独立进行复核”的目的。因为整包物料在配料时的称量存在风险，很难确保每一包装的数量都等于标示量，而且取样数量不易确定，容易造成投料不准，特别是原料的偏差，可能影响产品含量。

17、称量双重复核可以采用多种方式，在确保量器的准确性的前提下也可采取一人称量的同时另一人同步复核的方式，复核人对量器的使用、读数、称量过程实时复核。

18、称量多批次的同一产品的不同物料，可以同时分次称量同一物料，不同物料可以在不同时间段使用同一称量室称量，称量同一产品的不同物料之间可以按照“小清场”的程序执行，称量完成后物料按产品批号集中存放。

19、超过复验期的内包材应时行复验，确保内包材的质量稳定，不对药品产生影响；外包材对药品质量影响较小，复验可由企业依据工艺、生产设备条件自行确定。20、新版GMP第124条中的“散装印刷包装材料”是指从最小包装拆开的为散装，应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。

21、印刷包装材料发入到生产区后不用上锁管理，但也要控制，防止差错和混淆。

22、切割式标签在发放中的计数方式，可按实际需要整包发放和管理，计数方式还可以采用称重、测量长度等方式。

23、新版GMP第126条要求每次发出的内、外包装材料标明其用于哪个产品和哪个批号，可采用物料卡、托板卡等方式，标明其名称、批号、数量以及用于对应的产品的名称和批号。如果一批包材用于多批待包产品时，可用物料卡记录。

24、合格尾料可以按回收处理，有效期应按参与回收的最早的批次确定。

25、对退货产品的验证必须进行全项检验。

七、确认与验证

1、个人认为：验证的风险评估应该分两个层次。

第一层次是所有系统、工艺或设备对保证正常生产影响大小的评估，以此来确定哪些若不经过验证，就极有可能导致不正常问题出现。即对验证必要性的评估，也就是新版GMP第138条指出的“确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”。

把所有的所有都进行验证当然就没必要做这个风险评估了，但几乎没有哪个药企能做到这一点，也只有“闲得蛋疼”的企业才会这样做。

第二个层次是针对具体每个确认和验证对象，其哪些方面是最有可能导致不能正常“运行”的评估。以此找出需要验证的关键点（风险点），进而在验证中重点去确认或验证这些关键点。

对于设备可以采用风险管理工具进行系统影响评估；对于系统或工艺可以采用FMFA（失败模式与影响分析）和CPP（关键工艺参数/步骤）等工具。

2、制药企业应对设计单位的厂房设计工作进行确认，确认新版GMP的要求是否涵盖在设计单位的设计文件中。

3、较复杂的制造工艺在产品研发阶段的最后也就是正式工艺验证前已经完成，通常不强制在工艺验证时进行（最差条件）挑战实验，4、厂房、设施、设备的验证可以由承建商/供应商与企业共同完成，供应商对自已提供的硬件非常了解，但不了解药企的工艺特性及相应参数范围。因此，二者的合作是必须的。

5、新版GMP第141条规定：“每个批量都必须做验证”。这条规定的目的应该是限制药企“以销定产”，为了杜绝生产批量的随意性改变。因此，我们应该根据产品工艺特性、设备生产能力来制订每个产品确定的批量，并进行验证，而后按照该批量进行正常的重复性生产。

6、第142条规定：“生产工艺变更应当进行确认或验证”。其中工艺中哪些项目变更需要上报批准，详细参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》及《已上市中药变更研究的技术指导原则》等相关法规。

7、（第142条）仅仅是质量标准变化（如药典标准升级），工艺未改变，无须对工艺进行再验证。如果质量标准变化带来了工艺的变化，需要再验证。

8、（第142条）不是所有的工艺改变都需要再验证，企业通过评估变化是否足以影响和改变工艺的验证状态，或是法规要求再验证。如果一些细微的变化不影响工艺的验证状态，只需要进行评估即可。

9、（第142条）原料和关键辅料、直接接触药品的内外材供应商（这里指生产商）的变更需要进行三批产品的工艺验证，非关键辅料的供应商基于评估结果决定。关键辅料的选择基于该辅料在工艺中的特性来决定，通常如防腐剂、崩解剂等视为关键辅料，有些在处方中占比例很大的填充性辅料，也应包括在内，此外，需要严格按《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》及《已上市中药变更研究的技术指导原则》等相关法规办理。

10、按照卫生部印发的《消毒技术规范》（2002版）安装规定照度的紫外灯后，也需要验证（可采用一定浓度的生物指示剂，在规定的紫外灯照射一定时间后，测定残留微生物的方法进行）。

11、国内药企用于除菌过滤的滤芯大多重复使用。首先企业应根据产品工艺特点来决定是否可以重复使用过滤器。

⑴对于生产高污染产品（易长菌）、具有挑战性的工艺条件（高压差、高温、长时间）、在清洗过程中使用复杂清洗剂等情况反复使用除菌过滤器风险很大，应该禁止重复性使用。

⑵如果根据风险评估，风险可以接受。相关验证工作内容至少应当包括：溶液微生物负荷确认、过滤器灭菌过程确认、过滤器反复使用后的相容性实验（包括产品及清洗剂）、析出物、截留性能、清洁验证等。

12、只生产单一品种的生产设备在进行清洁验证时无须进行化学残留测量，只需目测洁净及对区域设备进行微生物监控。

如果中间产品或原料药的长期残留可能降解，产生有害物质，对此应进行检测。

通常清洁方法的验证通常需要测试三种残留：⑴清洁后产品原料药的残留；⑵清洁剂的残留（如果清洁过程中使用）；⑶微生物的检测。

13、多产品共用同一设备生产，对于相似生产工艺、相似产品、相同清洁方法的验证可 采用选择标记化合物法（就是在多个共线产品中依据其活性成份毒性、溶解度、清洗特性等选择一个产品，以代表对清洁方法的最大挑战）在清洁验证过程中采用矩阵的方法，选择标记化合物相对应最严格的限度作为清洁验证的限度以满足日后的无序生产。

14、清洁有效期（器具、设备、洁净服）需要验证，清洁的有效期限应连续验证三次以上。一般清洁完成后，每间隔一定时间在清洁取样的另外的类似最难清洁部位采用棉签法取样或冲洗水取样进行微生物限度检查，直至微生物限度检查接近清洁验证的微生物可接受即为清洁的有效期限。

15、对于清洁验证，即使经验证的清法方法、清洁剂和清洁周期均没改变，还是需要再验证。因为目前绝大多数的清洁采用的是手工清洁，对人员操作要求极高，重复性较差，为了证明清洁方法的持续有效，需要定期进行清洁再验证，但不需要重复三次，只进地一次即可，以确认清洁方法的有效性。

16、回顾性验证和产品质量回顾是两个概念。回顾性验证是验证的一种方法，是指以历史数据的统计为基础的，旨在证实生产工艺条件适用性的验证。产品质量回顾分析是质量保证的一种方法，新版GMP第266条规定至少回顾12项内容，相关设备和设施的确认状态只是其中的一项内容。

17、工艺验证有前验证和同步验证之分。前验证需要预先完成三批后，才能进行生产。对于同步再验证，需要进行至少三批工艺验证，在确保设备性能、工艺、原辅料等不变的情况下，允许每批生产结束后，按工艺验证方案要求，整理好该批资料，如符合要求，放行该批次产品，直至累积三个批次后完成再验证报告。

前验证系指在任一工艺、设备或方法等正式使用前按照预定验证方案进行的验证，其适用条件：如果没有充分的理由，任何工艺、过程、设备或物料必须进行前验证。

同步再验证系指在正常工艺运行的同时进行的验证，允许产品逐批放行。由于此类验证风险较大，通常仅适用于生产工艺成熟的非无菌药品。

美国FDA建议尽量少使用同步验证。同步验证限于那些有限性需求产品（如生产批数有限、不经常生产的罕用药或缓解医疗供应药品短缺的情况）。

经同步验证放行的产品应有完整可靠的追踪监督系统，以便客户反馈信息和发生问题时的产品召回。

同步验证的产品每一批也应进行稳定性考察。

八、文件管理

1、GMP文件是药品质量管理体系的基本要素，涉及GMP标准及企业运作的各个方面。文 件的内容大体上包括组织管理（即管理性文件）及实施操作（即操作规程）两大方面。其制订内容必须明确：应当能保证所有相关人员都能确切了解某项工作（或活动）的目标、采取的方法和手段，以及衡量目标是否实现的标准，即何时、何地及如何完成各自的职责，最终达到了什么样的结果。

2、GMP文件的起草、审核和批准必须有明确规定。新版GMP明确指出：工艺规程、操作规程等文件的审核和批准是生产负责人和质量负责人的共同职责。

生产负责人侧重于文件中有关工艺、生产操作的内容与注册工艺一致性方面，以确保文件的可行性。质量负责人对所制定文件是否符合GMP以及相关医药法规负责。

3、当发现所制定的文件有错误（如错字等）时，应进行文件内容“修订”，并“撤销（收回）”存在错误的原文件（该文件“作废”），发放新文件。当下发的执行文件发生损坏等影响正常使用的现象时，应及时进行“替换”。“起草”一般是新文件的建立第一步，“修订”是指已制订的文件其内容需要更新或完善。

4、所制定的中间产品质量标准指标一定要与药品关键质量属性、影响关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围结合起来加以考虑，并通过验证证明其确实能够达到质量控制的目的。

5、对于物料管理中有关ERP系统的数据、实验室管理LIMS系统的检验数据，以及生产过程采用自动生产的生产质量监控信息等电子数据处理系统，电子数据应符合《中华人民共和国电子签名法》，同时可参考美国FDA 21 CFR Part 11的相关规定，记录数据的准确性应经过验证。

6、企业应根据产品质量控制、产品工艺阶段划分的不同来设置内控质量点，编制中间产品内控质量标准和待包装产品内控质量标准。

建立相应的质量标准和检验方法有助于在产品工艺验证、不符合事件调查等情况下有相应的质量标准和检查方法，对不同生产阶段的产品进行控制和判断。

7、印刷包装材料的样式、文字、纸张、更换供应商等变化，质量标准和相应的检测方法均应作适应性调整，质量标准更新为新的版本，以防不符合要求的印刷包材用于生产。所有改变均应纳入变更管理体系，确保产品质量和生产的顺利进行。印刷包材的样式和文字内容是质量标准的重要组成部分，因此版本更新，也需要重新修订对应的质量标准。

8、企业可以按照客户需求制订不同标准（客户标准），但不得低于国家标准。

9、包装材料的质量标准包括印刷包材实样或样稿，如果是指购入物料的印刷包装材料，一般可以采用实物、相片或图片的方式进行描述。

新版GMP第165条-4规定的目的是避免引起混淆以及国外文字无法辩识，操作中可以在文件 中附上实物照片，以便使用时对照，对于非中文标识的宜标注中文。

10、企业可以依据产品的不同特点对同一产品设置不同生产批量、包装批量，不同生产批量的工艺均应经过验证后确立合理的控制参数，建立不同的工艺规程和批生产记录。

11、新版GMP第170条

（三）包装操作要求—2中的包材 “类型”是指如铝塑板、PVC瓶装。

12、与产品直接接触的生产介质需要在工艺规程中作出规定，但不必写入工艺规程中的物料清单。因为原辅料清单是指包含在最终产品中的物料清单，压缩空气、氮气等工艺介质应进行相应的控制并包含在工艺规程中。

13、批记录为便于追溯和核对，一般都采用连续页码编号，保证批生产记录的完整性。并根据新版GMP第172条、第177条的相关规定，批生产记录、批包装记录每页上顺标识批号，确保批记录受控使用。企业可采用生产指令号在批记录上加生产指令号的方式进行生产批次的追溯性管理。

14、复印批生产、批包装记录时，不用审核人和批准人再签字，仅在编制时审批签字。每批发一份空白批记录，应登记。批包装记录中“规格”和说明书中提到的“规格”应一致，“规格”是指含量或装量。“包装规格”在说明书中的项目是“包装”，在新版GMP第180条中表述为“包装形式”。

15、批记录实际生产、检验操作最原始文件，及时、真实的填写记录必须做到。首先着重强调的是：操作过程中的偏差和应急处理要第一时间记录在批记录，这是偏差调查的第一手资料。当偏差进入处理流程后，批记录中仅需记录偏差单号即可，后续的调查处理可以参见该偏差号下的详细信息。

16、根据物料平衡公式：（成品量+取样量+可收集的废弃量）/投料量，一般以重量单位计算。对于针剂、片剂、胶囊、栓剂等剂型可采用装量过程控制的整批次平均装量乘以成品数量的方式进行计算。

17、口服固体制剂批号应按同一混合设备一次混合的产品为一批，用于药品生产、质量控制及产品释放进行批号控制。一批待包装产品可以采用不同包装规格进行包装生产，一般是采用同一产品批号进行质量追溯，对于不同包装规格的区别，可采用不同生产指令号的控制方式，用于生产批次生产计划，批记录的方法控制。也可以编制不同的批号。

18、在新版GMP第182条提出了“厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性”。其中对“厂房和设备”进行编号的目的是识别建筑与设备的安装位置，方便设备、工艺及生产管理。不同的建筑物通过不同的编号进行识别。倒如通过在厂房、设备的编号首位增加字母或使用不同的数 字号段加以区别，如A建筑用A1001，B建筑用B1001，其目的就是防止混淆，更是为了防止一家药企有生产相同剂型的两个车间在生产药品时，生产品种、所用厂房和设备的随意乱变换、乱使用。

六、生产管理

1、除有特殊规定外，原辅料投料时无需折干、折纯，按批准的物料质量标准、批准的工艺进行生产，物料和工艺过程能得到合理控制，应能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。产品质量标准限度范围的确立也考虑到了原辅料含量等指标的波动。2、2010版药典凡例指出：如果已知某一成分在生产或储存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证有效期内含量能符合规定。遇到此类情况，按制剂标准限度的上限投料是符合规定的，也可经过验证，并符合注册要求。

3、一个配液罐的同一产品，供两台灌装机分别生产不同规格的产品时，应按灌装机分别分配批号，防止混淆，批号应可追溯到配液罐的生产信息。注意合理计算、控制批平衡。

4、收率不能代替物料平衡，所以每批不同的主要生产工序必须做物料平衡。物料平衡设置的目的是防止混淆或差错风险事后进行控制的有效手段。产量（成品率）也称收率设置的目的是反映批生产的经济指标。两者差异在于物料平衡是否包括可收集的废品及生产过程、成品取样数量，物料平衡可以准确反映物料的使用情况和去向。而收率因计算方式、设备装备水平、生产管理水平、生产作业方式不同受到干扰影响，难以发现混淆差错缺陷的出现。

5、对于口服制剂，交叉污染是药品生产的主要风险，对于同一操作间多台热风循环干燥机同时进行多品种生产，因热风循环干燥箱难以做到密闭生产，有交叉当污染的风险，所以在同一天、不同时间段，不得对不同产品分别上料和收料生产。

6、（新版GMP第188条）同一规格、不同批号的药品在同一生产操作间内同时进行生产，有发生混淆的风险，宜分开。不可避免时，同一品种、同一规格产品的不同生产工序在同一操作间内进行生产，应进行必要的风险评估，针对可能的风险进行必要的控制，防止不同工序间的交叉污染和混淆。

7、目前国内虽无强制性要求，但中药口服固体制剂与西药口服固体制剂能否共用生产车间应该通过风险评估来判断。应经验证确认产品间无相互影响，验证时至少应考虑物料、原料、微生物、生产环境不相互影响，清洁后的残留符合规定。

8、F0＜8的中药注射剂与F0＞8的化药注射剂能否共线应进行风险评估，并且两种产品都严格执行非最终灭菌工艺的要求。

9、对于洁净生产区的微生物控制，应从进入生产区的人员、生产设备器具、物料、相关 控制程序文件、生产环境五个方面进行控制。

10、新版GMP第190条中提到的“高活性物料和产品”是指细菌、病毒等；“高毒性、高致敏性物料和产品”的判别主要参考半致死量LD50数值。还有一类也应包括其中，就是“高环境风险的原辅料和产品”，可参考《危险化学品名录》进行判断。

11、在谈及清场的两个条款中，新版第194条的 “每次”与第201条的“每批”的表述没有本质区别，都要求每一生产阶段结束后进行清场。

前者讲清场的原则要求，主要是对生产后的清场与生产前的清场确认的要求。后者主要是对清场记录的具体要求。

执行清场时，根据剂型、工艺要求、作业方式等不同，可采用单批生产或多批次连续生产两种方式。

对于连续生产，经过风险评估，可采用大清场或小清场两种方式。

单批次生产的产品每次结束后需要把所有与物料接触的部分进行彻底的清洁（包括把所有模具和冲头都拆下来清洁）；将所有与上批相关的生产物料、文件等清离现场，使之符合下次生产的要求，即所谓的“大清场”。

多批次连续生产的产品可以在批与批生产之间进行所谓的“小清场”，即仅需将标识有上一批批号的产品、文件等与下批生产无关的物料进行清场。不必把所有的模具和冲头都拆下来清洁，只对设备外表进行清洁，对环境进行清场。

12、非无菌药品生产中，转运物料的外装（如复合塑料袋）只要不脱落纤维，并进行有效清洁处理后，外包装可以同物料一起进入D级环境。

13、我国GMP对“清场的不同要求”：

在生产后清场的目的是：避免上批物料的遗留，避免微生物的滋生或产品的降解，以防止对生产环境及下一次生产产品的污染。

生产前的清场目的是：对上批生产清场结果进行确认，检查上批清场结果是否达到本批生产过程的要求，并确认与药品直接接触的设备部件、器具的清洁状态，避免产品污染和交叉污染的发生。

对连续生产方式的清场检查，即更换批次生产时的清场检查目的是：检查上批物料、产品、文件的清理完成结果，检查合格后，方可转换为下批号产品生产。

14、新版GMP第213条规定的目的是防止包装生产过程中，因过程控制需要取样进行非破坏性试验，目检时发生混淆的风险。因此，依据新版GMP第56条有关中间控制区域的设置，一般在包装生产线现场设置中间控制检测操作台，包装生产的中间控制可以在现场进行检查，可避免样品离开生产线，企业不应当采用风险评估作为企业不遵守或不执行某条法规的理由 和借口。

企业应合理设置中间控制检查场所，一般建议中间控制设置在生产现场。对于已完成初级包装的产品进行非破坏性试验的，在确认无混淆或污染风险、质量合格后可以放回生产线。

七、质量控制与质量保证

1、质量控制实验室中无菌室空气洁净度的检测标准是C级下的A级。采用国标GBT16292-2010医药工业洁净室悬浮粒子检测方法。

2、质量控制负责人的资质要求至少与普通质控人员要求一致，至少满足：具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训（如果当地药监局没有具体要求，公司可以内部培训）且通过考核（经过实践培训和考核为强制要求）。

3、浮游菌、沉降菌的日常监测周期，根据不同的洁净等级、日常监测结果的趋势分析及风险评估，确定监测频次。

4、取样员必须经过考核取得资质，一般由质量部授权，以书面的形式公布取样员的名单。

5、每个取样容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、发取样日期，取自哪个包装容器、取样人员等信息。如果需要混合的，应在规定的数量之内混合，并在实验室进行，剩下的独立样品继续保留到检验结果完成后按规定处理。

6、留样一般与检验用样同时取样，分为检样和留样两部分。

尽可能不要用检验完毕的样品作为留样，因为在检验过程中该部分样品所受的影响不确定。

7、取样、分样后的剩余样品不能重新放入包装中，因为很难确保物料不受取样、分析过程的影响。尤其是不做无菌和微生物检测的样品，由于取样环境、包装容器等针对非无菌条件，更难保证物料不受微生物污染，也不能确保物料的理化性质不受影响，产品安全性、有效性无法保证，所以，在取样操作中应合理计算样品量，避免取样量过多造成不必要的浪费。

8、成品取样样品应能代表整批产品的质量属性。企业可以根据产品和工艺特性，证实产品完成包装后质量属性不发生变化，可以在装箱前取样，但应注意成品留样与市面销售包装保持一致。

9、成品的取样量是否包括在成品的批数量内GMP无要求，企业自行掌握，但必须记录在批记录中。

10、如果环境能满足，固体制剂或制剂类产品的中间体取样可以在物料暂存间取样。微生物检测取样可以在内包完成后进行；含量检测取样可以在成型（如压片包衣）后进行。

11、新版GMP第222条-7中取样后“剩余”部分的处理，是指容器剩下的部分，就是将用于生产的哪部分产品。

12、一般使用法定来源的检验方法前需做检验方法确认。法定来源的检验方法是指已经过法定机构的方法验证，方法本身的可靠性准确性已得到确认。

方法确认是为了证明该检验方法在本实验室条件下的适用性，确认本实验室具备检验条件和检验能力，能确保检验数据的准确性、可靠性。

如果已使用多年的检验方法能确保检验数据的准确性、可靠性、不需再补充确认。其他，如干燥失重、pH、炽灼残渣等实验室日常测试操作步骤不需要方法确认。

13、检验记录需要适当的复核人签字，但未必一定是检验负责人签字。

14、检验方法确认可理解为简要的检验方法验证。

确认的目的：一是确认产品是否适用这个检验方法，尤其是制剂处方中的辅料是否会有干扰；二是确认实验室的条件能否用这个检验方法获得准确的结果，包括仪器设备、环境、人员等方面

15、药品注册标准不符合《中国药典》（如一些检验方法已经是升级版的《中国药典》方法，但企业注册标准仍是试行标准或没有转正，某些检验方法仍延用旧版《中国药典》的方法）有关要求的，药企应按《药品注册管理办法》的有关规定提出补充申请。

对于药品注册标准中收载的检验项目多于药典规定的或质量指标高于药典要求的，在执行药典的基础上，应同时执行原标准的相应项目和指标。

17、如果有引用中间产品的检验数据和结果，作为后续产品或最终产品的结果时，一定要以科学合理的工艺分析为基础，结合产品及生产工艺特性，以及研究、检证数据做支持。

应考虑再加工过程中，光、温度、湿度、空气、微生物等工艺条件和环境因素对结果和数据准确性的影响，确保后续工艺对某项的检验结果无影响。

18、原辅料的检验方法按《中国药典》或国标检测时需要确认，已使用多年的检验方法不需要补充确认。

19、包材可以不用全项检验，但应经过评估确认企业内控标准，企业应向供应商索取形式检验报告书和每批包材出厂检验报告书。

形式检验（周期检验）是指出现以下条件时需时行的检验：⑴新产品投产前（包括老产品转产）；⑵连续生产时每年不少于一次；⑶停产一年以上再投产；⑷设计、工艺、材料有重大改变时；⑸国家质检部门组织的质量检查时；⑹其他法规规定的必要时。

形式检验的目的是：监控生产商持续生产的产品的质量稳定性，同时确保在发生变化时产品的质量稳定性。20、对于药品放行标准，有的企业是按其内控放行标准执行，成品检验报告上不强制要求体现内控标准增加的检验项目或提高的标准，但一定要体现国家标准。

个人认为：药品放行标准应该还是药品国家标准，国家标准是纠偏限度，而企业内控标准是警戒限度。若药品符合国家标准，而个别项目不符合内控标准，就需要进行调查并采取纠正措施加以处理。

21、非无菌原料药药典正文中没有微生物限度检验项目，企业可以抽检，根据具体情况制定抽检频率。

22、经过方法学验证，中间产品的含量或其他项目，可用代替方法检验。

《中国药典》规定：如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准（凡例第23条）

23、中间产品的检验结果用于成品的质量评价，必须有完整的数据支持和风险分析以及风险评估、风险控制。如后续工序对检测项目的指标有影响，则不可以用于产品的质量评估价。

24、原料药质量标准中的性状项有溶解度的描述，企业就必须进行检查，因为这直接影响到制剂的 “起效”。

25、如果企业采用了“连续化生产方式”，就无需在生产过程中对中间体或中间产品取样进行“离线检验”（不必等到检验合格再进入下一步生产）。

“连续化生产”有别于目前制药行业传统的 “阶段性（批量）生产”。它是指整个生产过程不停歇，所有检验（如中间体或中间产品）均在线完成，成品生产出来后即“实时放行”（即药品一下生产线即可投入市场）销售的一种新型模式。

连续化生产将逐步取代批量生产。这将是传统生产方式上的变革，目前此项技术基本成熟，这是全球制药行业的发展趋势和“制高点”。

全密闭真空投料、近红外技术控制过程质量等新型技术在生产中的应用，或许会导致药品生产离线检测（即目前的中间产品和产品检验方式）被禁止，一切检测工作均在生产过程中完成。

随着自动化等先进生产和检验技术的应用，必然会引发药品监管政策（如GMP）的修订和改变。

26、实验室检验结果超标调查一般分为实验室偏差和非实验室偏差两类。

实验室偏差应调查任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差：包括质量标准、取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程、使用试剂、设备故障、检验人员等问题引起的偏差。实验室偏差应由实验室的专业人员进行调查。非实验室偏差是在排除实验室偏差以外的其他任何因素引起的检验结果偏差。该类偏差分为以下三种：

⑴非生产工艺偏差：系指因生产操作者未按SOP操作、设备故障或用错料等原因引起的检验结果偏差。该偏差应由QA或生产部门或设备管理部门的专业人员调查。

⑵生产工艺偏差：指因生产工艺本身缺陷引起的检验结果偏差，即使用人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。该偏差应由工艺相关的专业人员调查。

⑶如果是物料本身带来的偏差，调查时分为两种情况：① 进厂检验产生偏差，首先应由QA或物流部门调查接收、暂存过程是否存在偏差，如无偏差应由物料供应商管理部门通知物料生产商调查其生产、储存过程有无偏差，同时调查运输过程是否有偏差；②如果进厂检验合格，在使用或储存过程出现偏差，应由QA或物流部门调查存储条件以及称量过程是否有偏差。

27、纠正和预防措施（CAPA）是药品质量体系四大要素之一，对CAPA的理解、认识和应用一定要上升到系统的高度，而不是仅限于生产质量环节的局部。

另外，纠正和预防是两项工作。所有的偏差必须加以纠正，但是否有必要建立长期的预防措施应根据其影响和程度判断和评估来决定。

28、与物料直接接触的材料或包装容器应进行相应的检验和控制，或有相应的材质证明，确保材料为食品级或药用级，不对产品和物料质量产生影响。在生产过程中物料暂存接触容器（如PE食品袋）目前无法规要求对其留样。

29、原辅料和内包材的留样时间至少保存至产品放行后两年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。为了有利于追溯和调查，建议选取较长的保存期限。

30、无菌制剂成品留样数量不必考虑无菌检查、热原、可见异物检查的样品量。因为其成品在检验合格放行后，某些检验项目（如可见异物检查、无菌检查、热原等）在不破坏包装完整性的情况下就不会再发生变化。因此，在进行每批药品确保两次全检量的留样时，这些项目可以不计算在留样量内。

31、制剂生产使用的每批原辅料均应留样，便于追溯和调查。

32、物料留样的目的是确保成品上市后，如需要对相关物料进行调查，能保证有足够量的样品进行调查和追溯。

33、与药品直接接触的内包材留样至产品放行后2年。像输液瓶、丁基胶塞这样的与药品直接接触的包装材料，如果成品已有留样，可不必单独留样。

34、原料药企业需要定期目检观察所生产的每个原料药批次。目视检查应以不破坏原料药内包装的完整性为前提。

34、持续稳定性考察应符合《中国药典》规定的条件。在恒温恒湿箱或相应控温控湿设备、房间（应经过验证，包括温湿度分布验证）内进行考察，设备无放置专用区域的要求，设备放置区域应满足设备正常运行的要求。持续稳定性考察的样品不能称为留样。

35、稳定性考察与留样考察的区别：稳定性考察是对产品质量的考察，对批次的覆盖面是有限的；留样定期目视检查是考察留样外观的变化。因此，不能用每年新增批次稳定性结果数据来评估、替代留样观察。

36、一批产品分若干次间断式进行包装生产，应按批号管理的规定给予不同的批号，包装批号应与待包装产品的批号建立可追溯的关联关系，每个批号应按规定进行留样。

37、新版GMP第226条-

（五）的“配制的培养基适用性检查”应按《中国药典》 “附录XIX Q 药品微生物实验室规范指导原则-3-质量控制试验”中的规定执行。在完成完整的验证、能保证灭菌效果的重复性的情况下，可以仅对每次购进的每一批次做一次适用性检查。

注：《中国药典》 附录XIX Q 药品微生物实验室规范指导原则-3-质量控制试验中指出，“除另有规定外，在实验室中，若采用已验证的配制和灭菌程序制备培养基且过程受控，那么同一批脱水培养基的适用性检查试验可只进行一次。如果培养基的制备过程未经验证，那么每一批培养基均要进行适应性检查试验，试验的菌种可根据培养基的用途从相关附录中进行选择，也可增加从生产环境及产品中常见的污染菌株”。

38、洁净区环境中检测到的菌落，必要时，应鉴别到种。

39、实验室条件无显著改变的情况下可以不做再验证或再确认。

40、产品质量回顾分析，常规的分类可按最终包装前的产品分类。同一待包装产品的不同的包装形式、包装规格可以在同一个产品质量回顾中。

41、对于没有标识有效期的试剂（无机试剂和有机试剂），企业应根据试剂保管、使用的经验确定贮存期，对于性质稳定的试剂一般效期不应长于5年，对于化学性质不稳定的试剂应相应缩短。

42、在新版GMP第226条-㈢中提到“特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其他检验”。

这里，对实验室的试剂、试液、对照品进行质量检查的方法有：目检、鉴别、空白试验等，不一定需要含量检查。

43、自制工作标准品或工作对照品，应用法定的中国食品药品检定研究院制出的标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或工作对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。

国外进口的工作标准品或对照品按其生产国或其它标准制定的，不能作为我国标准 品或对照品。

在我国无同种标准品或对照品时，国外进口的工作标准品或对照品可参考使用。但是，仲裁时以中国食品药品检定研究院提供的标准品或对照品为准。

44、使用法定来源的对照品（中检院等）标定工作对照品时，应使用具有高专属性的分析方法进行标定，包括采用我国的药典方法。

专属性是指可能存在的组分（如杂质、降解物、基础等）时，对被分析物准确可靠测定的能力。一种分析方法缺乏专属性时，可由其他辅助的分析方法作补充。

专属性有以下含义：

鉴别：确证被分析物符合其特性。

纯度检查：确保采用的分析方法可检出被分析物中杂质的准确含量，如有关物质、重金属、溶剂残留等。

含量（或效价）测定：提供样品中被分析物的含量或效价的准确结果（参见USP1225/ICH Q2A Q2B）。

45、物料和产品的放行过程中产生的剔除品生产过程产生的剔除品，其处理程序应有明确的文件规定，不需要质量负责人审批，但处理应有记录。

46、药企成品药可根据自身需要制定内控标准，一旦确立了内控标准就必须按内控放行标准执行。

47、物料的放行单通常情况下需要单独去做。物料初检记录的QA签字不能算物料放行的签字，因为初验当时，本企业的检验还没有完成，不可能做出结论。一定要在全面评价生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和本企业检验结果后，才能做出结论。

据新版GMP第229条规定，企业可以根据自身管理、职责规定、管理流程设计来制定物料放行控制方法，可以采用检验合格后直接释放、ERP系统状态控制释放、QA审核放行等多种物料释放模式。无论采用何种释放方式，都需要对实物进行质量状态的控制，都需要审核第229条规定的各项要求，符合规定并记录。

48、分析报告中涉及的稳定性考察，包括本未完成和已完成的该产品的所有批次的回顾分析。其中包括变更、不符合事件等引起的稳定性考察数据。

质量分析报告还应对该产品在本完成检验的稳定性数据进行回顾，分析产品稳定趋势，如果稳定性数据有显著变化应进行调查。

49、考察产品的持续稳定性不能在贮存条件下进行，无论是在恒温恒湿箱还是其他环境中，都应符合《中国药典》规定的长期稳定性试验的标准条件。

产品持续性稳定考察条件的湿、湿度有严格的范围规定，产品注册批准的贮存条件 是一个比较宽泛的范围。企业应依据产品特性按照《中国药典》的要求进行持续稳定性考察。

50、每个品种规格每年都需考察一批次。均应据《中国药典》规定进行持续稳定性考察。无需加速条件考察。

第四篇：新版GMP条款解读

第一章 总则

目录：

本章的修订的目的 《总则》主要内容 本章内容框架

与98版相比主要变化 关键条款的解释 本章的修订目的

●阐述本规范的立法依据； ●阐述本规范的管理目标；

●阐述本规范的“诚信” 执行理念与原则。

《总则》的主要内容

●规范起草的法律依据； ●规范适用范围； ●规范的管理目标；

●规范的实施“诚信” 原则。与98版相比主要的变化

●增加了药品质量体系的概念，强调药品质量应从药品研发﹑技术转移﹑药品制造以及到临床使用全过程的管理概念，并阐述了《药品生产质量管理规范》是药品质量体系一个重要的一个环节的指导思想；

增加了药品质量体系及《药品生产质量管理规范》的控制目标，作为本规范各项规定的基础；

增加了企业执行《药品生产质量管理规范》的“诚信”要求作为本规范执行的基础。第一条

为本规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、中华人民共和国实施条例，制定规范。

●原有条款

●阐述《药品质量管理规范》的立法依据，根据《药品管理法》第九条的规范制定本规范。●本条从法律角度明确了《药品生产质量管理规范》是国家在法律授权范围内颁布的规章。

第二条 企业应当建立质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

●新增条款 ●质量管理体系（Quality Management System ,QMS)IS09001:2005标准定义为通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证质量和质量的改进的活动。实现质量管

理的方针目标，有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的质量管理体系，这个体系叫质量管理体系。

●质量管理体系概念的提出，强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的，将质量管理从制造阶段进一步提出到设计阶段，并将质量扩展到产品周期的全过程。

●药品质量管理体系，满足药品质量的特性所应控制的要素，应适用于整个产品生命周期，包括:产品开发、技术转移、商业生产、产品 终止等四个阶段。

●产品生命周期的不同阶段具有相应的目标，企业应根据各产品阶段的具体目标，建立适合自身特点的质量管理体系。

●质量管理体系的建立是企业的战略决策的一部分，它的实施范围要和企业的质量策略相一致。因此，企业需要充分考虑自身的规模的组织结构（包括外包活动）、环境、具体目标、所生产的产品及工艺复杂程度、资源能力、管理流程、不断变化的需求等各方面的因素，来确定其质量管理体系的范围。

质量管理体系的持续改进

●企业应建立质量管理体系，形成文件，加以实施和保持，并持续改进其有效性。应：

–识别质量管理体系所需的过程及其在企业中的应用； –确定这些过程的顺序和相互的作用；

–确保哲学过程的有效运行和控制所需的准则和方法。

–确保可以获得必要的资源的信息，以支持这些过程的运行和对这些过程的监视； –监视，测量和分析这些过程；

–实施必要的措施，以实现对这些过程策划的结果和对这些过程的持续改进。

第三条

本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求。旨在最大限度地降低药品生产过程的过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产符合预订用途和注册要求的药品。

●完善条款

●根据98版规范的第二条基础上，提出《药品生产质量管理》是药品质量管理体系的一部分的概念，并明确本规范的基本控制目标是“四防”，作为规范各章节编写的基础和灵魂，贯穿药品生产的全过程，其他条均围绕这一规定设定。

●规范是药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范。突出强调确保药品达到药品质量的用药安全、有效的预订用途。

第四条

企业应当严格持行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。

●新增条款

●阐述“诚信” 的执行原则确保本规范执行的基础。第二章质量管理 目录：

●本章的修订目的

●《质量管理》主要内容 ●关键条款的解释

《质量管理》修订的目的

●阐述药品质量管理的控制目标；

●阐述药品质量管理应具备的管理职责和资源；

●阐述质量保证、药品生产质量管理规范与质量控制的关系，作为本规范编写原则； ●阐述本规范的质量风险管理的基本原则，提出基于质量风险的控制理念的实施要求。《质量管理》主要的内容

●药品质量管理的质量目标； ●药品质量管理职责； ●药品质量管理的资源；

●质量保证的与质量管理体系的关系；

●质量保证、药品生产质量管理规范、质量控制的关系与各自控制的范围； ●质量风险管理的原则、评价原则与实施要求。第一节

原则

质量管理体系应具备的职能主要包括高层管理者职责、建立质量方针/目标/计划、资源管理、质量信息交流、管理评审和系统持续改进的方面。

质量管理体系的有效实现，是要制定相应的质量目标，落实相应的管理职责而实现。必要的资源是药品质量管理的基本要求。

第五条 企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预订用途和注册要求。

●新增条款

●质量管理体系通过制定质量方针、质量目标和质量计划，使质量管理体系的各级组织，人员明确各自的质量义务和承诺，并通过质量计划的落实衡量质量目标的完成、通过质量管理体系内职能部门制定并完成各自相应的质量目标实现企业质量方针。●质量目标：最高质量管理者应确保在企业的相关职能和层次上建立相应的质量目标，质量目标和质量方针应保持一致、与相关部门和人员职责对应。质量目标的制定、实施和完成通过下列措施体现：

高层领导者应确保制定和实施与质量方针相符和质量目标； 质量目标应和业务目标相结合，并符合质量方针的规定； 企业各级相关部门和员工应确保质量目标的实现；

为了实现质量目标，质量管理体系的各级部门应提供必要的资源和培训；

应建立衡量质量目标完成情况的工作指标，并对其进行监督、定期检查完成情况、对结果进行评估并根据情况采取相应的措施。

第六条

企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。新增条款

建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进，是企业管理者的根本职责，管理者的领导作用、承诺和积极参与，对建立并保持有效地质按量管理体系是必不可缺少的。明确其管理职责是质量管理体系的组成部分，应该对其内容作出明确规定。

高层管理者是指指挥和控制企业或组织的最高权力的人或一组人。管理者通过相应的管理活动来建立和实施质量管理体系，这些管理活动是通过高层管理者的领导能力、各职能部门的分工协作和各级人员的贯彻持行来完的。(IS9000:2005)质量管理职责不仅有企业内部人员承担，还应包括企业的供应商、承包商、经销商等相关方。

第七条企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。新增条款

为了确保质量管理体系的实施，并持续改进其有效性，企业应确定并提供充足、合适的资源，包括人力资源和基础设施。

人力资源:质量管理体系中承担任何任务和人员都有可能直接或间接影响产品质量，企业应确保配备足够的、胜任的人员，从以下几方面考虑： 确定所需人员应具备的资质和能力； 提供培训以获得所需的能力

基于教育背景、培训、技能和经验评估人员的胜任； 确保企业的相关人员具有质量意识，既认识到所从事活动的相关性和重要性，以及如何实现质量目标作贡献。相关记录形成文件。

基于设施：企业应确定、提供为达到质量要求所需的基于设施，并确认其功能符合要求、维护其正常运行。具体包括：建筑物、工作场所和相关的设施；过程设（硬件和软件);支持性服务（如运输、通讯或信息系统）；工作坏境：企业应确定和管理为达到质量要求所需的工作条件，例如洁净度、温度、湿度、照明、噪声等。

第二节质量保证

企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，应按照适用的药品法规和药品质量管理规范（GMP)及要求。涵盖验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节，并定期审计评估质量保证系统的有效性和适用性。《药品生产质量管理规范》是药品质量管理体系的一部分，是控制药品生产关键方法和手段。第八条

质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证体统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效行。

●新增条款

●质量保证（Quality Assurance)指为使人们确信某以产品、过程或服务的质量所必须的全部有计划有组织的活动。也可以说是为了提供信任表明实体能够买足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行实的全部有计划和有系统的活动。

●质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影响质量产品的所有因素，是为了确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总合。第九条

质量保证系统应当确保：

（一）药品的设计与研发体现本规范的求；

（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；

（三）管理职责明确；

（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；

（五）中间产品得到有效控制；（六)确认、验证的实施；

（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；

（八）每批产品经质量授权人批准后方可放行；

（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；

（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。知识培训。新增条款

企业应以完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，应按照适用的药品法规和药品生产质量规范（GMP）的要求，涵盖验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节，并定期审计评估质量保证系统的有效性和适用性。第十条

药品生产质量管理的基本要求：

（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；

（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；

（三）配备所需的资源，至少包括：

1.具有适当的资质并经培训合格的人员；

2.足够的厂房和空间；

3.使用的设备和维修保障；

4.正确的原辅料、保障材料和标签；

5.经批准的工艺规程和操作规程；

6.适当的贮运条件。

（四）应当适用准确、易懂的语言制定操作规程；

（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；

（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；

（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存，便于查阅；

（八）降低药品发运过程中的质量风险；

（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；

（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。●新增条款

●企业应按照“机构人员”项下的要求配备足够并经培训合格的人员、适当的设施和设备、正确的物料、清晰明确的操作规程和适当的贮存条件等GMP所必须的资源。

●企业所有关键设施、设备和生产工艺及其重大变更等都必须经过确认和验证。生产、检验和发放全过程有手工或仪器的记录，并妥善保存便于追溯。

●企业应建立偏差处理、投诉处理等系统，调查导致偏差或质量缺陷的根本原因并制定有效地纠正预防措施。建立有效的药品召回系统，可召回任何一批已发放销售的产品。

第三节

质量控制

●和质量控制是药品生产质量管理规范的重要组成部分，是质量管理的主要职能和活动。企业应建立有效的质量控制以保证药品的安全有效。

●企业应该制定适当的程序，以确保药品检验测试结果的精确性，如发生检验结果无效时，需进一步调查，提供必要的科学合理的证据。

●质量控制系统应包括必要的人员、检测设备、方法控制流程。

●第十一条

质量控制包括相应的组织结构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。

●新增条款

●质量控制（Quality Control,QC）也是质量管理的一部分，强调的是质量要求。具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其他性状符合已经确定的治疗量标准。第十二条

质量的控制的基本要求：

（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；

（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；

（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样

（四）检验方法应当经过验证和确认；

（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；

（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；

（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。

● 新增条款

●企业应配备适当的设施、必要的检验仪器和设备，还要有足够并经培训合格的人员来完成所有质量控制的相关活动。法规允许的委托检验应按照法规的要求进行备案。

● 所有质量控制的相关活动都应按照经批准的操作规程进行并有手工或仪器的记录。检验方法应经过验证或确认。

●物料、中间产品、待包装产品和成品都必须按照质量标准进行检查和检验，只有经产品放行责任人审核、符合注册批准或规定的要求和质量标准的成品方可放行。

第四节

质量风险管理

《药品生产质量管理规范》所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”，避免质量问题出现；

质量风险管理(QRM)是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；

有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别对关键生产过程参数，帮助管理者进行战略决策；

第十三条

质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

·新增条款

本条款重点介绍质量风险管理的概念和风险管理 的过程，用于统一和理解风险管理的过程。·风险是指危害发生的可能性及其严重程度的综合体 ·质量风险管理是质量管理方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。

第十四条

应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。新增条款

质量风险管理(QRM)的特点是很重要，识别、分析和评价很困难且不准确，相对于获得精确 的答案，全面的考量，选用足够知识和判断力的人员进行有效的管理主要风险更为重要！描述质量风险的评估目标和方法，对质量风险的评估应该基于科学性和实验，与保护使用者相关联。

第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

· 新增条款

·风险管理的应用有三 个层次的应用:

-第一层

:理念

-第二层

:系统

:

-第三层

:工 具与方法

・质量风险管理（QRM）应用范围很广,可以贯 穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。

・质量风险管理方法的应用,针 对 不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。

・风险评估活动

-风险

-风险评估计划制定;

-风险评估;

-风险险评估报告;

-质量风险管理可以应用于，但不仅限于以下方面：

-确定和评估产品或流程的偏差或 产品投诉对质量和药政法规造成的潜在的影响,包括对不同市场的影响;

-评估和确定内部的和外部的质量审计的范围;

-厂房设施、建筑材料、通用工程及预防性维护项目或计算机系统的新建或改造的评估;-确定确认、验证活动的范围和深度;

-评估 质量 体系 ,如 材料产品发放标签或批审核的果或变化;-其他方面的应用.●风险管理程序的主要内容：-风险管理的时机-风险管理组织与责任-风险管理流程

-风险管理应用与工具

-风险管理文件管理，如风险管理计划、风险评估计划（编码、格式、保存方式）

第三章 机构与人员

目录:

本章修订的目的

《机构与人员》的主要内容 与98版相比的主要变化 关键条款的解释

《机构与人员》修订的目的

●企业应根据产品的品种、管理规模、资源等因素建立质量管理体系，明确各级管理职责并形成文件，加以实施和保持，并持续改进其有效性。

●企业管理层应根据药品生产质量的生产流程和管理要求，确保所分配的职权和职责能够生产出符合要求产品所需要的生产、质量和管理活动。

●为了确保产品的质量，制药企业必须有数量足够、训练有素的工作人员承担药品生产的全部工作；

●从事制药生产与质量管理的人员应具有相应权限和职责，明确管理的责任；有书面的程序文件加以说明；

●所有人员都应该具备相应的资质和能力，经过相应的培训，能对药品质量符合性进行控制。

《机构与人员》主要的内容

●药品生产管理的职能部分的设置与职责明确： ●关键管理人员的资质和职责 ●人员培训管理 ●人员卫生管理

与98版相比主要的变化

●明确企业的关键人员的控制范围，增设“企业负责

人”、“质量受权人”的名称；将原规范的“企业生产

和质量负责人”与“生产与质量部门负责人”统一合 并为“生产管理负责人、质量管理负责人”： ●增设企业负责人的作用和工作职责条款要求； ●提高了生产管理负责人和质量管理负责人的资质条

件，并细化生产管理负责人和质量管理负责人的工

作职责，明对将原规范确了生产管理负责人和质量管理

负责人 应共同承担的质量责任；

●增设“质量授权人”的资质和工作职责条款要求；

●对培训管理的条款重新编写，增设对培训管理 关键要点的控制要求；

●对将原规范有关人员卫生的相关条款，重新编写，进行了原则性、系统性的规定。

第一节 原 则

●组织机构和职责管理是制药企业开展药品生产

管理的工作基础，也是药品GMP存在及运行的基础。

●组织机构的设置与企业的规模、人员素质、经营和管理方式相适应。

●质量管理部门的设置和质量管理职责的明确是开展药品质量管理工作的基础。第十六条企业应当建立与药品生产相适应的管理机 构，并有组织机构图。

企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保 证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立 质量保证部门和质量控制部门。●完善条款

●并将原98版第三条与第七十四条中有关质量管理 机构的工作范围和独立性设置的要求，进行了条 款合并补充修订，增设组织机构图要求；

●企业应以文件的形式明确各级管理机构及相互关 系，形成企业组织机构图、部门岗位设置图。●强调制药企业设置相应的管理机构，并设置单独 的质量管理部门，以保证质量管理的工作的独性。

●在修订时，基于规范章节的系统性，归入到本章机构原则章节中描述，结合本次修订时

对质量管理工作的范畴将质量 管理部门工作范围在原有质量控制的基础上增加质量保证的要求。

第十七条质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。

●完善条款

●该条例明确质量管理的工作范围，并强调其工作 职责的独立性。

●根据98版规范第七十四条的规定明确对质量管理

部门在组织机构在质量保证体系的控制作用，●提出质量管理职责的独立性的要求。

质量管理部门工作的范围、对企业GMP系统文 件审核工作职责。

●明确质量管理职责的独立性的要求。

第十八条企业应当配备足够数量并具有适当 资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操 作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的 职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应有明 确规定。每个人所承担的职责不应过多。

所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与 其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括 上岗前培训和继续培训。●完善条款

●根据98版第三条的原则进行重新编写，要求企业配备适当资

质的人员，并对人员的资质要求、工作职责的 制定和培训等进行了规定。

●企业应以文件的形式规定每个部门和每个岗位在组织内的职责、权限、相互关系及资质要求（包括教育、培训、技能、实践经验）。

●本条款规范了制药企业的各部门、人员的岗位职责设置的原则要求，应与其工作职能、工作量相适应。

●所有人员均应进行岗位职责的培训，确保其具有相应的知识／技能与经验能够胜任岗位要求。

第十九条职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。

●新增条款

●增加根据有关工作职责的委托管理规定。

●其目的强化员工工作的专属性，保证从事相应工作的人员的应具有的工作资质，确保委托工作质量有效性。

●企业应建立工作委托操作流程。第二节

关键人员

●企业法定代表人的法律责任在其它相关法规中已有规定，本规范不另行规定； ●企业负责人是药品质量的主要责任人；

●从事药品生产与质量管理负责人应具有必要的技能、经验与知识； ●责任到人。

第二十条关键人员应当为企业的全职人员，至少

应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。

质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。

●新增条款

●明确企业的关键人员的控制范围，增设“企业负责人”，“质量受权人”的名称；

●鉴于企业的实际现状，以适应不同管理规模企业的实际情

况将98版规范中“企业主管药品生产管理’’和“药品生产管理部门负责人’’，将生产管理职责落实到“生产管理负责人”；

●将原版本规范中“企业主管药品质量管理”和“药品质量管理部门负责人’’，将质量管理职责落实到“质量管理负责人”；

●在本条款中强调质量管理人员与生产管理人员不得相互兼

任的原则。

第二十一条 企业负责

企业负责人是药品质量的主要负责人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和修条，保证质量管理部门独立履行职责。

●新增条款

●本规范所规定的企业负责人是指《药品生产许可证》上载明的企业负责人；

●企业负责人作为企业的最高管理者，需明确其在药品GMP管理中的作用和职责，提出对企业负责人的要求条款；

●明确企业负责人作为药品质量的主要责任人，其工作主要职责是完成质量目标、配备适当的资源、维护管理部门的工作独立性等工作职责。第二十二条生产管理负责人

（一）资质

生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或职业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

（二）主要职责

1．确保药品按批准的工艺规程生产、贮存，以保证 药品质量；

2．确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；

3．确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核 并送交质量管理部门；

4．确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运 行状态；

5．确保完成各种必要的验证工作；

6．确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续 培训，并根据实际需要调整培训内容。●完善条款

●对98版第五条进行了完善和补充。强调专业人员管理专业事务的原则，增加必要的生产质量管理人员资质的要求，以保证从事药品生产管理人员的具有必要的知识和教育背景，对关键岗位人员的资质、职责提出相应的要求，以确保其有足够的能力履行职责。

●将98版第五条有关生产管理负责人和质量管理负责人的资质条件提高到本科学历。

●考虑到我国高等教育历史发展的原因，部分企业从事生产、质量管理负责人的实际情况，增加了中级技术职称、职业药师资格也可等同作为资质条件。

●根据GMP有关生产管理的工作范围进一步明确了市场管理负责人的主要职责有6项，强调药品的质量是通过生产实现的。第二十三条 质量管理负责人

（一）资质

质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或职业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。

（二）主要职责：

1．确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；

2．确保在产品放行前完成对批记录的审核； 3.确保完成所有必要的检验；

4．批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程； 5．审核和批准所有与质量有关的变更；

6．确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理； 7．批准并监督委托检验；

8．监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态；

9.确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证方案和报告； 10.取保完成自检；

11.评估和批准物料供应商；

12.确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理； 13.确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据； 14.确保完成产品质量回顾分析；

15.确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。

●完善条款

●对98版第五条进行了完善和补充。增加必要的质量管理人员的资质的要求，以保证从事药品质量管理人员的具有必要的知识与教育背景，针对关键岗位人员的资质、职责提出相应的要求，以确保其有足够的能力履行职责。

●将98版规范中生产管理负责人和质量管理负责人的资质条件提高到本科学历，考虑到我国高等教育历史发展原因，部分企业从事生产、质量管理负责人的实际状况，增加了中级技术职称、执业药师资格也可等同作为资质条件。

●根据GMP中有关质量管理的工作范围进一步明确了质量管理负责人的主要工作职责有1 5项，主要承担质量保证与质量控制的工作职能。

第二十四条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责：

（一）审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件；

（二）监督厂区卫生状况；

（三）确保关键设备经过确认；

（四）确保完成生产工艺验证；

（五）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；

（六）批准并监督委托生产；

（七）确定和监控物料和产品的贮存条件；

（八）保存记录；

（九）监督本规范执行状况；

（十）监控影响产品质量的因素。

●新增条款

●强调药品生产质量管理是全面质量管理的理念，是每一个药品生产企业相关部门的工作职责；

●对于药品生产的关键生产质量文件、生产环境、验证实施、人员培训、物料管理、记录管理、生产过程控制等关键环节强调生产与质量管理部门负责人应共同承担控制要求。●其工作承担的职责在实际工作中的体现对关键的文件的审批应共同审核和批准。如工艺规程、批生产记录、培训计划、评估报告、验证计划与文件等生产质量文件。第二十五条质量受权人

质量受权人承担产品放行的职责，参与质量管理活动。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其它人员的干扰。

（一）资质：

质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药格），具有至少五年

从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过 程控制和质量检验工作。

质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。

（二）主要职责：

1．参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；

2．承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；

3.在产品放行前，质量受权人必须按上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。

●新增条款

●根据国家局正在实施质量受权人制度的要求，参考欧盟GMP中有关质量受权人的工作范围、工作职责，结合我国质量受权人试点工作的经验，本次修订时，增加“质量受权人”相关的要求，规定的其资质和工作职责。

●条款强调质量受权人为企业的关键人员，主要负责最终产品放行职责。

●为保证质量受权人的的职责的实现，还规定了质量受权人参与企业的药品质量管理的工作，以保证其职责的有效实施。

第三节 培训

●人员是药品生产各项活动的管理者和执行者，是实施GMP的核心要素。

●企业应建立、保持良好的人力资源管理系统，建立解决问题和有效沟通的企业文化。根据从事药品质量有影响的工作的性质和潜在风险配备足够数量并具有适当的教育、培训、技能和经历的人员，满足从事管理和各项操作的要求。

●为确保员工保持其业务能力以及对GMP规范理解，定期培训，采取上岗前培训、在岗继续培训，外派培训等多种培训方式提高员工的意识、经验和能力，以保证药品的生产，有效降低风险。

第二十六条

企业应当制定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案和计划，培训记录应当予以保存。●完善条款

●将原98版第六条和第七条的条款，提出培训管理具体要求。

●强调专门部门或专人负责培训工作，将培训工作纳入公司的日常工作范畴。●强调生产与质量管理负责人对员工培训的管理承担应有的管理责任； ●企业应建立相关的培训管理操作程序，以确保：

一确认从事影响产品质量工作的人员达到所必要的能力（知识、技能、经验）；

一让所有人员明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP要求；

一提供培训或采取其他措施以满足这些能力要求和岗位要求；

一评价所采取措施的有效性；

一确保员工认识到所从事活动的相关性和重要性，以及如何为实现质量目标做出贡献；

一继续培训以保持教育、培训、技能和经验并有记录。

●培训的方案与计划应根据员工的培训需求而制定，培训计划或方案应包括培训的内容、培训目标、培训时间、培训评估、培训记录等培训管理的控制要点。

第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。●完善条款

●将98版第六条与第七条条款进行合并，并将原规范仅对从事生产操作、质量检验人员进行培训，要求具备相应的知识、技能的要求，扩充到对所有与药品生产、质量有关的人员的要求。

●明确培训的内容应根据不同岗位的实际培训需求，进行必要的理论、实践、工作职责和必要的工作技能培训。

●对于培训酌评估应根据不同的培训内容，可采取课中考核、课后评估、工作阶段性评估等多种评价方式，以确认培训效果。

第二十八条高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。

●完善条款

●在98版规范第六条的基础上，进一步强调从事高风险操作的人员应具备与风险相当的知识、技能和经验。

●明确了高风险操作的类型。

●专门的培训主要是指职业危害、个人职业安全防护、应急处理等方面的知识、工作技能的训。

第四节

人员卫生

●人体是药品生产的最大污染源，良好的人

员健康和卫生保证是防止产品受到人为的污染的有效手段。

●为降低人员对生产造成污染的风险，企业所有人员都应接受卫生要求的培训，建立详细的人员卫生操作规程，进行定期的健康体检，养成良好的卫生习惯。

第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。●完善条款

●在98版规范第四十八条的基础上强调所有人员都需要进行相关卫生要求的培训，明确人员卫生管理的目的，降低人员对药品生产的污染风险。

●建立规程的范围见本规范第三十条，程序至少包括：健康检查与身体不适报告、工作着装与防护要求、洗手更衣、卫生要求与洁净作业、工作区人员限制等。

第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员当应正确理解相关的卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。

●新增条款

●明确制定相关员工卫生管理制度控制范围，强调企业应确保员工卫生制度有效执行。

●企业应对从事药品生产的相关人员定期进行药品洁净生产所涉及的卫生知识、基本的卫生操作行为培训。

●企业对人员卫生操作的有效执行应提供必要的设施、装置等工作条件，以保证人员卫生操作程序的有效执行。

第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。●完善条款

● 98版规范第五十六条对从事药品生产人员健康管理中的身体体检、健康档案、有传染病等疾病不得接触药品生产的限制要求的条款拆分二个条款分别进行规定。

●提出对从事药品生产人员要保持良好健康状态的原则要求，增加了对新员工体检和员工定期体检的控制要求。

●健康体检项目的至少包括皮肤病、传染病、视力与辨色力（必要时）等。

第三十二条

企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。

●完善条款

●在98版规定第五十六条的基础上提出对有可能患有污染药品疾病的人员的健康管理要求。

第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。●完善条款

●在98版规范第五十三条对进入洁净区（室）的人员限制进入控制要求条款，进一步明确生产区和质量控制区人员限制进入的原则，同时也要强调人员卫生是污染环境的重要来源。第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。

●完善条款

●将98版规范第五十二条对进入生产区人员更衣要求条款中有关工作服的材质、清洗、灭菌等具体的技术要求，根据本章节的主题内容修订为仅对更衣、样式、材质、穿戴方式等控制点提出原则性要求。

●对于有关洁净工作服的材质、穿戴方式、更衣流程、工作服的清洗在无菌药品附录中第六章人员第二十四条款中另行规定。

第三十五条 进入洁净区的人员不得化妆和佩戴饰物 ●完善条款

●原98版第五十四条员工个人卫生基本原则的要求，拆分为三十五条和三十七条二个条款

进行描述。

●对原“进入洁净区的人员不得化妆和佩戴饰物”要求予以 保留，将“洁净室（区）”根据修订时统一专业术语的原则修订为“洁净生产区”。

第三十六条

生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。

●完善条款

●在98版规范第五十条的基础上，提出另增加了对不良卫生行为（吸烟、餐食）的限制。

第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。·完善条款 ·根据98版规范第五十四条员工个人卫生基本原则的要求，提出裸手不得与药品直接接触的包装材料和设备表面接触的管理求。

第四章

厂房与设施

目录：

●本章修订的目的

●《厂房与设施》的主要内容 ●与98版相比主要的变化 ●关键条款的解释 本章修订的目的

●厂房与设施是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求，设置相应的生产环境，最大避免污染、混淆和人为差错的发生，将各种外界污染和不良的影响减少到最低，为药品生产创造良好生产条件。

●企业应按照规范、合理的设计流程进行设计，组织懂得产品知识、规范要求、生产流程的专业技术人员来进行设施的规划与设计，质量管理部门应负责审核和批准设施的设计并组织相关验证予以确认其性能够满足预期要求。

《厂房与设施》的主要内容 ●厂区的选择、设计

●厂房与设施的维护管理；

●必要的通风、照明、温度、适度和通风设施的设计、安装和运行于维护； ●厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置；

●生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。与98版相比主要的变化

●增加厂房与设施的总的设计原则

-最大限度污染，交叉污染、混淆和差错的发生 ●根据不同区域要求规定基本要求

-生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估

-明确药品与非药用产品的生产厂房共用限制要求 ●关键的洁净设施的设计原则的变化-洁净等级的变化，采用ISO 14644标准-强调具体的洁净区域温湿度的数值的要求-不同洁净等级直接的压力为10Pa-非无菌药品药品暴露操作去结晶化级别参照“D”级设置。-增加扑尘控制的系统要求

第一节

原则

●厂房与设施的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于清洁、操作和维护。设计与建造应考虑适当维护、清洁、消毒。

●厂房设施设计和建造都必须由具备相当资质和经验的单位进行，以保证设计和建造质量，除满足药品生产的要求外，还应满足安全、消防、环保方面的法规要求。

第三十八条

厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。●新增条款

●提出厂房选址、设计、建设与维护总的控制原则，防范风险的发生。

第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。

●新增条款

●增加对厂房选址时需要控制的原则性要求，进行风险防范

●厂房选址应避免其周围环境的影响，如厂房地理位置 制药企业

所处的周边环境是否远离污染源。例如：铁路、码头、机 场、火电厂、垃圾处理场等等。另外，需要考虑其厂区地理位置的常年主导风向，是否处于污染源的上风向侧，避免受到污染的风险发生。第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。●完善条款

●在98版规范第8条的基础上，提出厂区和厂房内的人、物 流走向应合理的要求。

●厂区内的主要污染风险来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险，将增加大气中的含尘量。●生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍，厂房建筑布局应考虑风向的影响，动物房、锅炉房、产尘车间等潜在污染源应位于下风向。

第四十一条 应当对厂房进行适当的维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

●完善条款

●根据原98版规范第四十八条款的基础上，提出对厂房定期维护的管理要求。

●厂房维护操规程应包括定期进行检查、制定整改措施，并进行跟踪确认的要求。

第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。·新增条款 ·增加厂房设施需要有相应的生产环境条件，以满足药品生产和贮存的要求，并保证生产设备及辅助生产设备的性能始终得到保持。·相关的设备是对照明、温度、湿度和通风有要求的设备，包括生产设备与必要公用系统设备，如制水机/HVAC机组等。

第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物的进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂，烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染 ●完善条款

●在98版规范第十条款的基础上，提出在设计时需要考虑防止昆虫或其它动物进入的装置。另外，强调避免使用化学方法进行灭鼠、灭虫对产品带来的风险的要求。

第四十四条

应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。●新增条款

●配合本规范的第33条的实施在加厂房设计和安装时，需要增加防止未经批准人员进入的控制要求。

●另外也强调在厂房设计时，生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道的要求，以防止污染、交叉污染和差错的发生。

第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

●新增条款

●增加按照相关法规要求，对药品生产设施的 竣工图予以保持的要求，确保竣工图的信息与现场一致，以保证设施维护、设备验证、变更控制等工作有效实施。

第二节

生产区

●生产厂房的设置应能满足产品工艺和生产管理需要；

生产厂房的设计从设施布局、HVAC、关键操作工序操作间的设置：

●企业应根据所生产药品的特性和预定用途，确定厂房、生产设施和设备的共用、专用或独立，操作间压差、废气排放、进排风口的设置应考虑降低污染和交叉污染。

●生产厂房应按生产工艺流程及相应洁净度级别要求合理布局，洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。

●生产厂房应具备一定的辅助设施，满足正常生产的需要。

第四十六条

为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：

（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；

（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

（三）生产B．肉酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；

（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

●完善条款

●本条款根据98版规范第九条、第二十条、第二十一条等三个条款的内容重新编写，根据98版实施中出现概念容易混淆、规定较为分散的情况，修订为一个条款。

●增加对厂房、设施、设备数个产品公用的评估要求。评估报告对公用设施和设备生产的产品的药理、毒理、适应症、处方成分的分析、设施与设备结构、清洁方法和残留水平等项目进行风险评估，以此确定共用设施与设备的可行性。

●对于需独立设施或独立设备生产产品类型重新进行了划分。

●对于生产设施和设备的共用程度，根据药品所用的物料和产品特性，分为三个层次：

-专用和独立的厂房、设施和设备；

-专用的设施和设备，其它药品生产区域严格分开；

-应当使用专用的设施和设备；也可以采用阶段性生产或保护措施。

第四十七条

生产区和贮存区应有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

●完善条款

●本条款根据原98版规范第十二条的基本原则重新进行了语言表述，拆分为二条分别对生产区和贮存区的第57条款进行规定。

●同时强调生产区和储存区的物料和产品应做到“有序存放 ”，强调风险的预防

●生严区与贮存区的空间、放置地点需要根据生产实际需要 进行计算和预留，应考虑一下几点：

一原材料：必须的的接收和暂存间以及物料运输／存放空间

一生产：部件、物料、中间体、半成品、待包装品和包装；

一成品：必需的暂存间和物料运输、存放空间；

一废弃物料：原料和成品。

第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

·完善条款 ·根据原规范第十五条、第十六条、第十七条有关洁净生产区洁净等级、区域压差、温湿度条件等控制要求，合并为一个条款进行系统描述，主要变化如下：

-对洁净区域的温湿度环境，强调企业应根据实际工艺控制需要设置温湿度条件；

-对不同洁净级别之间的压差，进一步低级别向高级别的污染影响，考虑压差计的误差范围，由原先规范规定的“5Pa”修订为“10Pa”，以保证合理、可靠的压差，维持良好的洁净生产环境。·洁净生产区的环境空气指标一般包括：

-质量（每立方米的尘埃粒子数>

-风速

-气流组织

-压差

-温度和湿度 ·生产区域的洁净级别按照IS014644标准划分原则，设置为

A/B/C/D四个级别。其设置、划分原则、监测要求在附录一 ：无菌制剂第三章“洁净度级别及监测”中有系统介绍。·对于口服固体制剂生产洁净空调系统，修订为参照D级区域标准进行设置相关净化空调系统，其HVAC系统设计需要考虑以下因素的控制：

--渗透，·防止未经处理的空气成为污染源；

·生产厂房应维持与外界成正压状态；

·生产厂房应密布。

--交叉污染控制

·合理的梯度压差

·也可以通过置换方式（低压差，高流量）、压差方式（高压差，低气流）或物理屏障方式实现防护功能；

--温度与相对湿度控制

--粉尘控制

--排出气体（废气）中的粉尘处理

第四十九条

洁净区的内表面（墙面、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒无脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。●完善条款

●根据98版规范第十一条重新进行了描述，删除了“墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积聚和便于清洁”。

第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易 清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。

●完善条款

●根据原规范第十三条有关洁净区墙壁与设备、管路连接处装修要求的条款，提出公用系统、设施的设计、安装和维护不得对药品生产环境造成不良影响。

第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。●完善条款

●根据98版规范第十八条的有关在洁净区内设置排水装置的要求的条款，进一步明确增加对排水装置的具体技术要求。

第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。完善条款

根据98版规范第二十七条对称量室设置要求的条款，根据称量操作实际控制需要，其称量操作为药品暴露区域，强调称量室的专用、特定用途要求，以避免污染、交叉污染、混淆和差错的发生。

鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素：

一产品与操作人员之间的密封与隔离

一交叉污染的控制

一用于操作间室内清洁和设备清洗的设施

一操作人员的更衣和设备清洗

一各区域之间的隔离，如存储区、走廊、生产区

一所用辅助用具，如铲子、量筒等。

第五十三条

产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染便于清洁。●完善条款

●根据98版第二十四条的对洁净区产尘操作区域的控制的条款，进一步规范了防止粉尘扩散、避免交叉污染的方法。

●常见的专门措施一般采用单向气流保护、独立的除尘系统、专门的区域房间等手段。

第五十四条

用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当由隔离措施。

●完善条款

●根据98版规定第七十条第三项有关包装生产线共用一个区域规定的条款，提出混淆或交叉污染的管理要求。

第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。·完善条款 ·根据98版第十四条有关洁净区照度要求的条款，考虑规范的严谨性和科学性，强调适度的照明要求。·对于有目视操作的区域可以采取增设局部照明的方式，以满足操作者的操作要求。第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。

●条款

●根据药品生产的控制要求，需要在生产区域设置中间控制区域，便于规范控制区域设置的规范性，把原规范附录4的内容调整到通则中进行规定。

●提出在生产区设置中间控制区域的基本原则。

●对于制剂生产中的生产过程控制操作，一般采取在单独、专用的操作间进行；对于包装生产的中间过程控制，一般采取在包装生产（线）区域设置过程控制台的方式。

第三节

仓储区

●应根据物料或产品的贮存条件、物料特性及管理类型设立相应的库、区、其面积和空间与生产规模相适应。

●仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温、湿度、光照），其条件应经过确认和验证，并进行检查和监控。应当采用连续监控措施。

第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序

存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。●完善条款

●本条款根据98版规范第条的基本原则重新进行了语言表述，拆分为二条分别对生产区和贮存区进行规定。同时 强调生产区和储存区的物料和产品应做到“有序存放”。

●“有序存放”含义要求物料存放应按品种、制造（生产）批次分类存放，能够有序转运和质量控制，防止混淆的发生。

第五十八条 仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并由通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。

●完善条款

●根据98版规范第二十六条对仓储区和取样室要求的条款，根据条款的控制内容，拆分为本规范第五十八条和六十三条二个条款进行编写。●进一步明确了对于仓储区仓储条件的求。●提出了对温湿度进行定期监测的管理要求。

第五十九条

高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。●新增条款

●对高活性的物料或产品、包装材料的特殊管理要求，强调对上述物品的安全防护，需增

设防盗、防丢失安全贮存的要求。

第六十条

接受、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁

●新增要求

●考虑物料和产品的接收与发运操作，避免外来污染物对生产区域的污染和保护物料和产品的需要，增加对接收、发运区域布局和装置提出专门的要求。

第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。·新增条款 ·根据防止处于待验状态物料、不合格、退货或召回产品的误用，需采用合理的贮存控制要求，确保这些特殊状态下物料和产品的安全存放，增设单独隔离区或隔离存放的控制要求。对于采取其它方法进行控制，也提出了原则性的要求。·替代方法可以采用货位质量状态控制、隔离网（绳）等方式。

第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。

●完善条款

●根据98版规范第二十六条对仓储区和取样室要求的条款，根据条款的控制内容，拆分为二个条款进行编写。

●提出设置独立的取样区的要求。以便于不同生产规模、生产设施的企业灵活设置。

●独立的物料取样间有助于防止物料在取样过程中发生的污染、交叉污染和差错等风险的发生。

●如果在生产和质量检验操作区域进行取样，需要专门的污染、交叉污染、差错风险防范的相关操作规程。

第四节

质量控制区

●实验室设施是开展质量控制检测的必要条件

●实验室的设计应确保其适用于预定的用途，实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录保存。

第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。●完善条款

●根据98版规范第二十八条有关实验室设计原则的条款，进一步明确了实验室的设置区域的基本原则。

●关于微生物限度、无菌检测、阳性检测等实验室的设置要求参照《中华人民共和国药典》相关的规定。

第六十四条 实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当由足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。

●新增条款

●提出对实验室设计的目标，明确实验室最基本的工能需求项目。

第六十五条 必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器受静电、震动、潮湿或其它外界因素的干扰。●完善条款

●根据98版规范第二十九条有关精密仪器安装原则要求的条款，进一步明确根据实际需要，设置合理的仪器工作环境控制。

第六十六条

处理生物样品或放射性品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。

●新增条款

●规范制药企业对生物或放射性等特殊物品的管理的要求，强调实验室相关设施、装置应符合国家有关规定。

第六十七条

实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。●完善条款

●根据98版规范第三十条的对实验动物房设计和建设要求的条款，提出设置独立空气处理设施及动物的专用通道的要求。

第五节

辅助区

●辅助区域的设置有利于工艺操作的实施和满足员工的个人需求，必须提供相适应的辅助空间。

●药品生产常见的辅助区域有：产品和物料的检测设备空间、维修空间、缓冲间、员工休息室等等。

第六十八条

休息室的设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。

●新增条款

●考虑制药企业员工工间休息需要有一定的场所，规范其设置休息室的基本原则要求。

第六十九条

更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并与使用人数相适应，盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。●完善条款

●根据98版规范第五十一条有关更衣室和浴室及厕所设置要求的条款，进一步明确更衣室和盥洗室设置的基本原则和适应性要求。

第七十条

维修间应当尽可能远离生产区，存放在洁净区内的维修用备件和工具，应当放置在专门的房间或工具柜中。

●完善条款

●考虑制药企业员维修操作的需要，规范其设置的基本原则要求。

第五章

设备

目录：

●本章修订的目的 ●《设备》主要内容 ●本章内容框架

●与98版相比主要的变化 ●关键条款的解释 《设备》修订的目的

●设备是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同 产品剂型的要求和规模，选择和使用合理的生产设备，配备必要的工艺控制及设备的清洗、消毒、灭菌等功能，满足其生产工艺控制需要，降低污染和交叉污染的发生，并保证药品生产的质量、成本和生产效率的管理需要。

●设备的清洁是防止污染与交叉污染的一个重要手段，应强调清洁方法的有效性和可重现性。

●建立完善的设备管理系统保证设备的选型，通过完整的验证流程保证设备的性能满足预期要求，在使用中通过必要的校准、清洁和维护手段，保证设备的有效运行，并通过生产过程控制、预防维修、校验、再验证等方式保持持续验证状态。

《设备》的主要内容

●设计与安装

●维修与维护

●使用和清洁

●校准

●制药用水

与98版相比主要的变化

●对设备管理所涉及的设计、安装、使用、维护与维修、清洁等环节的控制要点进行了细化和具体规定。

●并要求建立文件化的设备管理系统。

●依照IS012001有关计量管理的基本原则，增加了对计量校验的管理内容，规范了计量管理专业术语，重新编写了对计量管理部分的条款。

●根据制药用水系统的特殊性，从水系统的设计、安装、运行、监测等环节，提出明确的管理要求。

第一节

原则

第七十一条 设备的设计、造型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。

●完善条款

●根据98版规范第三十一条的有关设备设计、选型和安装的要求条款，根据原条款基本原则重新进行组织，系统阐述设备管理的目的。

第七十二条

应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。●完善条款

●根据98版规范第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的条款，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设备原则（第七十二条）和预防性维护和维修（第八十条）、操作规程（第八十二条）、使用（第八十三条）和设备日志（第八十六条）等几个方面分别增 加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念。

●本条款沿用原条款的基本原则，强调文件化的设备管理系统。第七十三条 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。

●新增条款

●基于强化企业建立设备管理基础工作，针对设备验证、变更控制、系统回顾等工作的有

效实施提出相应要求。

第二节

设计与安装

第七十四条

生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备便面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。

●完善条款

●将98版规范第三十二条内容拆分为第七十四条和第七十七条二个条款进行编写。

●提出不得向药品中释放物质的管理要求。

第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。●完善条款

●将原规范第三十五条的有关计量管理要求条款，拆分为第七十五条、第九十条、九十一条、九十二条、九十三条等四个条款进行编写，并增减相应内容。●强调工艺参数的管理要求。

第七十六条

应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。

●新增条款

●避免出现清洗和清洁设备导致污染的发生，强调清洗设备的设计、选型和使用应避免出现污染和交叉污染。

第七十七条

设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。●完善条款

●将98版规范第三十二条内容拆分为第七十四条和第七十七条二个条款进行编写。

●针对目前企业使用润滑剂实际情况，强调尽可能采用食用级或与级别相当的润滑剂的管理要求。

●级别相当的含义是指拟使用润滑剂没有明确标明符合食用级要求，企业应进行评估以证明其与食品级相当。

第七十八条 生产模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应的记录。

●调整条款

●根据98版规范附录三第九项有关生产模具管理的相关要求，全文引用，增加“相应记录”的要求，强调文件化管理。

第三节

维护与维修

第七十九条

设备的维护和维修不得影响产品质量

●完善条款

●将98版规范第三十六条内容拆分为第七十九条、第八十条、第八十八条等三个条款进行编写。

●根据从设备的安装、维护和保养操作的过程分析，对原条款的内容进行完善。

第八十条

应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。

●完善条款

●对98版规范第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的条款，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设备原则（第七十二条）和预维护和维修（第八十条）、操作规程（第八十二条）、使用(第八十三条)和设备日志（第八十六条）等几个方面分别增加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念。

●提出设备预防性维护工作文件化的要求。

第八十一条 经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。

●新增条款

●本条款旨在强化设备变更控制管理

第四节

使用和清洁

第八十二条

主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程

●完善条款

●延续了98版规范第三十七条和第六十一条有关建立设备相关管理制度的要求。

●本条款明确编制设备操作规程的要求，必须覆盖主要生产和检验设备。第八十三条

生产设备应当在确认的参数范围内使用 ●新增条款

●明确生产设备使用的基本原则，结合验证的相关要求，突出验证工作的目的性，保持生产设备处于持续验证的状态。

第八十四条应当按详细规定的操作规程清洁生产设备。

生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。

如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。

●完善条款

●根据98版规范第四十九条重新进行编写，细化设备清洁操作规程的要求，如：“如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备进行消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限”等项目要求。

第八十五条

已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。

●新增条款

●明确设备清洗后存放的环境条件，目的在于防止设备清洁后被污染

第八十六条

用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。●完善条款

●根据98版规范第三十七条和第六十一条有关要求，重新进行编写，细化涉及设备相关的管理规程，拆分到设备原则（第七十二条）和预维护和维修（第八十条）、操作规程（第八

十二条）、使用（第八十三条）和设备日志（第八十六条）等几个方面分别增加对涉及设备操作、清洁、维护和维修相关程序文件编制要求，强调文件化管理的理念

●本条款明确设备使用日志的内容要求，采用日志方式依照时间顺序连续记录设备使用、清洁、维护和维修等等信息，以强化记录的追溯性

第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。

●完善条款

●将98版规范第三十六条的有关内容，在修订时拆分为七十九条、八十七条、八十八条等三个条款进行编写。统一规范设备状态标识内容。

●强调生产设备标识的目的与标示信息。

第八十八条 不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当由醒目的状态标识。●完善条款

●基本沿用98版规范的相关要求，增加了“质量控制区”不合格设备的管理要求。第八十九条

主要固定管道应当标明内容物名称和流向。

●内容调整条款

●针对实际情况对98版规范第三十三条内容进行了适当调整。

第五节

校 准

第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。

●完善条款

●将98版规范第三十五条的有关内容拆分为第七十五条、第九十条、九十一条、九十二条、九十三条等四个条款进行编写。

●根据计量管理基本的要求，增加“校准”要求，明确“校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围”。

第九十一条

应当确保生产和检验试验的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。●新增条款

●进一步明确校准工作的目的性，即确保数据准确可靠。

第九十二条 应当使用计量标准器进行校准，且所用计量标准器应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。

●新增条款

●根据计量管理的基本原则，提出对校准所使用的标准计量需进行溯源的要求。

●提出校准记录所应当包含的记录内容。

第九十三条

衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当由明显的标识，标

明其校准有效期。●完善条款

●按照98版规范原条款的基本原则，结合计量管理专业术语和管理要求，规范了剂量相关专业术语的使用

●提出增加校准有效期的标识要求。

第九十四条

不得使用未经校准、超过校准的有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。

●新增条款

●根据计量管理基本原则，强调不得使用失效失准的设备仪器

第九十五条

在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。●新增条款

●针对新增的自动或电子设备提出了相关的管理要求。

第六节

制药用水

第九十六条

制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关求。制药用水至少应当采用饮用水。●完善条款

●根据98版规范第七十一条的有关内容修订时拆分为第九十六条、第一百条等二个条款进行编写。

●规范制药用水质量标准的基本原则，明确生产用水选择的依据为《中国药典》。●规范中的“相关要求”是指国家饮用水质量标准。

第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。●完善条款

●将98版规范第三十四条的有关内容修订时拆分为 九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条等四个条款进行编写。

●对原条款仅规定制药用水系统防止微生物污染的控制，扩展到制药用水达到相关的质量标准，包括物理和化学指标、微生物指标。同时基于验证状态维护的理念，明确制药用水系统运行不能超出其设计能力的要求。

第九十八条

纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。●完善条款

●将98版规范第三十四条的有关内容修订时拆分为九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条等四个条款进行编写。●本条款内容基本延续原要求。

第九十九条

纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

●完善条款

●将98版规范第三十四条的有关内容修订时拆分为九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条款进行编写。

●基本延续原条款关于水系统防止微生物滋生

和污染防范措施的要求。并对防止污染的措施提出了建议要求。

第一百条

应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。●完善条款

●根据98版规范第七十一条有关内容修订时拆分为第九十六条、第一百条等二个条款进行编写。

●增加了对原水水质进行监测的要求。●原水是企业自制饮用水的水源。

第一百零一条

应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒程度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。●完善条款

●将98版规范第三十四条的有关内容修订时拆分为第九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条等四个条款进行编写。

●在工艺用水的管理当中引入了“警戒限度”、“纠偏限度 ”的概念，系统地结合了质量回顾和偏差控制的理念。

第六章

物料与产品

《物料与产品》修订的目的

●药品生产的过程是通过生产起始物料的输入、按照规定的生产工艺进行加工、输出符合法定质量标准的药品。

●企业必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰，并具有可追溯性。

●企业应制订物料管理的相关流程，物料管理应做到规范购入、合理储存、控制放行、有效追溯，现场状态应始终保持整齐规范、区位明确、标识清楚、卡物相符，以保证物料的输入到输出的整个过程，应严格防止差错、混淆、污染的发生。《物料与产品》的主要内容

●原辅料

●包装材料

●中间产品和待包装产品

●成品

●特殊管理的物料和产品

●其它

与98版相比的主要变化

●本章管理范围扩大。有原来的原辅料、包装材料管理扩大包括中间产品、待包装产品、成品、特殊管理的物料和产品等。

●根据物料的管理流程，细化物料接收、称量、取样、称量、发放等关键物料控制环节的的管理要求。

●根据制药物料管理实际现状，增加了物料管理的基础管理相关要求，如物料标示内容的具体要求。

第一节

原 则

第一百零二条 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理定。●完善条款

●根据98版规范第三十八条和第三十九条有关物料管理文件化管理和物料管理总原则相关

条款合并修订为一个条款。

●强调原辅料、内包装材料质量标准法规符合性。

第一百零三条

应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。

●完善条款

● 根据98版第三十八条对物料管理的流程控制条款，对物料管理关键环节提出文件化要求。

● 明确物料管理关键环节操作还应建立质量记录，便于质量追溯。

第一百零四条

物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。●完善条款

●根据98版规范第四十一条有关供应尚管理的条款，根据对供应商管理控制要求，修订时在原条款的基础上，明确质量管理部是确定供应商的主要责任部门，同时增加对进行供应商质量审计或评估的要求。

第一百零五条物料和产品的运输应当能够满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应当予以确认。

●新增条款

●对储运条件有特殊要求的物料和产品是物料管理的重点和难点，贮运条件的保持需要有些的控制，提出对运输环节，延长了有特殊贮运要求的管理范围，从厂内延伸到厂外。

●另外对运输环节的实际储运条件也要求采用一定的方式进行确认，突出对物料和产品保护要求。

第一百零六条原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。

物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。必要时，还应当进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应当有记录，内容包括：

（一）交货单和包装容器上所注物料的名称；

（二）企业内部所用物料名称和（或）代码；

（三）接收日期；

（四）供应商和生产商（如不同）的名称；

（五）供应商和生产商（如不同）标识的批号；

（六）接收总量和包装容器数量；

（七）接收后企业指定的批号或流水号；

（八）有关说明（如包装状况）。●新增条款

●物料接收是物料进入场内的第一个环节，是无来哦管理的主要工作环节，增设物料接收管理要求，有助于企业建立物料管理系统的基础工作，本条款明确了物料接收时需要进行时的主要关键操作活动，并统一物料标识的相关信息

第一百零七条

物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理，直至放行。●完善条款

●根据98版规范第四十二条的有关不合格物料管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百零七条、第一百三十一条、第一百三十二条等三个条款进行编写。

●对待验物料和产品在释放前的控制，有助于防止差错的发生。在条款中要求对待验物料和产品的质量状态、标示、贮存位置按待验质量状态进行有效管理。

第一百零八条物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。

●完善条款

●根据98版规范第四十三条有关物料贮存管理的条款，进 一步完物料贮存条件的管理要求，强调根据物料和产品的性质设置存储条件，以适应不同企业的实际仓库区域的设计和物料管理模式的需要。

●先进先出控制原则是GMP物料管理的基本原则之一，增设先进先出管理原则条款，其目的为企业实施先进先出提供明确的依据，同时也基于物料管理的实际情况，也增设了“近效期先出”优先的控制要求。

第一百零九条使用计算机化仓储管理的，应当有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。●新增条款

●考虑到部分企业采用计算机化系统来实施物料信息化管理，基于风险控制的原则，增设紧急情况下，物料计算机信息化的应急处理措施管理要求，有助于企业回避风险发生。

第二节

原辅料

第一百一十条

应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当的措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。●新增条款

●确保物料原包装的内容与标识一致，是物料入库接收时的重要控制目标，基于生产实际控制需要，企业可基于风险控制的原则，采取一种或多种手段以保证物料的正确性。●可采取的方式如通过对供应商的协调控制（供应商评价/供应商审计与审计报告/质量协议等）、近红外鉴别检测、红外检测（称量时）等方式。

第一百一十一条一次接收数个批次的物料，应当按批取样、检验、放行。

●调整条款

●原规范附录二无菌药品中有关物料进货检验分生产批次进行取样的规定适用于所有剂型，修订时将此条款调整到通则中，并对文字进行调整，重新描述。

●强调多批号一次接收的物料需按生产批号分别取样、检验放行。

第一百一十二条仓储区内的原辅料应当有适当的标识，并 至少标明下述内容：

（一）指定的物料名称和企业内部的物料代码；

（二）企业接收时设定的批号；

（三）物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）；

（四）有效期或复验期。●新增条款

●增加物料标示的要求，对于原辅料入库接收时应进行标识。

●对于物料质量状态标示通常要求合格、不合格和己取样进行逐个包装（或拖报）标识。第一百一十三条

只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。

●新增条款

●根据质量管理部的工作职责，提出质量管理部门对物料放行控制的条款，有助于强化质量管理部对物料的管理明确的责任。

第一百四十条

原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应当进行复验。●完善条款

●根据98版第四十五条有关物料贮存期限管理的条款，修订为：

●复验的控制对象仅是原料；

●取消原文“无效期物料不得超过三年，存放时间过长时要求复验。”的缺乏依据的规定； ●突出物料的贮存期限为有效期或复验期。

第一百一十五条应当由指定人员按照操作规程进行配料，核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。

●新增条款

●称量操作是药品生产一个关键控制环节，其风险主要为交叉污染、污染和差错，增设对称量操作的规范要求，提出原则性的要求，有助于企业建立完善的称量操作程序。

●指定人员应为经过相应称量岗位操作的培训和考核的人员

第一百一十六条 配制的每一种物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。

●新增条款

●称量操作是药品生产的一个关键控制环节，其风险主要为交叉污染、污染和差错。●“他人独立复核”是指称量操作过程及以外，其有称量操作资格的人员来进行复核。第一百一十七条

用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并做好标识。

●新增条款

●物料贮存和发放环节是容易出现差错的环节，物料集中存放和集中发放有助于减少存放和发放的差错的发生。

●标识应注明已称量物料的对应产品的名称、产品批号、物料代码、物料名称、物料批号、物料数量等信息

第三节

中间产品和待包装产品

第一百一十八条

中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。

●新增条款

●增加对中间产品和待包装产品贮存条件的要求，确保企业对产品保护的控制。

●贮存条件不得对产品产生不良影响，与产品的工艺要求保 持一致。

第一百一十九条

中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：

（一）产品名称和企业内部的产品代码；

（二）产品批号；

（三）数量或重量（如毛重、净重等）；

（四）生产工序（必要时）；

（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。●新增条款

●为防止多品种、多规格产品同时存放，由于包装容器相同或相似，设置合理的标识，对标示的内容进行具体规定，增加目视管理的有效性，防止差错的发生。●通常使用标签方式进行标识。

第四节

包装材料

第一百二十条

与直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。●新增条款

●鉴于于药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的特殊性，也考虑包装材料管理是国内制药管理薄弱环节之一，增加对包装材料从采购、管理和控制的原则性要求，强化制药企业对包装材料加强控制的意识。

第一百二十一条包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。

●完善条款

●根据98版规范第四十七条的有关包装材料相关管理要求条 款，根据原条款内容修订时拆分为第一百二十一条、第一百二十四条、第一百二十五条、第一百二十七条、第一百三十一条等五个条款进行编写。

●根据原规范条款的内容，本条款规定包装材料发放时的控制目的和基本要求。

第一百二十二条应当建立印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程，确保印刷包装材料印制的内容与药品监督管理部门核准的一致，并建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。●完善条款

●根据98版规范第四十六条有关印刷包装材料印制管理的条款，根据印刷包装材料印制前的审批控制流程，进一步明确管理要求。

一明确要求建立印刷包装材料印刷前的设计、审批管理 程序。

一要求建立相关的档案，保存印刷包装材料的原版实样，便于质量追溯。

一要求供应商建立印刷原版的管理规程。

第一百二十三条

印刷包装材料的版本变更时，应当采取措施，确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模板并予以销毁。

●新增条款

●由于印刷包装材料的印刷样（模）板是印刷文字，实样正确性是最关键的控制要素。

●若发生印刷包装材料变更时，需要针对包装材料印刷所使用的菲林片等印刷模板进行受控发放。

●当有变更时需要对作废的印刷模板进行销毁，已防止印刷出现差错发生。

第一百二十四条

印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。·完善条款 ·根据98版第四十七条的有关包装材料相关管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百二十一条、第一百二十四条、第一百二十五条、第一百二十七条、第一百三十一条等五个条款进行编写。·强调印刷包装材料贮存的管理要求，由原条款设置专柜或专库的要求，修订为“妥善存放，未经批准人员不得进入”的要求，已便于企业在实际工作根据贮存区域的大小、包装材料种类与数量的多少，因地制宜的选择贮存方法。

·另外对于分散式的印刷包装材料可能在转运时散落，为避免差错的发生，应采取密闭包装方式进行转运。并应在密闭包装容器外做好标识。

第一百二十五条

印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。

●完善条款

●根据98版规范第四十七条的有关包装材料相关管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百二十一条、第一百二十四条、第一百二十五条、第一百二十七条等四个条款进行编写。

●本条款对印刷包装材料的发放方法进行重新描述，由原先规定“凭批包装指令发放，按实际需要量领取”的方式，修订为“按照规程和需求量发生（放）”，避免出现企业对包装材料的领用发放方法的误解，导致按照实际包装数量计数发放，工作差错增加。

第一百二十六条每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有识别标志，标明所用产品的名称和批号。●新增条款

●为防止多品种、多规格产品同时包装，设置合理的标识，增加目视管理的要求，防止差错的发生。

●标识可以采用托板卡、货物标签等方式，标明所对应的材料的名称和批号。第一百二十七条

过期或作废的印刷包装材料应当予以销毁并记录。

●完善条款

●根据原规范第四十七条有关包装材料相关管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百二十一条、第一百二十四条、第一百二十五条、第一百二十七条、第一百三十一条等五个条款进行编写。

●本条款根据原条款的基本内容，进一步明确了需要销毁的包装材料的类别。

第五节

成品

第一百二十八条成品放行前应当待验贮存。

·新增条款 ·增加对成品释放前的控制，对其质量状态、标识、贮存位置按待验质量状态进行管理，防止差错的发生。

第一百二十九条

成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求。●新增条款

●增加对成品贮存条件的要求，强化企业依照产品注册标准要求进行生产和成品贮运管理。

第六节

特殊管理的物料和产品

第一百三十条

麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品、药品类易制毒化学品及易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、管理应当执行国家有关规定。●完善条款

●根据原条款第四十四条有关特殊物品管理条款的内容，采用原条款的相关内容。

第七节

其 他

第一百三十一条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。

●完善条款

●根据98版规范第四十七条的有关包装材料相关管理要 求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百二十一条、第一百二十四条、第一百二十五条、第一百二十七条、第一百三十一条等五个条款进行编写。

●强调不合格控制对象由原条款规定的仅限于物料扩展到 不合格的中间、待包装产品及成品。

●对于不合格物品的贮存方法根据目前企业的实际执行做法，由原先规定要专区存放，修订为要存放在足够的隔离区内，便于企业有效控制不合格物品。

第一百三十二条

不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。

●完善条款

●根据98版规范第四十二条的有关不合格物料管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为第一百三十二条、四个条款进行编写。

●明确质量管理负责人不合格物品的处理审评的职责。

第一百三十三条

产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。

●新增条款

●提出对中间产品、待包装产品、成品的回收处理的相关规定。

●要求企业在执行回收操作时需进行质量风险评估，并建立相关的程序规定和生产记录，并对回收产品的生产日期确定方法进行规定。

第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。

●新增条款

●回收、重新加工与返工的区别

●根据国家注册相关规定，考虑产品质量风险，增加对返工与重新加工的规定。

●明确制剂产品不得重新加工的要求。

●明确对于需要返工生产时的操作进行原则性的要求，并要求建立返工处理的记录。

第一百三十五条对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。

●新增条款

●提出对返工、重新加工或回收生产的成品质量控制的要求。

●明确要求需要增加额外的质量检验项目，必要时还需要进行稳定性考察，最大程度避免产品质量风险的发生。

第一百三十六条企业应当建立药品退货的操作规程，并有相应的记录，内容至少应当包括：产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。

●完善条款

●根据98版规范第七十九条的有关产品退货管理要求条款，将原条款内容修订时拆分为一百三十六、一百三十七条二个条款进行编写。

●根据本规范修订时术语的统一使用原则，进行术语统一；同时提出对同一产品同一批号不同渠的管理要求。

第一百三十七条只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程评价后，方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应当包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史，以及发运与退货之间的间隔时间等因素。不符合贮存和运输要求的退货，应当在质量管理部门监督下予以销毁。对退货质量存有怀疑时，不得重新发运。

对退货进行回收处理的，回收后的产品应当符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。

退货处理的过程和结果应当有相应记录。●完善条款

●根据98版规范第七十九条的有关产品退货管理要求条款，根据原条款内容修订时拆分为一百三十六、一百三十七条条等二个条款进行编写。

●根据企业在处理退货产品时遇到的不同情况，提出对可以重新包装成品要求，在可以重新包装的产品，在重新包装前需要按照规定的程序进行管理。

●强调对于退货产品如需要进行回收处理特殊管理。

第七章

确认和验证

目录：

●本章修订的目的

●《确认和验证》的主要内容 ●与98版相比主要的变化 ●关键条款的解释 本章修订的目的

●确认与验证是GMP的重要组成部分。

●企业应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。

●企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统进行确认与验证实施，保持验证文件的相关文件。

●通过产品，系统系统回顾、生产过程控制、变更控制、在验证管理等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态。

与98版相比主要的变化

●提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态维护的理念。

●按照验证生命周期的划分，规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。

●对验证的时机进行了原则性的规定。●对验证结果的控制进行了规定。《确认与验证》的主要内容

●确认与验证的管理原则 ●确认与验证的实施

●确认与验证的验证状态的持续保持

●确认与验证文件的管理

第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。●完善条款

●提出确认与验证的概念。

●增加验证的目的阐述，确定验证范围和程度的确定方法。

第一百三十九条

企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。●完善条款

●根据98版规范第五十八条有关验证实施的要求，进一步提出验证状态保持的理念。●验证状态保持的主要手段有：

一预防性维护保养（设备）

一校验（设备）

一变更控制（质量保证）

一生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）

一产品回顾（质量保证）

一再验证管理（质量保证、验证管理）

第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

●完善条款

●在98版规范第五十七条款的基础上进行了细化，突出验证生命周期的概念与要求。

第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

●新增条款

●强调前验证的发起的时机，一采用新的产品处方

一采用新生产工艺

●并提出工艺验证的目标：生产的适用性。

第一百四十二条

当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

●完善条款

●依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行确认或验证的要求；

●提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。

第一百四十三条

清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污

染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。●完善条款

●对清洁程序提出明确的验证要求；

●详细规定了清洁验证的要点和技术要求。

第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

●完善条款

●根据原规范第五十八条款再验证的要求进一步强调定期进

行再验证。

●结合验证状态维护的理念，强调通过产品质量回顾分析作

为工艺再验证的发起时机。

●对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。

第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。

●新增条款

●提出验证总计划的概念。总计划是验证主计划为公司的整

个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。其目的包括：

●保证验证方法的一致性和合理性。

●界定工艺、设备，使其处于受控状态。

●是制定验证程序、草案及报告的基础。

●为验证的有效实施提供保证。

●作为相关人员的培训工具。

第一百四十六条

验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。

●新增条款

●规定验证总计划文件的主要内容。验证总计划适用于公司内所有与生产有关的公共设施、设备、生产工艺、实验室设备、清洁方法和检验方法的验证。

第一百四十七条

应当确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确责任。

●完善余款

●对98版规范第五十九条款的内容补充，在验证前增加审核批准的要求；

●强调规定各部门在验证工作中具体的职责。

第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。●完善条款

●对98版规范第六十条款进行补充，增加要求验证应按照

预先确定和批准的方案实施的控制要求。

第一百四十九条

应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。●新增条款

●强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程一致性，确保工艺验证的状态的有效控制。

第八章

文件管理

目录：

●本章修订的目的

●《文件管理》的主要内容 ●与98版相比主要的变化 ●关键条款的解释 本章修订的目的

●建立完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性

●建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性

●文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性

●设计相关配套的记录文件，保证文件的执行“有据可查”

《文件管理》的主要内容 ●文件的具体要求 ●质量标准

●处方与工艺规程 ●批生产记录 ●包装记录 ●电子记录

●文件控制要求 ●记录管理要求

与98版相比主要的变化

●将记录管理纳入到文件管理的有关文件管理范畴中。

●在98版规范有关文件控制的第六十四条、第六十五条的基础上进行了细化，增加了防止误用、定期评审的管理要求。

●将98版规范第八章《生产管理》中有关批生产记录管理的要求第六十八条的要求，扩展到所有相关生产质量管理所涉及的记录管理，并增加了记录的保存、电子记录管理等相关要求。

●对质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录等文件的编制要求、编制内容进行了细化规定。

第一节

原 则

第一百五十条

文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。

●新增条款

●强调GMP文件的重要性和文件系统的组成。

第一百五十一条

企业应当建立文件管理的操作规程，系统的设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。

●完善条款

●根据98版规范第六十四条的原则，明确增加质量管理部门对GMP相关文件进行审核的管理要求。

第一百五十二条文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。

●新增条款

●强调GMP相关技术文件的内容与产品注册资料一致性的要求，并提出可进行产品质量信息可追溯的要求。

第一百五十三条文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。●完善条款

●根据98版规范第六十四条的原则，进一步明确补充文件受控发放与撤销、销毁的记录要求。

第一百五十四条

文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。

●完善条款

●根据98版规范第五十六条的原则，进一步明确专门规定文件的起草、修订、审核与批准的管理要求。

第一百五十五条

文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。●完善条款

●根据98版规范第六十五条的原则，进一步明确文件版本号的要求。第一百五十六条

文件应当分类存放、条理分明、便于查阅。

●完善条款

●根据98版规范第六十五条的原则，进一步明确了文件的分类存放要求。

第一百五十七条

原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。●新增条款

●提出文件复制质量控制的专门要求。

第一百五十八条

文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。

●完善条款

●根据98版规范第六十四条的原则，进一步明确了文件定期审核和防止误用的要求。

第一百五十九条

与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容正是，字迹清晰、易读，不易擦除。●完善条款

●根据98版规范第六十八条的原则，进一步明确了记录填写的规范要求。

第一百六十条

应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。

●新增条款

●强调客观电子记录的使用。

●提出对电子打印记录的管理要求。

第一百六十一条记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。●完善条款

●根据98版规范第六十八条的原则，进一步明确了记录更改的规范要求。

第一百六十二条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。

质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

●完善条款

●根据98版规范第六十八条原则，进一步明确批生产记录的 范围。

●强调质量管理部门对批记录文件的管理责任。

●另外对确认和验证、稳定性考察记录提出长期保存的要求。

第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。

使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。

用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。·新增条款 ·强调对电子记录的管理，·明确电子记录的录入与核对的控制。·明确电子记录更改与更改途径的追溯性控制。·明确电子的备份保存方式的管理要求

第二节

质量标准

第一百六十四条

物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。●新增条款

●提出物料和成品质量标准的管理要求。

第一百五十六条

物料的质量标准一般应包括：

（一）物料的基本信息：

1.企业统一制定的物料名称和内部使用的物料代码；

2.质量标准的依据；

3.经批准的供应商；

4.印刷包装材料的实样或样稿。

（二）取样、检验方法或相关操作规程编号；

（三）定性和定量的限度要求；

（四）贮存条件和注意事项；

（五）有效期或复验期；

●新增条款

●提出物料质量标准的编写内容的管理要求。

第一百一十六条

外购或外销的中间产品和待包装产品应当有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应当制定与成品质量标准相对应的中间产品的质量标准。

●新增条款

●对于有外购或外销的中间产品或待包装产品需制定质量标准。‘

●当中间产品的质量状态不在改变时，中间产品的检验结果可用于成品质量评价。—如片剂的中间检查项目

—如无菌制剂的无菌检测项目在灌装（灭菌后）取样。第一百六十七条成品的质量标准应包括：

（一）产品名称以及产品代码；

（二）对应的产品处方编号（如有）；

（三）产品规格和包装规格；

（四）取样、检验方法或相关操作规程编号；

（五）定性和定量的限度要求；

（六）贮存条件和注意事项；

（八）有效期。

●新增条款

●提出成品的质量标准编制内容。

第三节

工艺流程

第一百六十八条 每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当由各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。

●新增条款

●强调不同生产批量都应当建立各自的工艺规程和批生产记录。

第一百六十九条

工艺规程不得任意修改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。●完善条款

●在98版规范第六十六条的基础上，进一步明确对工艺规程的文件变更控制要求。第一百七十条制剂的工艺规程的内容至少应当包括：

（一）生产处方：

1．产品名称和产品代码； 2．产品剂型、规格和批量；

3．所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在 成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当 说明计算方法。

（二）生产操作要求：

1．对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；

2．关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；

3．详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；

4．所有中间控制方法及标准；

5．预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；

6．待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；

7．需要说明的注意事项。

（三）包装操作要求：

1．以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；

2．所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；

3．印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；

4．需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；

5．包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；

6．中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；

7．待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。

●完善条款

●细化原因工艺规程的编制内容：如明确关键设备的定义、制剂生产的接触产品的设备、详细 生产步骤和工艺参数与工艺验证步骤一致；

●基于岗位操作法的内容与工艺规程相关内容一直，故规范修订时，将岗位操作法并入工艺规程内容中。

第四节

批生产记录

第一百七十一条

每批产品均应当由相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。●新增条款

●提出批生产记录控制的要求。

第一百七十二条批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。

●新增条款

●强调批生产记录与工艺规程的一致性。

●明确批生产记录设计的原则。

●明确批生产记录的格式要求。

第一百七十三条

原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。●新增条款

●提出空白批记录的复制与分发控制要求。

第一百七十四条

在生产过程中，进行每项操作时应及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。

●完善条款

●提出生产批记录的填写要求。

第一百七十五条批生产记录的内容应当包括：

（一）产品名称、规格、批号；

（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；

（三）每一生产工序的负责人签名：

（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；

（五）每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；

（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；

（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；

（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；

（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。·完善条款 ·在98版规范第七十二条基础，根据对生产质量追溯性管理要求，批生产记录霞记录内容增加；如物料的信息、生产关键操作、工艺参数及控制范围、设备编号、偏差处理等记录内容。

第五节

批包装记录

第一百六十七条

每批产品或每批中部分产品的包装，都应用批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。●新增条款

●提出批包装生产过程质量追溯控制的要求。

第一百七十七条批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。

●新增条款

●根据包装生产过程控制的需要，批包装记录页表头上上增加包装产品的基础信息的内容，用于生产操作人员对记录文件的识别，防止人为差错的发生。

第一百七十八条批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。●新增条款

●根据包装生产的特点，如有企业设置批包装批号时，明确对批包装批号编制的控制要求。●强调对包装批包装记录的控制要求。

第一百七十九条

在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。

●新增条款

●提出包装操作记录的填写管理要求。

第一百八十条批包装记录的内容包括：

（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；

（二）包装操作日期和时间；

（三）包装操作负责人签名；

（四）包装工序的操作人员签名；

（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；

（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；

（七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号

（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；

（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；

（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

●完善条款

●在98版规范第七十二条基础上，根据包装生产过程控制与质量追溯需要，批包装记录设计提出包装产品的基本信息、包装过程控制信息、带有打印内容的印刷包装材料实样保存、偏差情况的处理等记录内容。

第六节

操作规程和记录

第一百八十一条

操作规程的内容应当包括：题目、编号、版本号、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。

●完善条款

●在98版规范第六十二条基础上，便于企业文件的区分和历史追溯管理的需要，在操作规程的内容上提出“文件版本号”和“变更历史”的管理要求。

第一百八十二条

厂房、设备、物料、文件和记录应当有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。

●新增条款

●增加设施与设备、物料、文件等三大系统编码管理系统要求，作为工厂系统管理的基础。

●强调编码“唯一性”原则。

第一百八十三条下述活动也应当有相应的操作规程，其过 程和结果应有记录：

（一）验证；

（二）设备的装配和校准；

（三）厂房和设备的维护、清洁和消毒；

（四）培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜；

（五）环境监测；

（六）虫害控制；

（七）变更控制；

（八）偏差处理；

（九）投诉；

（十）药品召回；

（十一）退货。

●完善条款

●在98版规范第六十一条基础上，进一步明确需建立环境监测、变更控制、偏差处理、投诉等操作规程的管理要求。

第九章

生产与管理

目录：

●本章修订的目的

●《生产管理》主要内容 ●本章内容框架

●与98版相比主要的变化 ●关键条款的解释

《生产管理》修订的目的

●药品生产是产品的实现过程，为贯彻药品设计的安全、有效和质量可控，必须严格执行药品注册批准的要求和质量标准。

●为确保药品质量的持续稳定，并最大限度减少生产 过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。

●对药品生产全过程控制，能够实现药品制造过程的有效和适宜的的确认、执行和控制。

●在药品执行和监控过程中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态可重现。

与98版相比主要的变化

●将98版规范GMP“生产管理”章节中的第六十八条、第六十九条、第七十条、第七十三条等条款沿用，放在本章节第一节原则中，规范涉及生产相关文件、物料平衡、批记录填写、生产批次划分与批号编制、防止污染和混淆措施等。

●将98版规范有关生产工艺规程、标准操作规程修改、批记录填写和记录保存的第六十六条、第六十八条调整到第八章《文件管理》第一节和第三节相关内容中；

将98版规范有关工艺用水的第七十一条款调整到第五章第六节制药用水中专门描述；

将98版规范有关批包装记录要求的第七十二条调整到第／【章第五节批包装记录相关内容中。

●增加防止生产过程中的污染和交叉污染措施、生产操作、包装操作等具体要求。

●将98版规范第七十七条第六项中有关中药制剂的相关内容调整到附录五“中药制剂”中生产管理章节中。

《生产管理》主要的内容

●生产管理的原则

●防止生产过程中的污染和交叉污染 ●生产操作 ●包装操作

第一节

原 则

第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

●新增条款

●对药品生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求。

●与本规范第五条、第一百五十二条、第一百八十六条相呼应。

第一百八十五条

应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。

●完善条款

●间98版规范第九十三条有关批与批号管理的条款拆分成第一百八十五条和第一百八十六条。

●此条款在98版规范“同一连续周期中生产出来的一定数量的药品为一批”的基础上进一步提炼，明确批次合理划分的原则。

第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。

●完善条款

●完善批号编制原则，强调唯一性。

●增加确定每批药品生产日期的要求，并明确生产日期确定的原则，从而能合理确定有效期，防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量。

第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。●完善条款

●对98版规范中第六十七条物料平衡管理的要求进行了完善，增强了可操作性。

第一百八十八条

不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。

●完善条款

●根据98版规范第七十条的原则改写。

●强调了企业应合理安排生产操作，避免发生混淆或交叉污染。

第一百八十九条

在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。●新增条款

●增加对生产过程中控制微生物污染或其它污染的原则，强调控制污染的理念。●控制生产中污染的手段可有环境控制、采用封闭设备生产、规范人员操作等。

第一百九十条

在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。完善条款

根据药品生产过程中的实际情况，明确了需重点控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染。

特殊措施在第五十三条、第一百九十七条中均有具体描述。

第一百九十一条 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的日期及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。

●完善条款

●在98版第七十条基础上进行了完善，增加了标识方法和标识信息的内容。

●采用贴签标识的好处是防止标识脱落。

第一百九十二条 容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。

●完善条款

●在98版第七十条基础上进行了完善，增加了对标识用颜色区分的方法，并提出标识应参照文件管理的要求控制，标识管理规范化。

第一百九十三条 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。

●新增条款

●根据管道输送方式生产的特点，增加防止人为差错的控制要求。

第一百九十四条 每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的无聊、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行认。●完善条款

●对98版规范第七十三条进行了完善，增加了生产开始阶段再次检查清场情况的要求，防止发生污染、交叉污染、混淆和差错。

●98版规范第七十三条中有关清场记录的内容放在第二百零一条中。

第一百九十五条 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。●新增条款

●强调企业首先应采取措施避免偏差的发生。

●明确生产过程中出现的偏差也应按偏差处理操作规程的要求进行处理。第一百九十六条 生产厂房应当仅限于经批准的人员进入

●完善条款

●对98版规范中第五十三条有关洁净室（区）人员限制进入的条款进行了补充将限制区域从“洁净室（区）”扩大到“生产厂房”。

●强调从生产管理程序上建立相应的人员限制进入管理要求。

第二节防止生产过程中的污染

和交叉污染

第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污 染，如：

（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；

（二）采用阶段性生产方式；

（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；

（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；

（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；

（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进检测；

（七）采用密闭系统生产；

（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；

（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具 ；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；

（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间 内完成；

（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产 品应当规定贮存期和贮存条件。●完善条款

●汇总了98版规范及相关附录中有关防止生产过中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施要求企业务必从生产的各个方面考虑污染和交污染的风险，尽可能加以预防。●企业可根据实际情况参照条款采用数种或其它止污染和交叉污染的措施。

第一百九十八条

应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。

●新增条款

●增加了对污染和交叉污染控制效果的评估要求，促使企业不断自我完善。

●评估的对象可以是： —监控程序；

—清洁程序的风险评估； —清洁验证结果；

—产品质量回顾分析；

—偏差处理的回顾分析等。

第三节

生产操作

第一百九十九条生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。

生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

●完善条款

●对98版规范第七十条有关生产前检查要求的条款进行了

补充，增加了检查的项目、对物料或中间产品检查的要求，并增加了检查结果的记录。

●检查目的是为了保证物料或中间产品的正确性，防止不正确的物料用于生产。

第二百条

应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。

●新增条款

●增加生产过程中控制的要求。

第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。

●完善条款

●对98版GMP第七十三条生产清场的条款进行了完善。清场记录内容增加了“操作间编号”，并使记录有可追溯性。

第四节

包装操作

第二百零二条 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆和差错风险的措施。

●新增条款

●强调企业应重视包装操作中发生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，相关降低风险的措施应有书面规定。

第二百零三条

包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。

·完善条款 ·对98版规范第七十条生产前检查的条款进行细化，根据包装操作的特点，提出包装前需检查的项目并有检查结果的记录的要求。

第二百零四条包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。

●完善要求

●对98版规范第七十条生产前检查条款进行细化，根据包装操作的特点，强调企业应保证待包装产品和包装材料的正确性。

第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。●完善条款

●对98版规范第七十条生产前检查条款进行了完善，根据包装操作的特点，提出包装操作场所或包装生产线的标识的管理要求，以防止混淆和差错。

第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。

●完善条款

● 98版GMP第七十条的补充，特别强调有数条包装线同时包装时的风险，要求企业应采取相应的控制措施。

●防止污染、交叉污染或混淆的措施可以有：

一隔离。

一其它措施，如：

●包装前产品和物料的检查；

●包装过程的控制；

●状态标识；

●产品的密闭保护等。

第二百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。●新增条款

●强调对内包装容器在分装前的保护控制要求，防止污染。

第二百零八条产品分装、封口后应及时贴签。未能及时贴签时，应按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。

●新增条款

●突出了未贴签产品的风险，强调及时贴签的重要性。●未及时贴签的，应有防止混淆或贴错标签的措施。

第二百零九条 单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。●新增条款

●增加对确保包装打印信息正确性的要求，纠防止差错的发 生。●特别强调了手工打印容易发生差错，应加强检查。

第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。

●新增条款

●强调了使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签的风险，提醒企业要有专门防止混淆的措施。

第二百一十一条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。●新增条款

●对包装过程中采用的自动检测设备提出功能检查要求，确保其运行的可靠性，从而保证包装材料的正确性，或防止混淆或差错，或保证产品包装的完整性和包装质量。●常见的自动检测设备：

一电子读码机（如印刷包装材料条形码或特殊标记的识 别）

一标签计数器

一标签缺失检测

一漏片检测

一在线称重检测

一包装缺盒检测

第二百一十二条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。

●新增条款

●增加对包装材料上印刷或模压的质量控制要求，确保产品信息的完整性和可追溯性。

第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至少 包括下述内容：

（一）包装外观；

（二）包装是否完整；

（三）产品和包装材料是否正确；

（四）打印信息是否正确；

（五）在线监控装置的功能是否正常。

样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混 淆或污染。·新增条款 ·根据包装操作特有的质量风险，明确包装过程中中间控制

项目及要求。

第二百一十四条

因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。

●新增条款

●针对包装的实际情况，增加重新包装的控制要求。●强调企业不能随意进行重新包装，规范重新包装。

第二百一十五条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。●新增条款

●物料平衡的目的是为了及时发现包装过程中发生的差错或混淆。●判断是否为显著差异可采用趋势分析或其它适宜的方法。

第二百一十六条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，

第五篇：新版GMP认证情况及解读

一、现场发现情况举例及检查员解读

滥用洁净走廊的概念

有些无菌制剂企业盲目设置洁净走廊。洁净走廊通常是用在固体制剂的生产车间里，它的目的是在一些多品种或者产粉尘的车间，防止产生粉尘污染，如果操作间压差大于走廊的压差，那么操作间的粉尘就会流入到走廊，这样会污染其它的区域。于是对这样的车间要求操作间相对于走廊要形成一定的负压，这样就可以控制固体制剂的粉尘污染。反而无菌制剂生产中，这个洁净走廊并不是必须的，只在部份的环节，如称量系统等会产生粉尘的环节，需要洁净走廊，但并不是所有的操作间都需要设置洁净走廊。

不了解设置压差梯度的核心：新版GMP对固体制剂提出这个概念，压差梯度设置的核心是控制污染和交叉污染。我们国家早期的洁净车间设计时是不太合理的，空调系统设计中往往没有考虑压差梯度。过去仅规定哪个地方要有压差表，那么企业就会按照这个规定，在这里安上压差表；你说要大于10P，我就大于10P了，别的没有规定我也就不用管了。企业不是从压差梯度防止污染这个根本的核心去考虑的，只是为了符合当时GMP的根本条款规定来放置。

但是这种情况现在还是存在。我们在检查中发现有固体制剂企业对此的理解不到位。他放个压差表仍然不理解意义何在，GMP规定洁净区比非洁净区大10P，他就调高压差，数字上大于10P。但是在洁净区的空气的流向他不去关注。

检查员解读：要真正理解GMP要求的目的是什么，再选择要不要做，怎么做，这是很重要的。无菌保障的实质是全过程质量管理

在对药品GMP证书有效期延期中检查中，曾遇到有注射剂的生产企业，在洗瓶的初洗、精洗过程，对洗瓶的水量是没有考查和控制的。即便是初洗，如果达不到要求，也会影响下一步的精洗甚至影响整过过程。如这一批洗5000个瓶，瓶子的污染程度如何？应该用多大的水量？这些水初洗后，什么时候需要重新更换新的水？有些企业甚至循环使用精洗的水再返回用来初洗，这都是不行的，因为水已经污染了。这些过程都是需要纳入严格的全过程质量控制中去的。

检查员解读：无菌保障不只是某一个环节的问题，硬件设备的先进、原料质量控制、环境监测、生产全过程做到无菌保障，在线监测等，这是一个全程质量管理控制过程。

写了不等于懂了

对软件的建立还是存在生搬硬套的现象。98版来了，我放上硬件；2010版来了，我就建文件了。你要的质量回顾，那我写上，你要偏差，我也写上。曾见过一个企业，偏差写得特别好，但问为什么做？哪些是偏差？却一问三不知，也不知道哪考来的模板。在这个现场检查灌装车间时，正好看到运输线上一个西林瓶，啪一下掉下来，碎了。操作人员就一扫了之。问他这算生产的异常还是偏差呢？他说算偏差吧，就没注意而已。也没有进一步的分析，就结束了。

如空调系统，有些企业SOP写得很清楚，我们多少时间清洁过滤器一次，压差到多少以后就不用了或者换了，这些都给背下来了。但是现场问她，为什么压差会越来越高，她说堵了，堵了怎么办，不知道。很多人是在机械的在背SOP上写的，如现场检查温度设置，温度，50度正负2度，问他，你调哪里？他说，我们的机器就是50 度正负2度。

检查员解读：一问三不知，主要缺陷也可能是严重缺陷。

人员质量风险意识薄弱

·在现场检查中，曾看到肿瘤药物的检验室操作人员戴上了防毒面具进行操作，看起来安全防范做得很到位。这时，在称量操作过程中，有一滴液体溅落在称量台上，称量台正对上方是通风口。操作员顺手拿了一块抹布，将溅液擦掉，然后再顺手将抹布放在一边。没有采取其它的措施。没有再进行风险分析，抹布上是否带有药粉？溅落液是否会通过通风口造成污染？

·检查中，有一家企业是不久前通过欧盟GMP认证的企业，他们的委托国外公司提供的文件版本所建立的文件系统是我所见的做得很好。但是检查过程中发现，他们的人员质量意识缺失。该公司生活饮用水委托当地疾控中心去检验的，疾控中心出具报告是水质指标不合格。但是他们却没看到，到我们去检查的时候才看到。水，相当于你的原料，是一定要去审核的，要去检查，并找出不合格的原因，再去控制。这里可以看出他们质量管理体系出现了空缺，也可以说是人员质量意识缺失。另外，该公司的生产部长在陪同检查的时候，在生产区一直在嚼口香糖。即便这位部长的专业能力很强，但质量风险意识怎么算高呢？ 检查员解读：质量风险意识没有真正贯彻和理解，文件体系做得再漂亮没有真正有效执行也只是一堆文件；专业能力的高低不等于质量风险意识一定强；通过欧盟认证的企业也不一定做得很好。

这是严重缺陷

“一生产粉针剂的无菌制剂企业，来了一批料，操作人员把其中的两桶料打开发现有问题（粉针是分装的）。于是，他把它们拿掉了，但其它的剩下继续使用。”

检查员解读：这肯定是严重缺陷。一是品种风险高，二是发现了这个情况，首先应该把这一批料全部停下来，这批料不能罐，要查找原因，甚至要查找这一批、再上一批物料，要跟供应商联系。这说明该企业的质量管理体系已经破坏了，人员质量意识非常淡薄。2010版GMP检查缺需要结合整体情况、品种风险程度，现场情况，企业的情况来进行判断。

如纯化水系统出了问题，如果是注射剂用水，就是严重缺陷；如果是外用制剂，口服制品用的水，就不算严重缺陷。还要从整体来看，看是偶然发生还是经常发生，还是所有环节都有问题；如产品问题，是偶然一个批号出了问题，还是多批次都出了问题，对偏差有没有及时的纠正，变更你有没有进行有效的控制措施，有没有进行风险评估，风险评估的工具是什么。质量管理体系的几个要素发现了问题，但是却没有去处理，我认为至少是一种缺陷。

固体制剂实际上要找到严重缺陷是比较少的，除非有违法违规的问题，或者是有硬伤的东西，那可能出现在硬件上，或者人员资质上。并不一定没有严重缺陷就一定会通过，我们会通过主要缺陷综合判断，通过这个判断我们会知道你这个企业的整体状况。

二、不同剂型企业存在缺陷项举例

(不注明企业名字)

冻干粉针剂生产线现场检查

主要缺陷：

在动态情况下如何维持A级区域内良好气流组织形式，要求提供更加充分的证据；半加塞后产品由操作人员从灌装机出瓶区取出人工转运至层流车内，岗位操作SOP规定不够细致；胶塞转运过程未进行动态的气流流行确认。（对应无菌附录第32、33条）

一般缺陷：原辅料秤量室的设置、记录填写规范性、警戒限行动限超标后的处理、清洁验证最难清洁部位的确认、设备自动检测工位的定期功能确认、委托检验合同的订立等； 生物制剂企业现场检查

主要缺陷：

企业对流感疫苗与甲注射液共用清洗间与器具湿热灭菌柜的风险评估报告中，缺少对预防用生物制品与治疗用化学药品、不同给药途径产品相互影响进行有效评估；生产车间非洁净控制区的储存间中，同时存放甲注射液与流感疫苗的生产用器具，未分区存放且无标识；（对应GMP的第15条）

外购的免洗安瓿瓶采用纸盒加气泡缓冲垫的包装形式，供应商审计中未对包装形式进行确认；直接通过D级脱去纸盒包装后传入干热灭菌柜；生产过程中也未对免洗安瓿瓶对该生产环境的潜在影响进行评估；（对应GMP的第198条）

批号为ESE20100606的甲注射液的含量测定项目缺少具体操作过程、实验条件及仪器参数相关信息，无法进行有效审核；（对应GMP的第223条）

中药制剂（不含注射剂）现场检查

主要缺陷：

1．红外、高效液相等仪器原始检验图谱保存在电脑中，未在批检验记录中保存；（对应GMP的第223条）

一般缺陷：

液体车间个别操作间（如：卫生工具清洗间、存放间）地面局部破损，不平整，未及时维护；（对应GMP的第49条）

前处理（净料）车间净料暂存库存放的薄荷、川芎等净药材未按规定的条件储存；（对应GMP的中药制剂附录第21条）

验证主计划（文件编号：AD-G59-ZL0001）未对空调净化系统、水系统质量回顾等相关内容提出要求；（对应GMP的第145条)

液体车间有十二台洗、灌、封联运生产线，每批产品生产时使用六台洗、灌、封联动生产线，安神补脑液批生产记录设计中只能记录一台设备的工艺参数；（对应GMP的第175条）《液体车间FSZKW30,FSZKW40型组合式空调机组清洁规程》（文件编号：AD-G64-YT0023）规定清洗、更换初中效过滤器依据不合理，未规定记录压差初始阻力；（对应GMP的第183条）

小容量注射剂现场检查

主要缺陷：

公司未启动A级区悬浮粒子在线监测系统的报警功能，对报警装置2-4小时巡检的SOP缺少验证数据支持。注：检查组在该公司期间，经现场确认，该设备的在线监测系统的报警功能已启动。（对应GMP的无菌附录10条）

一般缺陷：

公司个别偏差分析内容不完整，如：2010年回顾中对进入B级洁净区的洁净服整衣间的悬浮粒子超标，风险评估分析内容不全面，未对所涉及批次产品质量进行评估。（对应GMP的第13条）

按照新版GMP要求对员工质量管理、偏差调查、风险管理、无菌保障培训不够深入系统，对个别从事生产的操作岗位SOP培训不到位，如： 空压站岗位操作工岗位SOP培训不到位。（对应GMP的第27条）

C级区无菌内衣的无菌鞋套没有编号，无法确认清洗的唯一性。（对应GMP的第30条）内包材进入C级区时，传递窗内的叠加式码放方式不利于自净。（对应GMP的第47条）C级洗衣洁净区物料入口缓冲间地架设计不合理，不能充分自净。（对应GMP的第47条）编号43-1011《制剂车间净化空调系统维护规程》中，未对低于初阻力阻力时应更换初、中效过滤器做出规定。（对应GMP的第48条）

部分验证原始数据归档不全，如：纯化水系统验证缺少储罐取样点；运输模拟验证方案中，仅有德国、美国、法国，未对实际发运地如国内做气候温度数据采集；氮气系统验证缺少对储气钢瓶清洁状态的描述。（对应GMP的第172条）

批号为4011C42的某某注射液的配液批生产记录，没有规定夹层的正常压力范围。（对应GMP的第174条）

批生产记录配制过程中注射用水的除菌过滤器过程记录不全，未记录制备量和操作过程。（对应GMP的第48条）

药液除菌过滤操作中，清洗确认记录内容不全，如快装接头、三通等。（对应GMP的第199条）

代码为R-56-0004-04《菌株/菌液灭活处理记录》中未体现菌种编号。（对应GMP的第226条）

未按文件规定对胶塞、针头等内包材的境外供应商进行现场审计。（对应GMP的第255条）物料供应商审计资料不完整，如药用盐酸和药用氢氧化钠未加盖物料供应商印章。（对应GMP的第256条）

无菌原料企业现场检查

主要缺陷

原料药生产药品传递的在线的管道灭菌，这是耐压的管道，但之前没有按照蒸气保压循环过程的设计，蒸气就从这头进去从那头出去。该企业虽采取通过进的量要比出的量大这种方式，来保证有一定的压差。但这样的方式还是存在一定的风险的，始终不及密闭循环方式保持的压差。这家企业也采取了监测取样等措施，但纯粹通过取样监测来保证，可能不足以完全避免风险。（对应GMP原料药附录第7条？）

另外，在末端房间，也属于洁净区，蒸气直接放出来的，通过排风放走，这样这个洁净房间的潮湿度会高，这个洁净间空调过滤器不是耐高湿的，这也是一个缺陷。

他们整改时，在末端设多了一个监测点，换了耐高湿的高效过滤器。

三、2011年12月某企业新版GMP检查缺陷

检查时间：2011年12月17日-2011年12月20日

1.质量管理负责人的职责未规定“确保在产品放行前完成对批记录的审核”和“审核和批准所有与质量有关的变更（第23条）

2.制水岗位操作人员上岗培训无考核及评价记录（第27条）

3.车间称量无防止粉尘扩散措施（第53条）

4.原液库自动温控温度显示装置失灵（第58条）

5.原辅料不合格区未进行有效隔离（第61条）

6.制水间用于监测总回水的温度探头未校验（第91条）

7.未对纯化水总回水和总送水的电导率进行日常监测（第100条）

8.已过期的原辅料甘氨酸，无醒目标识，未及时放入不合格品区（第131条）

9.铝盖灭菌用臭氧消毒柜未进行验证；除菌过滤系统的验证仅进行了完整性测试，未进行适应性、截留率等内容的验证；洁净区C+A（半成品配制间）未进行气流流形确认（第138条）

10.全自动胶塞清洗机未进行设计确认，性能确认中未作设备在负载运行下的控制准确性；未进行胶塞干燥度确认（第140条）

11.B级区使用的消毒剂异丙醇，未作消毒效果验证（第143条）

12.培养基模拟灌装记录中无沉降菌培养皿布点图；水系统验证缺少呼吸器完整性测试数据（第148条）

13.文件（质量标准）中未规定原辅料的复验期（第165条）

14.某产品批生产记录中无辅料甲苯领用记录；某产品生产批记录中未记录加注射用水的时间和温度（第175条）

15.物料暂存间存放的硫酸铵内包装上未粘贴标签，且货位卡未注明批号、厂家、规格等信息（第191条）

16.消化工序中，血浆混合加入注射用水的温度，超出工艺规程规定13度，且未记录偏差处理情况（第195条）

17.灌装线未进行全程悬浮粒子监测（第200条）

18.C机区二更悬浮粒子超标的偏差处理，未按规定进行原因分析（第248条）

不过说白了 这个检查报告的意义不大了。。因为我们的中国式GMP。。相信大家都懂的。。