制药企业质量风险管理浅论 吴军

第一篇：制药企业质量风险管理浅论 吴军

风险管理，就是一个美丽的谎言

吴军

各位好！

关于风险分析，我还是有要对其他网友交流一下: 在2010版GMP实施之前，我对国内合资企业进行风险管理实施情况进行了调查，基本上都是我们国内合资企业排名在前十位的企业，调查的结果让我大吃一惊，这些企业并没用像ICH Q9那样进行广泛的风险管理应用，也只是在个别管理环节上应用了风险管理结果，这是为什么？他们是真正的将风险管理的理念浓缩到日常的工作分析和思维工作中，并不是简单的形式主义。首先我声明是曾多次说过《风险管理，就是一个美丽的谎言》，但版主不知道我说的话的前后背景，以及我所表达的真实含义，认为我的话有些偏激，个别人还认为我是谬论，感觉网友对我讲的话还是有些误解，还是我做些解释：

1）GMP本身就是以风险控制为目标的法规，它是将药品制造过程，过程存在的风险的控制手段，规定了最基本的要求，并不能说2010版GMP提出了风险管理的概念和要求，就认为2010版GMP里面把风险管理作为主要的实施要求，并不能将风险管理作为实施GMP一个玄学的手段，大讲特讲风险管理，认为新版GMP的一切就是风险管理，这跟2010版GMP起草增加风险管理的初衷不符。将风险管理作为混淆GMP的内涵，其本身就是一个美丽的谎言。

2）从风险管理理论的发展历史来看，它是系统工程中一个重要的理论分支，其主要是研究目标、约束条件不确定时，进行分析与评价危害、资源与目标如何平衡而进行决策的重要思维方法和手段。但在药品生产过程中，其大部分的风险是显而易见。开展风险分析之前首先要明确的风险评估目标，不能盲目的为风险分析而风险分析，并不需要事事都需要风险评估，更不能将风险分析的结果作为借口，将不合理、不科学的方法变成合情合理的实施方法。这风险运用在结果，也将风险管理变成了一个美丽的幌子。3）一个有效的风险分析，并不是为风险分析而风险分析，但现在的现状是什么，2010版GMP的实施，一切好像都是为了风险管理而进行，给人一个感觉，好像搞了风险管理就好像水平上升的一个层次，好像做了风险管理就视乎一切产品缺陷、体系缺陷的问题都解决了。GMP的核心是什么？药品生产的关键环节，如工艺、清洁与质量标准与方法的控制这些最最关键的内容，没有人去关心和改进，都沉迷于无效的风险评估报告中，让人迷失了我们实施GMP的目的是什么，用风险管理代替了GMP的一切，这本身就是一个美丽的幌子。

4）一个好的风险分析是基于科学与经验的专业人员来进行有效的识别、分析与评价，但大部分的企业、人员都是只看分析文件的格式，并没有体会到风险分析的内涵：树立风险的意思、建立系统的风险管理的思维和工作方法。风险管理的背后，是通过风险的识别与分析，找出管理的缺陷，建立系统的解决问题的手段，其核心GMP技术基础的建立，并不是为风险分析而进行一切的空对空的文件。现在所做的风险评估文件也仅仅是表明文章，其评估的结果也是美丽的谎言。上述的解释，也是针对制药企业在实施GMP时“教条主义”和“机会主义”的批评而谈的一些个人看法，如有不妥之处，欢迎各位多指正！

吴军 2011-11-20 附原文：

首先个人觉得有必要澄清几个概念：

1、风险分析不等于风险管理，这个本人在很多帖子都在澄清。风险分析或风险评估，可以理解为一种纯粹的工具或是技术，风险管理则不同，不仅仅是工具或者技术，而是一种管理方式或管理理念。

2、GMP体系和质量体系的概念，很多时候也是容易误解的。很多人都会把GMP当做一种体系，甚至认为只要搞了GMP，质量管理就能做好了。这点新版GMP指南已经有了澄清，就是那几个大圈小圈的关系。个人认为GMP只能称之为规范，离体系还有一定的距离，如果大家能够理解这点，就明白为什么ICH 要出台个ICH Q10了。

3、GMP和风险管理的关系，一定不要去应扯上太多关系，个人的理解是，GMP那些条款，可以理解成是对现有制药质量各系统风险评估后的风险控制措施的汇总。GMP主要还是针对生产相关的过程的，强调的是一种规范，那么有规范就要建立规范，这个规范的建立以前是基于经验或者懵懂中应用的风险管理。现在随着行业的发展，可以基于科学和风险管理来建立这种规范了。本人在以前的帖子中也提出过GMP建设的观点，正是基于此种想法。如何建立GMP规范，其中有两个管理工具：风险管理和知识管理，再结合现在已有的验证。

4、风险管理在新版GMP中的作用。新版GMP开始强调质量体系了。在建立基于新版GMP思想的质量体系的过程中，个人认为风险管理可以起到优化原有质量体系的作用。举个很简单的例子：如果优化现有的文件体系？就可以采用基于风险的方法，对现有的文件进行分析，看看那些文件是必要的，考虑一下，这个文件如果增删，会带来什么风险？如果删除有很高的风险，再分析文件内容，那些内容的增删会带来什么风险，这样看似比较复杂的分析，可以很大程度上优化咱们的文件结构。附原提问：

吴军老师说“风险分析，就是美丽的谎言！”（不知前后语境，也许有断章取义之嫌）首先，风险管理的理念是科学的，而且广泛地应用于其它行业

事实上，我们在过去的工作期间，都在自觉不自觉地进行风险分析，只不过是没有形成系统地、科学的分析体系

对于国内制药行业来说，风险分析是一个新的名词，由于对它熟悉的不多，在某些场合上，成了伪专家的万能公式，因此也引起许多人的反感（包括本人）。

一个好的风险分析需要有一批有高度责任心，具丰富理论知识与实践经验的人来进行，更重要的时需要历史数据及经验的支持。

由于办内大部分制药行业管理相对落后，尤其是在设备管理方面人员稀缺，而且对历史数据没有很好的总结，这给风险分析带来很大的困难。

所以，就目前来说，大部分药企的风险分析确实是意义不大的，但这并不意味着做这项工作没有必要，正如GMP在实施之前，基本都是照葫芦画瓢，与真正的GMP相差十万八千里，但经过多年的努力，现在应该说GMP对制药管理起到了相当大的促进作用。所以我相信眼前的没有意义的风险分析，将为今后的科学的风险分析体系奠定坚实的基础。

第二篇：制药生产过程质量风险管理探讨论文

摘要：药品质量安全是确保安全用药的前提，但近年来制药生产过程中的质量风险问题严峻。文章综述统计学在药品质量管理中的应用，并分析统计学在药品质量管理中的适用性，为药品生产过程中的质量管理提供一定的理论支持。

关键词：制药生产；统计学；质量管理；质量风险；药品安全

随着科学技术的推进式发展，治疗各种疾病及不同治疗效果的药物层出不穷，人们在得益于新型药物的治疗的同时，也同样面临药物质量带来的风险。随着我国药检工作的不断推进，人们对药品质量风险的关注度也普遍提升。为了应对药品生产过程中的质量风险问题，国家出台了一系列的法规、政策，也投入更多的人力、物力致力于药品质量风险的研究。在此研究背景下，本文主要根据文献资料对制药生产过程的质量风险管理流程进行综述，并分析统计学在制药生产过程质量管理应用中的适用性。

1制药生产过程质量风险管理流程

质量风险管理是贯穿于药品生产过程的质量风险评估、控制、沟通及审核回顾的过程。实现对制药生产过程质量风险的有效管理，需要熟悉风险管理的流程。对风险管理流程的把控是实施风险管理、有效降低制药过程质量风险的前提和基础。因此，本文首先对风险管理的流程进行概述。将制药过程质量风险管理分为四个步骤：风险评估、风险控制、风险沟通和风险审核及回顾。

1.1风险评估

风险评估是进行风险管理的首要工作，风险评估主要包括了对风险的识别、分析以及风险分析过后的风险评价环节。这三个环节的主要工作是弄清楚可能产生的风险、风险发生率和后果的严重程度及对风险的评级。有效的风险评估工作需要企业建立完善的风险评估团队，并应使团队包括各方面的评估专业人员，他们应对药物生产过程中的每个环节有深入的了解，如人员、厂房、设施、设备、物料、产品等，并对生产过程中的风险有较为全面正确的认识，能够利用专业知识进行有效的风险评估。其中，风险识别环节的有效进行，需要企业相关人员能够对风险有较为敏锐的识别，可以参考并利用已有的风险识别经验和信息。可参考的资料主要来源于产品的生产数据资料。产品的数据资料可以形成对可靠质量水平的控制标准，当出现偏离一般生产水平的质量时，认定为可能会出现风险。相关风险识别理论，风险识别理论能够为风险识别提供理论参考，实现定量评判风险出现的可能性。风险识别的研究过程中会产生一系列识别指标，根据已有的指标进行风险识别不仅可以提高识别效率，也能在一定程度上提高风险识别的准确性。在识别风险后，对风险的分析十分重要。风险分析的主要目的是判断出现这个风险的可能性有多大，对风险的严重性和可能性进行分析判断，并通过对结果的分析，形成风险程度评价表。在风险分析这一步骤中，我们可以使用所有可用的信息对已识别的风险进行估计。风险分析对风险评估的准确性影响也较大。风险评价即评估该风险发生后影响的严重程度。在进行风险评估之前，应预先建立一个风险标准，在这个过程中，会使用到风险指数矩阵图，然后根据风险发生的可能性和严重性来综合评价风险等级。

1.2风险控制

风险控制是风险管理的最终目的，将风险控制在一定的可接受范围内是评价风险管理效果的有效指标。风险控制是在风险评估的基础之上进行的，根据风险评估的结果，分析风险控制的范围和可能性，然后采取措施降低风险。风险控制过程的关键问题是：（1）判断评估后的风险是否超出了风险控制的水平。当风险超出可接受的范围时，就要采取有关措施进行风险控制，以尽可能降低风险；（2）企业在降低风险中的可能性。任何风险都有产生损失的可能性，因此企业利用现有的风险管理水平，寻求风险的进一步降低，始终是风险管理的有效措施，也是降低企业可能性损失的有效方式；（3）分析风险，找出风险的可能性来源。风险具有不可预估性，因此找到风险的可能性来源是风险控制的必要环节也是可以正本清源的最有效措施。找到风险的可能性来源，能够及时发现可能出现的新风险并及时找到有效的降低风险的措施。

1.3风险沟通

在进行了有效的风险识别和风险控制之后，进行及时的风险沟通是风险管理系统程序的必要环节，也是风险管理模式良好运行的基础。一个风险交流的主要工作是进行同系统不同时期风险的数据分析。对不同时段的风险进行分析，能够系统把控风险管理的效果，并通过对比分析，找到不同风险管理过程中的优劣点，为后续风险管理的更有效开展打下基础，进而进行系统性的风险管理过程的全面分析。通过对整个风险管理过程的有效分析，能够及时了解风险管理过程中存在的问题，避免新的风险出现时重蹈覆辙。1.4风险审核、回顾在完成风险识别、风险控制及风险沟通后，风险管理程序的结果的审核及回顾是最后一个步骤，这对于全面把握该次分析管理的效果十分有效。风险审核及回顾的主要工作有：（1）形成有效的风险管理文件。对风险管理过程进行有效的回顾，并形成记录文件，以便为后续风险管理工作的顺利开展提供数据资料；（2）定期开展不同岗位员工的全面风险回顾工作，使管理人员和一线工作人员都能够及时对风险管理进行总结，同时可以通过有效的评价机制对风险回顾的效果进行考核。

2制药生产过程的质量风险管理

2.1统计质量管理法

近年来，随着科研技术水平的不断提高，药品的研发水平也有了长足的进展。药品的大规模研发，给更多的疾病治愈带来了希望，人们享受着新型药物的治疗效果，也面临着药物质量的风险。特别是在仿制药在整个药品处方量中占比逐渐增大的情况下，药品研发过程与制药过程的质量安全性成为人们关注的焦点，各国监管部门对于药学研发、药品生产开发与药品质量管理领域的统计学要求也逐渐提高。其中一部分原因归结于药品的安全性主要是在研发环节和生产环节体现的。除此之外，仿制药的大规模开发，也在很大程度上制约着药品质量的可靠性。在劳动力资源和原料资源成本日益增高的大趋势下，药品质量问题成为制约企业发展的有效因素。企业正在积极寻求有效措施使其在药品质量得到保障的前提下，降低研发和生产成本。统计学是一种有效的数学分析工具，在传统制造业的发展过程中其应用已经证明了其优势性。在监管要求严格化及企业自身发展动因的双重因素驱动下，统计学在药品生产过程质量管理的应用方面将会有长足的发展。通过对已有的科研资料分析发现，国内药企也已经大规模、广泛性地开始使用统计学工具来实现对药品生产过程的质量管理，但是在如何高效地利用统计学工具方面还有很大的提升空间，实现统计学在药品生产过程质量管理的有效利用是今后药品质量管理的一大方向。

2.2统计学在制药过程质量管理中的应用

2.2.1统计在质量控制中的应用。统计学是有效的制药过程质量控制工具，利用统计学对药品生产过程的质量进行控制是有效控制手段，如何实现统计学在药品质量控制中的应用是主要的研究目标。每一种药物都需要准确的成分配比，才能保证其药效，避免副作用和毒性。然而药品的生产过程中难免会因生产工艺、技术水平等因素而导致药品质量稳定性失良。药品稳定性的失良被称为药品稳定性的波动。药品稳定性波动可以分为自然波动和异常波动两种，而异常波动的出现往往是基于药品的原料性质不良、人员操作不当、技术水平欠缺等原因。对药品质量的控制主要就是通过发现和分析这些因素，从而控制药品的异常波动，实现其质量的稳定性。统计工作中的控制图可以实现这一目的。控制图的核心工作就是监测并识别药品稳定性的异常波动，并通过控制图的反馈控制，有效地处理异常波动，最终实现药品稳定性的波动范围控制在自然波动范围内，实现对药品质量的有效控制。

2.2.2统计学在质量诊断中的应用。作为统计过程控制的一个重要工具，控制图最早由休哈特博士（Shewhart）在1924年首先提出，并被命名为Shewhart控制图。这是科学管理的一个重要工具，特别是质量管理方面的一个不可或缺的管理工具。图形是通过测量或计算样本与样本的数目或时间来体现质量特性。统计推断是实现Shewhart控制图的制图原理，利用统计推断实现对药品质量稳定性的诊断，其中利用的数据分析方法是方差分析。实现统计学在质量诊断方面效果的工作流程为：（1）根据研究对象确定要选用的控制图类型、控制的参数、取样间隔、取样次数和样本量；（2）进行生产研究，按照确定的取样方案进行样品取样，通过对取样样本的检验形成记录结果；（3）按照设计的规程计算中心线、控制下限和控制上限，并检查是否有任何点超出控制限，从而揭示异常波动；（4）通过对异常波动的分析，调查确定其发生来源，去除超限点，并重新计算中心线、控制下限和控制上限。如此循环，直到所有点落在控制限内，从而建立出用以对后续生产进行质量诊断的控制图。

2.2.3统计学在质量优化中的应用。利用统计学工具对药品生产过程质量进行有效的控制和诊断之后，还需要进行验收取样，从而实现对药品质量进一步控制和优化。质量源于检验，即使是对已经控制过的质量进行有效的验收取样，也能够进一步保证质量的安全性。从本质上来说，验收取样并不能从根本上保证质量，而是质量进一步优化的有效控制手段，也是预防严重质量偏离的最后防线。验收取样方法是根据取样结果和预先设定的判别标准，决定放行或拒收批次的决策理论，理论依据是概率分布。

3结语

对药品生产过程的质量管理是一项长期且艰巨的任务，也是在科技飞速发展的今天我们亟待解决的难题。本文主要是基于对药品生产过程中质量管理的流程分析，阐释统计学在药品质量管控中的应用和适用性。基于相关理论研究成果的缺乏，本文的研究可以为药品生产过程中的质量管理提供一定的理论支持。

参考文献:

[1]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心．药品GMP指南[M]．北京：中国医药科技出版社，2011．

[2]北京市药品监督管理局药品认证管理中心．药品生产经营企业风险评估系统：中国，201010233202.2[P]．2012．

[3]刘树林，张义恩．药品生产过程质量风险管理探讨[J]．中国药物警戒，2007，（6）．

[4]代骏豪，郑强．统计学方法在药学研发生产与质量管理中的应用[J]．中国新药杂志，2014，（9）.

第三篇：4企业质量风险管理措施

4企业质量风险管理措施

质量风险管理控制程序

1、目的为了降低公司各生产环节产生的质量风险，对各环节进行质量风险的评估、控制，减少或杜绝质量事故的发生而编制该程序。

2、范围

本程序适用于公司的原料采购、生产、检验、销售各环节。

3、风险分级

公司把质量风险分为两级：

（1）一般风险

指不会对后续工艺环节及最终产品的质量产生致命影响，通过后续工序的补救，或产品主要技术指标可以达到，但须与用户协商可以让步使用，可以得到合格产品的风险（如：产品外观光洁度不够、气瓶瓶身不够洁净等）

（2）重大风险

指会对后续工艺或最终产品产生致命影响，其主要技术指标不能满足产品要求的质量风险。（如强度不够、气体纯度不够等）

4、职责

检计部是公司质量风险控制的归口管理部门。其职责是：

（1）负责本程序涉及的各项活动的系统管理。

（2）负责收集各环节的质量数据，并对其进行分析、处理，对可能产生的质量风险进行周期性（每周、每有、每）评估。

（3）负责对可能产生的质量事故制定纠正、预防措施。

各相关部门负责人为本部门质量风险控制责任人，负责本部门的质量风险的控制。并按公司的制定的纠正、预防措施组织实施。

5、风险的识别

各工艺环节的作业、检验人员，当发现有可能产生质量偏差（或质量事故）时，应立即向本部门负责人、检计部门报告，并填写《质量风险评估、控制报告表》，对发现的问题进行真实、准确的描述。把该工艺环节产品交检验人员，由检验人员在产品上做好标识。并停止该工艺环节的生产，等待公司的后续处理。

6、风险评估

检计部门接到报告后（重大质量风险应向管理者代表和总经理报告），应立即组织相关部门对该风险进行评估，确定风险等级。

一般风险，由检计部门直接处理。

重大风险，由管理者代表或总经理牵头，组织相关部门召开现场分析会，并制定控制措施。该批产品纳入不合格产品，按《不合格品处理程序》处理。将评估结果通告现场作业、检验人员。

7、风险控制

检计人员和部门负责人接报告后，应加强对该工艺环节的监控（如增加该工艺环节的检测频次），随时向检计部门报告监测情况。由相关部门人员用工艺倒序的方式查找引起质量问题的原因，并按《纠正与预防控制程序》处理。

八、公司应加强对员工的业务技能的培训，以便及早发现问题，把质量事故控制在其初始状态，以免造成重大质量风险事故。

第四篇：浅谈企业质量风险控制

浅谈企业质量风险控制

在市场环境恶劣、不确定性增加的新形势下，企业风险管理尤为必要，如何控制质量风险，坚持走质量效益型的发展道路，是需要我们每一名管理者去认真思考、努力实践的课题。

质量风险无处不在，我们在质量管理中经常提到5M1E，即：人、机、料、法、环、测，是产品在加工生产过程中的六个关键要素，其中人是最核心的要素。例如：管理者质量风险意识和业务能力不能满足需要，生产线上新员工未经培训上岗，生产设备维护保养不到位，进厂原材料质量发生变化，工艺规程未经审批随意更改，梅雨季节，空气湿度大，未采取工艺措施，计量设备/器具未检定或校准，一旦六大要素任何一个发生变化或异常波动，产品就很有可能发生不同程度的质量问题或质量隐患，需及时采取纠正/预防措施，以控制质量风险。

结合企业实际，当前质量风险控制，需要做好三件事。①从源头上把好质量关，细化进厂原料内控质量技术要求，由采购部实施采购，必要时组织质量技术人员对供方质量保证能力进行调研。②完善体系制度，提高实物质量，注重售后服务，维护品牌价值。组织对现有管理制度、工艺规程的实际运行效果，进行量化分析、修订细化、宣贯执行和监督检查。市场低迷时，顾客的质量需求和维权意识也在不断增高，品牌面临来自各方面的威胁，要进一步加大技改力度，优化生产工艺、提升服务水平，同时要提高产品质量档次，满足中高端用户的需求。③通过专题会议、内部培训等方式，提高管理者和关键岗位员工的质量风险意识和风险控制水平。

综上，质量风险控制不仅需要有效的体系制度，更需要有风险意识的管理者。只要我们树立“质量风险危及企业生命”的风险意识，严格执行体系制度，杜绝违规操作，加强部门协作，改进工作质量，就一定能减少出厂产品质量异议，最大限度控制企业质量风险。

第五篇：药品生产企业的质量风险管理

药品生产企业的质量风险管理

摘要：即将颁布的新版GMP提出了药品质量风险管理的概念。从质量风险管理的目的、内容、步骤着手，浅析质量风险管理的方向、方式以及与GMP的相关联的条款，从而降低药品质量风险，规避药品质量缺陷的发生，为大众的健康制造安全有效、质量可控的放心药品。

关键词：药品；质量风险；管理

新修订的GMP即将颁布实施，在学习国家食药监安函（2009）18号文件附件，即《药品生产质量管理规范》（专家修订稿）(下简称为新版GMP)后，觉得新颁布的GMP与国际上发达国家的GMP要求更靠近，尤其其提出了“质量授权人制度”、“变更控制”、“纠偏处理”和“质量风险管理”等新增加或进一步强调的内容，凸显了新版GMP的亮点所在，这必将对我国的药品研发、生产、营销提出更高的要求，这些指导性的规范条款也为制药企业提升自身的技术水平提供了依据。在学习了新版GMP后，结合自己多年在药厂生产一线的工作经验，对新版GMP的“药品质量的风险管理”谈些体会，以与药厂同仁进行交流，探索降低药品质量风险的方法。

1药品质量风险管理的提出 1.1新版GMP的要求

新版GMP在总则后面把质量管理列为第2章节，凸显了“质量管理”的重要性。具体项目与条款数归纳如表1，这说明对药品进行风险管理是GMP的要求。

表1 具体项目与条款数归纳

1.2质量风险管理的目的与内容 1.2.1质量风险管理的目的

质量风险管理的目的是避免让患者承受药品在安全、疗效和质量上的风险，尽可能降低药品在流通环节的风险，这与制药人平时所倡导的“药品不是一般商品而是关系人民的身心健康的特殊商品”的提法完全吻合。中国自古就有“人命之贵，重于千金”的理念，更有“医者当问良心，药者当付全力”、坚持治病救人、药品质量第一的治业古训，这也是中国历代制药人对药品进行质量风险管理的经典之句，因此对药品进行质量风险管理的目的就是以法规的形式指导药企规避质量事故或药害事件的发生，保护患者的切身利益。

1.2.2质量风险管理的内容 药品质量风险管理建议从以下3方面进行。1)药品疗效（适应症）方面的风险管理。这是对药品最基本的要求，即“可靠有效”能治疗疾病，达到用药的目的，也是药物品质的保证，对症下药有效果，药品面市销售也应“有效”。2)药品安全方面的控制。药品安全方面的风险管理体现在药品毒副作用的大小，以及药品在使用过程中会不会发生不良反应。在药品研发（临床阶段）、生产制造、流通营销阶段都应注意用药安全，防止药品的毒副作用危害患者，把不良反应降到最低水平。防止安全方面的风险对患者而言显得更重要。3)药品流通使用过程中的风险管理。流通过程中的风险管理包括运输、储存、分发、使用各个环节，这是合格药品出厂后所经历的漫长过程，对这个过程的风险控制远比在药厂复杂，这个环节也是药品生命周期不可缺少的一环。

1.3药品质量风险管理的由来：1)最早可以见于FDA在2002年发布的《21世纪GMP》中“一种基于风险管理的方法”，提出了质量风险管理的概念。2)2005年，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）把质量风险管理写入文件中，并纳入GMP管理范畴。3)质量风险管理的提出是GMP管理水平的提升与完善，GMP也由最初的关注阶段上升为实施阶段，由经验型向科学知识管理型提升。

2质量风险管理的方式

新版GMP对药品生产企业提出必须对药品的整个生命周期依据科学知识和经验进行评估，并最终与保护患者的利益相关联。

不难看出进行药品质量风险管理其关键要素为以下几个：药品的整个生命周期、科学知识与经验、评估和保护患者。风险管理的方式由表2简略表明。

表2 风险管理的方式

2.1质量风险的评估

风险评估阶段是先要对产生风险的原因、表现形式和引起的危害进行评估。

(1)辨别（识别）质量风险产生的环节，找出风险产生的关键因素及关键点。

(2)分析质量风险产生的原因以及发生的概率，找出主要的原因和产生风险的关键要素。(3)危害程度的判定：风险对药品质量影响范围、严重性以及有否次生危害风险。

(4)评估质量风险的级别，可能会有两种情况：1）显形风险，即可见的、已有的或历史上曾发生过的；2）隐形风险：正在发生尚未表现出来或在药品有效期内会渐渐显示出来。

(5)评估风险对正在生产的药品或已上市销售的药品影响程度与范围，分清是主要风险还是次要风险。

2.2药品质量风险的控制

质量风险控制可以体现在风险控制的方法、控制的措施和控制的过程3个方面。

2.2.1风险控制的方法

质量风险控制方法的着眼点在于人员、硬件和软件3个部分。1)人员。与产生风险或质量缺陷相关联的工作人员的职业素质、岗位培训、操作水平有关，以此着手采取措施，加以改进或弥补，来控制质量风险的发生。2)硬件及材料。从厂房、设备、环境以及原辅材料方面找出影响因素着手控制。3)软件。从与产生风险相关联的文件（例如SOP、工艺规程、检测方法、安全操作规程等方面）进行风险的控制。

2.2.2风险控制的措施

制定的风险控制措施要符合3个原则：有效、可控、可追溯检查。1)有效：指控制措施针对性强，有的放矢，治根，能防范风险的再发生。2)可控：可操作性强，解决实质性问题，不做表面文章。3)效果显著：在实施了这些措施后能杜绝药害事件的发生，弥补药品的质量缺陷，以提高药品的质量。

2.2.3风险控制的过程

为规避风险的再次发生，应对药品的生产制造过程、储存、分发、营销的流通过程和医疗使用过程进行全面的控制。控制的过程涵盖了供应链、生产制造、分发流通3个过程的全部。

2.3质量风险管理的沟通

质量风险管理的沟通体现在对内和对外两个方面：对内而言，产品的缺陷以及质量投诉的信息均应在企业内部各相关部门、生产环节相互沟通，做到信息共享，从而引起企业全员对风险的重视、关注、献策、预防；对外而言，应重视风险的级别、危害程度以及控制措施，及时与外界沟通，如通过行业的质量公报等有关传媒进行正面的宣传，对患者和社会进行沟通。具体如下：

(1)沟通要体现在文件上，有记录，可以列入药品的质量档案中，对质量风险评估后的控制措施、整改结果均要以文件记录形式公开，必要时通过媒体对外宣传、发布。(2)向主管部门和监管部门沟通，争取专业机构的指导，把因药品质量缺陷给患者带来的危害降到最低水平。

(3)企业应设立发言人制度和建立质量风险管理制度，由授权的质量发言人对外联络沟通。

2.4药品质量风险管理的评审

(1)汇总、归纳、总结质量风险产生的经验教训，以文件形式供评审使用。(2)药企主管质量的部门或地方监管部门对发生质量风险的过程进行评审，评审风险管理的控制措施能否防止风险的再发生，评审的结果应有文件记录，并得到质量主管部门的认可。

(3)制定出评审后再检查的措施计划。

2.5质量风险管理方式

完成上述风险管理的4个步骤即完成了1个管理循环，这样的步骤可用两种方式进行。质量风险管理示意如图1。

图1 质量风险管理示意

2.5.1质量风险前瞻性管理

对于已作出评估的质量风险，尚未有药品上市进入流通环节，可采用前瞻性方式进行管理，做到事先排除防止，这种方式可用于工艺变更、供应链变化、环境改变等引起的质量风险管理。

2.5.2质量风险回顾性管理

对已经发生的质量问题，在经过评估、控制沟通，评审后为防止再发生，在药品生产制造、储运流通以及使用过程中用回顾性管理方式进行管理。

3质量风险管理的方向

在药品整个生命周期内容易产生质量问题或缺陷的环节就是风险管理的方向。

3.1影响药品质量的主要因素

影响药品质量的主要因素体现在以下8个方面：1）人员的素质与操作水平；2）原辅材料变动引起的质量风险；3）与药物直接接触的包装材料；4）生产工艺变更引起的风险；5）关键设备的变更；6）外协作、供应链的变动；7）公用系统、环境的变更；8）流通、使用环节的疏漏。在全过程中，这8个方面应成为质量风险管理的主要方向。

3.2建立不同侧重点的风险管理制度

质量主管部门应对这8个方面要求相应的部门建立不同侧重点的风险管理制度。

药品生产制造企业，应以提高药品的生产水平、加强对药品质量的可控性为目标，对药品生产的全过程进行由全员参与的质量管理，并结合企业的质量方针对药品生产实施全面的质量管理，即TQM管理。

对药品监管部门而言，应依据药品质量风险评估的级别以及已发生的药品不良反应的记录调整监管力度与频次，防患于未然。

3.3质量风险集中于两个方面

药品生产企业常遇到的质量风险集中于两个方面，即工艺变更和供应链的变更。

3.3.1药品生产工艺变更引起的质量风险

任何一个批准实施并经验证过的生产工艺在变更时都会或多或少影响产品质量，这就要求对工艺变更进行质量风险的管理，确定其对质量产生的影响，并进行有效的验证，以确保药品质量标准能严格执行。

(1)生产工艺变更引起的质量风险评估可分主要变更和次要变更两种形式评估，如表3所示。

表3 主要变更和次要变更两种形式评估

(2)在新版GMP中提出“对影响产品质量的变更进行评估管理”，评估其变更对质量的影响，可能影响的范围有4种：对产品质量会产生潜在的影响、对产品标准产生影响（质量标准）、对产品质量在有效期内的可控性影响、对产品质量稳定性的影响，这些在GMP第10章第4节中有详细的表述。评估后按控制、沟通、评审的步骤进行有效管理。

3.3.2供应链变动引起的质量风险的管理

原辅、包材在药品生产过程中若发生变更也会对药品产生质量缺陷。新版GMP中对供应商的资质审批有明确的规定，在供应链发生变化时要进行验证并做好稳定性考察，确保药品质量不受影响，对不符合要求的原辅、包材应拒绝使用。3.3.3其他

当然，还有其他因素会影响药品质量，但只要从源头把控，对供应、生产、流通、使用几个环节进行风险的管理，完全可以杜绝药害事件的发生。

4新版GMP引入与药品质量风险管理相关联的条款

新版GMP引入与药品质量风险管理相关联的条款有下列几个方面：（1）引入了“药品质量问题的分析”：事先分析，预测防患，监督检查；（2）引入了“质量授权人制度”：明确责任，避免干扰，重点突现“授权”；（3）引入了“质量风险管理”：对药品整个生命周期进行管理。

(1)对质量进行风险管理，确保用药安全，防止类似“齐二药”和“欣弗”事件等药害事件发生。

中华医药在药品质量风险管理方面就有“修合无人见，存心有天知”的执业古训，其终极目的也是为了维护患者的利益；“悬壶济世，普救苍生”，质量的风险管理与制药企业诚信体系的建立也是息息相关的。

(2)企业要做好质量风险管理工作就要建立起独立的质量自检体系和进行质量审计的制度。主管质量的部门能独立、细致和有效地自检，监控企业执行、实施GMP的状况，有针对性地提出必要的整改措施，评估潜在的质量风险，防止质量缺陷的产生。

(3)认真贯彻执行GMP是进行质量风险管理不可缺少的一个环节。在新版GMP中突出了几个问题与质量风险管理息息相关不可分割：1)异常情况的分析与调查(OOS)；2)产品放行责任人制度；3)变更控制；4)偏差处理；5)纠偏与预防措施（CAPA）；6)回顾性分析。

(4)企业建立药品不良反应的监管制度，重视质量投诉是进行风险管理最直观的手段。“投诉”也是GMP规定的条款，投诉可以使药企及早发现已经存在的质量缺陷和潜在风险，为风险的评估与控制提供直接的素材。

(5)把风险管理植入企业日常GMP管理中，使其成为GMP中一个必不可少的环节，可以最大程度降低质量风险的发生，使企业生产的药品安全有效，质量可控。

5质量风险管理贯穿于药品的整个生命周期 5.1药品整个生命周期中3个环节

药品整个生命周期中的3个环节（见图2）不可缺少，不可分割。3个环节中，易被企业忽视的是后面两个环节，在储运流通时需防止环境对药品的污染，确保药品在流通过程中的安全。进入终端使用环节，规范用药安全，加强教育与宣传。例如：给药途径、方式、剂量、禁忌症等，均应安民告示在先，避免使用不当引起不良反应。

5.2管理好3个环节上的人和物

对药品产生污染的主要污染源来自人和物，除了在工程设计时将人流、物流分开，更重要的是制药人自身的修养和职业道德，只有具备了高素质、有责任心的工作人员，才能有效地进行质量的风险管理。

5.3持续稳定性考察计划

产品“持续稳定性考察计划”也应列入风险管理，尤其是在药品有效期内的稳定性对药品安全与有效至关重要，持续稳定在整个药品生命周期不可缺少。

6结语

药品质量源于设计，源于生产，对药品进行质量风险管理就是用科学的方法和制药人的经验对药品的安全性、有效性进行全过程的管理，统一标准，规范检测方法，注重数据的收集、整理，以文件的格式记录、沟通，做到信息共享，及时地对药物的研发、生产、工程设计、流通使用作出科学的评估，对影响产品质量的关键活动，例如技术改造，关键物料的更改，关键设备的变动，主要工作岗位人员的异动进行评估和控制，促进工艺优化，加强关键工艺参数的在线检测，有效地控制生产工艺，降低质量风险的发生率。

风险管理也是一个药品全面质量管理的过程，应用科学的方法把握药品质量，规范操作，预测风险，防止质量缺陷的产生，为人民大众生产出安全有效、质量可控的药品。

（九芝堂股份有限公司，湖南长沙410008）