心肌自溶与死后经过时间关系的研究进展

第一篇：心肌自溶与死后经过时间关系的研究进展

【摘要1自溶是人体死亡以后，细胞自身固有的各种酶对自身组织、细胞的破坏，溶解。在实际工作中，发现尸体时，死亡

发生多数已有一段时间，通过研究心肌自溶与死亡经过时间的关系，可以更准确的推断死亡时间，为案件的侦破提供线索，在实际工作中有一定实用价值。

【关键词】法医病理学；心肌自溶；死亡时间的推断

【中图分类

号】d919．

4【文献标识码】b

【文章编号】1007—9297(2006)02—0135—04

过去对心肌自溶与死亡经过时间的推断多在he

染色下进行，通过观察其显微结构的改变来推断死亡

时间。近年来，随着电镜技术、体视学、酶及免疫组织

化学等学科的快速发展，国内外的许多学者通过各种

动物实验．观察心肌自溶的超微结构及各种酶蛋白、免疫组化等的变化，为准确地推断死亡时间提供了依

据。然而，这项工作起步时间不长，所获得的研究成果

不多，因此，寻找稳定的早期心肌改变指标是法医实

践中重点和难点。本文对早期心肌自溶改变与死亡时

间的关系的研究情况进行综述。

一、即刻死亡心肌的变化

心肌自溶早期变化与早期心肌缺血、梗死，用常

规he染色后在光镜下很难区别，[1'2】给死亡经过时问的推断带来困难。许多学者为了解决这一问题，建立

动物实验模型，[3'4】进一步研究即刻死亡的心肌的改

变。

吕江明等[51通过实验，将即刻死亡的大鼠心肌经

he染色，观察到心肌细胞轻度肿胀及胞浆轻度颗粒

变性；心肌纤维肌横纹棕色颗粒清晰，分布均匀。王英

元等[51还观察到即刻死亡的心肌纤维普遍强度收缩、肌节缩短、z线增粗、平行排列的肌原纤维各区带对合不整、肌膜呈扇形膨出，线粒体轻度肿胀，基质密度轻

度降低，个别线粒体嵴断裂及空泡形成。

刘志萍等i3】研究发现，大鼠死后即刻取心肌检测

其心肌组织细胞中的dna含量下降到ll％左右，当

然这与实验本身的方法有关。

二、死后2h内心肌的变化

由于心肌细胞富含线粒体f约占心肌细胞总体积的45％1。人体死亡后，心肌细胞的变化在对其进行形

态学测定时应该有所反映．尤其线粒体形态的改变，在一定的程度上可以为死亡时间的推断提供依据。

早在8o年代，就有人[61取3只家兔，将离体心肌

置于37℃的温盒中，观察离体心肌自溶的超微结构形

态的改变，发现死后1～60min，线粒体基质密度减低

乃至出现小块透亮区。随着体视学技术的发展，munoz dr等[7】取狗左心室的游离壁，利用体视学形

态测定法测出在第一个45 min内．每3微米的细胞质

线粒体的数量从o-31下降到o．12(平均每立方微米的细胞质)，线粒体数量已经下降到原来的一半：线粒体的体积增大为原来的3倍。他同时还发现在死后1

5min，线粒体的平均体积比原来增加46％，在死后45

min，线粒体膜又增加了3条褶皱，在以后的时段里．

线粒体膜褶皱的增加率下降，线粒体外膜的比表面积

密度减小(即线粒体表面积与体积的比率)，这些都是

与时间相关的改变。a．sukura等[8】也支持这种观点．

他发现在死后5 min，除了心肌细胞线粒体的体积密

度增加，而心肌纤维体积密度减少外，心肌细胞糖原

水平相应下降。

收缩带在自溶中的改变也日益受到重视。kloner

[91观察到的心肌缺血死后5 min后可见i带增宽。在[作者简介】高淑红，女，汉族，山西太原人，四川大学华西基础与法医学院法医学专业在读硕士研究生，主要从事法医病理学研究。

[通讯作者】黄飞骏，四川大学华西基础与法医学院法医学专业副教授，硕士生导师，长期从事法医临床学和法医病理学教学、检案和

科研工作。tel：***：e—mail：t]huang60123@163．tom

法律与医学杂志2006年第13卷(第2期)

10～20 min可见肌膜与肌纤维分离。40～60 min可见间

质水肿肌膜小泡形成。波浪状纤维在5 180 min均可

见，它与缺血的细胞相比．这些细胞的异常线粒体上

无明显的间质水肿，膜损害轻。armiger lc 也曾经

报道，在狗迅速死亡后的40min内，心肌的收缩带非

常明显。由于心肌缺血时肌丝溶解．z线样物质在闰盘

处的两相邻肌膜下增厚和堆积，使收缩带形成唇状外

观，此外，心肌以同步方式收缩．更易产生相同状态的收缩带。[nl

而somogyi等

[12,131应用乳酸脱氢酶和琥珀酸脱

氢酶电镜酶细胞化学技术对死后人体心肌及穿刺取

材和解剖取材标本进行检查，发现死后0．25 h．心肌细

胞内的线粒体肿胀，嵴分离，酶染颗粒减少不明显，i

带增宽。0．5 h，线粒体酶染颗粒可见减少、浓聚及膜下

积聚，线粒体嵴断裂溶解，空泡形成，在1、1．

5、2 h，酶

活性明显下降，酶颗粒凝集成块。线粒体内有致密体

形成。

用琥珀酸脱氢酶染色可见酶反应颗粒减少．分布

不均，心肌纤维呈波浪状弯曲。肌红蛋白是心肌特有的一种载脂蛋白．用琥珀酸脱氢酶染色可以用于观察

心肌自溶早期的改变。20～30 min可见琥珀酸脱氢酶

染色，心肌细胞中mb轻度缺染，呈节段性分布，以核

周围胞浆mb缺染明显。[6

1三、死后2～24 h内心肌的变化

蒋秀妍等在『司37 ci=的实验环境条件下，观察到离

体心肌在1～8 h内线粒体基质内出现特征性的絮状

致密体，且随着时间的变化逐渐增多、增大，絮状致密

体呈类圆形或不定型，大小约11～300 nm(11～300a)，密度较高。munoz dr等【71还观察到，在240 min后，可以看到心肌线粒体变圆、肿胀．体积是原来的4倍

之多：线粒体的内膜和嵴的表面积增加，同时伴随着

嵴的分解、断裂，基质的减少，非定形物质的沉积；同

时心肌的肌质网极度膨胀。

yucari等【 41也还观察到，死后24 h，心肌细胞肿

胀．可以标记的核染色质团块，i一带和无定形的致密沉

积物仍可见 而kloner问观察到的心肌缺血死后180

min可见肌纤维杂乱．波浪状纤维在5—180min均可

见，它与缺血的细胞相比，这些细胞的异常线粒体上

无明显的间质水肿，膜损害轻。munoz dr等171发现死

后240 rain以后．心肌有些区域的肌膜与肌原纤维相

距较远。由于空泡的出现，肌原纤维之间的距离增加。

吕江明等【5】用鼠抗人肌动蛋白单克隆抗体在20

℃ 时研究大鼠死后即刻、1、2、3、4、5、6、12、18、24、30、36、42、48、54 h时，观察用鼠抗人肌动蛋白单克隆抗体

· l37 ·

染色心肌的变化，发现在死后0～5 h．鼠抗人肌动蛋白

单克隆抗体在心肌的缺染变化不明显．6 h以后才缺

染逐渐明显。这可能与死后6～8 h的atp变化使尸僵

累及全部心肌和扩展到全身肌肉[151有关，而且缺染改

变与时间呈正相关。这些都表明机体死亡后心肌细胞

内肌动蛋白含量逐渐下降，hhf35缺染则逐步明显。

这种改变与机体死后体内atp水平下降及细胞膜的通透性密切关联； 同时还与细胞内钙超载、细胞水

肿、肌纤维收缩和能量耗竭导致细胞骨架断裂解聚破

坏有关。[17l

somogyi等 ”】还应用乳酸脱氢酶和琥珀酸脱氢

酶电镜酶细胞化学技术对死后人体心肌及穿刺取材

和解剖取材标本进行检查：在1、1．

5、2 h．酶活性明显

下降，酶颗粒凝集成块，线粒体内致密体形成；4 h，线

粒体部分破碎，线粒体内嵴残片和残存的酶颗粒外

逸、扩散，并可见脂滴形成；6 h，线粒体大部分破碎，酶

染颗粒扩散。，刘志萍等[31在室温(25℃)下观测死后dna含量的变化．发现在死后的前6 h内．心肌dna的含量下

降比较快．6 h后dna含量下降逐渐缓慢，同时还发

现，在大鼠死后早期(3 h内)，心肌已不能着染pi(碘

化丙啶)。

四、死亡24 h后心肌的改变

先前的许多研究表明，死后36 h，大部分心肌纤

维均模糊不清，细胞核有的溶解消失，有的肿大淡染，染色质成颗粒状，沿核膜排列，核膜有的破裂，染色体

扩散到胞浆中；98 h后，心肌纤维辨认不清，核完全消

失。用he染色，正常心肌在死后24 h、4 oc时，心肌细

胞核仍然存在，横纹清晰；48 h后，心肌细胞呈不同程

度自溶改变，主要表现为横纹模糊或消失，有的可见

核消失；超过14天，心肌组织结构模糊，细胞间隙增

宽，排列松散。yueari等【i41同时观察到，死后24h，细

胞肿胀．可以标记的核染色质团块．i一带和无定形的致

密沉积物仍可见。

吕江明等【5】观察用鼠抗人肌动蛋白单克隆抗体

染色心肌的变化．发现大鼠死后42 h的心肌弥散性缺

染。而张国华等『l31贝0用ldl和sdh电镜酶细胞化学

技术，在死亡l2、24、36、72 h，发现酶染颗粒从逐渐减

少直至完全消失．这是线粒体破碎、固缩，肌原纤维溶

解、断裂、凝聚的表现。

近几年来，随着免疫组织化学技术的进步和发

展，免疫组织化学的方法已经被应用于法医病理学，用于研究心肌自溶开始后的死亡时间的推断。【1]

正常人心肌组织放置在4 ci=时1～2天，用结蛋

· 138 ·

白、肌动蛋白、肌红蛋白染色均匀，未见明显缺失。

ishiyama等i181也支持这种观点，认为肌红蛋白的抗原

性在48 h以后才变化，kent ]推测是自溶时肌红蛋白

分子不能被血液循环带走。于是在组织间隙之间形成了平衡。超过3 d，即可见三者的明显缺失．组织间隙

有mb的沉积，而且随放置时间的延长缺失面积逐渐

增大，fg、c5、fn阳性反应面积逐步减少，染色强度减

弱；放置超过14天，fg呈阴性反应，放置21天以上，c5呈阴性反应。【20]

thomsen h等【21]曾经利用c5b一9fm1对自溶的心

肌细胞进行标记，研究心肌自溶与时间的关系。c5b一

9(m)是一种特敏感的标记物，尤其是对心肌自溶的晚

期改变，比苏木精的敏感性高。

刘志萍等【3】贝0在室温下(25 oc)观测到在死后2

4h以上时，心肌dna含量的下降有加速的趋势。

dna作为生物体内的遗传物质，其含量相当稳

定。机体死亡后，由于细胞内溶酶体被激活等内环境的变化，导致细胞自溶。在脱氧核糖核酸酶的作用下．

核染色质双螺旋结构被破坏并崩解成小碎片。同时．

dna为生物体细胞中的遗传物质，其结构及含量相当

稳定，死后细胞在一定时间内又有规律的下降，而且

已经建立了高特异性的组织细胞dna检测法．但目

前有许多问题有待解决。首先，虽然同一物种体细胞

核dna平均含量是恒定的，但存在个体差异，而该差

异直接关系到推断死亡时间的准确性。其次，由于同

一组织内各细胞核间dna含量也有差别．所以在测

定dna含量时必须随机选择被测的细胞核．并且要

达到一定的数目。此外，死后dna含量的改变还受环

境温度、死亡原因、损伤、淤血程度、细菌繁殖及疾病

等因素的影响，并随取材部位而异。[

23、24]

还应该强调，在尸体组织发生的自溶为死后变

化，与活体自溶的区别可以通过观察是否存在先前的病灶和是否动员炎细胞。【 死后结构改变的过程不包

括自身组织结构的改变，例如自体吞噬空泡。水解酶的诱导作用，细胞的死亡并不与全身性的死亡一致 【26】

graham等[271认为由于酸中毒、酶被激活，开始消化自

身及其周围组织。

同时自溶的发生、发展与温度、死因等都有很大的关系，尤其是死后间隔时间较长的，都必须考虑到

温度对组织自溶的影响。上文所提到的这些组织自溶的方法只代表估计死亡时间潜在的有价值的途径．目

前还没有找到一种方法对所有死亡间隔时间的推断

都有相同程度的敏感性 【1】

综上所述，现将心肌自溶与死亡时间关系的相关

法律与医学杂志2006年第13卷(第2期)

性总结于表1中。

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法律与医学杂志2006年第l3卷(第2期)

表1 心肌死后经过时间与形态改变的关系

· l39 ·

时间 心肌纤维 线粒体改变 酶的改变 肌浆网 dna含量 糖原

横纹棕色颗粒清晰．分布均 轻度肿胀，基质密

即刻 匀，普遍强度收缩，肌节缩短． 度轻度降低，个别 dna含量下

线粒体嵴断裂及空 降到l1％

z线增粗．肌膜呈扇形膨出 泡形成 左右线粒体的体积密度

min 体积密度减少．i带增宽 增加水平相应下降。

．线粒体的平均体积 酶染颗粒减少不明

min 肌膜与肌纤维分离，i带增宽 比原来增加46％

． 显肿胀，嵴分离、断裂 mb轻度缺染酶染

min 溶解，空泡形成．外 颗粒可见减少

收缩带非常明显，z线样物质 膜的比表面积密度

在闰盘处的两相邻肌膜下增 的减小

厚和堆积，收缩带形成唇状外

min 观

．

50min 间质水肿，肌膜小泡形成 肿胀

数量下降，体积增 酶颗粒凝集成块。

60min 肌纤维杂乱．波浪状纤维 大，基质密度减低 线粒体内致密体形

． 出现小块透亮区 成嵴分解、断裂、基质

有些区域的肌膜与肌原纤维 的减少、非定形物 d

m．hhf35．mb 染

3h 相距较远．空泡的出现．肌原纤 质的沉积．线粒体部 3h内dna 糖原颗粒丢失

分破碎．嵴残片和 色均匀．未见明显 下降迅速

维之间的距离增加 残存的酶颗粒外 缺失

逸、扩散．脂滴形成6h 中等程度细胞核染色质．线粒 破碎．酶染颗粒扩 hhf35缺染逐渐 极度扩张

体肿胀．可见收缩带． 散，基质内出现絮 明显，mb 的抗原

纵横纹不清 状致密体 性开始变化组织间

隙有mb的沉积，15h、c5、fn 阳性反

18h

应面积逐步减少，心肌细胞核仍然存在 染色强度减弱

mb的抗原性开始

i一带．一些线粒体 变化，组织间隙有

24h 内可见无定形的致 mb的沉积，fg、c5、嗜酸性，24h后dna

密沉淀物fn阳性反应面积逐 呈块状 降解加速，步减少，染色强度

减弱

大部分心肌纤维均模糊不清

36h 或消失． 染色质成颗粒状，沿核膜排列

98h 辨认不清，核完全消失

ox bonucleic acids(dna1 in human rib bobe and its relationship to

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(收稿：2005—12—06；修回：2006—03—08)

第二篇：COX-2与乳腺癌关系研究进展

COX-2与乳腺癌关系研究进展 汪志春，张利群、徐胜昔

(九江市第一人民医院乳腺外科, 332000)关键词：环氧合酶-2;乳腺癌

环氧合酶(cyclooxygenase, COX)是分解花生四烯酸生成各种内源性前列腺素(prostaglandin synthase, PGs)过程中重要的限速酶,目前已发现3种同工酶: COX-

1、COX-2和COX-3。COX-1为结构型酶,在大多数组织和细胞中的表达相对恒定;COX-2为诱导型酶,在生长因子、细胞因子、内毒素、激素、促肿瘤剂及癌基因等多种刺激因素的作用下可迅速表达。COX-3是COX-1的变异体,在大脑、肾脏及心脏中高表达[1] ,其功能目前还不清楚。以上3种同工酶中COX-2在乳腺癌的表达成为估计乳腺癌病人淋巴转移、预后的的生物学标志，是影响乳腺癌病人预后的独立因素[2-3]]。1 COX-2的生物学特性

COX-2基因位于第1号染色体1q25.2~25.3, 长约8.3kb, 由5′端0.8 kb的转录起始点上游区, 6.02 kb的蛋白质编码区(其中包含10个外显子和9 个内含子)以及2.52 kb的3′端非编码区组成, 编码603或604个氨基酸。COX-2 在正常生理状态下多数组织内是检测不到的,只有当细胞接受相应的刺激，如致炎因子、生长因子、内毒素、白介素-1、肿瘤促进剂及癌基因(如ras ,KRAS[4])等后才开始合成。5′端转录起始点上游区含有一些转录调控序列,与COX-2 启动子转录激活密切相关,相关的顺式作用元件主要有CRE/E-box重叠区域(259/249),NF/IL26结合位点(2132/124)和二个NF-κb 结合位点(2445/2427和2223/2214)。COX-2表达的调控主要在转录水平上,即细胞受到上述各种刺激,经过一系列信号转导如G蛋白偶联机制、TPA 活化的蛋白激酶C 介导的通路以及生长因子受体、Src 活化的酪氨酸激酶介导的通路,而作用于COX2 转录,从而诱导COX-2的表达。COX-2 启动子上含有2个NF-kB 位点序列,该位点序列发生定向突变后,几乎完全封闭了TNFα对COX-2 启动子连接的诱导基因的活性作用[5],可见NF-kB位点为COX2 的过度表达与新生血管的形成有关。COX-2 促进血管形成的机制为:(1)诱导血管内皮生长因子和碱性成纤维母细胞生成因子等促血管生成因子的表达;(2)通过基质金属蛋白酶促肿瘤血管生成;(3)通过整合素αVβ3 促进血管生成;(4)与诱导型一氧化氮合酶合成作用;(5)激活缺氧诱导因子1 促进血管的生成;(6)COX-2来源的PGE2和TXA2发挥了间接促进肿瘤血管生成的作用;(7)抑制内皮细胞凋亡, 促进肿瘤血管的生成。Chang等[16]在COX-2 转基因小鼠中研究发现上皮细胞间隙中的COX-2 能调节乳腺基质组织血管生成,且在可见的肿瘤生长和指数生长之前微血管密度就已增加。G蛋白耦联的PGE 受体(1~ 4)在乳腺发育过程中表达, PGE受体(1、2、4)在肿瘤组织中上调, PGE 刺激转基因小鼠中乳腺癌细胞血管生成调节基因的表达, 血管生成调节基因的上调被吲哚美辛抑制。用吲哚美辛抑制前列腺素类合成能显著减低微血管密度, 抑制肿瘤进展。这些结果表明, PGE是乳腺癌进展过程中血管生成的强诱导剂。

2.4 抑制机体免疫机体主要通过细胞免疫机制来发挥其抗肿瘤免疫效应。白细胞介素(IL)-10 ,IL-12是细胞介导的肿瘤免疫的重要调节因子。COX-2抑制机体免疫反应的机制可能是: 由COX-2催化产生的PGE2可抑制T细胞和B细胞的增殖,抑制自然杀伤细胞的细胞毒反应,PGE2可通过诱导IL-10的产生而抑制TNF、IL-12的生成,打破IL-

10、IL-12之间的平衡,从而使机体的免疫监视能力下降,肿瘤细胞逃脱免疫监视。Pockaj等[17] 研究显示: 在乳腺癌病人中, COX-

2、PGE2高表达的, IL-12减少, IL-10增加, 树突状细胞表达协同刺激分子(B7、CD40)的能力以及吞噬递呈抗原物质的能力均下降。Kojima等[18]将淋巴细胞与高表达COX-2的人结肠癌细胞株CE-1共同培养,发现淋巴细胞的增生指数较对照组显著降低, 选择性COX-2抑制剂NS398可抑制这一作用,同时使PGE2 的浓度降低。因而, COX-2在结肠癌的过度表达可引起局部免疫抑制。

2.5 提高肿瘤浸润转移 浸润转移是肿瘤细胞恶性的特征之一, 也是患者无法治愈的根本原因所在, 促进肿瘤细胞的侵袭和转移的机制可能有以下几种: ①产生或诱导产生降解细胞外基质金属蛋白酶。周欣等[ 19 ]发现,宫颈癌组织中COX-2与基质金属蛋白酶2的高表达呈正相关(P < 0.01),提示COX-2可能通过促进基质金属蛋白酶尤其是基质金属蛋白酶2表达的上调,促进肿瘤细胞的浸润、转移。②降低细胞黏附分子E-cadherin 的水平,E-cadherin是一种浸润抑制因子,其水平降低或缺失将有利于肿瘤的侵袭与转移。在高表达COX-2的鳞状上皮细胞癌中, 前列腺素H2大量生成并导致E-cadherin表达量显著下降,细胞之间的相互作用明显减弱[20]。③上调CD44的表达。在肿瘤细胞中,COX-2与CD44协同作用,通过PGE2激活前列腺素受体4介导CD44表达。Tsujii等[21]用舒林酸(sulindac,COX-2 抑制剂)引起人结肠癌细胞MMP-2(基质金属蛋白酶-2)和MMP-9 分泌的减少,表明COX-2可能控制肿瘤MMP的活性, 而MMP表达与肿瘤细胞对基底膜和间质的浸润、血管侵入转移有关;同时人结肠癌细胞用表达COX-2 病毒载体转染后,其前列腺素产物和肿瘤细胞浸润性增加, MMP-2的活性增加, MMP-l的mRNA 表达也增加。Singh等[22]在良性乳腺上皮细胞株和高转移性的人乳腺细胞株中转染COX-2基因,以裸鼠为动物模型做活体实验, 结果显示, 在活体实验中,从骨组织转移灶分离出来的人乳腺细胞株PGE2和白细胞介素8的水平显著高于亲本的人乳腺细胞株。经COX-2抑制剂NS-398处理, 转染COX-2的人乳腺细胞的白细胞介素8下降了30%。由于PGE2和白细胞介素8具有促进破骨细胞的溶骨作用, 而乳腺癌组织中COX-2过表达诱导白细胞介素8的产生,因而COX-2参与乳腺癌早期骨转移。

2.6 影响细胞周期

Kundu等[23]研究发现由COX22 抑制剂引起的乳腺肿瘤细胞株生长抑制与细胞形态的改变相关,细胞形态改变在撤药后恢复,而与对照组相比G0/ G1期细胞数明显增加而S期明显减少;研究发现,结肠上皮细胞中持续表达COX时存在明显的G1期延迟,而且cyclinD1(细胞周期蛋白D1)蛋白激酶、Rb1 激酶和细胞周期依赖激酶(CDK4)活性明显下降,这样通过阻碍细胞周期,阻止细胞凋亡,从而延长细胞生存期,增强对胞外基质的黏附,而异常延长细胞生存期则促使一系列基因突变,促使肿瘤形成[24]。

2.7 参与前致癌物活化

COX-2 同时具有环氧化活性和过氧化活性,氧化酶的活性位点对底物的选择性较高,而过氧化酶活性位点对底物的选择性比较低,因而多环芳香烃类化合物可以作为过氧化酶底物被过氧化生成亲电性的氧化物,。许多致癌物质如多环芳烃类、黄曲霉素、氯化杀虫剂芳香胺都能被COX激活成亲电子性的氧化物。这些亲电性的氧化物容易和DNA及蛋白质结合,造成遗传物质的损伤[25]。DNA的损伤己经证实是诱导肿瘤生成的一个重要原因。COX-2的大量表达对膜和线粒体的氧化损伤也是诱发肿瘤的重要因素。

2.8 诱导芳香化酶合成COX-2还通过上调芳香酶活性促进雌激素的合成而起致癌作用。COX-2主要产物PGE2通过增加胞内环腺苷酸的水平促进芳香酶的合成。Oliveira等[26]分析47例乳癌病例后报道, COX-2与芳香酶在浸润性导管癌、乳腺导管原位癌和正常上皮中的表达有高度关联, 显示这两种酶在乳腺癌的诱导中有重要作用。Salhab等[27]也证实了COX-2 调节芳香酶的活性。COX-2选择性抑制剂辅助治疗乳腺癌

3.1 COX-2选择性抑制剂联合化疗郭贵龙等[28]研究结果提示,选择性COX-2 抑制剂nimesulide能通过下调MDR1的表达水平,增加乳腺癌细胞株对化疗的敏感性,为nimesulide联合用于乳腺癌的化疗提供了理论依据。COX-2的高表达与实性肿瘤的化疗耐药密切相关, 研究表明[29]选择性COX-2抑制剂nimesulide 能增强化疗药物对非小细胞肺癌细胞株的细胞毒作用。一项前瞻性研究表明塞来昔布(400 mg ,Bid)联合应用FEC 方案(氟尿嘧啶500 mg/ m2 ,表柔比星75 mg/ m2 ,环磷酰胺500 mg/ m2)3 个疗程的新辅助治疗与单用FEC 方案相比具有优越性[30]。

3.2 COX-2选择性抑制剂联合放疗牛国梁等[31]研究结果显示，塞来昔布对人乳腺癌MDA-MB231细胞有明显的放疗增敏作用，塞来昔布联合放疗较单纯照射准域剂量（Dq）、平均致死剂量(Do)、照射的存活分数(SF2)值，均降低；Dq 减小，说明细胞存活曲线肩区缩小，放射抗拒性降低；Do和SF2降低，说明放射抗拒性降低，使细胞亚致死损伤修复能力降低从而达到放疗增敏的效果。了塞来昔布对人乳腺癌细胞株MDA-MB-231有显著的放疗增敏作用，其可能的机制是抑制COX-2表达，诱导细胞凋亡、调节细胞周期分布和抑制细胞血管生成因子生成。梁娜[32]等证明塞来昔布联合放疗能明显抑制人乳腺癌MDA-MB-231 裸鼠移植瘤的生长，效果优于单纯药物组及单纯放疗组。并且，放疗与选择性COX-2 抑制剂塞来昔布联合应用可以抑制乳腺癌裸鼠移植瘤模型的生长。

3.3 COX-2选择性抑制剂联合内分泌治疗

Pesenti等[33]研究发现, 塞来昔布与依西美坦联用, 对DMBA诱导的大鼠乳腺癌模型肿瘤生长有显著协同抑制作用。因此, 陆续有COX-2抑制剂与AIs联合用于乳腺癌预防、治疗不同阶段的研究。NCICCTG负责一项名为MA27的临床辅助治疗研究[34]。计划入组6800名新诊断的绝经后ER阳性乳腺癌病人, 随机分成5年单用阿那曲唑组、5年阿那曲唑加用3年的塞来昔布组、5年单用依西美坦组和5年依西美坦加用3年塞来昔布共4组。相信随着以上多中心大样本临床试验的进行, 会给临床提供更为充分的经验。COX-2与乳腺癌的预防

既然COX-2于肿瘤的发生发展密切相关,那么如何发现和利用COX-2抑制剂来防治乳腺癌就成为当今肿瘤学研究方面的热点之一。Harris等[35]报道服用NSAID至少1年,每周至少3次的女性患乳腺癌的相对危险性降低了34 %。Abou-Issa等[36]对大鼠乳腺癌动物模型给予不同剂量的塞来昔布观察其预防作用。结果发现塞来昔布在低剂量时就有抗肿瘤效应,并呈剂量依赖性,随着剂量的增加,肿瘤的发生率、数目及体积均逐渐降低。这一结果提示选择性COX-2抑制剂可用于高危人群的预防。NCIC CTG 发起另一项名为MPA3的随机Ⅲ期临床化学预防试验。入组5100名绝经后易患乳腺癌的高危人群, 随机分为依西美坦单用或与塞来昔布合用、安慰剂组三组, 以期发现新的不限激素受体类型的化学预防策略[34]。5 展望

COX-2抑制剂自1999年12月23日获美国FDA批准用于家族性腺瘤息肉病(FAP)的辅助治疗。这是这类药物首次用于肿瘤预防。由于COX-2与乳腺癌的发生、发展紧密相关,应用COX-2抑制剂联合辅助治疗乳腺癌也成为热门课题。2002年美国癌症协会(ASCO)大会首次提出COX-2作为乳腺癌治疗和预防的新靶点。COX-2抑制剂用于家族多发性结肠腺瘤的治疗已经得到普遍认可,在散发性腺瘤和结直肠癌的治疗正处于临床试验阶段, 而COX-2抑制剂治疗乳腺癌的研究尚以基础阶段为主, 通过调节COX-2来防治乳腺癌成为近年来国内外肿瘤学研究的热点之一。但在临床上要有更广泛的应用，还有许多问题尚待解决。如 缺乏用于乳腺癌治疗的临床用药资料和经验；如何开发出毒副作用小而又具有肿瘤防治效果的COX-2抑制剂；COX-2抑制剂对乳腺癌发生、发展的抑制作用机制、作用途径与其他药物联合应用问题；以及COX-2抑制剂的量效关系、适应人群、用药时机及持续时间尚需进一步研究。相信随着基础和临床研究的不断深入, 选择性COX-2 抑制剂这一非细胞毒性药物干预疗法将可能成为一种新型的肿瘤治疗手段, 在乳腺癌的综合防治中发挥其重要的作用，为乳腺癌的治疗提供了良好的应用前景。参考文献

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第三篇：匀变速直线运动的位移与时间的关系

人教版普通高中课程标准实验教科书物理必修1第二章第3节

《匀变速直线运动的位移与时间的关系》教学设计

设计思想

结合新课程的理念，引导学生猜想，并应用数学的极限思想，认识和理解速度与时间图象下面四边形的面积代表位移，并导出匀变速直线运动的位移公式，初步学会该公式在实际中的应用。教材分析

高中物理引入极限思想的出发点就在于它是一种常用的科学思维方法，上一章教科书用极限思想介绍了瞬时速度和加速度。本节从匀速直线运动的位移与图象中矩形面积的对应关系出发，猜想对于匀变速直线运动是否也有类似的关系？并通过思考与讨论，从而介绍图线下面四边形的面积代表匀变速直线运动的位移，又一次应用了极限思想。最后得到匀变速直线运动的位移与时间的关系。学情分析

高一学生经过近一个月的高中物理的学习，对高中物理学习的方法有了一定的了解。通过前面有关瞬时速度和加速度的学习，学生对用极限思想来研究物理问题以及通过图象来表达物理量间的变化规律也有了初步的认识，有了这个基础，本节内容对学生来说是完全可以学好的。教学目标

一、知识与技能

1．知道匀速直线运动的位移与图线中的面积对应关系； 2．理解匀变速直线运动的图象中的图线与轴所夹的四边形面积表示物体在这段时间内运动的位移；

3．掌握匀变速直线运动的位移公式及其应用。

二、过程与方法

1．通过极限方法的应用，体验微元法的特点和技巧，感悟数学方法在物理学中的应用。

三、情感、态度与价值观

1．通过猜想与推导位移公式，培养自己独立思考能力，增强对物理学习的信心。2．体验猜想和数学方法在物理学中的应用，感受成功的快乐和方法的意义。

教学重点

位移与时间关系的推导，以及位移公式的应用。教学难点

运用极限思想，用速度图象中图线下面的四边形面积代表位移，导出匀变速直线运动的位移公式。引入新课

上节课我们已经学习了速度与时间的图象，从图象中我们可以看出物体在不同时刻对应的速度大小。

提问：从图象中我们除了可以看出物体在不同时刻对应的速度大小，还能从图象中获得什么信息？ 新课教学

一、匀速直线运动的位移

引导：由匀速直线运动的位移公式以用速度图象与时间轴之间的面积来表示。

结合速度图象可知，匀速直线运动的位移可问题：对于匀变速直线运动是否也存在对应类似关系呢？

二、匀变速直线运动的位移

仔细研究教材“思考与讨论”栏目中用纸带上各点瞬时速度估算小车位移的方法，不难看出，时间间隔点越小，对位移的估算就越精确。

分析：图中倾斜直线CB表示一个做匀变速直线运动的速度图线。为了求出物体在时间t内的位移，我们把时间划分许多小的时间间隔。设想物体在每个时间间隔，物体的速度跳跃性地突然变化。因此，它速度图线由图中的一些平行于时间轴的间断线段组成（转换思想，把匀变速直线运动转换成若干个匀速直线运动）。由于匀速直线运动的位移可以用速度图线与时间轴之间的面积来表示，因此上面设想的物体运动在时间t内的位移，可用图中的一个个小矩形面积之和（即阶梯状折线与时间轴之间的面积）来表示。如果时间的分割再细些，物体速度的跃变发生得更频繁，它的速度图象就更接近于物体的真实运动的图象，阶梯状折线与时间轴之间的面积就更接近于倾斜直线CB与时间轴之间的面积。当时间间隔无限细分时，间断的阶梯线段就趋向于倾斜直线CB，阶梯状折线与时间轴之间的面积就趋向于倾斜直线CB与时间轴之间的面积。这样，我们就得出结论：匀变速直线运动的位移也可以用速度图象与时间轴之间的面积来表示。

问题：能否利用上述分析的结论，来推导出匀变速直线运动的位移与时间的关系式？ 教师引导、学生活动。最后写出过程

把面积及各条线段换成所代表的物理量，上式变成：又

解得

上式表示匀变速直线运动的位移与时间关系的公式，我们把它叫做位移公式。

也可以这样去想：图中梯形OABC的面积S也可以表示为矩形AOCD的面积S1和三角形CBD的面积S2之和，即，又，所以

把各线段用所表示的物理量代入，也可得匀变速直线运动的位移公式

几点说明：

1．匀变速直线运动的位移公式反映了位移与初速度、加速度、时间的关系； 2．位移公式是一个矢量式； 3．一般选取的方向为正方向，位移、加速度的方向与

方向相同，取正值，反之，取负值；

4．该公式只适用于匀变速直线运动；

5．初速度、位移和加速度必须相对同一参考系。

教师指出：以上分析过程，实质上体现了两个研究物理问题的基本思想，一是应用数学方法研究物理问题；二是把复杂的问题转换为简单问题，再去认识复杂的问题。

三、位移—时间图象

问题：位移与时间的关系也是可以用图象表示，这种图象叫做位移—时间图象，即图象。运用数学中的二次函数的知识，你能画出匀变速直线运动的四、例题分析 例题1：一辆汽车以速度是多少？

分析：我们研究的是汽车从开始加速到驶过

这个过程。以开始加速的位置为原点。由于汽车在加速行驶。整个的加速度行驶了，驶过了

。汽车开始加速度时的图象吗？

沿汽车前进的方向建立坐标轴。过程结束时汽车的位移加速度的方向与速度一致，也沿坐标轴的正方向，所以加速度取正号，即过程经历的时间是。

。汽车的运动是匀变速直线运动，待求的量是这个过程的初速度解 由可以解出

把已知数值代入

故汽车开始加速时的速度是例题2：一辆汽车以车过程的加速度大小是

。的初速度行驶，现因故刹车，并最终停止运动，已知汽车刹。则汽车从开始刹车经过

所通过的距离是多少？

；分析：对匀减速直线运动，若取初速度方向为正方向，则加速度就是负方向即其次是汽车在内，是否一直在做匀减速直线运动，还需要进行判断。

解 汽车停下所需要的时间是

说明时，汽车早以停止行驶，所以

内的位移就是的位移，由位移公式得

故汽车从开始刹车经过

所通过的距离是。

小结：这节课我们通过数学的极限思想，研究了匀变速直线运动的位移与时间的关系，并得到匀变速直线运动的位移公式。这种极限思想，希望同学能很好的去理解，在以后的物理学习过程还会用到。对位移公式的应用，一定要注意它是一个矢量式，以及公式中涉及到物理量必须相对同一参考系。

五、布置作业

课后“问题与练习”1、2、3。

教学反思：

第四篇：匀变速直线运动的速度与时间的关系

授课题目

2.2匀变速直线运动的速度与时间的关系

授课进度

共

课时、第1

课时

授课类型

新授课

教学目标

1.掌握匀变速直线运动的概念、运动规律及特点；

2.培养学生分析图像和运用物理语言表达的能力。

3.培养学生用物理语言表达物理规律的意识，激发探索与创新欲望。

教学重点

1.理解匀变速直线运动v-t图象的物理意义；

2.掌握匀变速直线运动中速度与时间的关系公式及应用。

教学难点

1.匀变速直线运动v-t图象的理解及应用；

2.匀变速直线运动的速度-时间公式的理解及计算。

创意设计

1.运用希沃白板中的“课堂活动”板块，增加课堂的趣味性，提高学生的参与度。

2.采用作业分层设计，关注学生的个别差异。

教学方法

引导、探究、讨论

教学用具

希沃白板

备课教师

杨晶

教学过程

【新课引入】

1.思考与讨论：说说以下两图所表示的运动是如何的？

2.回顾上节实验：

在上节的实验中，我们得出了小车在钩码牵引下的v-t图象是一条倾斜的直线，它表示小车在做什么样的运动？

思考：（1）小车的速度如何变化？

（2）你能求出小车的加速度吗？

分析v-t图像，根据，尝试得到加速度为一定值，进而归纳匀变速直线运动的定义。

【新课教学】

一、匀变速直线运动

1.定义：沿着一条直线，且加速度不变的运动，叫做匀变速直线运动。

2.特点：

（1）加速度a恒定不变，速度均匀变化。

（2）v-t图象是一条倾斜的直线。

3.分类：

（1）匀加速直线运动：物体的速度随时间均匀增加的匀变速直线运动。

（2）匀减速直线运动：物体的速度随时间均匀减小的匀变速直线运动。

课堂活动（判断正误）：

匀变速直线运动是

A.速度不断随时间变化的直线运动

B.速度的大小和方向恒定不变的直线运动

C.加速度随时间均匀变化的直线运动

D.加速度的大小和方向恒定不变的直线运动

o

v

t

B

例1.请说出以下图象所描述的运动的性质（见ppt)。

除图象外，还可以用公式表达物体运动的速度与时间的关系。

尝试根据加速度的定义式推导速度与时间的关系式。

o

v

t

v0

t1

D

结合加速度的定义式，由学生推导得出。

二、速度与时间的关系式

讲解公式：

1.各符号代表的物理量；

2.对公式的理解：加速度a在数值上等于单位时间内速度的变化量，at就是整个运动过程中速度的变化量，加上运动开始时物体的速度v0，就得到t时刻物体的速度v。

说明：

1.适用于匀变速直线运动。

2.公式的矢量性：注意各量正负（一般先取v0方向为正方向）。

3.式中各量统一单位（国际单位）。

讨论两种特殊情况:v0=0和a=0

例2.汽车以54km/h的速度匀速行驶，现以0.6m/s2的加速度加速，10s后速度达到多少？

运动示意图

（由学生进行运算，教师讲评。）

课堂小结

本课在上节课已经得出v-t图象的基础上，利用图象得出匀变速直线运动的特点，并进一步利用v-t图象推导出匀变速直线运动的速度和时间的关系式，利用公式进行计算的时候，要注意公式的矢量性和统一单位。

布置作业

1.（全班完成）创新导学案第二节课堂任务1和2。

2.（选做）课本第35页“说一说”。

课后反思

第五篇：位移与时间的关系教案

2.3匀变速直线运动的位移与时间的关系

一、教学目标 1．知识与技能：

(1)知道匀速直线运动的位移x＝υt对应着图象中的矩形面积．(2)掌握匀变速直线运动的位移与时间关系的公式，及其简单应用． 2．过程与方法：

(1)让学生初步了解探究学习的方法．

(2)培养学生运用数学知识-----函数图象的能力．(3)培养学生运用已知结论正确类比推理的能力． 3．情感态度与价值观：

(1)培养学生认真严谨的科学分析问题的品质．

(2)从知识是相互关联、相互补充的思想中，培养学生建立事物是相互联系的唯物主义观点．(3)培养学生应用物理知识解决实际问题的能力．

二、教学重点、难点

1．教学重点及其教学策略： 重点：

(1)匀变速直线运动的位移与时间关系的公式 及其应用．(2)匀变速直线运动的位移与速度关系的公式 及其应用． 教学策略：通过思考讨论和实例分析来加深理解． 2．教学难点及其教学策略：

难点：应用图象推导出匀变速直线运动的位移公式 ．

教学策略：引导同学用极限思想循序渐进得出v-t图线下面梯形的面积代表匀变速直线运动的位移．

三、设计思路

匀速直线运动的位移x=vt对应着v-t图像所包围的矩形面积→启发学生讨论匀变速直线运动的位移与其v-t图像有什么关系→先通过“思考与讨论”栏目帮助学生建立极限思想→运用极限思想通过v-t图像推导出位移公式→用例题1巩固位移公式→通过例题2推导位移与速度关系式→用例题3巩固位移公式、位移与速度关系式

四、教学用具 尺子

五、教学设计

引入新课：生活中物体的远动非常常见，但他们的位移时间的关系是怎样的呢？

上节课,同学们研究了速度与时间的关系,下面请大家拿出笔和纸画出匀速直线运动和初速度不为零的匀加速直线运动的υ－t图象。

设问：能否用匀速直线运动的υ－t图象求物体在时间t内的位移？ 学生回答：能

根据匀速直线运动的位移公式x＝υt中υ和t与υ－t图象中的纵、横坐标有对应关系。学生回答不准确，教师补充、修正。（物体的位移对应着υ－t图像下面的面积）下面我们就用υ－t图象来研究位移和时间的关系。讲授新课：

一、匀速直线运动的位移

匀速直线运动是我们研究的最简单的一种运动，它的随度随时间保持不变。我们接下来从两个方面来讨论一下它的位移： 1.公式：x=v·t 2.图像：

得出：S阴影 =x 设问：对于匀变速直线运动，它的位移该如何求解呢？（学生看思考与讨论，教师在黑板上将纸带画出）

引导学生思考讨论。（位移的累加法）

二、匀变速直线运动的位移

运用上述思想，我们通过υ－t图象，研究匀变速直线运动的物体，在时间t内发生的位移x．

以初速度为υ０的匀加速直线运动为例：利用学生画出的初速度为υ０的匀加速直线运动的υ－t图象求时间t内的位移x.提问１：将时间t分成5小段运用υ－t图象（乙），求x． 提问２：将时间t分成10小段运用υ－t图象（丙），求x． 提问３：将时间t分得非常细（丁），情况又怎样？(1)当分割为有限段，S小矩形和≈x(2)当t→0，S小矩形和=x 得出公式：x=v0t+1/2at2

三、例题解析

［例题１］.某物体以10m/s匀减速速运动，加速度大小为2 m/s2，求10s后物体的位移

(减速运动时注意加速度的方向)［例题2］一辆汽车以１m/s2的加速度加速行驶了12s，驶过了180m如图所示。汽车开始加速时的速度是多少？（公式的推导）

［例题4］一架载满乘客的客机由于某种原因紧急着陆，着陆时的加速度大小为6.0m/s2，着陆前的速度为60m/s,问飞机着陆后12s内滑行的距离为多大？（从各种解题方法中引导学生分析运动的实际性。）［例题3］射击时，火药在枪筒中燃烧。燃气膨胀，推动弹头加速运动。我们把子弹在枪筒中的运动看做匀加速直线运动，假设子弹的加速度是a＝5×105m/s2,枪筒长x＝0.64m，计算子弹射出枪口时的速度。请同学们推导这一关系式。

六、板书

第三节 匀变速直线运动的位移与时间的关系

一、匀速直线运动的位移 １．位移公式：x=vt

2.位移公式：x=v0t+1/2at2 初速度为0时：x= 1/2at2

七、本课小结

１．通过v-t图象运用极限的思想这一科学思维方法来推导匀变直线运动的位移公式。２．通过实例探究出匀变速直线运动的一个重要推论――位移与速度的关系式。

八、布置作业

1.请学生课后探讨课本第42页，“做一做”中的思考题。2.课本第4４页，问题与练习中的第１、２、３、４、５题。

九、课后反思

１．由这节课开始，有较多的公式运算，要根据学生的情况，要求他们应用代数的方法求解未知量。一开始养成好习惯，对以后的学习很有好处。计算的题目不可过于繁琐，并应着重分析其物理意义，防止将公式变来换去而忽略了物理意义。

２．由于学生刚接触匀变速直线运动规律，在讲解、选用习题时过程不要太复杂。要先让学生做一些简单的练习以熟悉公式，理解公式的物理意义。