上市专题研究64：有限公司整体变更所得税问题研究

第一篇：上市专题研究64：有限公司整体变更所得税问题研究

上市专题研究64：有限公司整体变更所得税问题研究

博注：这个问题在论坛之上可以称之为最热之帖。依小兵自己的感觉，可以毫不夸张的说，95%的企业在IPO之时面临这个问题，且有80%的企业没有交或者不愿意交此税项。老实交税的，要不是老板实在是太有钱非得要交就是被保荐机构忽悠了。

其实关于整体变更个人所得税问题法律有着明确规定，只是投行实践中发明了一些变通的方法，从而有了讨论和研究的话题。简而言之。该问题的处理无非有以下几种方式：

1、按照法律规定老老实实缴税，踏踏实实上市，你好我也好。

2、与当地税务局做好沟通，我先缴税，然后你再以财政补贴的方式返还，股东可能没有那么多钱来缴税，可能就需要在变更之前分红。

3、规定交的文件是国家税务局出的，后来很多省级地方税务局出台了与此违背的文件，规定高科技企业在满足一定条件下可以免交个人所得税。以此作为不交的理由，证监会是认可的，有成功案例可查，其实按照证监会历来的审核思路，应该也是可以通过的，只要有部门替我担着责任就好。

4、不交也不说，有时候发审委员会问，有时候也不问。不问更好，问的时候也就老实回答没交，然后由股东出具承担补缴责任的承诺函，虽然此类承诺被夏草成为“证券市场最荒唐的承诺”，不过证监会喜欢这个。

一、主要相关法律

1、国家税务总局关于股份制企业转增股本和派发红股征免个人所得税的通知（国税发[1997]198号）。内容简要如下：1）股份制企业用资本公积金转增股本不属于股息、红利性质的分配，对个人取得的转增股本数额，不作为个人所得，不征收个人所得税。2）股份制企业用盈余公积金派发红股属于股息、红利性质的分配，对个人取得的红股数额，应作为个人所得征税。

2、国家税务总局关于盈余公积金转增注册资本征收个人所得税问题的批复（国税函发[1998]333号）。内容简要如下：你局《关于青岛路邦石油化工有限公司公积金转增资本缴纳个人所得税问题的请示》(青地税四字[1998]12号)收悉。经研究，现批复如下:青岛路邦石油化工有限公司将从税后利润中提取的法定公积金和任意公积金转增注册资本，实际上是该公司将盈余公积金向股东分配了股息、红利，股东再以分得的股息、红利增加注册资本。因此，依据《国家税务总局关于股份制企业转增股本和派发红股征免个人所得税的通知》(国税发[1997]198号)精神，对属于个人股东分得再投入公司(转增注册资本)的部分应按照“利息、股息、红利所得”项目征收个人所得税，税款由股份有限公司在有关部门批准增资、公司股东会决议通过后代扣代缴。

3、国家税务总局关于原城市信用社在转制为城市合作银行过程中个人股增值所得应纳个人所得税的批复。（国税函【1998】289号）重庆市地方税务局：你局《重庆市地方税务总局关于重庆市信用社在转制为重庆城市合作银行过程中个人股增值所得应纳个人所得税问题的请示》（渝地税发［１９９８］８８号）收悉。经研究，现批复如下：

一、在城市信用社改制为城市合作银行过程中，个人以现金或股份及其他形式取得的资产评估增值数额，应当按“利息、股息、红利所得”项目计征个人所得税，税款由城市合作银行负责代扣代缴。

二、《国家税务总局关于股份制企业转增股本和派发红股征免个人所得税的通知》（国税发［１９９７］１９８号）中所表述的“资本公积金”是指股份制企业股票溢价发行收入所形成的资本公积金。将此转增股本由个人取得的数额不作为应税所得征收个人所得税。而与此不相符合的其他资本公积金分配个人所得部分，应当依法征收个人所得税。

4、《国家税务总局关于企业股权投资业务若干所得税问题的通知》（国税发〔2000〕118号）规定，“除另有规定者外，不论企业会计账务中对投资采取何种方法核算，被投资企业会计账务上实际做利润分配处理（包括以盈余公积和未分配利润转增资本）时，投资方企业应确认投资所得的实现”。

5、《国家税务总局关于促进科技成果转化有关税收政策的通知》（财税字［1999」45号）第一条规定：“科研机构、高等学校转化职务科技成果以股份或出资比例等股权形式给予科技人员个人奖励，经主管税务机关审核后，暂不征收个人所得税。”

二、对法规的简要分析

关于有限责任公司整体变更股份有限公司纳税问题有限责任公司整体变更时，除注册资本外的资本公积、盈余公积及未分配利润转增股本按以下情况区别纳税：

1、资本公积、盈余公积及未分配利润中属于个人股东的部分（1）根据《国家税务总局关于股份制企业转增股本和派发红股征免个人所得税的通知》（国税发[1997]198号）的规定，股份制企业用资本公积金转增股本不属于股息、红利性质的分配，对个人取得的转增股本数额，不作为个人所得，不征收个人所得税。但根据《国家税务总局关于原城市信用社在转制为城市合作银行过程中个人股增值所得应纳个人所得税的批复》（国税函发[1998]289号）规定，国税发[1997]198号文中所表述的“资本公积金”是指股份制企业股票溢价发行收入所形成的资本公积金，将此转增股本由个人取得的数额，不作为应税所得征收个人所得税，而与此不相符合的其他资本公积金分配个人所得部分，应当依法征收个人所得税。（2）盈余公积及未分配利润转增股本时应当缴纳所得税，股份制企业用盈余公积金及未分配利润转增股本属于股息、红利性质的分配，对个人取得的红股数额，应作为个人所得征税。

2、资本公积、盈余公积及未分配利润中属于法人股东的部分 根据《国家税务总局关于企业股权投资业务若干所得税问题的通知》（国税发〔2000〕118号）规定，“除另有规定者外，不论企业会计账务中对投资采取何种方法核算，被投资企业会计账务上实际做利润分配处理（包括以盈余公积和未分配利润转增资本）时，投资方企业应确认投资所得的实现”。因此，有限责任公司整体变更为股份有限公司视同于利润分配行为，按以下原则处理：

（1）盈余公积和未分配利润进行转增时视同利润分配行为。不同于个人股东，公司制企业进行分红时，法人股东是不需要缴纳所得税。但如果法人股东与公司所适用的所得税率不一致时，法人股东是需要补缴所得税差额部分。

（2）根据国税发[1997]198号文精神，对不属于股份制企业股票溢价发行收入所形成的资本公积金，将此转增股本由法人取得的数额，比照上款办理，即需要补缴所得税差额部分。

3、总结 综上可以比较明确的是：在所有者权益的三大块中，资本公积转增股本是不需要缴税的，盈余公积转增股本需要缴纳个人所得税，而对于未分配利润没有明确规定，但是根据股息红利的理解，个人认为也是需要缴纳个人所得税的。关于《国家税务总局关于促进科技成果转化有关税收政策的通知》，很多地方都根据该文出台了地方性法规，这也成为投行人员解释所得税问题最有利的武器，后面会有更详细的介绍。很多地方地税有免除股东个人所得税的规定，但违背国税的文件。通常的处理方式是，股东获得地税的免税通知书，股东承诺如果国税追缴，则股东补足。

二、案例分析

1、士兰微：根据地方法规解释、杭州办公厅出文确认、股东承诺

士兰微应该是小兵所知道的最早对该问题做出详细解释的案例，后来也被很多同行作为参考。士兰微(600460)IPO审核中，证监会曾就此提出过反馈意见，国浩律师事务所答复为：

1、杭州士兰电子有限公司变更股份有限公司，以经审计后的净资产1：1折股，不是股份制企业送红股或转增注册资本的过程，我国现行法律、法规没有规定有限责任公司变更设立股份有限公司时，其自然人出资人应该交纳个人所得税，本所律师确认杭州士兰电子有限公司的出资人无须为此交纳个人所得税。

2、基于下述理由，杭州士兰电子有限公司的自然人出资人在2000 年7 月以未分配利润转增注册资本过程中没有交纳个人所得税对士兰微本次申请上市不形成法律障碍：（1）根据杭州市人民政府杭政（2000）1号《关于进一步鼓励科技人员在杭创办高新技术企业若干意见的通知》第十一条的规定“科技人员所获的股权收益,用于高新技术成果转化项目投资的,在计征个人所得税时给予税基扣除”和杭州市人民政府办公室杭政办（2000）8号《关于贯彻杭政〔2000〕1 号文件实施意见的通知》第十条第3 款的规定，杭州士兰电子有限公司的全体股东免交因本次以未分配利润转增股本所应缴纳的个人所得税。2002 年5 月20 日，杭州市人民政府办公厅出具杭政办函（2002）80 号《关于杭州士兰微电子股份有限公司有关个人所得税问题的函》对此进行确认。（2）杭州士兰电子有限公司的全体自然人出资人于2000年8月12日承诺“士兰公司在2000 年内以利润转增股本，并进行股份制改造，将原账面净资产按公司法要求折为股份，引起本人所持士兰公司股份总额增加。如税务部门认定需缴纳个人所得税，特承诺由本人另行以自有资金自行申报缴纳，缴纳事项和士兰公司无涉”。

小兵总结：律师的答复分两层意思，其一是其认为此种情况无需纳税；其二是即便需要纳税，其没有纳也不构成法律障碍，其实也就是在死胡同里转了一圈而已。后来在一定项目中也同样出现该问题，律师同样解释的比较牵强。士兰微并未因该问题而影响发行审核，后成功上市。

2、奥维通信：地方法规解释、税务机关批准、股东承诺 奥维通信的招股说明书中披露：“公司根据《中华人民共和国个人所得税法》第五条、《辽宁省地方税务局关于落实<中共辽宁省委、省人民政府关于加强技术创新发展高科技实现产业化的若干决定>有关地方税收政策的通知》（辽地税发[1999]50 号）减征个人所得税的规定，对本次由未分配利润形成的增资部分申请免征个人所得税，2006 年2月20 日获得沈阳市地方税务局高新技术产业开发区分局的批准。若今后沈阳市地方税务局要求公司股东缴纳公司未分配利润转增股本所涉及的个人所得税，公司全体发行前股东已承诺愿意按照税务机关的要求一次性补缴本人应缴纳的全部个人所得税，具体以税务机关通知的数额为准。”

另外，小兵在最近的一个项目中，也涉及到同样的问题，我们在当地税局机关也找到了相关法律依据，并且以此与税务机关沟通而免交个人所得税。我们的解释如下：

我公司拟由有限责任公司整体变更为股份有限责任公司，其中，涉及自然人股东缴纳个人所得税问题。

根据1999年11月1日，《中共辽宁省委辽宁省人民政府关于加强技术创新，发展高科技，实现产业化的若干决定（辽委发［1999］17号）》第十四条规定：“凡在高新技术企业占有股份或出资比例的，其应得收益再投入本企业生产经营部分，或用于高新技术成果转化项目投资，在计征个人所得税时给予税基扣除。”

根据1999年12月15日《辽宁省地方税务局颁布关于贯彻落实<中共辽宁省委辽宁省人民政府关于加强技术创新，发展高科技，实现产业化的若干决定>有关地方税收政策的通知》（辽地税发[1999]50号）第六条的规定，“凡个人在高新技术企业占有股份或出资比例的，其应得收益再投入本企业生产经营的部分，或用于高新技术成果转化项目投资的，必须提供省级有关部门颁发的高新技术企业资格证书、认定的高新技术成果转化项目立项文件及税务机关要求出具的其他有关资料，经市级地税机关审批，可在计征个人所得税时给予税基扣除。”

我公司已取得《高新技术企业认定证书》，且我公司根据新颁布《企业所得税法》和《高新技术企业认定管理办法》（国科发火[2008]172号）的有关规定重新提出高新技术企业认定申请，材料业已受理。综上所述，我公司符合辽宁省地税局有关税收减免的规定，可以申请在我公司整体变更为股份有限公司时免征自然人股东个人所得税。【由于涉及行业秘密，资料有所删减】

3、嘉应制药：披露已经缴纳，为什么证监会还会关注？ 补充法律意见书

（三）披露问题：2006年9月发行人以盈余公积和未分配利润转增股本并分配了红利，请保荐人、律师对发行人是否履行了自然人股东个人所得税代扣代缴义务，是否存在税务风险进行核查并发表意见。

回答：根据《中华人民共和国个人所得税法》、国家税务总局国税[1997]198号文《国家税务总局关于股份制企业转增股本和派发红股征免个人所得税的通知》的规定，发行人以盈余公积和未分配利润转增股本及分配红利，发行人股东应当就其转增股本及分配红利所得缴纳个人所得税。根据前述相关规定计算，本次转增股本及分配红利缴纳个人所得税的应纳税所得额合计为人民币3,234,994.40元。根据梅州市地方税务局出具的《证明》，发行人全体股东因本次转增股本及分配红利产生的个人所得税共计人民币3,234,994.40元，已由全体股东直接向梅州市地方税务局缴清，发行人及其全体股东不存在应缴税款而未缴的情形。本所律师认为，根据《中华人民共和国个人所得税法》的规定，发行人作为扣缴义务人对全体股东应缴纳的个人所得税负有代扣代缴义务，但梅州市地方税务局已同意由全体股东自行缴纳因本次转增股本及分配红利产生的个人所得税，且根据梅州市地方税务局出具的《证明》，发行人全体股东已办理个人所得税缴纳手续，全部应缴税款均已缴纳完毕，发行人不再负有代扣代缴的义务，不存在被税务机关处罚或追缴的税务风险，亦不构成发行人发行上市的法律障碍。

4、方圆支承：奖励的处理方式 还有一种处理方式是，自然人股东在整体变更为股份公司之后按照规定缴纳个人所得税，此后再由政府以奖励的形式返还。方圆支承的招股说明书中披露，方圆支承2006年12月15日整体变更设立股份公司，整体变更时以扣税后的净资产折股，实际交纳了因此产生的股东个人所得税950万元，马鞍山市政府根据《关于对拟上市公司奖励的暂行规定》的文件精神，于12月18日奖励全部49名股东934万元，由股东用于对股份公司增资。因此，实际上股东在整体变更过程中交纳的个人所得税由政府给予了补偿。

如果企业再牛一点，可以采取的办法是：市财政局以奖励拟上市公司股东的名义，奖励给各位股东相应资金，股东再利用该资金交纳整体变更时的个人所得税给地方税务局。

三、小兵其他要说的话

1、不管采取怎样的方式解决问题，都要与当地主管部门深入沟通，这样才能在出现问题的时候，在需求税务机关帮助时能够取得主动。

2、争取取得市税务主管部门同意缓缴个人所得税的批复，并对后续的纳税行为进行确认，以消除该问题带来的不确定性。

3、由公司自然人股东做出承诺：“我公司以利润转增股本，并进行股份制改造，将原账面净资产按公司法要求折为股份，引起本人所持公司股份总额增加。如税务部门认定需缴纳个人所得税，特承诺由本人另行以自有资金自行申报缴纳，缴纳事项和公司无涉”。

4、还有几位同行想出了一些避税的歪点子，不过小兵觉得根本经不起推敲，不过还是写出来，算是鼓励吧：

1）股东用分红成立控股公司，再注资。但成立控股公司的注册资本时，也该以缴纳后的净额计算吧，不然，应视为出资不实？

2）可以将盈余先提取高额资本公积，在用资本公积转增股本，个人可以不缴纳所得税。但这种办法受提取资本公积比例的限制，操作空间小。在某处小兵看到会计师事务所对此也有自己的看法：在净资产折股将未分配利润转入资本公积科目时视同进行了利润分配（不论是否增加了注册资本），个人股东应对未分配利润转为资本公积的金额按20%缴纳个人所得税，公司应履行代扣代缴义务。【关于这个问题还真是一个新问题，可以从这个角度来看一下：在整体变更中，可以低于净资产折股，剩余的部分转入资本公积，我们在算应缴所得税时一般是按照资本公积、盈余公积、最后是未分配利润的顺序来进行的，所以最后转入资本公积的未转为股本的净资产是未分配利润，从这个角度来讲的话，会计师的手法是不妥的。】

3）也许可以用同一控制下的企业合并来解决，产生资本公积，再转增！【具体不知道这个具体该是怎样操作，或者就是信口一说吧】 4）股东们要出个承诺函，承诺以后把股票卖掉的时候再补交；还有会计师建议可以先分一部分，不实际分到个人股东手上，而是形成企业“应付股利”。

5、还有人提到：税局随时有权征收该笔个人所得税，直到上市解除锁定在二级市场卖掉为止（二级市场转让不征个人所得税）。因此，民营企业在整体变更改制时均存在个人所得税风险。

第二篇：整体上市的企业价值评估问题研究

整体上市的企业价值评估问题研究

1引言

自2004年TCL集团率先实施整体上市，特别是股权分置改革以来，整体上市已成为我国资本市场的长期热点。从TCL集团、武钢股份、宝钢股份到百联股份、鞍钢股份，再到上港集箱、上海汽车等等，整体上市成为资本市场一道独特的风景线。2010年初，全国证券期货监管工作会议提出的2010年要“推动部分改制上市公司整体上市”，我国有更多的企业加入整体上市的队伍中。整体上市使上市公司脱胎换骨、面貌一新，不仅改善了上市公司的资产质量，提升了盈利能力，也使我国资本市场的结构发生了根本性改变，极大地推动了资本市场平稳健康地向前发展。如何评估整体上市的上市公司股票的实际价值关系着众多投资者的利益，因此，本文从整体上市的企业评估方法角度出发研究整体上市企业的价值。2整体上市

2.1 整体上市涵义与特征

整体上市，即上市公司的实际控制人通过吸收合并、新设合并等手段将其全部或绝大部分资产置于上市公司的并购重组行为。整体上市本质是企业的并购重组，也是一种资产注入或资产置换等经济行为。企业整体上市的动因在于追求企业价值的最大化、获取更长期更稳定的竞争优势，完成整体上市的企业无论在宏观的资源配置效率、品牌形象、经营风险等方面，还是在微观的业务渠道、经营能力、管理成本、融资能力等方面均产生优势资源的长期整合效果。

整体上市具有两个明显特征：一是收购的是控股股东的资产；二是收购通常以上市公司的股份作为支付对价。虽然具体运作的形式各有不同，如采用换股、定向增发、增发＋现金收购方式等，究其本质，都是被收购资产的所有者——控股股东将该资产注入上市公司的同时增加其在上市公司的股份。因此整体上市本质是以资产的所有权换取上市公司股权的交易。3整体上市的企业价值评估方法

整体上市的企业相对于分拆上市防止了上市公司与大股东之间复杂多样的关联交易，公司的独立性和透明度将得到提高，因此得到市场的追捧，可是如果投资者对与整体上市企业的价值没有准确估计，出现高估或者低估企业的价值可能会造成一定的投资损失。因此，准确估计整体上市企业的价值至关重要。

4.1 企业价值的不同表现形态

从企业价值的不同层次来看，企业价值可分为以下几种形态：

(1)企业账面净资产，它是过去的交易所形成的历史成本，历史成本是资产定价的一般基础；

(2)经过重估调整后的净资产，一般可认为是企业的资产重置价值；

(3)企业的业务网络、组织管理、客户关系等有效业务价值与重置价值一起组成企业的内在价值；

(4)从未来盈利能力来看，企业的市场拓展能力、研发能力、品牌形象等未来新业务价值与内在价值一起构成通常意义上的企业价值。

对上市公司而言，市值(股票数量乘以股价)是表示上市公司价值的直观方法，在一个发达有效的资本市场上，上市公司市值以企业内在价值为基础，围绕企业价值上下波动。受市场整体估值水平影响，上市公司市值既有可能大幅超出企业的内在价值与评估价值，这部分市场溢价通常被称之为“股市泡沫”，另一方面，上市公司市值也有可能大幅低于其内在价值，发现被市场低估企业的过程被称之为“价值投资”与“价值重估”。在企业并购重组理论与实务中，对于企业控股权的争夺往往要付出一定的溢价，在收购价格与收购前的市场价值之间的差额，被称之为“收购升水”。如图

如上图所示，企业价值的表现分为多种形态，与其相应的经济行为与交易背景密切相关，企业账面净资产较低，而并购争夺中的控股权之争，往往使收购方付出一笔额外的控股权溢价，这个交易价格一般超出账面净资产价值，甚至有可能大大超出市场价值。但随着企业价值由净资产价值向在有效业务价值、新业务价值、市场溢价以及控股权溢价方向发展，影响企业价值的不确定因素也相应增加，企业价值评估的难度也相应增加。企业价值是并购价格确定的依据，但二者并不完全一致。由于交易双方信息不对称及主观认识的差异，同一企业交易双方会得出不同的企业价值判断，交易之所以能够达成，是因为买卖双方对目标企业的价值皆有一个变动区间，在彼此都能接受的区间内的价格是双方能够达成一致的成交价格分布区间。如图

股票投资的对象永远不能脱离其价值。分拆上市使上市公司从其集团公司分离出来，会存在大量关联交易，使资源配置得不到最优化，而且要面对众多投资者质疑。整体上市避免了关联交易对上市公司的侵害。整体上市公司价值评估为投资者提供一个权衡的基础，有利于上市公司整体上市的进行。在全流通环境下，大股东在整体上市中新增的股份可以在禁售期后变现，价值评估使原有的实物资产实现了真正意义的证券化，并可享受证券化带来的诸多好处。从投资价值角度分析，大股东通过定向增发向上市公司注入资产后，其权益比例不降反升。二级市场对优质资产市值放大效应非常明显，利用上市公司的市场化估值溢价（相对于母公司资产账面价值而言），控股股东将优质资产注入到上市公司，既可以提升母公司的资产价值，获得出售资产的巨额现金流入，而且还可以通过控股上市公司继续控制优质资产。

价值重估还体现在每股净资产值和二级市场股价的变化上。在股权分置条件下，大股东所持股份不能上市流通，公司的每股净资产值是大股东股份转让的主要依据，大股东并不关心股票的二级市场价格变化。股改后，大股东的股份可以上市流通，二级市场的价格就是其股票上市流通价格。这种情况下，大股东自然就会非常关心公司股票的价格。为了公司股票有一个好的市场价格，大股东当然愿意将最好的资产投入到上市公司。另一方面,大股东是把死资产变成了可以变现的流动资产。

4.2 整体上市对企业价值影响

整体上市对企业价值的影响源于两个个方面，一是折价收购带来的业绩增厚效应，是一种价值转移的过程；二是整体上市所带来的协同效应，是真正的价值创造的过程，业绩增厚效应对企业股价有明显的刺激作用，真正改善企业基本面的是源于协同效应所带来的企业业绩的提升，提高企业的价值，评估过程中要综合考虑。

3.1整体上市影响上市公司企业价值的二种机制

从资产的市场价值，即资产在未来所创造的现金流量的角度来看，决定整体上市对企业价值影响的因素，一是不考虑协同效应时收购对价所带来的增厚效应，二是整体上市所带来的协同效应，这两个因素反映了整体上市对企业价值的两种影响机制：价值转移和价值创造。

3.1.1价值转移：折价收购带来的业绩增厚效应

价值转移，即整体上市向上市公司注入的资产对盈利增厚的幅度，增厚幅度与资本市场的估值水平、注入资产的规模、资产的盈利能力和定价水平相关。注入上市公司的资产定价，通常在 10-20倍PE之间，如果市场估值水平在30倍以上，则是以低价收购资产，注入行为摊薄了资产整体的估值水平；如果注入资产的规模足够大，那么即使上市公司和拟注入资产的定价比较接近，也会对注入后的盈利产生增厚效应。

业绩增厚效应的计算要考虑:拟收购的未上市资产的权益与利润规模相对于已上市资产的比例；该资产上市定价与非上市定价之间的比例；大股东与中小股东之间的股权比例。此三项因素比值越大，大股东在将其未上市资产进行资本化过程中获得的流通权增值收益将越大，中小股东可能分享到的资产增值收益也将越大。

具体业绩增厚效应可以分为三种情况：

(1)在不考虑新发股份的情况，业绩增厚效应的计算公式为：

业绩增厚效应 =非流通股价值× 注入资产的市场价－注入资产的评估价 按评估价注入资产后的总价值

从这一公式可以看出，业绩增厚效应是因为整体上市注入资产的价值相对于市价而言有一定的折扣。

(2)当收购方式为定向增发时，因股本规模扩大，折价收购的获益将按新老股份比例为老股东(包括原有的大股东与中小股东)和新股东所分享，业绩增厚效应的计算公式为：

业绩增厚效应= 已上市资产规模＋拟收购资产规模× 1−收购定价折扣 收购定价折扣×拟收购资产规模

(3)当收购方式为自有现金时，股本规模不变，折价收购的获益只为老股东独享，业绩增厚效应为：

业绩增厚效应=收购定价折扣×拟收购资产规模 已上市资产规模

其中，资产规模为净资产规模或净利润规模，收购定价折扣为拟收购资产非上市状态定价与二级市场合理定价之间的差距(百分比)。

3.1.2价值创造：协同效应

价值创造，是指新资产和原有资产作为一个整体的价值大于两类资产单独运营所具有的价值之和(即 1＋1＞2)，协同效应的本质是创造出更多现金流量或者使风险得以有效下降，这是一个真正的价值创造过程，包括产业链完善、行业地位提升、关联交易与同业竞争降低、公司治理改善等等。一般来说，协同效应来自于资产合并后可能存在的费用削减或者双方产品销售上的补充提高，而风险的下降一般来源于组合后资产财务杠杆的优化可能，企业各方共享新增价值，从而实现双赢的局面。

4整体上市的企业价值评估方法

4.1传统的公司价值估值方法

收益途径、市场途径和成本途径是国际通行的资产评估的三大途径。

收益途径的评估方法也称“收益现值法”、“收益还原法”或简称“收益法”，是将企业未来预期收益进行折现而得出企业价值或权益价值的途经，常见方法有现金流量折现法(discount Cash Flow，DCF)、资本化法等。

市场途径在企业价值评估方法中也称为“市场比较法”、“相对比较法”、“乘数估值法”等，简称为“市场法”，《企业价值评估指导意见(试行)》对市场法的定义是：“市场法是指将评估对象与参考企业、市场上已有交易案例的企业、股东权益、证券等权益性资产进行比较以确定评估对象价值的评估思路”。市场法属于间接评估方法，是基于类似的资产应该有类似的交易价格的评估思路，根据替代原则，采用比较与类比方法判断资产价值的一种评估方法。市场法能够直观体现资产评估的基本原理，在国际通行的各种估价规范中，都将公开市场价值标准确定为通常情况下评估应采用的价值标准，在发达国家的资产评估方法中，市场法是最为直接、最具说服力的评估方法之一。

成本途径是基于企业所包括资产的公允市场价值的加和，也称之为“资产基础法”、“成本加和法”或简称为“成本法”。成本途径的理论依据是：资产的成本越高，说明资产的投入越大，相应资产的价值也就越大。在评估实践中，应用成本法进行评估，评估参数的选取受同类或资产本身在现实市场中交易数据的影响较大，而受主观判断因素的影响相对不大，这就使得用成本法评估结果易为人们所接受，特别是房地产、机器设备等类型资产的评估，成本法的应用获得了较大的成功。

传统估值方法无法很好的考虑企业整合和并购预期等成长性问题，因此，造成一些具有预期的公司在传统估值方法下价值被严重低估，在这种背景下，实物期权分析方法（ROV）应运而生了，它的基本要点是利用金融期权的思维方式来解决实物投资中存在的问题。在企业投资决策中采用期权分析技术，借用期权的方法，定量地解决“投资机会”、“灵活性”的定价问题。当然实物期权分析法在项目投资决策中的应用，把传统估值方法和ROV分析结合起来，就可以将对未来增长的预期反映到公司估值中。

4.2实物期权方法

在公司投资并购或重组时存在的不确定性，成为现金流折现无法回避的难题。不能通过传统的现金流折现法的估价对象，在不确定环境下，实物期权估价法既是估价理论的突破又是实践的客观需要。与传统的现金流折现法（DCF）和可比公司法（PEPB）估价法对比，实物期权估价法减轻了寻找“同比”指标的难度，同时保留了现金流折现法的长处，解决了目前公司投资并购、上市定价等常见估值难题。

整体上市的本质是资产收购，属于投资的范畴，是上市公司的外延式增长方式。由于外延式的资产注入较之于企业内生性的增长，可以在较短时间内迅速提升上市公司的成长性以及持续经营能力，使得上市公司的价值得到迅速提升。从价值的角度来看，决定资产收购对企业价值影响的是资产收购所带来的价值创造效应。上市公司投资收购集团资产实施整体上市，这些公司是被预期增长的公司，但是这种投资预期具有不确定性，如果未发生预期的投

资事件，那么公司的基本面不发生变化，这种不确定性的增长就可以看作是未定权益。在这里，赋予上市公司实现外生性增长方式的某项投资的选择权就是实物期权。拥有实物期权，其持有者（上市公司）就可以在一定期限内根据基本资产的价值变动，灵活选择是否投资以及投资的方案。在我国，在整体上市预期兑现前上市公司实际的价值被严重低估了，实际是忽略了整体上市过程中隐含的实物期权的价值造成的结果。公司股票其实可以看作是对公司未来价值的一个看涨期权。实物期权理论认为整体上市过程中的投资灵活性可以增加整体上市公司看涨期权的价值。

整体上市不确定预期的实物期权公司的整体价值应该包括传统估值

法计算的公司理论价值和实物期权价值两个部分，即：

公司整体价值＝传统估值法计算的公司理论价值+隐含实物期权价值

得到整体上市公司价值的估值模型：

公司价值=DCF+ROV

n

=

第三篇：我国中央企业整体上市行为研究

本科毕业设计(论文)

我国中央企业整体上市研究

学 院 管理学院 专 业 财务管理 年级班别 2005级(5)班 学 号 3105006504

学生姓名 黄志洪 指导教师 黄红梅

2009 年

5月

30日

摘

要

由于历史的原因，我国大部分上市公司都是集团公司从其经营性资产中剥离出一块盈利性高、发展前景好的资产进行上市，筹集资金，是由集团公司“分拆上市”而来的。这种做法为上市公司的规范运作留下了不少隐患，给国内股市带来了许多不可忽视的严重问题。为解决此历史遗留问题，就要求证券市场进行最重要、最基本的制度创新，这是中国股市走出双轨体制并跃向更高发展阶段的制度要求。

2004年以来，整体上市作为我国证券市场的制度创新，成为市场讨论最多的话题。特别是随着TCL集团和武钢股份整体上市成功操作以后，在中央企业和地方企业两个层面上有不少国有大集团大公司纷纷都表示了整体上市的愿望，一时间“整体上市”迅速成为我国证券市场的一个热门炒作题材。

在这一背景下，对整体上市理论的研究出发，分析其对我国证券市场和企业产生的影响，为我国央企的整体上市提供思路，是一个具有重大意义的研究课题。

首先，本文通过对已有的经济理论，分析了我国央企整体上市的动因及四种模式，其中四种模式分别为：A+H模式，反向收购母公司模式，换股吸收合并模式，换股IPO模式。其次再分析了我国央企整体上市对企业本身和对资本市场的影响。然后，分析得出了我国央企整体上市现阶段存在的问题及对存在的问题提出解决方案。最后，得出结论。

关键词：中央企业，整体上市，反向收购，关联交易，重组

注：本设计论文来源于自选

Abstract Due to some historical reasons，the majority of China’s publicly listed companies were born of some high-productive capital form their mother companies and form spin-off listing.Such a method leaves over a lot of problems for the public companies’ standard operation and a lot of unneglectable serious problems for China’s stock market.Thus，it is important for the securities market to initiate a most basic institutional innovation to solve such a historical issue.That’s the institutional requirement for China’s stock market to make progress from double-trade system to a higher level.Ever since 2004，holistic listing which acts as an institutional innovation has been the most popular topic in China’s stock market.Especially, after the holistic listing of TCL group and Wu Gang Co.Ltd，many groups and big companies expressed the wish to be holistically listed.Then the concept of.”holistic listing” fulfilled the whole stock market of China.Under this background, embarks to the overall listed theory's research, analyzes it the influence which produces to our country stock market and the enterprise, provides the mentality for our country Central Enterprise overall listed is one has the great significance research subject.First, this article through to the existing economic theory, has analyzed our country Central Enterprise overall listed agent and four kind of patterns.And the four kind of patterns respectively are: A+H pattern, purchases the parent company pattern reverse, the splitoff absorption merge pattern, splitoffes IPO the pattern.And the next, this article analyzed our country Central Enterprise overall listed again to the enterprise itself and to the capital market influence.Then, the analysis has obtained our country Central Enterprise overall listed present stage existence question and proposes the solution to the existence question.Finally, draws the conclusion.Key words: Central Enterprise, overall listed, Reverse purchase, Connection transaction，Restructuring

目 录 绪论...............................................................................................................................................................1 1.1 题目背景及目的....................................................1 1.2 相关研究综述.......................................................2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 国内对整体上市的研究综述.......................................2 国内外关于并购、重组的相关研究综述.............................4 对已有研究的评述...............................................5 1.3 论文研究方法......................................................6 1.4 论文构成及研究内容................................................6 2 相关理论介绍............................................................................................................................................7 2.1 分拆上市相关理论介绍..............................................7 2.1.1 分拆上市的概念.................................................7 2.1.2 2.1.3 分拆上市的意义.................................................8 分拆上市的缺陷.................................................8 2.2 整体上市相关理论介绍..............................................9 2.2.1 整体上市的概念.................................................9 2.2.2 2.2.3 整体上市的动因................................................10 整体上市的优点................................................12 3 我国中央企业整体上市的动因及模式分析.................................................................................14 3.1 中央企业的界定...................................................14 3.2 我国中央企业整体上市动因分析.....................................14 3.2.1 3.2.2 减少关联交易，遏制集团公司违法占用上市公司资金行为........14 优化股权结构，使得控股股东与中小股东利益一致化.............15 3.2.3 产生规模经济和协同效应......................................16 3.2.4 3.2.5 为市场的金融创新拓展空间....................................16 形成中国蓝筹群体，增强中国股市的“经济晴雨表”功能............16 3.3 我因中央企业整体上市模式分析.....................................17 4 我国中央企业整体上市影响分析....................................................................................................18 4.1 整体上市对企业发展的影响分析......................................18 4.1.1 拓展了上市公司的融资渠道......................................18 4.1.2 有助于解决关联交易问题，提高上市公司质量......................18 4.1.3 有助于提高产业优势，形成规模效应，发挥协同效应................19 4.1.4有助于完善上市公司治理结构....................................19 4.1.5 得到二级市场投资者的认同......................................20 4.1.6 引起公司绩效的变化............................................20 4.2 整体上市对我国资本市场发展的积极影响.............................20 4.2.1 有利于为市场的金融创新拓展空间................................20 4.2.2为解决国有股减持提供了依据....................................21 4.2.3优化股权结构，保护了投资者利益................................21 4.2.4 推动上市公司并购重组的发展....................................21 5 现阶段整体上市存在的问题和弊端...............................................................................................23 5.1 收购标准缺乏......................................................23 5.2 第三方评估缺乏....................................................23 5.3

资金去向不透明..............................................................23 5.4 中小股东利益难保障................................................24 5.5市场容量问题......................................................25 5.6

政策性明显........................................................25 6 解决中央企业整体上市存在问题的对策.....................................................................................27 6.1完善相关的法律法规................................................27 6.2 严格整体上市的审批制度............................................27 6.3 规范现行再融资制度................................................27 6.4 完善询价制........................................................28 6.5 加强对资产的评估管理..............................................28 6.6 收购支付方式要多样化，以缓解整体上市带来的市场扩容问题............29 4 7 结论.............................................................................................................................................................30 参考文献............................................................................................................................................................31 致 谢................................................................................................................................................................32 绪论

1.1

随着股权分置改革的结束，我国资本市场进入到全流通时代。在全流通环境下，资本市场收购兼并以及优化资源配置的功能得到日益强化，而资源配置功能的强化将势必催生市场中最优质的资产实现资本化的动力。由于我国在曾经一个时期里，集团公司多采取剥离劣质资产，集中优良资产的方式推出上市公司，而公司上市后，集团公司便开始通过关联交易等手段索取回报，把上市公司作为集团母公司的提款机，造成上市公司一年绩优、两年绩平、三年亏损的尴尬局面，而如果实现整体上市，不但可以解决长期存在的关联交易、同业竞争等问题，而且在当前上市公司盈利增长普遍放缓的背景下，还能给上市公司注入新的增长活力，甚至可能让某些公司的质地发生脱胎换骨的提升。为此，2005年，五部委联合发布的《关于上市公司股权分置改革的指导意见》中就已经明确提出：“在解决股权分置问题后，支持绩优大型企业通过其控股的上市公司定向发行股份实现整体上市”，而《上市公司收购管理办法》的出台则为整体上市提供了市场化的渠道。另外，从中央企业本身利益角度看，在股改后的全流通背景下，如果具有优质资产的中央企业实现整体上市，其所持有的、获得流通权的股权身价与二级市场股价走势直接挂上钩，过限售期或承诺期就可以减持套现，这就能使上市的上市企业从以前的圈钱工具转变为社会上优质资产的吸纳器，增加企业利润，而增加的利润则可以通过市盈率撬动中央企业的市值，最大效率地体现证券市场的放大效应，从而形成良性循环，因此，中央企业也将有更强的动力谋求整体上市。

在既有证券监管部门积极鼓励、支持，又有企业集团追求自身利益动机的驱动等因素的作用下，整体上市正逐渐成为未来市场的持续热点。迄今，市场已先后涌现出了鞍钢、本钢等公司通过向集团公司定向发行新股方式实现钢铁业务的整合、TCL集团通过IPO吸收合并上市子公司实现整体上市、百联集团下属上市公司吸收上市公司等案例，最近还有中软股份上市公司吸收母公司的案例出现。另外，A+H整体上市模式也正受到超大型国有企业的追捧，如中国工商银行、中国交通建设集团采取这种方式实现整体上市。题目背景及目的 1.2 相关研究综述

1.2.1 国内对整体上市的研究综述

黄清从分拆上市和整体上市的案例分析入手研究了我国国有企业的整体上市。她认为分拆上市模式起到了历史发展的作用，但也存在着一些严重的弊端。而整体上市模式有助于解决分拆上市的缺陷。她指出国企整体上市后，上市公司与存续企业的矛盾天然消失，控股股东与中小股东的利益趋于一致。并且，国企整体上市后，股权结构也很清晰，由各级国资部门和流通股股东共同持股上市公司。国资部门作为股东，享受股东权利，承担股东义务。此外，企业整体上市后，还可以利用资本市场这个平台，不间断的进行内部重组与优化，进而提高核心竞争力，做大做强。[1]

钱启东、伍青生和王国进认为整体上市是一种金融创新，而这样的创新之举无疑是促进了我国资本市场的制度建设，对解决国内证券市场上的一些积弊问题更是作用直接、意义重大。他们认为整体上市有一定的必要性和必然性，这种必要性和必然性体现在以下几个方面：（1）整体上市符合企业边界理论。（2）整体上市能解决或缓解上市公司与其大股东之间一系列积弊问题。（3）整体上市有利于企业加快做强做大和提高国内外市场竞争力。

刘嫦却对整体上市模式有所质疑。她对整体上市模式的质疑主要有以下几个方面：（1）整体上市并没有抑制关联方交易，而是为了规避中国证监会对上市公独立性要求的法规。（2）整体上市并不是国有股减持的途径，也不可能成为国有股减持的捷径，相反，还可能加大国有股实现全流通的难度。（3）由于大多数控股公司资产质量令人担忧，所以当企业集团整体上市之后，会对资本市场与投资者造成重大伤害。因而，整体上市非但不能给中小股东带来福音，反而可能进一步损害其利益。（4）整体上市并不能改变上市公司“圈钱”目的，反而有可能变本加厉。最后，刘嫦得出的结论是，整体上市不宜全面实行。[2]

郎咸平明确指出了“在一个竞争激烈的环境里，企业试图通过做大而做强，他的命运就是一个失败的开始”，他同时认为上市不能解决问题，而且产权清晰从来都不是公司治理的充分必要条件。

国资委研究室主任季晓南发表文章，指出国企整体上市需要过八道坎：（1）资产盈利能力。企业资产质量和盈利能力是企业整体上市的基础和决定性因素。

（2）股份制改革进度。在企业集团层面进行股份制改革，实现投资主体多元化，是企业整体上市的前提和必不可少的条件。

（3）主营业务整合。为了便于股份公司规范运作，避免同业竞争和过多的关联交易，克服上市公司重复建设现象，有必要对企业的业务进行整合。这包括三个问题：一是集团公司的多个上市公司问题；二是国有资产监管机构监管企业之间存在同业竞争和重复建设现象；三是不同行业企业之间的同业竞争和重复建设问题。

（4）存续企业生存.被剥离了优质资产的存续企业除了吸纳了不良以及非盈利资产之外还负担了安排企业富余人员、管理离退休职工和办学校办医院等社会功能，负担十分沉重。由于主营业务、优良资产大多改制上市，存续企业人浮于事，生产经营十分困难，大多处于亏损状态。存续企业问题如果处理不当，将会影响企业甚至社会的稳定。通过上市公司的分红返回维持存续企业的生存，但自我发展的基础仍然十分脆弱，盈利能力仍然有待提高。

（5）政策取向和容量。政府对优质企业资产上市总的是持支持和鼓励态度，但是企业整体上市遇到的一个重要障碍是市场的容量问题。整体上市一旦普遍推行，带给证券市场的首先是扩容压力，需要大量的新增资金支撑。实现证券市场的平稳健康发展，一方面要尽快拓宽证券市场入市资金的渠道，扩大券商的融资规模和保险基金入市的规模，另一方面要充分考虑现有证券市场的容量和承受能力，稳步推进企业的整体上市。

（6）经理人培育.独立董事制度是现代企业制度的一个重要部分，也是实现企业整体上市的一个制度要求。按照上市公司建立独立董事制度指导意见的规定，上市公司董事会成员中应当至少有三分之一的独立董事，对独立董事的基本条件也有明确的要求。

（7）债转股股权处理。债权转股权是我国国企改革过程中的产物。虽然按债转股有关文件规定，信达、长城、华融、东方四家金融资产管理公司持股期间为三年，三年后通过回购、出售等多种方式退出持股或控股地位，由于种种原因，目前四家金融资产管理公司仍然持有不少进行债转股企业的股权甚至是第一大股东。按照我国《商业银行法》的规定，银行业和工商业必须分离，商业银行不得直接持有工商企业的股份。

（8）国资机构功能。要建立权利、义务和责任相统一，管资产和管人、管事相结合的国有资产监督管理机构，这是解决国有资产出资人不到位和多头管理的根本性措 施。

1.2.2 国内外关于并购、重组的相关研究综述

整体上市从其实施模式来看，其实质上就是企业的资产重组与并购，因此，并购理论的研究现状对整体上市的理论研究具有重要的理论意义。企业并购是为了获取其他企业控制权而进行的产权交易行为，其结果必然会导致目标企业控制权的不同程度转移，控制权转移是企业并购的核心特征。Henry G Malme(1965)首次提出公司控制权市场(The market for corporate control)的概念，并将公司治理机制分为内部控制机制和外部控制机制两种形式，控制权市场属于公司外部治理机制的一种，指出公司并购市场就是争夺公司控制权的市场。（1）并购、重组的相关研究

Bruner(2002)汇总了西方1971-2001年间130篇经典研究文献，运用了事件分析法和会计研究法的研究成果，发现收购重组能够在一定程度上为收购公司和目标公司创造价值。在并购效应的分析中，西方学者常用的方法有两类：一是建立在股价基础上的收益评估，即事件研究法；一是建立在财务数据基础上的收益评估，即会计研究法。

运用事件研究法进行的研究显示，目标方股东均得到了显著为正的超常收益(Franks, Harris和Titman，1991；Mulherin和Boone，2000；Renneboog和Goersen，2001)，并购为目标方股东带来了较好的回报。

与目标公司股东普遍获得超常收益不同，并购方股东是否获得正的收益问题一直充满争议。从己有的研究结果来看，短期内并购方股东的收益基本上是正负相当的。但长期效应与短期效应不同，长期内累计超常收益为负的占据了绝对多数。Healy，Palepu和Ruback(1992)、费一文，蔡明超(2003)、朱琪，黄祖辉(2004)等人对并购方股东短期收益作的研究均得出了累计超常收益率为负的结论。与此相反的是Kim(1992)、Leeth和Borg(2000)、Billett，King和Mauer(2004)、朱宝宪(2003)、徐莉萍，陈工孟，辛宇(2005)、高雷，宋顺林(2006)等对并购方股东的短期收益作的研究则得出了累计超常收益率为正的结论。而对于长期内并购方股东的累计超常收益率，Gregory(1997)、Moeller，Schlingeman 和Stulz(2003)等的研究都得出负的结论，只有Loderer和Martin(1997)等少数人的结论是正的。对并购方企业的长期绩效分析结果表明，大部分收购企业的绩效趋于下降。Meeks(1977)研究结果表明并购方企业资产收益率(ROA)在几年内连续下降。Muller(1985)研究表明，并购方在并购后的市场份额都有大幅度的下降。Dickerson，Gibson和Tsakalotos(1997)研究表明，并购方资产回报率(ROA)在并购后5年内相较无并购业务的企业平均低2%。但Ghosh(2001)认为并购方并购后的资产收益率与非并购企业相比较并无明显的区别，只是对现金流量有所影响。（2）反向收购的相关研究

在国外，公司上市一般采取直接上市或反向收购“买壳”上市，很少进行分拆上市，因而也很少出现相对分拆上市而言的整体上市。但是，国外的反向收购(reverse merger)“买壳”上市与我国集团公司整体上市中子公司反向收购母公司的模式很相似，它们都是采取上市公司向非上市公司定向增发，然后再对非上市公司的全部或部分资产业务进行收购，最终达到非上市公司也上市的目的。反向收购在国外是一种常用的上市方式，以美国证券交易所为例，在其上市的上市公司中至少有15%采取反向收购的上市方式。

Jalnes B.和Arkebaner(2003)认为反向收购具有省时省钱减少企业上市合法性争辩及简化上市手续等优点，在收购完成后具有促进基金增长，股票流动性强，对市场更为敏感，更具有操控性，对股价上涨有利等优点，同时在境外上市时可以大大节省手续费用。但他也指出，反向收购由于其财务数据的完全披露势必导致企业的隐密性全无，而且报表费用也高于普通报表费用，此外采取反向收购模式上市，在上市初始很难募集大量资金，壳公司存在一定风险。

CbarlesJ.Thomes(2004)认为反向收购有利于提高公司价值，并且公司资本的增加会变得更容易，同时和传统IPO相比，反向收购可以减少公司控制权的稀释。[3]

Audrew Dolbeck(2003)对美国证券交易所2000-2002年反向收购上市公司的公司股价进行了分析，他发现采取反向收购的上市公司股价会有明显的提升。[4]

从国外学者对反向收购的动机和特点的研究可以看出，大多数学者都认为反向收购的动机是在传统IPO模式上市困难的情况下，反向收购可以使非上市公司更容易达到上市的目的，并且上市成功有保证，其发展对促进公司上市具有现实意义。同时他们发现采取反向收购上市的公司的整体价值会有所提高，并且会促使上市公司股价上涨。

1.2.3 对已有研究的评述 综上所述，通过对国内外相关文献的分析，可以得出现有的研究一般都是研究集团企业的整体上市，而没有再具体到中央企业关于整体上市的研究。所以，关于中央企业整体上市的研究，在国内外尚存在空白。而中央企业在我国国民经济中起到举足轻重的作用，它的整体上市必然会对央企本身及资本市场产生重大影响。因此，有必要对我国央企整体上市进行深入的研究。

1.3

科学的理论源于科学的方法论，本文在研究中主要采用了以下方法：

第一，运用了比较分析的方法，对整体上市和分拆上市进行了对比分析，指出两种上市模式之间的优劣。

第二，对于我国证券市场出现的整体上市进行了归纳总结，得出四种基本的整体上市模式。

第三，运用综合分析方法，分析我国央企整体上市对企业本身和对资本市场的影响。第四，运用规范分析的方法，通过对整体上市的研究，发现整体上市存在的问题，并提出解决对策。

1.4

本文第一章为绪论部分,主要论述了整个论文的研究背景、研究问题和选题意义以及文献述评，其中文献述评主要包括集团公司整体上市有关研究文献述评。第二章为理论基础部分，主要介绍了分拆上市的概念、意义、缺陷等；以及整体上市的概念、优点、整体上市的动因和模式介绍等内容。第三章，介绍了我国央企整体上市动因及模式。第四章介绍了我国中央企业整体上市的影响分析，主要介绍了整体上市对企业发展的影响分析、整体上市对我国资本市场发展的积极影响。第五章，分析得出了我国央企整体上市现阶段存在的问题。第六章，对我国央企整体上市现阶段存在的问题提出了解决方法。论文研究方法

论文构成及研究内容 相关理论介绍

2.1 分拆上市相关理论介绍

2.1.1 分拆上市的概念

从理论上讲，在我国企业上市有两种方式：整体上市和分拆上市。整体上市是相对于分拆上市而言的。所以，要研究整体上市，本文首先要介绍一下分拆以及分拆上市。

分拆（Spin off）指一个母公司通过将其在子公司中所拥有的股份按比例分配给现有母公司的股东，从而在法律上和组织上将子公司的经营从母公司的经营中分离出去，这时，有两家独立的（最初的）股份比例相同的公司存在，而在此之前，只有一家公司。在分拆过程中，不存在股权和控制权向第三者转移的情况，因为现有股东对母公司和分拆出来的子公司同样保持着权利。[5]期间也没有货币的转手，公司的资产也没有进行重估，只是权益在两个独立的实体中划分。原有股东可自由决定是保留其在母公司的股份还是转换为子公司的股票。此类交易，可以被视为一种股票股利和一项免税的交易。企业分拆的案例在美国等一些成熟的资本市场中几乎每天都有发生，例如泰科国际有限公司（Tyco Inter national Ltd.）2006年1月18日宣布，该公司董事会已批准了一项将其目前的多元化业务组合分拆为三家独立的上市公司的计划—全球领先的综合医疗企业之一泰科医疗（Tyco Healthcare）、全球最大的无源器件制造商泰科电子（Tyco Electronics）以及泰科消防保安（Tyco Fire & Security）和泰科工程产品及服务（Tyco Engineered Products &Services）的合并公司。该合并公司也是一家在住宅与商业保安、消防和工业产品及服务领域具备领先地位的全球性企业。

企业分拆上市，指的是将某公司的部分业务或者某个子公司独立出来单独上市。它可以从广义和狭义来定义，广义的分拆上市包括上市公司和未上市的集团公司分拆上市；狭义的分拆上市则仅仅指上市公司而言。从另一个侧面，分拆上市还可以划分为这样两个类型：“纵向型”和“横向型”。[6] “纵向分拆型”指由于母公司从事的业务涉及某一行业链中的不同阶段，将母公司的股权进行彻底剥离，这样分拆出与母公司从事同一行业但处于行业链中不同阶段业务的子公司。比如“中国第一汽车集团公司（简称一汽集团）”下的一汽金杯和一汽四环等。“横向分拆型”指母公司属于业务多元化的企 业，其业务范围涉及完全不同的行业或业务类型，所以母公司控制的资产及业务的差异性很大。这样企业为优化经营管理和资源配置的需要，会将与其主营业务或者说与其核心业务相距较远的某一行业或某一类型业务切割与分离出去，重新组建一家可以实施上市计划的公司，由此而来，母公司和新设的子公司相得益彰。本文中所指的分拆上市是指国有企业的核心业务重组为股份公司并增资扩股上市，原企业变成控股公司的上市模式。这类案例比比皆是，举不胜举。

与其它资本运营方式相比，分拆上市属于资产收缩范畴。资产重组或资本重组，虽然形式多，但内涵只有两方面：一是资产的扩张；二是资产的收缩。[7]属于扩张形式的有收购、兼并；而股份回购与分拆则属于收缩范畴。分拆是吸收合并的逆操作，吸收合并是运用股权互换的方法，将两个独立的法人合并为一个法人。而公司分拆也是运用股权互换的方法，不过是将一个法人分散为两个独立法人。同为资产收缩的股份回购与分拆两个方式，其适用条件与目的又是有所差异的，前者多是危机中稳定投资者信心和活跃市场的重要手段，而分拆则更多的是考虑提高公司资产运作效率。

2.1.2分拆上市的意义

无论在境内、境外上市，我国的国有企业大多采用了分拆上市的模式。分拆上市是计划经济体制下的企业如何脱胎换骨为市场经济体制下的公司，并到境内外资本市场融资的一条捷径，它起到了积极的历史作用。在国有企业集团上市之初，集团的资产状况不容许整个集团上市，分拆上市不乏是一个很好的选择。分拆上市使本身置于公司内部的业务单位成为公众公司，业务发展风险由母公司和新的合作伙伴、公众投资者共同承担，而且拓展了融资空间，促使企业融资格局多元化；还可以改变公司的市场形象，提高公司的市场价值。[8]

2.1.3 分拆上市的缺陷

然而，多年发展下来，分拆上市模式显露出了许多弊端，它给国内股市带来了不可忽视的严重问题。吴敬琏就曾一针见血地指出了分拆上市的弊端，他说：“当前国企改革轻改组、重上市，采取剥离上市的手段，把不良资产放在存续企业，与上市公司穿着 ‘连档裤’，是舍本逐末的行为，是‘圈钱’的行为。”

分拆上市的弊端表现在许多方面，归纳起来主要有以下两个方面：

首先，分拆上市模式容易产生两种趋势：一是上市公司是存续企业的“抽水机”。[9]存续企业通过控股权转移上市公司的融资或剩余价值，也即所谓的“圈钱”，使上市公司根本无法完善治理结构和规范运作。二是存续企业是上市公司的“垃圾桶”。上市公司以高于市场价格的补偿或零补偿方式向存续企业分流富余人员，使上市公司的非国有股东获得超额利润，造成国有资产流失。

其次，分拆上市模式形成的控股公司经营目标是双重的：一方面，希望上市公司创造良好业绩，实现股东权益最大化；另一方面，又企图向上市公司转嫁负担，使存续企业的经营理念分裂，行为发生扭曲，国有资产委托一代理关系失败，中小投资者的利益受到侵害。

2.2 整体上市相关理论介绍

2.2.1 整体上市的概念

针对我国证券（股票）市场的实际情况而言，所谓“整体上市”，一般是指相对先前普遍存在的企业（通常就是集团公司）拿出部分资产或产业“分拆（剥离）上市”而言的金融创新，也就是上市的主体由先前分拆出来形成的附属于集团公司的相对独立的股份公司，变为已改制为股份公司的整个集团公司。[10]本文所指的“整体上市”还连同包括以下两种情形的“准整体上市”，即集团公司主业整体上市和集团公司旗下上市公司间吸收合并或新设合并后同一主业整体上市。

“整体上市”连同“准整体上市”的实质内涵主要体现在五个方面：

（1）以整体上市为目标，积极推进集团公司产权多元化的股份制改造，形成符合上市要求的现代产权制度和现代企业制度，实质性地改善企业治理结构和集团公司整体形象；

（2）以整体上市为契机，重组和整合集团公司内部的资产、产业等要素资源，甚至还重构企业组织架构及管理流程，以凸显主业并提高其规模效应和市场竞争力，从而更有效地做强做大企业；（3）通过整体上市，从根本上解决先前部分资产或产业“分拆上市”后产生的一些积弊问题（如企业产业链分离以及侵害一般中小投资者利益的大量关联交易等；

（4）依托整体上市，集团公司得以实现新的直接融资，并进一步增强后续融资能力；

（5）借整体上市连同多元改制之机会，集团公司在引入战略投资者的同时，更期望连同实施多类型股权激励计划。

2.2.2 整体上市的动因

为深入探究企业并购重组的动因，从而更进一步理解整体上市。我们可以将有关企业并购重组的动因分成五个方面：效率解释、信息理论、代理问题、市场力量和规模效应。

（1）效率解释

效率理论对兼并能带来的潜在社会效益给予了最乐观的评价，这一理论认为企业并购的动因在于通过并购可以获得某种协同效应，即并购后企业的价值超过参与兼并的两个企业的各自价值之和，效率因兼并而提高。[11]这不仅给私人带来利益，而且也给社会带来了利益的增长。效率解释可以包括差别效率理论和无差别管理者理论。

差别效率理论认为，如果A公司的管理层比B公司管理层更有效率，在A公司并购B公司后使得B公司的效率上升到A公司的水平，则效率因并购而得到提高。差别效率理论的一个难点在于若把问题引向极端，将会得出经济社会中只应有一家企业这样的结论，即只有世界上管理效率最高的那家企业了。显然，在这一问题出现之前便会出现企业内部协调的问题。因此，效率差别理论的另一个解释是：无论你如何定义，总存在效率低于平均水平或者没有充分发挥其经营潜力的企业。此理论还进一步表明，从事相似经营活动的企业最有可能成为潜在的收购者。无效率管理者理论所指的无效率的管理者只是指未能充分发挥其经营潜力的管理者，而另一管理团体可能会更有效地对该领域的资产进行管理。或者从纯粹的意义上讲，无效率的管理者仅仅指不称职的管理者，几乎任何人都可以做得更好。所以，差别效率理论更可能成为横向井购的理论基础，而无效率的管理者理论则可能成为不相关业务的公司间的并购理论基础。（2）信息理论 信息理论指由于并购谈判、招标收购和制定联营计划的过程中会产生新的信息，公

[12]司的所有者权益被重新估价。有学者将信息理论分为两种形式。一种是背后鞭策解释，这一观点认为并购会刺激管理层去履行价值更高的经营战略。另一种是坐在金矿上解释，这一观点认为谈判或招标活动会散布新的信息，或导致市场相信投标者掌握有更好的信息，这时，市场会重新估价先前被“低估”的股价。价值低估的另一面是单个投资者与控制集团在地位上的不同。例如，公司股票的市场价值与这些股票所代表的资产的重置成本间的比率是一个非常有意义的比率，如果一家公司想要增加生产特定产品的能力，购买一家生产这种产品的企业比从头做起更便宜。假设这一比率为0.6，收购溢价高于市场价值50%，结果是收购价为0.6乘以1.5，等于0.9。这意味着平均收购价格仍比收购资产的当前重置成本低10%。（3）市场力量

一个常被用来解释并购活动的理由是并购会减少市场竞争的对手，提高企业的市场份额。[13]但市场份额的提高并不意味着规模经济的形成，只有当并购企业既增加了市场占有率，又形成了规模经济，这一理由才能成立。事实上，经常有一些关于并购企业通过并购活动提高其市场占有率的反对意见，这种意见认为并购将导致“过度集中”或“不良的市场结构”。如果一个行业中存在少数几个销售额占较大比重的企业，这些企业已经认识到其活动和政策会相互产生影响，这种相互影响的认识将会导致企业间在采取行动时的考虑和对政策变动的反应趋向于“共谋”。结果，企业的价格和利润将含有垄断的因素。（4）代理理论

当管理者只拥有一小部分公司的所有权时，代理问题便产生了。这种部份所有权会导致管理者的工作热情比拥有全部所有权时少，并且因为大多数花费可由拥有多数股份的所有者承担，所以他们会消费更多的津贴。[14]同时，在股权分散的企业，单个所有者没有足够的动力花费大量资源去监督管理者的行为。如何解决这些代理问题?并购活动的存在也是其中的方式之一。

并购重组的代理问题理论有两个方面。一方面，接管的威胁代替了单个股东对管理者监督，从而缓解了代理问题。如果企业的管理层因为无效率或代理问题而导致经营管理滞后的话，并购市场将提供外部控制手段，企业可能被接管，从而面临被收购的威胁。另一方面，并购企业的决策者过高地估计管理者运用目标企业资源的能力，企业并购是 为了满足管理者的野心和自负感，以便施展他们的管理才能和技巧。这也意味着管理者的决策往往会违背股东的利益，尽管管理者的意图是通过并购来增加企业的资产，但采取的行动并不总是正确，这正是自负或自大的结果。（5）规模效益

这是西方经济学家解释企业并购重组动因的最早的理论之一。所谓规模经济，是指在每个时期，从事产品生产的业务、职能的绝对量增加时，其单位成本下降。[15]该理论假定在行业中存在着规模经济，并且在并购重组之前，企业的经营水平达不到实现规模经济的潜在要求。该理论认为，企业并购重组的动因在于谋求平均成本的下降，因为企业并购重组将许多生产单位置于一个企业的领导下会带来经营上的规模经济。其来源主要有三个方面：一是市场营销的规模经济实力增强，从而充实了企业市场营销的经济基础；二是管理的规模经济效应；三是研究开发的规模经济效应。

当然，还有其他导致企业并购的动因，如以科斯的交易费用理论以及威廉姆森的资产专用性理论为基础，提出了企业并购是对交易成本节约的动因分析。

根据上述理论所述，企业并购重组的主要动因是可以借并购达到减少竞争对手来增强对经营环境的控制，提高行业集中程度，一方面减少竞争者数量，使行业相对集中，增大进入壁垒；当行业出现寡头垄断时，企业即可凭借垄断地位获取长期稳定的超额利润。同时，在现代企业竞争中，一家企业提供的产品或服务的成本取决于该企业的资金实力，那么，企业规模越大，产品或服务的相应成本就越低，因而企业效率就越明显。

价格是资源配置的信号，资源的利用是在价格信息引导下进行的，但是企业用价格机制配置资源是需要支付成本的，因此，通过一个组织并让某种权力来支配资源，就可以节省部分市场费用，让关联企业成为自己的内部机构，以减少中间环节的费用成本。[16]同时，由于企业管理者存在扩大企业规模的野心和自负感，这些导致了企业通过并购重组实现企业的扩张。

2.2.3 整体上市的优点

针对分拆上市模式，整体上市可以克服分拆上市的若干弊端。为了整体上市，企业必须认真进行重组，该核销的不良资产必须核销；分离出去的辅业必须实现两个根本转变，即企业性质要根本转变，职工身份要根本转变，要与原企业彻底脱钩；企业所办履 行社会职能的单位必须彻底移交地方管理。否则，资本市场不会接纳。这就从外部给企业施加了压力，迫使企业发生脱胎换骨的变化，为克服分拆上市的弊端打下了基础。企业整体上市后，原企业注销，没有存续企业。因此，上市公司与存续企业的矛盾自然不存在，整个集团公司有共同的目标就是发展上市公司。[17]3 我国中央企业整体上市的动因及模式分析

3.1 中央企业的界定

国有企业长期以来是中国国民经济的重要支柱。按照政府的管理权限划分，中国的国有企业可以分为中央企业（由中央政府监督管理的国有企业）和地方企业（由地方政府监督管理的国有企业）。

广义的中央企业包括三类：

一是由国务院国有资产监督管理委员会监督管理的企业，从经济作用上分为提供公共产品的，如军工、电信；提供自然垄断产品的，如石油；提供竞争性产品的，如一般工业、建筑、贸易等；

二是由银监会、保监会、证监会管理的企业，属于金融行业；

三是由国务院其他部门或群众团体管理的企业，属于烟草、黄金、铁路客货运、港口、机场、广播、电视、文化、出版等行业。

在中国，中央企业通常指由国务院国资委监督管理的企业。相对于其他一些国家来讲，中国国务院国资委监管的范围是比较窄的。到2008年11月，中央企业有141家，全年累计实现营业收入10.76万亿元，累计实现利润6830.4亿元。

3.2 我国中央企业整体上市动因分析

3.2.1 减少关联交易，遏制集团公司违法占用上市公司资金行为

分拆上市造成上市公司与控股公司之间有着“剪不断、理还乱”的财产关系与利益关系，进而造成中国证券市场中的关联交易盛行。有研究表明，1999-2004年，我国资本市场IPO的上市公司中80%左右的控股股东是企业集团或者是承担集团公司职能的生产经营性单位，这些公司中仍有一半左右与上市公司在原材料供应、生产服务和产品销售等重要经营环节上存在重大关联。据统计，2001, 2002年上市公司关联交易的总金额均超过了1600亿元，连续两年均有一半以上的上市公司发生了关联交易，其中七成左右的关联交易发生在上市公司与其控股母公司 之间。

虽然关联交易具有降低交易成本的积极作用，但也存在违背市场公平竞争原则，转移资金和利润、损害公司和股东利益等诸多严重问题，不公平关联交易广泛存在于上市公司的经营活动之中，带来了大量关联交易所形成的虚假业绩，上市公司违规为控股股东担保、控股股东违规挪用上市公司资金的现象比比皆是，对上市公司的流通股股东造成了极为深重的伤害。近年来，随着上市公司法人治理结构的改善逐步深入，有关关联交易的信息披露和监管制约手段不断加强，会计制度对关联交易的限制也越来越严格，但总的来说，大多数措施均未能收到预期的效果。相对于一般治标不治本的治理关联交易的做法来说，控股母公司整体上市不失为减少关联交易的釜底抽薪之举。以武钢股份为例，由于当初上市时，受发行额度的限制，武钢集团仅将其钢铁业务最后端的冷轧工艺(冷轧薄板厂和冷轧硅钢片厂)设立武钢股份并上市，炼铁、炼钢、部分轧钢等相关资产和业务保留在武钢集团内部。因此，无可避免的存在大量关联交易。武钢股份通过定向增发，收购集团公司的炼铁、炼钢、轧钢等一整套生产工艺流程及相关配套设施，实现了钢铁生产工艺流程的完整和一体化经营，与大股东武钢集团的关联交易由原来主要为热轧板卷采购变为部分初级原料及辅助材料的采购，极大地减少了关联交易，进一步增强公司自主经营能力，完善公司治理结构。

3.2.2 优化股权结构，使得控股股东与中小股东利益一致化

我国央企整体上市优化了上市公司的股权结构，解决了以前“同股不同权、同权不同价”的问题，使得投资者“用脚投票”的机制得以真正实现。股权分置完成后，控股股东由原来的利益相关者成为资本市场的实际参与者。股改前，控股股东与流通股东、大股东与小股东的利益冲突相互交织，控股股东的利益关注点只在于资产净值的增减，而不关心二级市场的股价波动。股权分置改革使上市公司大股东的效用函数发生变化，其最大化自身利益的行为模式也随之改变，除从公司内部转移收益，控股股东增加了从外部市场获取资本利得的通道。整体上市是控股股东获得外部市场资本利得的有效途径，有效的实现非上市资产的证券化。

控股股东的角色换位和资产的整体上市，改变了非流通股股东与流通股股东 利益取向不一致的矛盾，有助于巩固全体股东的共同利益基础，推动上市公司完善公司治理结构;有助于控股股东完善资本运营机制，从整体上提高上市公司的质量；有助于上市公司从静态考核转变为动态考核，便于控股股东着眼于公司战略的发展。

3.2.3 产生规模经济和协同效应

对于上市公司和母公司而言，整体上市避免了上市公司业务单一或过于依靠母公司，最终降低了上市公司经营风险；在理顺上市公司与母公司关系的同时，整合了两者资源，发挥了规模效应，提升了整体竞争力，促进上市公司做大做强；在上市公司与母公司内部，建立了内部资本市场，完善了产业链，实现了母公司各类资产、各个部门的协同发展。

3.2.4 为市场的金融创新拓展空间

资本市场的最基本功能，就是提高资源配置效率，促进上市公司做大做强。为解决此历史遗留问题，就要求证券市场进行最重要、最基本的制度创新，但一系列与之相配套的新的制度建设却还没有到位。集团公司整体上市带来的金融创新无疑会推动相关制度安排的进一步完善，包括法律的修改、政策的调整等，为我国资本市场健康快速的发展进行积极的探索。整体上市为上市公司进行资产重组提供了一种创新的思路。不少上市公司在经营状况不佳时，大多采取收购、利用集团母公司的优质资产来提高业绩水平，上市公司的业绩虽然增长了，但是母公司整体业绩却没有得到改良，倒是给母公司操控上市公司提供了较大的便利与空间。整体上市这种以市场为主导的并购重组进而进行股权融资的模式，不同于以往的配股、增发的融资模式，为资本市场的发展作了有益的尝试。

3.2.5 形成中国蓝筹群体，增强中国股市的“经济晴雨表”功能

央企整体上市将影响国内资本市场中上市公司的整体格局，增强中国股市的“经济晴雨表”功能和全球影响力。大的集团公司从原有的分拆上市到整体上市，将会改变国 16 内资本市场以中小企业为主的格局，形成真正意义上蓝筹股队伍。同时各行业中代表性的龙头公司和国民经济支柱企业整体上市，将凸现国内资本市场“经济晴雨表”功能。在中国经济体力量日增的背景下，中国证券市场在全球的影响力也将逐步加大。国际资金将加大对中国A股市场的投资布局。在A股市场、H股和ADR对中资概念股的定价权归属的争论中，胜出者将非A股市场莫属。整体上市会使未来中国经济景气周期的变化与A股市场的牛熊周期间的相关度明显提高，A股市场将成中国经济的“经济晴雨表”，在全球的影响力增强，成为对中资股定价的主体。

3.3 我因中央企业整体上市模式分析

目前，我国中央企业整体上市模式主要有以下四种：

第一种模式是：A+H模式。这种模式既可以达到整体上市的目的，也可以进一步推动A股市场的国际化以及让港股市场的投资者分享我国宏观经济增长成果，也有利于提升港股在国际市场中的地位。例如中信银行、维柴动力、东方电气等各大央企集团根据自身不同的条件采取了形势丰富的整体上市方案。

第二种模式是：反向收购母公司模式。即通过控股的上市公司反向收购母公司资产实现整体上市，是目前比较流行的整体上市模式。具体来说，实践中反向收购母公司模式又有三种类型：定向增发反向收购母公司资产模式，再融资反收购母公司资产模式和自有资金反向收购母公司模式。

第三种模式是换股吸收合并模式。即将同一实际控制人的各上市公司通过换股的方式进行吸收合并，完成公司的整体上市。这种模式比较适合旗下有数家上市公司，而且经营内容雷同的控股公司，一般可以选择一家上市公司为主，通过换股来完成对其他上市公司的并购。

第四是换股IPO模式。就是集团公司与所属上市公司公众股东以一定比例换股，吸收合并所属上市公司，同时发行新股。该模式较适合于处于快速发展时期的集团公司，既能满足集团公司在快速发展阶段对资金的需要，又能使集团公司的资源得到整合，进一步促进资源使用效率提高。4我国中央企业整体上市影响分析

4.1 整体上市对企业发展的影响分析

4.1.1 拓展了上市公司的融资渠道

以TCL集团为例，TCL集团下属企业TCL通讯早在1993年上市，其所从事的电话机业务在当时曾是TCL集团的核心业务。

但是随着近十年来TCL集团业务多元化和发展重心的战略性转移，TCL通讯原有的电话业务已从原先的支柱产业变为了从属产业，对集团的贡献逐步降低。TCL集团已发展成为一个以多媒体电子、通讯终端产品为主的多元化消费类产品制造商和销售商，其整体规模己经远远超过TCL通讯，仅靠TCL通讯作为其国内融资平台己经难以支持TCL集团业务发展的需要。TCL集团吸收合并TCL通讯，实现TCL集团整体上市，大大加强了上市公司的整体规模，并建立了一个与其业务规模相匹配的持续融资的资本运作平台，拓展了上市公司的融资渠道，为其长远发展提供有力的支撑。

4.1.2 有助于解决关联交易问题，提高上市公司质量

由于历史和现实的原因，早期的国有企业改制上市大多采取资产剥离的方式上市，在上市公司与控股公司之间，有着“剪不断、理还乱”的财产关系与利益关系，进而造成中国证券市场中的关联交易盛行。据不完全统计，母子控股型上市公司在我国上市公司中大约占七八成，带来了大量关联交易所形成的虚假业绩，上市公司违规为控股股东担保、控股股东违规挪用上市公司资金的现象比比皆是，对上市公司的流通股股东造成了极为深重的伤害；同时，这也是股权分裂的局面得以不断加剧的一个很重要的因素。

整体上市转好她解决的这一问题，以武钢股份为例，由于当初上市时，受发行额度的限制，武钢集团仅将其钢铁业务最后端的冷轧工艺（冷轧薄板厂和冷轧硅钢片厂）设立武钢股份并上市，炼铁、炼钢、部分轧钢等相关资产和业务保留在武钢集团内部。因此，无可避免的存在大量关联交易。武钢股份通过定向增发，收购集团公司的炼铁、炼钢、轧钢等一整套生产工艺流程及相关配套设施，实现了钢铁生产工艺流程的完整和一 体化经营，与大股东武钢集团的关联交易由原来主要为热轧板卷采购变为部分初级原料及辅助材料的采购，极大地减少了关联交易。

4.1.3 有助于提高产业优势，形成规模效应，发挥协同效应

以武钢股份为例，钢铁生产的特点就是要求生产工艺完整和一体化经营，通过整体上市，武钢股份将由一家钢材加工企业发展成为年产钢铁各900万吨综合生产能力的大型钢铁联合企业，总资产从70亿元增加到260亿元，主营业务收入将由60多亿元增加至250亿元，产品范围将有冷轧硅钢片产品拓展至热轧薄板、中厚板、大型材、高速线材、棒材等产品。整体上市后收购武钢集团的资产包括新建成的二热轧生产线，二热轧为国内技术装备水平最高的生产线，一期设计年生产能力为350万吨，二期建设完成后设计年生产能力达到350万吨，可生产国内幅度最宽、强度最大的热轧卷板。实现钢铁生产工艺流程的完整和一体化经营，财务状况的透明度进一步提高，有利于上市公司统筹规划，统一布局，有利于降低企业和市场的交易成本和交易费用，提高企业的运行效率和运行质量。

对于上市公司和母公司而言，整体上市避免了上市公司业务单一或过于依靠母公司，最终降低了上市公司经营风险；在理顺上市公司与母公司关系的同时，整合了两者资源，发挥了规模效应，提升了整体竞争力，促进上市公司做大做强。

4.1.4 有助于完善上市公司治理结构

集团公司的整体上市，在一定程度上解决“一股独大”和“一股独霸”的问题。在TCL集团整体上市后，TCL集团的流通股数量大增，使得国有股股权从换股前占总股本比例的40.97%下降到25.22%，下降幅度为38.44%。武钢股份增发成功，武钢集团的持股比例从84.69%下降至73.74%，而流通股比例上升为26.26%。从中可以看出，若是集团公司内企业上市，集团公司的国有股权比例不会改变，只是控制的资产增加，而现在整个集团公司上市，国有股权比例下降，对于完善上市公司治理结构具有积极的意义。4.1.5 得到二级市场投资者的认同

以TCL集团为例，集团公司发行的9.94亿股A股中5.9亿用于筹集新鲜资金，其余置换TCL通讯股票。TCL通讯股价从2003年9月26日整体上市方案公布时的18.24元一路拉升至2004年1月6日的27.34元。在按4.26元折股并增发后，TCL集团整体上市首发日发行价4.26元，开盘6.88元，收盘7.59元，当时股价靓升78.18%，最高价时曾涨到每股9.46元。

4.1.6 引起公司绩效的变化

由以上分析可知，整体上市有助于完善公司治理结构，同时也有助于整体上市的企业发挥规模效应和协同效应。而公司治理结构和公司绩效之间存在着千丝万缕的联系，企业发挥规模效应和协同效应也有助于提升其经营绩效。但是，以前分拆上市的公司大都是从集团公司中分拆后打包上市的优质资产，所以当集团公司整体上市之后，上市公司绩效将姓变化。

4.2 整体上市对我国资本市场发展的积极影响

4.2.1 有利于为市场的金融创新拓展空间

资本市场的基本功能，就是提高资金配置效率，促进上市公司做大做强。但是在我国资本市场上资源配置效率低却是一个历史遗留问题，为了解决这一问题就要求证券市场进行最重要、最基本的制度创新，但一系列与之相配套的新的制度建设却还没有到位。集团公司整体上市带来的金融创新无疑会推动相关制度安排的进一步完善，包括法律的修改、政策的调整等，为解决全流通问题进行积极的探索。

整体上市为上市公司进行资产重组提供了一种创新思路。不少上市公司在经营情况不佳时，大多来取收购、利用集团母公司的优质资产来提高业绩水平，上市公司的业绩虽然增长了，但是母公司整体业绩却没有改良，倒是给母公司操控上市公司提供了较大的便利与空间。整体上市这种以市场为主导的并购重组并进行股权融资的模式，不同于 以往的配股、增发的融资模式，为资本市场的发展作了有益的尝试。

4.2.2 为解决国有股减持提供了依据

在全流通得不到有效解决的情况下，国有股份的“有进有退”正在成为一种必然趋势，母子控股型上市公司重新整体上市，为实现“国退民进”战略提供了有效的变通途径。TCL集团的上市采用了权益结合法体现了对原有市场上市流通股东的利益补偿：武钢股份增发由于采取了同股同价的原则，因此其增值部分不再和以前一样仅仅通过流通股增发溢价实现，这在客观上保障了流通股股东的利益，并且这两种模式都有效地降低了国有股权的比例。尽管对流通股的补偿程度有不同的说法，但是补偿原则的确定对于国有股减持或者全流通来说，具有十分重要的借鉴意义。同时，刘嫦对整体上市的另一点质疑“整体上市并不是国有股减持的途径，也不可能成为国有股减持的捷径”也被否定了。

4.2.3 优化股权结构，保护了投资者利益

目前上市公司存在非流通的国有股和法人股以及流通股的二元结构，这在客观上形成了一种杠杆效应，外部势力可以凭借低廉的价格收购非流通股而形成上市公司的实际控制人。

集团公司整体上市有助于股权结构得到优化调整。一方面国有股所占有的比例下降了，另一方面由于流通股比例增大，管理层有了更为广阔、流动性更强的平台来进行集团公司的管理。

如果整体上市的方案设计的合理，就可以有效避免现有的法律法规对于上市公司上市条件规定的弊端，将有利于形成上市公司、大股东、中小股东和投资者多赢的局面。通过武钢股份和TCL集团的例子，可以看出合理方案的推出使大部分流通股股东收益不断上涨的二级市场，这也是容易得到市场认同的最重要也是最根本的原因。

4.2.4 推动上市公司并购重组的发展 由于我国上市公司股权结构不合理，普遍存在国有股股东产权虚设，流通股股东股小言微的问题，市场并不存在真正意义上的股东，上市公司的所有决策实际上都围绕着控股股东代理人的利益最大化展开。因此，并购重组的方式是资产置换型的，是以股权分裂的非流通股的非市场化交易，即场外协议转让为基础的。非流通控股权的场外低价协议转让，甩开了流通股股东这个最主要的当事人和利益关联方，导致了证券市场功能的完全异化和社会资源的极大浪费。而整体上市给股权的合理化带来了一定的参考依据，为推进市场化、理性化并购重组提供了建议。

(1)推动市场重视上市公司质量

上市公司的质量是证券市场发展的基础，而我国上市公司质量较差的问题由来己久，为了保住上市资格、扭转连年亏损的局面，各地方政府和上市公司纷纷把并购重组当作了主要手段，这严重影响了并购重组的发展。因此，只有切实提高了上市公司的质量，夯实证券市场发展的基础，才能为市场经济的发展，为上市公司市场化的并购重组奠定物质基础，也为上市公司的健康发展提供必要的条件。

(2)加强对上市公司并购重组行为的监管与规范

证券监管机构应该明确规定上市公司进行并购重组的市场机制和操作规则，对资产定价、交易方式、支付方法、财务核算以及中国证监会、证券交易所、中介机构和独立董事在不同的收购方式中的权责和作用都做出明确的规定。

要强化对上市公司并购重组信息披露的监管，确保信息披露的及时化、公开化和透明化。最大限度地减少利用并购重组内幕消息进行二级市场投机的可能，严厉打击二级市场股价操控行为。促使涉足上市公司并购重组的会计师、律师及财务顾问们均能诚实守信，各尽职守，无疑使得许多不规范的并购重组操作难以通行无阻，起到防患于未然的作用。

(3)有利于鼓励战略并购

采取措施，鼓励大规模的战略并购，整体上市使上市公司的并购重组实现从资产置换型向自然整合型的转变。在国际资本市场上，并购通常发生在同行业中，或为了巩固和扩大市场份额，或为了节约生产成本、运营和管理成本，或为了技术、品牌上的优势发挥或互补的横向并购，也有不少并购发生在上下游企业之间，其目的是共享客户群或营销渠道。5 现阶段整体上市存在的问题和弊端

整体上市依然存在一些问题和弊端，主要表现在以下几个方面：

5.1 收购标准缺乏

从TCL、武钢、宝钢以及其他整体上市的企业可以看出，其定价缺乏统一标准，个案性显著。这其实也是中国IPO的普遍的问题。即新股IPO的发行定价是采用由发行人和承销商按照一定的市盈率或者发行前一段时间的平均股价打某个比例的折扣来确定发行价格然后报批的方式。发行人和承销商都是发行股票的利益主体，股票发行价格的高低直接关系到这两大主体的利益，发行人希望从市场中拿到更多的资金，承销商则希望从更大发行额中抽取更多的承销费用。因此发行定价具有更多的主观性和随意性，发行的股票价格也往往被高估。象TCL集团对TCL股份的换股价格为21.15元，是TCL通讯2001年1月2日至2003年9月26日股价走势的最高值。”

5.2 第三方评估缺乏

宝钢案例中拟上市资产280.20亿元，武钢拟上市资产为198.56亿元，但是对这些资产都缺乏第三方的评估。收购资产的价值评估，主要是国家资产的评估，缺乏一个完全独立的第三方来评定拟收购资产的价值。

宝钢集团与武钢集团，作为资产出售的利益所得方，主要的控股方为国家；另一方面，对资产进行评估的机构也是由国有机构进行，这种非独立的评估给交易蒙上了不公允的色彩，对于整体上市的后续发展，乃至是中国资本市场的完善都是不利的。

5.3 资金去向不透明

无论是宝钢、武钢还是TCL都通过整体上市筹集到了大量的资金。但是这部分资金到底去哪里了呢?是不是全部用于资产收购，用于资产收购的比例是多少?以及剩余资金将用于何处，都缺少明确的说法。众所周知，我国证券市场的投资功能和资源配置功能效率相对低，有些筹集来的资金根本就不是服务与生产领域，而是又流回了证券市场，很多上市公司是在资金并不短缺的情况下，疯狂“圈钱”，再把这些在整个社会看来极其稀缺的资金，又投回证券市场进行投机，而不是服务于生产，所以根本就不可能创造财富，这些资金在证券市场上到处“流窜”，不仅造成了资金的极大浪费，还增加了整个证券市场的不稳定，酿成更大的证券市场风险气对整体上市公司筹集的资金去向问题始终缺乏透明的说法，也缺乏必要的监管机制，这其中有很大的隐患。而且这同时也是一些学者对整体上市的质疑点所在，例如刘嫦认为“整体上市并不能改变上市公司‘圈钱’目的，反而有可能变本加厉”。

5.4 中小股东利益难保障

整体上市在强调证券市场为国有企业服务的同时，却忽视了对投资者利益的保护。这也是中国资本市场长期以来比较严重的问题。对投资者利益保护缺位的严重程度，仅仅从证券立法中就略见一斑。现代法律责任区分为刑事法律责任、行政法律责任和民事法律责任三种，刑事责任和行政责任主要体现了“惩罚”，民事责任主要体现了“补偿”。我1998年出台的《证券法》中，第十一章以36个条文规定了各种证券犯罪行为的法律责任，但其中绝大部分是证券违法行为的行政责任，涉及民事责任的条款仅仅有三条，即第192，202和207条，不到1/10，民事法律责任制度的缺位可略见一斑。同时，这些民事责任的规定并没有提出具体的操作方案，过于原则化。正是由于缺乏民事责任的规定，因此在实践中，对有关的违法违规行为一般都采用行政处罚的办法解决，却没有给受害投资者应有的补偿。例如，实践中已经发生的多起证券欺诈案，没有一起对无辜投资者的损失给予赔偿。相反，实际上对违规上市公司处罚的直接经济后果是股价下跌，这又进一步加剧了作为股东的受害投资者的损失。

整体上市后的公司，其业绩是否会有所提升，从而给中小股东带来收益呢？本文下面会对此做一个实证分析。但是，无论结果怎样，本文认为缺乏一个必要的约束机制来约束整体上市的公司。资产收购后，其盈利能力能提高多少，如果达不到会受什么惩罚，这一点缺乏规范。只有一个健全的约束机制建立起来，中小股东的权益才能够得到最切实的保障。5.5 市场容量问题

对“整体上市”的一种主要顾虑在于大规模推行“整体上市”会对于市场造成较大扩容压力。这个扩容压力又夹杂着流通股与非流通股比例的问题，因此更加复杂。

TCL集团在“整体上市”的过程之中募集到25.13亿元，而武钢股份向社会公众公开发行的增发部分也募集到35.98亿元。从表面数据来看，似乎武钢模式对于市场产生了较大的扩容压力，但是如果考虑到国有股最终会进行减持这一因素，则会出现相反的结论。原上市公司TCL通讯的总股本为18810.88万股，而非流通股为10665.6万股，经过换股、增发并整体上市后，公司总股本变为258633万股，非流通股为159193.41万股，为原上市公司非流通股的14.93倍，而非流通股占总股本的比例也从56.7%，上升到“整体上市”后的61.6%。而武钢股份，增发前的总股本为250857.6万股，其中非流通股212457.6万股，占股本总额的84.69%。根据该公司最终确定的增发方案，增发数量为141042.4万股，其中向社会公众公开发行56400万股社会公众股，向武汉钢铁（集团）公司定向增发84642.4万股国有法人股。增发成功后，总股本391900万股，非流通股股本297100万股，非流通股占总股本的75.8%，非流通比例下降了约11个百分点。TCL模式带给市场较小的扩容压力是以其非流通股比例增加为代价的。在当前，这种方式虽然能够较容易的接受，但这样做其实是把问题推到以后，并没有从根本上解决问题。而武钢模式被市场所赞同的一点就是，在这一次增发中采取了流通股和非流通股同股同价的原则，一方面最大限度地保护了投资者利益，另一方面为将来减持留下了伏笔。

限制上市同时还必须考虑到市场的容量，即这一市场要大到足以有效吸纳大规模整体上市融资的数量。比如建行大约值1500亿元，即使上市流通25%，即300亿元。以此为例，资本总额约2000亿元，即使按照每股1元的价格公开出售20%的股份，仍然需要从证券市场筹资400亿元。这一数字占我国股市目前年筹资总额的40%，国内资本市场可能也无法承受。如果列入整体上市日程的央企全部整体上市，就需要从资本市场筹集数千亿的资金，我国证券市场在短期内是无法承受的。因此，整体上市有必要在股市充分扩容和成熟之后逐步进行。

5.6 政策性明显 整体上市的推进与股票市场的表现息息相关，而中国股市受政策影响显著，因此整体上市有政策性明显的特征。

我国证券市场是一个新兴的快速发展市场，又处于经济转轨时期，相对而言还不够成熟、规范，政策性因素对证券市场产生的影响重大。以股票市场为例，经验观察表明，我国股市波动与政策性因素密切相关。对沪市异常波动情况的统计显示，政策性因素是造成股市异常波动的首要因素，占总影响的46%，其次才是市场因素，占总影响的21%；扩容因素占17%；消息因素占12%；其他因素占4%。若把扩容团素也视为政策因素，那么政策性因素的影响上升到63%。这说明政策性因素对股市的影响不仅频繁而且力度大。6 解决中央企业整体上市存在问题的对策

从整体上市的初步实践，要逐步解决整体上市存在的上述问题，建议采取以下对策：

6.1 完善相关的法律法规

整体上市的相关法律法规还是空白的，监管层要始终把公众股股东合法权益的保护放在首位，做好法律法规的制定和完善工作。从以下几个方面考虑法律法规的制定：一是要严格整体上市的门槛；二是要注入优质资产，实行实质性重组，而不是报表性重组、虚假性重组及拉郎配式重组；三是定价要合理，充分考虑公众投资者的权益，投资者应有合理回报；四是程序要公正，充分尊重公众股东的选择；五是让独立董事发表独立意见，充分发挥独立董事的作用；六是信息披露要充分，保护公众股东的知情权。

6.2 严格整体上市的审批制度

对整体上市对象的选择应慎重，必须坚持两个原则:一是绩优大型企业，集团资产质量好，整体上市后不影响上市公司的质量。资产质量可以用不良资产率、资产负债率、盈利能力、分配能力等四个指标来衡量；二是控股股东与上市公司必须在产业上有关联，以使未上市资产与上市资产通过合并实现规模效应或优势互补，或者能通过上下游产业的合并实现产业链的整合或价值链的增值。

6.3 规范现行再融资制度

企业融资制度创新的有效性，与法律和政策限制程度密切相关。现行上市公司冉融资制度在实务操作中的问题主要表现为：以刚性条件为主的再融资门槛过高过僵、再融资制度事后处罚手段乏力、对再融资申请审核的重点缺乏科学性、特殊股权结构下融资制衡机制薄弱等，要彻底消除上述问题必须对再融资政策彻底改革。

第一，目前再融资政策及相关法律简单死板，给上市公司的融资提供的创新空间很小，市场呼唤再融资制度的根本性改变。而强调再融资创新，也非一味地为融资而融资，关键要形成一种良性机制，使真正需要资金并能有效使用的公司拿到钱。第二，必须限制大股东严重失衡的表决权，终止大股东在再融资方面享有的不合理的特权。第三，针对上市公司重融资轻回报的普遍现象，巫待建立投资者回报机制，这也是当前公司法人治理结构中需迫切解决的一个现实问题。第四，根据证券市场发育程度和发行市场的信息不对称状况，将发行审核制度、定价制度、信息披露制度有机结合起来，促进证券发行市场资源配置效率提高。监管部门应加强对上市公司可行性论证报告的客观性和准确性进行审查和评估。建立综合业绩评价指标来确认再融资资格，除ROE外，可以考虑引进每股经营现金流、净利润或EVA等指标，从多方面判别上市公司整体上市前后业绩表现。

6.4 完善询价制

从1990年12月上海证券交易所成立至今，证券的发行方式从额度管理、指标管理、通道制、保荐制直到询价制。询价制已于2005年1月1日正式开始实施，标志着新股发行向市场化迈进了一大步。其本质是将股票发售根据市场供求关系，由投资者来决定新股首发的价格。按规定，1月1日以后发行的新股，上市公司和保荐机构须通过向基金公司、证券公司和保险公司等6类机构投资者询价确定发行价格，发行4亿股以下的公司须至少向20家机构询价，发行4亿股以上的公司则至少向50家机构询价。询价制度改革和完善了目前的股票发行机制，减少了发行定价的主观性和随意性，以更好地发挥股票一级市场的价格发现功能和资源配置功能.6.5加强对资产的评估管理

针对整体上市中资产价值评估独立第三方缺位的问题，必须大力发展评估事业，加强对资产评估的管理，做到认真执行资产评估工作的法规制度，国有资产管理部门根据政策从严审批，加大监察和立法力度，堵塞国有资产流失渠道；加强评估机构的资格审查和管理，确保评估机构的独立执业，以确保评估价值的公正性和法律性;加强评估专业队伍建设，造就一支素质好、质量高的专业评估队伍。6.6 收购支付方式要多样化，以缓解整体上市带来的市场扩容问题

在公司并购活动中，出资方式主要有三种，即现金支付、股票支付和综合证券支付。根据有关资料，在美英等国，这三种支付方式的使用频率依次为：现金支付方式、股票支付方式和综合证券方式。后两种支付方式可以减轻股票市场的扩容压力，可以逐步试点推进。与此同时，鼓励合规资金和居民储蓄入市，以增加股票市场的有效需求。结论

整体上市是中国资本市场成长中的制度创新,他的产生与最初的“分拆上市”息息相关。

我们可以看到，央企整体上市有其存在的必然性和合理性，对于减少关联交易、提高证券市场对国民经济的表征力以及股权改革都有积极的意义。

但是，我们也应该清楚的看到，整体上市并不是灵丹妙药，包治百病，不能贸然推进。短期来看，要严格整体上市的审批制度。利用各种财务指标的规范其进程，并且加强整体上市后公司筹集现金的监管；长期来看，整体上市的进行必须伴随着中国证券市场的深化改革和成熟，否则，整体上市只是旧酒装新瓶，不可能从根本上改善中国资本市场的陈疴旧疾。

整体上市作为资本市场的金融创新，不可避免存在一些问题和不完善的地方，如缺少相关的制度来规范企业上市，上市公司的质量缺乏保证等问题。但是可以通过加强监管，完善各种法律法规来规范整体上市。

参考文献

[1] 黄清.国有企业整体上市研究-国有企业的整体上市和分拆上市模式的案例分析[J].管理世界，2004.2: 126-130.[2] 刘嫦.对整体上市模式的几点质疑[J].新疆农垦经济，2005.2:26-28.[3] Patrick A Gaughan.《兼并、收购与公司重组》[M]，北京：机械工业出版社，2004年10月

[4] Cbarles J.Thomes.Going Public by “Direct Filing” vs.Reverse Merger[J].Journal of Financial Economics，2005，6：45-48.[5] 李颖俊.可能发生整体上市的公司及其实现途径[R].广州:国信证券经济研究所，2006年.[6] 黄本尧.上市公司关联交易监管制度的国际比较研究[J]，证券市场导报，2003,(5): 64-71.[7] 路林丽.中国企业整体上市问题研究[J].中小企业科技，2007.1:23-24.[9] 罗亚斌.上市公司并购重组模式的创新-浅谈整体上市[J].特区经济，2005.10: 97-98.[10] 邵宁.国企改革逐渐趋近目标[R].北京:中国经济形势报告会，2005.[11] 史丽娜.整体上市的动因以及模式的比较研究:[D].上海:上海交通大学金融学专业，2005.[12] 汤伶俐，刘渝阳.企业集团整体上市的困境与出路[J].企业改革与管理，2005.11: 36-37.[13] 王锁利.TCL集团整体上市剖析[J].北京:清华大学经济管理学院，2004.5: 29 [14] 顾列铭.整体上市:理想主义的股市新作[J].国际融资，2007.6:46一48.[15] 袁勇刚.我国证券市场关联交易问题研究[D].北京:财政部财政科学研究所，2003.[16] 吕艳.我国上市公司资产重组中的关联交易研究[D]。杭州:浙江大学，2001.[17] 周启明.上市公司资产重组绩效研究[D].上海：东华大学，2002.31

致 谢

当这篇论文的编写接近尾声的时刻，除了自己发自内心的如释重负的轻松外，最想表达的就是在这两年里对我的学习和生活给予莫大帮助的老师、同学及我的家人。

首先，感谢我的导师黄红梅老师的指导。黄老师从论文的选题、构思、审稿和定稿，都倾注了大量的心血；还对整篇论文进行了认真、细致的批改，不足之处一一批注，使得论文在初稿原有的基础上整体提升了一个层次。可以说，这篇论文的完成，离不开黄老师的辛勤指导。黄老师的治学和为人是我学习的楷模。同时，我也借此机会感谢各位老师在这两年里对我的悉心教育和帮助。在以后的工作中，我将以各位教授为榜样，用心学习，用心助人，永无止境。

其次，我要感谢我的家人和亲友，特别是我的父母，没有他们的无私关心和帮助，就没有我的今天，我也不能安心地完成我的学业。感谢他们一直对我学习的无私支持。在我本科生活和论文撰写过程中，我也得到了我的同学、室友以及许多好友的关心和帮助，在此我一并向他们表示感谢。

最后，对阅读评审本文的专家学者表示衷心的感谢。

第四篇：已上市中药变更研究技术指导原则(一)

关于印发已上市中药变更研究技术指导原

则

（一）的通知

国食药监注[2011]472号

2011年11月16日 发布

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

为科学规范和指导已上市中药变更研究工作，保证研究质量，国家局组织制定了《已上市中药变更研究技术指导原则

（一）》，现予印发，请参照执行。

附件：已上市中药变更研究技术指导原则

（一）国家食品药品监督管理局

二○一一年十一月十六日 附件：

已上市中药变更研究技术指导原则

（一）目录

一、概述

二、基本原则及要求

三、变更药品规格或包装规格

四、变更药品处方中已有药用要求的辅料

五、变更生产工艺

六、变更药品有效期或贮藏条件

七、变更药品的包装材料和容器

八、参考文献

九、著者

已上市中药变更研究技术指导原则

（一）一、概述

本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。

本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。

本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变

更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。

由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。

由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。

二、基本原则及要求

（一）“必要、科学、合理”原则

已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品 的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人，申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、程度、必要性应当明确，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。

（二）“安全、有效及质量可控”原则

已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。

如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。

对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。

（三）研究用样品要求

已上市中药变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长

期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。

（四）关联变更的要求

变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。

对于关联变更，研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。

（五）含毒性药材制剂的要求

对于处方中含有毒性药材制剂的变更，应关注变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。

三、变更药品规格或包装规格

规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。一般地，对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格分别以每片、每粒、每丸的重量表示；而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中多剂量包装、单剂量包装等包装规格的变更。涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行。

变更规格应有科学、合理、必要的依据，应遵循方便临床用药的原则，其规格需根据药品用法用量合理确定，一般应在其临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。

（一）I 类变更

此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，主要包括以下情形：只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。

研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服/用药量等的一致性情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究。

一般需要提供以下资料：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.如有必要，提供变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工

作的试验资料及文献资料，质量标准。

3.变更后连续3批样品的检验报告书。

4.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。第一种情形，如不涉及包装材质等的改变，一般可不提供；但如涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素，应提供稳定性研究资料。

（二）Ⅲ类变更

此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。此类药品规格变更需要进行较全面的研究工作：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.必要时，提供制剂处方研究资料。

3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。

4.变更后连续3批样品的检验报告书。

5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。

6.必要时，提供相关的药理毒理研究资料。

7.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。

四、变更药品处方中已有药用要求的辅料

变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。

此类变更应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂 的特性等进行相应的研究工作，重点考察以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或为影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，辅料变更可能对药品质量、疗效和安全性造成不同的影响。

对于使用新辅料的，应按新辅料相关要求提供研究资料，并按照Ⅲ类变更要求。

（一）Ⅰ类变更

此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更辅料来源、型号或级别；普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料；固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料；删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类；采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精；或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200 替代微晶纤维素PH101；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。

此类变更一般应符合以下要求：不属于缓控释等特殊制剂；变更的辅料为常用辅料，具有法定标准，符合辅料管理要求，且辅料变更

幅度应符合各辅料允许使用范围，应尽量减少辅料用量，筛选最佳辅料用量；变更辅料来源、型号或级别，其质量控制要求不应低于原质量控制要求。

此类变更情况较为复杂，无论何种变更，如果对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求。

一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.变更前后辅料相关情况及其质量标准。

3.制剂处方研究资料。

4.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。

5.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。

6.变更后连续3批样品的检验报告书。

7.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。

（二）Ⅱ类变更

此类变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，应进行以下研究工作：

1.根据需要，提供药理毒理试验资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。

2.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。

（三）Ⅲ类变更

此类变更对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更；外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。除上述Ⅰ类变更相关工作外，一般还应进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1.相关的药理毒理试验研究资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。

2.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。

五、变更生产工艺

变更生产工艺包括变更生产工艺路线、方法、参数等，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更。

生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节，应注意对相关的变更进行相应研究。

生产工艺发生变更后，应说明具体的变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），通过分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化，以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响，并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。

生产设备的变更，主要通过设备变更前后的比较，评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。

由于中药成分的复杂性，以及生产过程中影响因素众多，如影响中药材提取过程的因素较多，各因素之间还存在一定的交互影响(这种影响一定条件下还很大)，使得变更对药物的影响难以通过分析阐明，难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行，从保证药物稳定均

一、安全有效出发，在变更提取溶剂用量等工艺参数时，一般应按照Ⅲ类变更进行研究。若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行。

（一）I 类变更

此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含

挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。

此类变更一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料；拟变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究，以及其他指标成分含量等的比较研究资料。

3.涉及质量标准改变的，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。

4.变更后连续3批样品的检验报告书。

5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。

（二）Ⅱ类变更

此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于Ⅱ类变更。

此类变更可根据变更的具体情况，按照如上所述的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。

3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。

4.变更后连续3批样品的检验报告书。

5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。

6.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。

（三）Ⅲ类变更

此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。

此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅱ类变更相关工作外，尚需根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。

六、变更药品有效期或贮藏条件

变更药品有效期或贮藏条件可能包含以下几种情况：（1）延长有效期；（2）缩短有效期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条

件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。

申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。

变更药品有效期或贮藏条件一般属于Ⅰ类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，质量控制项目和实验方法发生改变，或者生产工艺或制剂处方发生变更等，需根据变更情况进行相应的研究工作。

（一）延长药品有效期或放宽贮藏条件

这种变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因产品生产工艺或处方发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因质量标准中质量控制项目或方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。

（二）缩短药品有效期或严格产品贮藏条件

这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效期或严格产品贮藏条件。一般而言，通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证产品质量。

此类变更主要依据稳定性考察结果，一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.稳定性研究资料，包括与变更前条件的稳定性情况的比较。

七、变更药品的包装材料和容器

药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。此类变更一般属于Ⅰ类变更。

变更药品的包装材料和容器应能对保证药品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。

变更药品的包装材料和容器对药品的质量、安全性及有效性的影响一般与下述因素有关，即药品的给药途径，药品包装容器系统的特性，以及包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。

研究工作需根据药品包装材料的适用范围、包装容器系统的特性、剂型的特点、药品的给药途径等综合进行。研究工作中重点关注

变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于以下

（一）～

（四）类情形，如果符合其前提条件的限制（如半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而

（五）类情形一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。

（一）变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状

变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状，其前提条件是包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。

此类变更需要说明变更原因，变更的具体情况，说明变更的必要性和合理性。

（二）变更直接接触药品的包装材料和容器

这类变更只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液等）。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。

此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性（例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用）。

此类变更需要根据变更的具体情况，进行相应的研究验证工作，需重点关注变更后包装材料与变更前包装材料相比，是否具有一致或

更好的防水/氧气渗透能力，或者具有较好的避光功能。

（三）变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小或形状

由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较。

以上三类情形，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。

2.变更前后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力、包装容器情况等。

3.变更后连续3批样品的检验报告书。

4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。

（四）变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物

此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服用，并在包装标签中明确注明。

此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物，但需注意变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。

此类变更需说明变更的原因、变更的具体情况，说明变更的必要性、合理性。说明所用干燥剂的组成。说明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。在包装标签中明确注明产品使

用了干燥剂。

（五）对药品可能产生较显著影响的变更

1.除

（二）中提及的直接接触药品的包装材料改变。

2.对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变。

3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。

4.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。

5.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。

对药品可能产生较显著影响的变更需进行较系统的研究验证工作：

1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。

2.变更前后包装材料的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中的使用情况。

3.变更后连续3批样品的检验报告书。

4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。稳定

性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。

八、参考文献

1.《中药注册管理补充规定》，国食药监注﹝2008﹞3号

2.《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》，国食药监注﹝2008﹞287号

3.《已上市化学药品变更研究的技术指导原则

（一）》，国食药监注﹝2008﹞242号

九、著者

《已上市中药变更研究技术指导原则》课题研究组

第五篇：已上市化学药品变更研究的技术指导原则[推荐]

指导原则编号：

已上市化学药品变更研究的技术指导原则

（一）二 OO八年一月 【 H 】 1 目 录

一、概述„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 2

二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则„„„„„„„„ 3

三、变更原料药生产工艺„„„„„„„„„„„„„„„„„ 7

四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料„„„„„„„„15

五、变更药品制剂的生产工艺„„„„„„„„„„„„„„„24

六、变更药品规格和包装规格„„„„„„„„„„„„„„„31

七、变更药品注册标准„„„„„„„„„„„„„„„„„„37

八、变更药品有效期和／或贮藏条件„„„„„„„„„„„„41

九、变更药品的包装材料和容器„„„„„„„„„„„„„„44

十、改变进口药品制剂的产地„„„„„„„„„„„„„„„50

十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地„„„„„„„„„„„„„„„„54

十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地„„„„„„„„„58 附录

一、药物溶出/释放比较研究基本方法„„„„„„„„ 63 附录

二、免除人体生物等效性研究的一般考虑„„„„„„„72 附录

三、属于治疗窗窄的部分药物目录„„„„„„„„„„75 参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„77 名词解释„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„80 著者 „„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„ 81 2

一、概述

本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的

变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件 等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变 化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对 拟进行的变化所开展的研究验证工作。

目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生 产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料 和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原 料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关 研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开 展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办 法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的 影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变 更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更 属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有 效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过 系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产 生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有 3 关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助药品生产企 业有针对性地开展变更研究，并将研究结果总结成相应的资料，向管 理部门提出相应的补充申请。

本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。因此，变更 及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究 和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中 积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的

相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。如果通 过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在提供充分依据的基础上，可 以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。

二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则

本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行的 变更研究。研究工作一般遵循以下原则：

（一）药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体 药品生产企业基于生产等方面的需要提出变更申请并开展相应 的研究工作。药品生产企业应对其产品的研发和生产、产品的性质等 有着全面和准确的了解，当考虑对产品进行变更时，药品生产企业应 当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。因此，变更研究工 作的主体是药品生产企业。

药品生产企业在对变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进 4 行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变 更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床疗效是否 等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。

（二）全面、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性 的影响

药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺、处方中已有药 用要求的辅料、质量标准等某一方面变更可能对药品安全性、有效性 和质量可控性带来全面的影响。当体外研究结果尚无法准确判定变更 对产品的影响时，需进一步深入研究、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。这也是变更研究工作的出发点。研究工作一般应从以下方面考虑：

1、评估变更对药品的影响

产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品 安全性、有效性和质量可控性的影响，包括对产品化学、物理学、微 生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行的评 估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制 剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更 前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变 更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。如果变更后 产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布 的《化学药物杂质研究的技术指导原则》附件1 或2 来判断该杂质 的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步的研究工 5 作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类 变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情 况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除进行 溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生改 变。

2、评估变更前后产品的等同性或等效性

严格意义上讲，变更前后产品并不必须保持完全一致，但需保持 等同、等效，即产品质量等同，临床等效。

在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和 /或稳定性方面进行研究验证工作的基础上，应进行全面的分析，评 估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。一般可通过对变 更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是等同 的。这些比较研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药 品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。

某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产 品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。如果仍希望实施这种 变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更 不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发 新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全 性方面的担忧，这种变更仍可以实施。

（三）关于研究用样品的考虑

已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验 6 证应采用中试以上规模的样品。

变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般 采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。

变更后样品稳定性试验一般采用1~3批样品进行3~6个月加速实 验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比 较。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影 响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或试验 结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时 间。对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合 相关技术要求。

（四）关联变更

产品某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能 同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变 更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变 更等。本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变 更。

对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作 的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可 控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变 更的不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究 工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。例如 某药物普通片处方中辅料变更属于本指导原则Ⅲ类变更的范畴；在处 7 方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加HPLC 检查，属于 本指导原则药品注册标准I 类变更的范畴。对于上述关联变更，需分 别按照辅料Ⅲ类变更及注册标准I 类变更的要求，开展相应的研究工 作。总体上，由于辅料Ⅲ类变更对药品安全性、有效性和质量可控性 均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。

三、变更原料药生产工艺

本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工

艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路 线，变更试剂和起始原料）等。生产工艺变更可能只涉及上述某一种 情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑 各自进行相应的研究工作。对于变更合成路线的，原则上合成原料药 的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。

总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可 控性产生负面影响。

（一）总体考虑

原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结 构、质量及稳定性等方面的影响。变更原料药生产工艺可能会引起杂 质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药 品质量产生不良影响。一般认为，越接近合成路线最后一步反应的变 更，越可能影响原料药质量。由于最后一步反应前的生产工艺变更一 般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程 8 度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。

研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后

质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意 进行比较研究。例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似 物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合 质量标准的要求。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定 范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此 外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂 的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。

1、杂质状况 研究工作主要是评估原有杂质是否有变化，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行 检查。

生产工艺变更后确定从哪步反应开始考察杂质的变化状况，以 及建立适宜的杂质检测方法，对杂质状况研究非常重要。最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应 的中间体，并对杂质状况进行检查。如结果显示杂质状况等同，则认 为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一 致，则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。但是，一般这种 理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方 法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进 9 行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明杂质状况的一致性。因此，工艺变更前后杂质状况是否一致，可 以通过对变更后某一中间体或原料药本身的杂质状况的比较研究两 种方法中的任一种来证明，但对无法分离的多步反应中间体混合产 物，是无法通过中间体的杂质状况研究来证明工艺变更前后杂质水平一致性的。

采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行

有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法 学研究。变更前后杂质水平的比较需采用统一的方法进行，一般考察 连续3 批以上样品，并与3 批以上变更前产品结果进行比较。当结果 符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况一致：①变更后中 间体中未检出0.10%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学 药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；②已有杂质及杂质 总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产 品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留 量研究的技术指导原则》的有关规定；④新的无机杂质符合《化学药 物杂质研究的技术指导原则》的有关要求。

2、物理性质

一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的 溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常这一步操作与原料药的 物理性质密切相关。最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不影响 原料药的物理性质，但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已 10 知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理 性质。故当原料药的物理性质直接影响制剂性能时，如果最后一步反 应中间体以前的工艺变更前后杂质状况不同，还需研究变更前后原料 药的物理性质是否等同。

可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的 晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下，其他物理性质 如堆密度等可能也是需要考虑的研究内容。变更后一般考察连续3批 以上样品，并与3批以上变更前产品进行比较。当结果显示晶型及粒 度等符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的 多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）的杂质状 况及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品 质量产生一定影响的，应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加 深入和全面的研究。例如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新杂质等，需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原 则》对杂质进行研究。

（二）I 类变更

1、变更试剂、起始原料的来源

变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其 质量，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作（见表 3-1）。11

2、提高试剂、起始原料、中间体的质量标准

这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体的新的质控项目、提高原有质控项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法 等。

这类变更实际上提高了试剂、起始原料、中间体的质控要求，研 究工作重点是对变更的分析方法进行方法学研究验证（见表3-1）。表 3-1 变更原料药生产工艺（I 类变更）变更情况前提条件研究验证工作 R 变更试剂、起始原料来源1 1,2,6 R 提高试剂、起始原料、中间体的质 量标准 2 1,3,4,5,6 前提条件 不降低试剂、起始原料的质量。如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。研究验证工作 说明变更的原因。列出新来源的具体单位及分析报告。3 列出新、旧质量标准。对新分析方法进行方法学研究验证。提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。6 对变更后连续生产的三批原料药进行检验。

（三）Ⅱ类变更

1、变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准 1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括减少起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，或放宽限度，或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、12 灵敏度等方面并未得到改进和提高。例如，这种变更可能是删除一项 不再需要或多余的检查，如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存 在的情况下，申请删除该杂质的检查；某溶剂含量已采用色谱方法进 行检查，申请删除沸点检查等。这类变更形式上减少了起始原料、溶 剂、试剂、中间体的质控项目，但变更后原料药的质量不得降低,即 变更应不会对所涉及中间体（或原料药）质量产生负面影响，变更前 后所涉及中间体或原料药的杂质状况应是等同的，这是变更需满足的 前提条件。例如，拟将起始原料含量限度由98％~102%修改为90％ ~102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原 料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料 药的质量不等同，这种变更已不属于Ⅱ类变更的范畴，需要按照Ⅲ类 变更的要求进行更全面的研究。

除有充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。1.2、研究验证工作

按照本指导原则总体考虑中阐述的基本思路和方法，对变更前后 该步反应产物（或原料药）质量进行比较研究（见表3-2）。对于研究工作围绕该步反应产物进行的，如果变更前后杂质状况 是等同的，则不需要再对原料药进行检查。

如以原料药进行比较研究，需对杂质状况及与制剂性能有关的物 理性质进行考察。

表 3-2 变更原料药生产工艺（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作

R 变更起始原料、溶剂、试剂及中间1,2 1,2,3 13 体的质量标准 前提条件 不涉及最后一步反应中间体。2 不应导致原料药质量的降低。研究验证工作 说明变更的原因及合理性。制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱。对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。4 对连续生产的三批原料药进行检验。

（三）Ⅲ类变更

此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显 著的影响，主要包括：变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至 整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变 更也属于此类变更的范畴。

总体上，此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果

显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性，并提供此种工艺变更的必要性 依据。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本 文总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，具体如下：

1、说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关

键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变 化列表进行总结。

2、对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证。14

3、对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究，重新进行

方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查 方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。

4、对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。

5、对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究，尤其是杂质状况。

如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应根据剂型的情况 对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比 较研究。

如果研究结果显示变更前后与制剂性能有关的物理性质或原料

药的杂质状况不一致，需要考虑与使用该原料药的制剂企业协商进行 相应的研究工作，证明这些改变没有影响制剂的安全性和有效性。

6、对连续生产的三批原料药进行检验。如标准其他项目同时变 更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的依据。

7、对变更工艺后1~3批原料药进行3~6个月的加速及长期留样实 验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。研究中需注意以下问题：

1、在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应

对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。此时，由于已 有原工艺的中间体（或原料药）作对照物，故只需根据化合物的结构 特点，有针对性地进行结构确证研究，如测定红外图谱、氢谱等。

2、工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有 15 关物质检查方法及含测方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是 否仍适用于新制备工艺生产的产品，尚需进行必要的方法学验证。

3、如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能和成型，则

应对变更前后原料药的物理性质，如晶型、粒度和堆密度等进行对比 研究，以证明两者的等同。如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间 体，除非原料药的纯度有较大的变化，该变更一般不会影响原料药的 物理性质，也不会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一 步反应中间体，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究，研究工作的多寡取 决于原料药是否稳定及质量变化的程度。如对比研究证明变化趋势一 致，则可沿用原有效期，否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重 新确定有效期。

四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料

制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型 号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。处方中辅料变更可能只涉 及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更，对于后 者，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术 要求较高的变更类别进行。

（一）总体考虑

制剂处方发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品 安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合 进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③制剂的特性 16 等。研究工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的 辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收 速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程 度。以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯80 等表面 活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度的改变。而 对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较 显著的影响。对渗透泵等制剂而言，调节药物释放的物质的种类及用 量改变对药物释放速度的影响是很大的，多数情况下可能影响其体内 生物利用度。对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能对 药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。因此，如果变 更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察 变更前后产品安全性、有效性和质量可控性方面的一致性。第二，制 剂的特性。对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能 对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。以口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间 内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的 影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作。

处方中辅料种类变更，需使用符合药用要求的辅料，并避免使用 可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅料。

（二）Ⅱ类变更

1、变更辅料来源、型号或级别 17 1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更指辅料种类、辅料的功能和特性没有改变，但辅料的来 源（植物源性、动物源性等）、型号或级别发生改变。例如，用植物 源性或合成辅料替代动物源性辅料，如用植物源性硬脂酸镁替代动物 源性硬脂酸镁；包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；也包括用一种型号辅 料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200 替代微晶纤维 素PH101。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等，由于其 特性及功能与小麦淀粉有显著不同，它们与小麦淀粉之间的替代不属 于此类范畴。

1.2、研究验证工作

辅料型号或级别变更可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、药物溶出等方面发生变化，需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。研究工作建议重点参照下述2.2 项对变更前后药品进行比较研究。此类变更一般认为对药物质量不会产生显著影响。但是，如果辅 料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化，可能影响 药物在体内的吸收，此时研究验证工作建议按照Ⅲ类变更进行。

2、辅料用量变更

下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按 标示量的100%计算。如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原每袋理论 重量计，软膏剂按原每支理论重量计，溶液剂按原每瓶理论重量计。当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种 辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。例如，18 某药品处方由原料药A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成，当乳糖量增加 2.5%和淀粉量减少2.5%,或乳糖量和淀粉量同时增加2.5%，处方中乳 糖和淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量的5%。2.1、具体变更情况及前提条件 2.1.1 普通固体制剂

2.1.1.1 崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般 淀粉允许变更幅度为±6%（w/w），其他为±2%（w/w），无论其在制剂 中是否同时具有其他功能，如一种崩解剂同时还可能是黏合剂。2.1.1.2 包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般 允许变更幅度为±2%（w/w），但包衣液组成不能变化。

2.1.1.3 润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般 硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为±0.5%（w/w），其他为±2%（w/w）。2.1.1.4 助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般 滑石粉允许变更幅度为±2%（w/w），其他为±0.2%（w/w）。2.1.1.5 片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，或低溶解 性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为±5%(w/w)。2.1.1.6制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量，如1%PVP 溶液体积10L，可变为0.8%PVP 溶液体 积12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为±10%（w/w）。2.1.1.7 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的 一种或多种组分。19 上述处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和 一般在10%以内。

2.1.2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂

对于此类制剂，需要结合制剂药物释放机制和生产工艺等因素进 行综合分析，确定哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药控制 性辅料，哪些是对药物释放影响不大的辅料，即非释药控制性辅料。以膜控型缓释片为例，缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都 可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药 控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也是不 同的，具体为：

2.1.2.1 非释药控制性辅料用量变更，以原处方单剂量理论重量 计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。

2.1.2.2 释药控制性辅料用量变更，以原处方中单．剂．量．释．药．控．制． 性．辅．料．总．量．计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗窗窄 的药物，释药控制性辅料用量变更一般允许调整幅度为±5%（w/w）。以上述膜控性缓释片为例，乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基 纤维素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算，而非按原理论片重 计算。

2.1.2.3 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的 一种或多种组分。2.1.3 半固体制剂

半固体制剂包括凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等非无菌局部用药制剂 20 2.1.3.1 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。

2.1.3.2 辅料用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许 变更幅度为±10%（w/w），但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用 量变更幅度允许超出此范围。2.1.4 非无菌液体制剂

非无菌液体制剂包括口服溶液剂等。

2.1.4.1 删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。

2.1.4.2处方中增粘剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。如其他辅料用量发生变更，这些 辅料应不属于可能影响药物体内吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量变更幅度可参照增粘剂的用量变更。但由于处方 改变而导致稀释剂（如水）的用量变更幅度允许超出此范畴。对于混悬型口服液体制剂，还需注意辅料变更不引起药物粒度分 布及晶型的改变。2.2、研究验证工作

此类变更可能会对药品质量产生一定影响，需进行相应的研究验 证工作（见表4-1）。

研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变 更前后药品进行比较研究。对于片剂、胶囊及模压栓、阴道栓及植入 剂等固体制剂而言，建议重点考察变更前后溶出、释放行为的相似性，可参照附录一方法进行。对于药物以非均一态存在的半固体制剂和液 体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没有改 21 变，晶型保持一致,如果晶型检查采用的非注册标准的方法，注意应 采用至少两种方法进行检查，其中一种方法可从差热分析（DTA）或 差示扫描量热法（DSC）中选择。

半固体制剂多由水相/油相两相组成，原料药可能溶解或分散在

其中一相或二相中。半固体制剂的物理性质与分散相粒径、界面张力、原料药分配系数、原料药晶型、原料药溶解性、制剂流变学性质等多 因素有关。因此，半固体制剂比较研究工作需注意选择适宜的考察指 标。鉴于半固体制剂体外药物释放行为是原料药溶解性、原料药粒度 及制剂流变学性质等理化因素的综合体现，也是保证半固体制剂给药 一致性的重要指标，建议研究中可酌情考虑对变更前后药品体外药物 释放行为进行比较研究。

稳定性试验一般参照表4－1 进行。如果药品稳定性差，建议采 用3 批产品进行稳定性考察，加速实验时间延长为6 个月，并与变更 前药品稳定性情况进行比较。

3、变更辅料种类

3.1、具体变更情况及前提条件

3.1.1 着色剂、芳香剂、矫味剂变更

变更包括增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香 剂、矫味剂在处方中含量不多于2%（w/w）或2%（w/v）。3.1.2固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材 料等

3.2、研究验证工作 22 为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作（见 表4-1）。研究工作建议重点参照上述2.2 项对变更前后药品进行比 较研究。

表 4-1 变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作

R变更辅料来源、型号或级别1,2,3 1,2,3,4 R辅料用量变更1(其他见正 文),2 1,2,3,4 R变更辅料种类

着色剂、芳香剂、矫味剂变更 固体制剂增加水溶性薄膜包衣 材料或增加制剂外观抛光材料等 1,2,4 1,2 1,2,3,4 1,2,3,4 前提条件 变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有 关的重要理化性质和指标保持一致。

2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。3辅料的功能特性一致。

4处方中着色剂、芳香剂、矫味剂含量一般小于2%（w/w或w/v）研究验证工作

1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。

2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放 行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。

4对至少1~2批样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品 稳定性情况进行比较。

（三）Ⅲ类变更

此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。具体情况

如缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10%，或释药控 释性辅料种类发生变化；普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变 23 化；半固体制剂添加了新的渗透促进剂；制备混悬型半固体制剂原料 药的晶型发生改变；注射剂辅料种类或用量发生变更等。这些变更需 要进行全面的研究和验证工作。研究验证工作主要有：

1、说明变更的必要性，详述变更前后情况。通过详尽的处方研

究，证明变更的合理性。涉及生产过程变更的，需对新的生产过程进 行研究和验证。

2、建议根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的

项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明处方中辅料变更并未引 起产品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变，研究工 作可参照上述3.2 项进行。

对于定量吸入气雾剂和吸入粉雾剂，建议对变更前后有效部位药 物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。

如研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

3、对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其

他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，以提供充分的 实验依据。

4、对至少1~3批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3~6 个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。如果变更涉及防腐剂改变，研究工作需注意防腐效力的考察，稳 定性试验一般需对有效期内产品进行微生物检查，对防腐剂含量进行 测定。24

5、考虑到此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能

产生较显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。

五、变更药品制剂的生产工艺

制剂生产工艺变更一般包括变更制剂生产设备，变更制剂生产工 艺，变更制剂生产过程质量控制方法及限度。生产工艺变更可能只涉 及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此时，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求 较高的变更类别进行。

无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。

制剂生产设备变更通常需要同时对处方进行调整，制剂生产工艺 变更也与处方中辅料的变更紧密关联。

（一）总体考虑

制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对 药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面 综合进行：①变更对药品的影响程度，②制剂生产工艺的复杂难易等。研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节 或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常 重要。以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的 变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。25 而对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影 响。

（二）I类变更

1、增加生产过程质量控制方法或严格控制限度 1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法或制订更严格的 质控限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。

对于此类变更，制剂生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有 改变。如果因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性 问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。1.2、研究验证工作

此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对 比较简单（见表5-1）。

2、片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更

这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修 改印字、标记等。

此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对 比较简单（见表5-1）。

3、普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更 对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改 变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱 形）等。由于缓释/控释制剂形状或尺寸的变化可能会对药物释放行 26 为产生影响，不属于I 类变更的范围。

这种变更药品质量标准应不得改变，标准修订仅限于药品的外形 变化。研究验证工作详见表5-1。由于制剂形状改变可能对其易碎性 有影响，需注意对变更后产品脆碎度等项目进行考察。表 5-1 改变药品制剂的生产工艺（I 类变更）变更情况前提条件研究验证工作

R 增加生产过程质量控制方法或严格 控制限度 1,2 1,2 R 片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变 更 3 1,2 R 普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴 道栓的形状、尺寸变更 2,3 1,2,3,4 前提条件 制剂生产工艺没有改变。2 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。3 药物溶出或释放行为没有改变。研究验证工作 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。3 对至少一批样品变更前后药物溶出/释放行为进行比较。必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考 察。

（三）Ⅱ类变更

1、变更生产设备

1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备

替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备 27 替代另一种设备；改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切 机变更为低速剪切机，或相反变更。

如涉及无菌产品时，变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。

1.2、研究验证工作

为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作（见 表5-2）。研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项 目对变更前后药品进行比较研究，重点证明生产设备变更并未引起药 品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重 要物理参数或指标的改变。具体工作可参照本指导原则第四章“变更 药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容 进行。

对变更后生产设备需注意按照GMP 有关要求进行验证研究。

2、变更制剂生产过程

2.1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速

度等变更，包括半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却 速度等生产过程的变更，还包括半固体制剂水相与油相混合过程的变 更。对于无菌制剂，这种变更包括：①对采用终端灭菌工艺生产的无 菌制剂，取消中间过程的滤过环节；②变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）等。28 此类变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变，不引起产品与体 内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。无菌产品生产过程 变更应不降低产品的无菌保证水平。2.2、研究验证工作

为考察变更对药品的影响。需进行相应的研究验证工作（见表 5-2）。

研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变 更前后药品进行比较研究，重点证明药品生产过程变更并未引起药品 溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要 理化性质和指标的改变。具体工作可参照本指导原则第四章“变更药 品制剂处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更验证研究工作基本内 容进行。

如变更制剂生产工艺出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒 性。

对于无菌制剂，还需注意对其灭菌工艺进行相应验证。

3、缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更

这种变更包括片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状变化，如圆形片变 为异形片（菱形等）等,但制剂处方没有改变。

对于缓释制剂/控释制剂，制剂形状与药物释放行为有一定关系, 因此,外形变化在某些时候对药物释放行为可能是有影响的，需注意 对变更前后药物释放行为进行较为充分的比较研究。表 5-2 改变药品制剂的生产工艺（Ⅱ类变更）29 变更情况前提条件研究验证工作 R 变更生产设备1,2 1,2,3,4,5 R 变更制剂生产过程1,2 1,2,3,4,5 R缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴 道栓形状、尺寸变更 2,3 1,3,4 前提条件 制剂生产工艺没有根本性改变。对于无菌产品，生产工艺变更无 菌保证水平不得降低。变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有 关的重要理化性质和指标保持一致。除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。研究验证工作 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，还需注 意对其灭菌工艺进行相应验证。

3对变更前后样品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放 行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。4 对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验，标准修订一般 仅限于制剂外观。

5对至少1~3批样品进行3~6个月加速试验及长期留样考察，并与原 产品稳定性情况进行比较。

（四）Ⅲ类变更

此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响，例如：

1、制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如口服固体制剂

由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更；如生产过程干燥方法从烘 箱干燥变为流化床干燥或相反变更等。

2、制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性的，可能影

响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的，或影响制剂其他特性（如 药物粒度）的。30

3、无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：①

变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺；如终 端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法；从干热灭菌、辐射灭菌 中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等。②用不同操作原理的灭 菌柜替代原灭菌柜。③变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出 原验证的范畴的。④变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。⑤使用不 同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新 的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。此类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的 影响，需进行全面的研究和验证工作。

1、需说明制剂生产工艺变更的原因及详细变更情况。通过进行

详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺 及详细过程控制情况。

2、对变更后生产工艺进行验证，具体技术要求可参照有关制剂

处方及制备工艺方面技术指导原则。对于无菌制剂，还需注意对其灭 菌工艺进行相应验证。

3、根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，选择适当的项

目对变更前后药品进行比较研究，重点证明生产工艺变更并未引起药 品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重 要理化性质和指标的改变。具体工作可参照本指导原则第四章“变更 药品制剂处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更验证研究工作基本 内容进行。31 如研究发现生产工艺变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质 的毒性。

4、对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其

他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实 验依据。

5、对至少1~3批样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原 产品稳定性情况进行比较。

6、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和 缓释/控释制剂，此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可 能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临 床试验。

如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。如无法进行生物等效性研究，需考虑进行临床试验。

六、变更药品规格和包装规格

本指导原则的药品规格是指单剂量处方中或单一包装容器中主 药的含量（或效价）。对片剂、胶囊等单剂量药品，规格以主药在单 剂量处方中标示量表示；对于注射剂、滴眼剂等剂型，规格以单一包 装容器中药品重量或体积中主药标示量表示；对于外用制剂、口服溶 液剂等制剂，规格以处方中药物浓度表示。变更药品规格除上述不同 剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中单剂量药品装量改变等 包装规格的变更。

（一）总体考虑 32 规格变更应遵循方便临床用药的原则。其变更应有合理、科学的 依据。总体上，规格变更一般应在其临床使用的用法用量范围内，不 得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用 药的最低剂量。变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适 用人群，超出以上药品规格变更的范畴，可能需要按照新药研究思路 去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论的范围。

变更规格应从方便临床用药、满足临床需求方面考虑，且变更的

规格应为常规规格，如输液体积一般为50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小针）体积一般为1ml、2ml、5ml、10ml等。研究工作需关 注变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度。对于处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近的，研究工作 可选择一些与药物体内吸收相关的重要指标（如溶出度/释放度等），对变更规格与原规格药品进行比较。

（二）I 类变更

此类变更主要指药品包装规格的变更，即只涉及药品包装中单剂 量药品装量改变，如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格 变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。包装 规格的变更一般应有助于临床用药的方便。

此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表6-1）。表6-1 变更药品包装规格（I类变更）变更情况前提条件研究验证工作 R 变更药品包装规格1,2 1,2 33 前提条件 药品适应症，临床用法用量等未发生改变。2 直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。研究验证工作 详述变更的原因、变更后的情况。对药品说明书和包装标签的相关内容进行修改

（三）Ⅱ类变更

此类药品规格变更指普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂 及注射液等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为目前国内已有的药 品规格。

1、具体变更情况及前提条件

1.1、辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例一致

这种变更包括两种情况。一种情况是单一包装中颗粒剂、干混悬 剂等固体制剂，半固体，液体制剂及注射液等药品重量或体积发生改 变。另一种情况为片剂或胶囊等制剂处方成比例放大或缩小等。1.2、对于辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例不一致

这种变更也包括两种情况。一种情况是辅料比例变化幅度以变更 规格后药品单剂量理论重量计算，在本指导原则辅料Ⅱ类变更允许的 范围内的。另一种情况是原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量 理论重量的改变在原规格的±5%（w/w）范围内，药品规格变更对药 品单剂量重量影响不大的情况。对于辅料组成、用量及制备工艺一致，但主药规格变化幅度较大的（如原20mg 规格片剂理论片重250mg，变更后片剂规格为100mg），由于主药含量变化幅度较高，可能对药 品产生较明显的影响，需进行较全面的研究，不属于此类变更的范畴，34 需按Ⅲ类变更进行相关研究工作。

2、研究验证工作

研究工作主要依据变更后规格与原规格药品处方、制备工艺等相 似情况进行（见表6-2）。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适 当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较研究，具体工作可 参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ 类变更研究验证工作相关内容进行。

对于主药/辅料比例一致，当主药稳定性较好，稳定性研究需对

至少一批样品进行3－6个月的加速试验和长期留样考察；如已知主药 稳定性不好，需对三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并 与原规格产品的稳定性情况进行比较。

对于主药/辅料比例不一致的，稳定性试验需对三批样品进行3－ 6个月加速试验和长期留样考察。如已知主药稳定性不好，需对三批 样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并注意与原规格产品的稳 定性情况进行比较。对于试验数据显示，在试验期间样品稳定性发生 了较大变化的，需与原规格产品的稳定性试验资料进行对比，分析规 格改变前后产品的稳定情况是否一致。表6-2 变更药品规格（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作 1 主药/辅料比例一致

1.1 单一包装药品重量或体积改变 1.2 制剂处方成比例放大或缩小 1 1,2 1,4，5,6 1,3,4,5,6 2 主药/辅料比例不一致

2.1原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量理论重量的改变在原规格的 1,2 1,3,4,5,6 35 ±10%（w/w）范围内

2.2 辅料比例变化幅度以变更规格后 药品单剂量理论重量计算，在本指导 原则处方Ⅱ类变更允许的范围内 1,2 1,2,3,4,5,6 前提条件 辅料组成、生产工艺和与原规格产品相同 变更规格药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要 理化性质和指标与原规格药品保持一致。研究验证工作 详述规格变更的原因、规格变更情况。对变更规格药品处方进行相应研究，重点证明该处方辅料用量调 整的合理性。对变更规格的药品与原规格产品进行比较研究，重点证明变更前 后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质 和指标保持一致。对变更规格的样品进行稳定性试验。5 对变更规格的三批样品进行检验。对说明书、包装标签中的相关内容进行修改

（四）Ⅲ类变更

此类药品规格变更包括缓释、控释制剂的规格变更，脂质体、气 雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格变更，也包括普通制剂新规格中处 方的辅料比例变化幅度超出本指导原则处方Ⅱ类变更允许的范围，或 新规格中处方辅料种类发生变化等。在目前已有的药品规格之外的规 格变更（即国内没有的新增规格）也属于此类变更。

此类药品规格变更可能对药品产生较显著的影响，需要进行全面 的研究工作，具体如下：

1、详述规格变更的原因和变更情况，是否符合科学性、合理性、必要性等基本原则。36

2、进行详细处方筛选研究工作，证明新规格处方的合理性。具 体工作可参照有关技术指导原则进行。

3、根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，对变更规格后药

品进行有关质量研究，并与原规格药品进行比较，重点考察变更规格 后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和 指标是否与原规格药品保持一致，及变更规格后药品杂质状况是否与 原规格药品基本一致。如新规格药品中发现新杂质，需注意研究和分 析杂质的毒性。

4、对变更规格的三批产品进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。

5、一般需对三批样品进行6 个月加速试验及长期留样考察，并 与原规格药品稳定性情况进行比较。

对于新增规格药品的稳定性试验，如其处方中辅料/主药比例变

化符合上述药品规格Ⅱ类变更的具体情况及前提条件的，稳定性试验 可参照上述Ⅱ类变更进行。

6、有些情况下，通过与原规格药品进行质量比较研究，尚无法

充分证明变更规格后药品的安全性和有效性，需考虑进行生物等效性 研究，或针对其变更目的的临床试验工作。

如申请免除生物等效性研究，需根据药物的药代动力学特点及变 更前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑，进行充分的研究和 分析。

7、对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。37

七、变更药品注册标准

变更药品注册标准一般包括变更原料药及制剂现标准中的检验

项目、检验方法、规定限度等。药品注册标准变更可能只涉及上述某 一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需 考虑各自进行相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较 高的变更类别进行。

本章节中标准的变更主要限定在药品注册标准的变更。

（一）总体考虑

药品注册标准由一系列检验项目、分析方法和合理的限度、范围 组成。原料药和制剂的质量控制是基于对药品全面和深入的研究、严 格执行GMP，以及贯穿于产品研发和生产中质量标准控制等综合决定 的。因此，质量标准是保证产品质量的重要组成部分，但不是唯一部 分。

一般而言，变更原料药和制剂注册标准不应引起产品质量控制水平的降低，变更药品注册标准对产品质量保证不应产生负面影响。通 常在现注册标准基础上增加检验项目，严格限度范围，或提高检验方 法的专属性等可以更好地控制和保证产品质量，研究工作重点在于检 验方法的方法学研究和验证。而对于放宽注册标准限度，或删除部分 检测项目等变更，可能对产品质量保证产生影响，需进行全面的研究，根据生产过程控制、严格执行GMP、生产工艺验证等全程控制情况全 面综合分析和评价标准变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影 响。无论注册标准发生何种变化，产品质量仍应得到有效保证。38 变更药品注册标准尚需考虑是否会影响到产品的有效期，如对标 准进行了提高（例如缩小限度、增加检验项目等），需考证在原定的 有效期内，产品是否符合修订后质量标准的要求。

（二）Ⅱ类变更

1、变更原料药或制剂性状

此类变更是指原料药或制剂自身没有发生任何变化，性状变更是 为了对原料药或制剂描述更加科学和准确。对于因处方、制备工艺等 变更引起的制剂颜色、形状等性状变化不属于此类变更的范畴。此类变更通常不需要进行研究验证工作（见表7-1）。

2、在原标准规定范围内缩小限度

这类变更是在原标准规定范围内更加严格控制限度。例如，原料 药和制剂经过长时间、多批次生产验证，水分、有关物质等指标可以 达到更高的水平。但是因使用不同级别的原料药而引起限度缩小不属 于此类变更范畴，例如，采用微粉化处理的原料药替代原未经处理的 原料药，而引起粒度分布变小的变更。需注意限度修订一般基于一定 批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则（见 表7-1）。

3、在原标准基础上增加新的检验项目并规定其限度

这类变更可以更有效地控制产品质量。但是，因生产工艺改变导 致药学方面特性发生变化，而在标准中增加检验项目不属于此类变更 范畴。例如，原料药改用微粉化处理后，在标准中增加粒度分布检查。研究工作需重点对新方法进行验证，其限度的制订一般基于一定 39 批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则（见 表7-1）。

4、随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更

此类变更是指因国外药典版本的更新或增补，要求原料药或制剂 标准进行相应修订而引发的标准变更。

研究工作需重点考察更新后药典版本对原料药或制剂的适用性（见表7-1）。

5、变更鉴别方法

此类变更包括由专属性较差的方法（如化学法、紫外－可见分光 光度法）变更为专属性较好的方法（如色谱法、IR 法）；在现有鉴别 方法基础上增加一种鉴别方法；变更现有鉴别方法，其专属性维持不 变或得到提高；用近红外（NIR）鉴别法替代现鉴别方法等。研究工作需重点对变更后鉴别方法的专属性进行验证（见表 7-1）。

表 7-1 变更药品注册标准（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作 R 变更原料药或制剂性状1 1, 3 R 在原标准规定范围内缩小限度2,3 1,3,4,5,6 R 在原标准基础上增加新的检验项目 和限度 2,3 1,2,3,4,6 R 随国外药典版本的更新或增补而引 起的标准变更 4 1,3,4,5 R 变更鉴别方法5 1,2,3,4,5 前提条件 原料药或制剂自身没有发生任何变化。40 2 变更后限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致。3 变更不是因使用不同级别的原料药引起，或因原料药/制剂生产 工艺改变而引起。变更是随国外药典版本的更新或增补引起 变更后鉴别方法专属性一般应得到提高，或至少维持不变。研究验证工作 说明具体变更情况及原因。详细说明新检验方法，并对方法进行验证。3 制订变更后质量标准及起草修订说明。连续生产的三批样品按变更后注册标准进行检验。5 新方法和/或限度对产品适应性研究。对一定批次样品批分析结果进行汇总，为限度变更提供依据。

（三）Ⅲ类变更

此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响，具体情况 如放宽原料药或制剂控制限度；删除原料药或制剂质量标准中的任何 内容；变更原料药或制剂标准中有关物质、溶出度、释放度、含量测 定等检验方法。

由于这类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显 著的影响，需进行全面的研究和验证：

1、说明原料药或制剂标准变更的原因及详细变更情况。

2、对标准变更合理性进行研究。

如涉及方法改变，需对变更后方法进行详细的研究和验证；并且 应与变更前方法进行比较研究，确保方法变更不引起产品质量控制水平的降低。

如涉及删除标准中任何内容，或变更含量测定方法，降低了方法 41 的精密度、准确度或专属性等情况，需结合药品生产过程控制、药品 研发过程及药品性质等综合分析和证明标准中该项变更不会引起产 品质量控制水平的降低。

涉及标准限度变更需进行翔实的研究，必要时需要有关安全性和 /或有效性试验资料或文献资料的支持。限度变更还需基于一定数量 批次产品的检测数据。

3、列出变更前后质量标准。

4、对连续生产的三批样品按变更后注册标准进行检验。

八、变更药品有效期和／或贮藏条件

药品有效期及/或贮藏条件变更可能包含以下几种情况：①延长

有效期；②缩短有效期；③严格贮藏条件；④放宽贮藏条件。变更可 能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。

（一）Ⅱ类变更

1、延长药品有效期

1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更是指药品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等方面情况没有发生任何 变化，且稳定性试验是按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进 行的。对于因药品生产工艺或处方中已有药用要求的辅料发生变更而 延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因有关物质检查方法发 生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期 42 改变也不属于此类变更的范围。1.2、研究验证工作

有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果（见表8-1）。一般 需采用至少3批生产规模产品按照产品上市注册时批准的稳定性试验 方案进行考察，如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定 性试验。延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时 间。药品有效期最长不超过五年。

2、缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件

这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题

而要求缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件。一般而言，通过缩 短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证药品质量。变更主要依据长期留样稳定性试验结果（见表8-1）。表8-1 变更药品有效期和/或贮藏条件（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作 R 延长药品有效期1,2 1,2,3 R 缩短药品有效期和/或严格药品贮 藏条件 3 1,2,3 前提条件 药品生产工艺和生产过程质控方法、处方、质量标准、直接接 触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任 何变化。稳定性试验按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行。3 变更不是因生产中的意外事件或或稳定性试验中出现问题而引 发的。

研究验证工作 说明变更后的贮藏条件和/或有效期。43 2 按照确定的稳定性试验方案，对至少3批生产规模产品稳定性进 行考察。如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性 试验。

同时，与变更前稳定性试验数据进行比较。

稳定性试验方案一般包括样品有关信息（批号、批产量、生 产时间等），试验项目及试验方法，稳定性试验安排（考察时间及 进行的检查项目），各项检查可接受的限度或范围。对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订。

（二）Ⅲ类变更

此类变更可能对药品质量产生较显著的影响。例如，放宽药品贮 藏条件，在生产工艺变更、处方中已有药用要求的辅料变更同时修改 有效期等；根据药品使用区域的变更和相应的稳定性试验结果，要求 缩短有效期等。

此类变更主要通过对药品稳定性试验考察结果，支持有效期、贮 藏条件的变更。具体如下：

1、详细说明变更后的贮藏条件和/或有效期，说明变更的原因。

2、对至少3 批产品进行稳定性考察，一般采用生产规模产品； 如果有充分的理由，中试规模产品的稳定性试验数据也是可以接受 的。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，如检查项目和 实验方法发生改变，需按照药品注册标准变更等有关技术要求进行相 应的研究工作。

3、对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订。

九、变更药品的包装材料和容器

药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的 44 包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器 的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材 的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包 装。

总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定 性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容 器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使 用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。

（一）总体考虑

变更药品的包装材料和容器对药品的安全性、有效性和质量可控 性的影响一般与下述因素有关：①药品的给药途径，②药品包装容器 系统的特性，③包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况 下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项 要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更 药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验 证工作的侧重点不完全一致。

研究工作需根据以下方面综合进行：①药品包装容器系统的特

性，②剂型的特点，③药品的给药途径等。研究工作中重点关注变更 前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发 生相互作用。对于Ⅰ、Ⅱ类变更，如果符合其前提条件的限制（如要 求Ⅱ类变更的半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和 45 包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以 不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而Ⅲ类变更一般 可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材 料、容器之间的相互作用。

（二）Ⅰ类变更

1、具体变更情况及前提条件

1.1、变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商。1.2、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状。

2、研究验证工作

此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表9-1）。表 9-1 变更药品的包装材料和容器（Ⅰ类变更）变更情况前提条件研究验证工作

R 变更非无菌包装容器或包装材料的 生产厂或供应商 1 1 R 变更非无菌固体制剂/原料药包装 容器的大小和/或形状 1 1 前提条件 包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。研究验证工作 说明变更原因，并详细描述变更后情况。

（二）Ⅱ类变更

1、变更直接接触药品的包装材料和容器 1.1、具体变更情况及前提条件

这类变更只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非

无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬 46 剂等）。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。

此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特 性（例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用）。具体变更情况如下：

1.1.1 变更包装瓶及/或封口系统

如 ●由聚氯乙烯（PVC）变更为聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻 璃。

●由聚乙烯（PE）变更为玻璃或聚丙烯（PP）。1.1.2 变更泡罩包装中的复合硬片

如 ●由聚氯乙烯（PVC）变为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）变更为聚氯乙烯/ 聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚丙烯（PP）变更为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。●由聚氯乙烯（PVC）变更为聚丙烯（PP）。●任何类型的塑料材料变更为双铝泡罩包装 1.2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表9-2-1）。此类变更研究工作需重点关注变更前后包装材料对水蒸气的渗

透情况，某些情况下尚需考虑氧气的渗透情况或者透光情况，具体实 验可参照相关技术要求进行。47 表 9-2-1 变更药品的包装材料和容器（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作 R 变更直接接触药品的包装材料 和容器

1,2,3,4,5 1,2,3,4 前提条件 属于非无菌的固体制剂（如片剂、胶囊）、半固体（软膏、乳膏）或液体制剂（如溶液，混悬液）。

如为半固体或液体制剂，其中不得含有机溶剂。变更后材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用。3 变更后包装材料与原包装材料相比，具有一致或更好的防止水分 /氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能。4 产品的稳定性不得下降。如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变原 有特性。研究验证工作 说明包装材料变更的原因，列出变更后包装材料的质量标准，以 及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。2 变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能 力。采用新包装1－3 样品进行3~6 个月加速试验及长期留样稳定性 试验，并与原包装产品稳定性情况进行比较。4 对连续生产的三批新包装样品进行检验。5 对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。

2、变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状 由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的

变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品 稳定性进行比较（见表9-2-2）。

表 9-2-2 变更药品的包装材料和容器（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作

R 变更非无菌液体或半固体制剂包装 容器的大小和/或形状 1,2,3,4 1,2,3,4 48 前提条件 包装材料一致。产品稳定性不得降低。如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变此 特性。变更后药品包装数量未发生变化。研究验证工作 说明变更原因，并详细描述变更后的包装容器情况。采用新包装1－3 样品进行3~6 个月加速试验及长期留样稳定性 研究，并与原包装产品稳定性情况进行对比。3 对新包装产品进行检验。对说明书及包装标签中的相关内容进行修订。

3、变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物

此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系 统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明 显区分，以避免误服用，并在包装标签中明确注明使用了干燥剂。此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物，但 需注意变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性 质不受影响。

此类变更只需在某些情况下进行简单的研究验证工作（见表 9-2-3）。

表 9-2-3 变更药品的包装材料和容器（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作

R 固体制剂包装瓶中加入干燥剂1 1,2 R 固体制剂包装容器中增加/去除惰 性填充物 2 1,3 前提条件 49 1 原药品包装系统产品稳定性不存在问题 产品在运输和贮藏期间，其脆碎度及相关物理性质不受影响。研究验证工作 说明变更原因，并详细描述变更情况。说明所用干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了干 燥剂。证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变 化。

（三）Ⅲ类变更

此类变更一般对药品可能产生较显著的影响。具体情况如：

1、除Ⅱ类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变，如口服 制剂由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶/ 输液袋。

2、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他 质控指标的改变，例如：

2.1、将玻璃安瓿变更为带有丁基胶塞的玻璃瓶。2.2、从其他包装系统变更为预填充系统。2.3、从单剂量包装变更为多剂量包装。2.4、包装容器的大小和形状发生改变。

3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。

4、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品

给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门 系统。

5、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾

使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材 50 料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。

此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究 验证工作：

1、说明变更原因并详细描述变更的具体情况。

2、列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已 上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。

3、对新包装三批样品进行3~6 个月加速试验及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。

稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药 物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成 份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有 针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性 的影响。

4、对连续生产的三批新包装样品进行检验。

5、对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相 应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。

6、对说明书包装标签中的相关内容进行修改。

十、改变进口药品制剂的产地

新产地必须已获得所在国家或地区药品主管当局的药品GMP认

证，而且，该变更已获得药品生产厂或持证商所在国家或地区药品主 管当局批准。

总体上，除生产设备外，变更产地药品处方及制备工艺等没有改 51 变，包括辅料、溶剂、生产的过程控制等需保持一致。如变更药品制 剂产地的同时，其处方或制备工艺发生改变，需按照本指导原则相关 章节要求进行研究和验证。

（一）总体考虑

变更药品制剂生产的产地后，新产地生产设备、生产环境（温度 和湿度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，均会对药品 制剂的生产和药品质量产生影响，甚至可能影响到药品安全性和有效 性，一般需要进行比较全面的研究和验证工作。

研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更 对药品的影响程度，③剂型的特点等。研究工作中除重点关注变更前 后杂质状况（杂质个数和含量）是否一致外，更需要关注药品制剂产 地变更是否可能影响与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和 指标的改变，如药物溶出或释放行为。

（二）Ⅱ类变更

1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括改变药品制剂的生产地点、制剂半成品生产地点和 药品制剂的包装地点，但产地变更未引起与药物体内吸收和疗效有关 的重要理化性质和指标的改变，杂质状况（个数、含量）与原产地是 一致的或在相同的范围。变更产地不应产生新的杂质。

对于无菌制剂，治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制 剂，以及任何给药途径的缓释/控释等特殊制剂生产地点的变更，可 能会对药品产生较显著的影响，不属于此类变更的范畴。52

2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表10-1）。研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变 更前后药品进行比较研究，重点证明药品产地变更并未引起与药物体 内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，具体工作可参照本 指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中的有关研 究验证工作进行。其中，对于非直接接触药品包装的产地发生变更的，一般只需对新产地样品进行检验。

表10-1 改变进口药品制剂的产地（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作

R 变更进口药品制剂的产地1,2,3 1,2,3,4 前提条件 变更前后药物溶出/释放行为一致，或与药物体内吸收和疗效有 关的重要理化性质和指标保持一致。药品不属于无菌制剂、治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服 固体制剂和任何给药途径使用的缓释/控释等特殊制剂。新产地已获GMP认证，该变更已获得药品生产厂或持证商所在国 家或地区药品主管当局批准。研究验证工作 详细说明新产地生产和操作过程情况。

对调整或使用的新设备，需按照《药品生产质量管理规范》基本 原则进行验证。对变更前后的产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/ 释放行为，或与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标没 有改变。

研究工作还需证明新产地药品的杂质状况（个数和含量）与原 产地是一致的或在相同的范围，未产生新的杂质。对新产地三批样品进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本 指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。53 4 对新产地1-3批产品进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考 察，并与原产地产品稳定性情况进行比较。

（三）Ⅲ类变更

此类变更一般认为对药品可能产生较显著的影响，如新产地产品 杂质状况与原产地产品不同等。治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通 口服固体制剂生产地点的变更，任何给药途径的缓释/控释等特殊制 剂生产地点的变更属于此类变更的范围。此类变更需要进行的研究验证工作主要有：

1、详细说明新旧产地生产情况。新旧产地药品生产过程和生产

中质量控制方法应是一致的。如生产过程有任何不同，需详细说明。

2、对新产地生产过程进行验证，通过研究工作证明新产地产品

生产、过程控制符合原产品注册时的要求，终产品质量符合标准的规 定。

如药品生产质量控制方法发生改变，需进行方法学验证研究。

3、根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品

进行比较研究，重点证明药品产地变更并未引起产品与药物体内吸收 和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，具体工作可参照本指导原 则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中的有关研究验证 工作进行。

如研究发现产地变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒 性。

4、对新产地三批产品按照现行质量标准进行检验。如标准其他

项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验 54 依据。

5、对新产地1-3 批产品进行3~6 个月加速试验及长期留样稳定 性考察，并与原产地产品稳定性情况进行比较。

6、对于全身给药的缓释/控释等特殊制剂、治疗窗窄和治疗指数

低的药物的普通口服固体制剂，由于变更药品生产的产地可能对药品 产生较显著的影响，需进行比较全面的研究和验证工作，需考虑进行 人体生物等效性研究和/或临床试验。其他制剂则一般不需要进行生 物等效性研究。

如申请免除生物等效性研究，应有充足的理由和依据，进行翔实 的研究和分析。如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。

十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改 变进口的原料药的产地

变更进口药品制剂所用原料药产地一般有三种情况，即变更原料 药产地，增加原料药产地和撤消原料药产地。其中撤消进口药品制剂 生产所用原料药产地是指撤消目前原料药多个生产产地中的一个产 地，但要求该原料药目前至少还有一个产地正在生产，该类变更无需 进行研究验证工作，不列入本指导原则范围。

对于单独进口的原料药，根据注册法规的要求，不同的产地给不 同的注册证，故不存在增加和撤消产地的情况。

原料药的新产地应已获得所在国家或地区药品主管当局的GMP认 证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证（如已获得ISO9000 质量管理体系认证），而且该变更应已获得持证商或生产厂所在国家 55 或地区药品主管当局批准。

总体上，新旧产地合成路线和方法应保持一致，或仅有微小的调 整。如变更原料药产地的同时，其合成路线和方法发生改变，则需按 照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。

（一）总体考虑

变更药品制剂所用原料药产地，由于新产地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，均会 对原料药生产，甚至药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的 研究验证工作，因此变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更 对药品的影响程度，③原料药性质等。研究工作中需重点关注变更前 后原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质状况（包括残留 溶剂）等是否保持一致。

（二）Ⅱ类变更

1、改变进口药品制剂生产所用原料药的产地以及单独改变进口 的原料药的产地

1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括改变原料药生产或处理地点，但原料药的关键理化 性质（如粒度分布、晶型）和杂质状况（包括残留溶剂）等需保持一 致。

1.2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表11-1）。56 研究工作重点是证明变更前后原料药各项指标，尤其是原料药的 粒度分布、晶型、杂质状况均与变更前一致或在相同的范围。变更产 地不应产生新的杂质。

2、增加进口药品制剂生产所用原料药产地

这种变更指在目前原料药生产产地外再增加一个新的产地。其变 更的前提条件和研究验证工作参照上述变更原料药产地进行。表11-1 变更进口药品制剂生产所用原料药的产地 以及单独改变进口的原料药的产地（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作 R 改变进口药品生产所用原料药产 地

1,2 1,2,3,4 R 增加进口药品生产所用原料药产 地

1,2 1,2,3,4 R 改变单独进口的原料药产地1,2 1,2,3,4 前提条件 变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（粒径分布、晶型）和杂质状况等应与变更前产品在相同限度范围，或保持一致。不得 产生新的杂质。新产地必须已获得GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体 系的认证。

该变更应已获得持证商或生产厂所在国家或地区药品主管当 局批准。研究验证工作 详细说明新产地生产和操作过程情况。对新旧产地原料药质量进行批分析对比研究。3 对三批样品按现行质量标准进行检验。对新产地生产的1-3批原料药进行3~6个月加速试验及长期留样 稳定性考察，并与原产地原料药稳定性情况进行比较。57

（三）Ⅲ类变更

此类变更包括改变原料药生产或处理地点，生产、处理过程可能 有微小的调整，原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型、分子量分 布、粘度等）与变更前一致或在相同的范围，但杂质状况与原产地产 品不同，如产生新的杂质等，但该杂质的限度仍符合《化学药物杂质 研究的技术指导原则》的有关规定。

此类变更需要进行的研究验证工作主要有：

1、详细说明新旧产地生产和操作过程情况。新旧产地原料药生

产、处理过程和生产中质量控制方法应是一致的。如新旧产地生产过 程有任何不同，需详细说明。

2、进行相应的研究，证明新产地生产的原料药适用于制剂生产 的需要。研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，如用于口服固 体制剂，可进行溶出或释放行为检查，对粉末吸入剂可对有效部位的 药物沉积量进行比较研究。如有充分的理由和依据，认为不需要进行 该项研究，需进行翔实的研究和分析。

3、对新旧产地生产的原料药进行全面的质量对比研究，研究所

采用的方法需经过验证，重点考察产地变更后原料药的杂质及与制剂 质量有关的指标（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）是否保 持一致。

4、对三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时

变更，需按本指导原则相关章节进行研究，以提供充分的实验依据。

5、对新产地1-3批原料药进行3~6个月加速试验及长期留样稳定 58 性考察，并与原产地原料药稳定性情况进行比较。

考虑到进口药品所用原料药的产地变更可能会对药品产生影响，建议对使用变更产地后原料药制备的药品进行稳定性考察，对新产地 1~3 批药品进行3~6 个月加速试验及长期留样稳定性考察。

十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地

（一）总体考虑

国内生产药品制剂所用原料药的新产地应已获得国家食品药品

监督管理局批准，并获得GMP认证。总体上，新产地原料药的质量不 得低于原使用的原料药，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不 应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。

不同企业生产的原料药合成工艺和路线很难一致；即使采用相同 的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也 很难保持完全一致。因此，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地 可能对药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工 作。故变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响 程度，（3）原料药性质及所制备的制剂特性综合进行。研究工作中需 重点关注变更前后原料药关键理化性质（如晶型等）是否保持一致，并注意对新产地原料药制备的制剂的杂质状况进行研究。

对于原料药粒度与生物利用度相关的，变更制剂所用原料药的产 地后需特别注意研究新产地生产的原料药粒度对制剂的影响。对于缓释、控释和速释制剂，变更制剂所用的原料药产地后需特 59 别注意研究新产地生产的原料药对制剂的适用性。

（二）Ⅱ类变更

1、具体变更情况及前提条件 这种变更包括改变原料药的生产地点，或增加原料药的生产地

点，但原料药的关键理化性质（如晶型等）需保持一致；变更原料药 产地后制剂质量不得发生变化，包括药物溶出/释放行为，或与体内 吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，不应出现原料药 中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质；变更原料药产地后制剂 稳定性不得较原制剂降低。

2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表12-1）。研究工作需证明变更前后原料药主要指标，尤其是原料药的晶型 等与变更前保持一致。

同时，需根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后 药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量 发生变化，药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理 化性质和指标应保持一致，具体工作可参照本指导原则第四章“变更 药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容 进行。

不同产地原料药合成工艺不同的，引入的工艺杂质也不同，而药 品制剂有关物质检查方法及含量测定方法都是基于原产地原料药确 定的，所以这些方法是否仍适用新产地的原料药，尚需进行必要的方 60 法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方 法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。原则上，原料药 产地变更不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂 质。

表12-1 变更国内生产药品制剂的原料药产地（Ⅱ类变更）变更情况前提条件研究验证工作 R 变更国内生产药品制剂的原料药 产地

1,2 1,2,3,4 前提条件 原料药变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（如晶型）应 保持一致。原料药产地变更不应引起制剂质量发生变化，不应出现原料药中 的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。3 原料药产地变更不应引起制剂稳定性降低。研究验证工作 提供新旧产地原料药的质量标准。对新旧产地原料药质量进行对比研究，关键项目（如晶型等）应 保持一致。根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂 进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变 化。对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的 适用性进行验证。5 对新产地原料药生产的制剂进行检验。对新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验，及长期留 样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比 较。

（三）Ⅲ类变更

此类变更包括改变原料药生产地点，其原料药关键理化性质（如 晶型等）与变更前不同；药品制剂质量发生变化，包括药物溶出/释 61 放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生变化； 药品制剂出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。此类变更需要进行的研究验证工作主要有：

1、提供新旧产地原料药的质量标准。

2、对新旧产地原料药进行全面的质量对比研究，研究所采用的

方法需经过验证，重点比较产地变更后原料药的杂质和原料药与制剂 体内吸收和疗效有关的指标（如晶型、分子量分布、粘度等）的变化。

3、进行相应的研究，证明新产地生产的原料药适用于制剂的生

产。研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，具体项目可参照本 指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更 研究验证工作相关内容进行，如用于口服固体制剂，可进行溶出或释 放行为检查，对粉末吸入剂可对有效部位的药物沉积量进行比较研 究。

4、对药品制剂中有关物质检查及含量测定等方法对新产地的原

料药的适用性进行研究，进行必要的方法学验证，根据验证结果考虑 对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原 则相关章节进行研究。

对于原料药产地变更后出现的原料药中的杂质和原制剂降解产

物以外的新的杂质进行研究，杂质限度需符合《化学药物杂质研究的 技术指导原则》的有关规定。

5、对新产地原料药生产的制剂进行检验。

6、对新产地原料药生产的三批制剂进行6个月加速试验，及长期 62 留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比 较。

对于研究结果显示药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有

关的重要理化性质和指标发生显著变化的，考虑到这些变化对药品安 全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑进行人 体生物等效性研究和/或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需 进行充分的研究和分析。63 附录

一、药物溶出/释放比较研究基本方法

一、基本原则

药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的

一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查 是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重 要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一 般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一 致性。

溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出/释放

比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法，此时应注意进行 相应的方法学验证，注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的 分辨能力。

二、药物溶出比较研究基本方法

口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出 及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的 重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的 问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。

药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工 作可参照相关技术指导原则进行。

如果无法判定药物是属于高通透性，还是低通透性的，建议根据 64 药物的水溶解性，分别参照下述1.2 项或1.3 项进行变更前后溶出行 为比较研究。

1、实验方法

1.1、原料药属于高溶解性，高通透性的

一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20 分钟。因此，当 此类药物在0.1N 盐酸中15 分钟溶出85%以上时，一般认为药物体内 吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中不 含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问 题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药 物溶出行为进行考察。

此类药物溶出比较试验介质建议首先选择900mL0.1N HCl，可采 用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转 速50rpm）。如果15 分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他 pH 条件下或介质中药物溶出情况。

如果15 分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2 或1.3 对变更前后溶出行为进行比较。

1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的

此类药物由于通透性低而溶解性好，体内吸收的主要限速步骤是 药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程。因此，一般不需要在不同 pH 条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标 准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择 产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方 65 法。

一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12 粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90% 以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品 药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2 个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。1.3、原料药属于低溶解性、高通透性的

由于此类药物通透性高，药物的溶出过程可能成为体内吸收的限 速步骤，因此，建议考察不同pH 条件下变更前后药物溶出情况，可 选择水、0.1N 盐酸及pH 4.5~7.5 缓冲液三种介质进行比较。对于胶 囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如 无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可加适量的表面活性剂。如 果原料药或处方中辅料属于pH 非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用 2 种缓冲体系进行。

一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12 粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90% 以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品 药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2 66 个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。

2、比较方法

变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。

溶出曲线比较通常选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子

f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50~100 范围认为两 条溶出曲线是相似的。f2=50log{[1+（1/n）.= n t 1（Rt-Tt）2]-0.5100} 上述公式中n 为时间点（n≥3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百 分数，Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需 满足以下条件：

●取样时间点除0 时外，至少有3 个 ●每个处方样品至少采用12 个剂量单位

●计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个

●从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于 10% ●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台

如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行 为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。

溶出曲线比较也可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲 线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等。如果可以提供充分的 依据和数据分析，这些证明溶出行为相似性的统计学方法也是可以接 67 受的。统计学比较一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择 最合适的模型，建议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于 对已批准的标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数 变化设置相似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区 间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与 参比批次有相似的溶出曲线。

三、药物释放研究比较基本方法

1、实验方法

1.1、缓释/控释制剂

缓释/控释制剂处方、工艺、产地等变更可能对产品质量产生显

著影响，需注意对变更前后不同pH条件下药物释放情况进行全面考察 和了解。除质量标准中规定的释放度检查方法外，释放行为比较研究 建议另外选择至少三种介质进行，如水、0.1N盐酸、pH4.5及pH 6.8 的缓冲液。在有充分依据的情况下，释放介质中可加适量的表面活性 剂。

一般每批样品至少采用12 个剂量单位进行测定，除0 时外，建 议在开始检查后1、2、4 小时（4h 后每间隔2 小时）取样直到药物

释放80%以上或达到平台[参考文献4]，计算各时间点药物释放百分比，绘 制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据 的平均值之差应小于15%[参考文献4]。68 各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。1.2、肠溶制剂

肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后人工胃 液及人工肠液中药物释放情况进行全面考察。除质量标准中规定的释 放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察 在0.1N 盐酸中（2 小时）及pH4.5~7.5 缓冲液中药物释放情况，除 质量标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药 物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选 择50、100、150rpm 进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速 可选择50、75、100rpm。

一般每批样品至少采用12 个剂量单位（如片剂为12 片，胶囊为 粒）进行测定。取样时间除0 时及在0.1N 盐酸中考察2 小时外，可在缓冲液中15、30、45、60、120 分钟取样，或采用其他适宜的时

间间隔取样，直到药物释放80%以上或达到平台[参考文献4]，计算各时间 点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更 前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献4]。各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。

2、比较方法

变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。释放曲线比较通常选择非模型依赖方法，如通过计算相似因子f2 的方法比较变更前后释放行为的相似性，当f2数值在50~100范围，则 认为两条释放曲线是相似的。69 f2=50log{[1+（1/n）.= n t 1（Rt-Tt）2]-0.5100} 上述公式中n 为时间点，Rt是变更前制剂药物释放平均百分数，Tt是变更后制剂药物释放平均百分数。采用相似因子比较法需注意满 足以下条件：

●取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设置（详见正文）●每个处方样品至少采用12 个剂量单位

●从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数应小于 10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小 于15% ●保证药物释放80%以上或达到释放平台

释放曲线比较也可选择模型依赖法。如果可以提供充分的依据和 数据分析，这些证明释放行为相似性的统计学方法也是可以接受的。【附注】

1、药物的水溶解性

主要反映药物在生理pH 条件下的溶解性情况。研究工作一般在 37±1℃条件下，pH1~7.5 的水性介质中进行测定，绘制被测药物的 pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH 测定点，例如，当药物的pka 为3~5 时，药物的溶解度建议在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1 和pH=7.5 处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物 溶解度的研究。

药物水溶解性可根据pH1~7.5范围溶解药物单次最大给药剂量的

介质的体积来决定。在pH1~7.5 范围，如果单次最大给药剂量的药物 70 可溶于不多于250 ml 的介质中，则该药物认为是高溶解性的。

2、药物的通透性（Permeability）

药物通透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药 物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是 间接依据。

药物通透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内

吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生 物利用度法和小肠灌流法等。多数药物研究结果显示质量平衡法测定 结果变异程度大，一般应优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为 对照，测定口服原料药给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反 映药物吸收情况，如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下，药 物吸收程度达到90%以上时，该药物被认为是高通透性的。其他能预 测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物通透性的 依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动 物肠组织样本进行体外通透性实验，体外表皮单层细胞培养通透性实 验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁 膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃 肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定 性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的通透性（如90% 以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分 配系数等）也可为药物通透性提供有用的信息。71 对于前体药物，其通透性取决于前体药物向活性药物转化的机制 和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为活性药物，则需测定前药的 通透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为活性药物，则应测定 药物的通透性。72 附录

二、免除人体生物等效性研究的一般考虑

一、基本原则

原料药或制剂的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产 生一定影响，当这种影响较显著时，通过体外质量比较等研究工作可 能还无法判定变更前后产品的等效性，需考虑进行相关生物学方面研 究工作，如生物等效性研究，以考察变更后药物体内吸收情况，保证 变更前后产品质量、安全性及疗效的一致性。

某些情况下，根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可

以不考虑进行生物等效性研究。某些情况下，对于普通口服固体制剂，通过相关实验工作及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。本 文重点阐述上述两种情况可以不考虑进行生物等效性研究或免除生 物等效性研究的一般性考虑和基本原则，但不涵盖治疗窗窄的药物。对于缓释/控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂，变更通常对药

品有较显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究。只有存在明 确的体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究，具体可参 照相关技术指导原则进行，本文不作详述。二、一般可以不考虑进行生物等效性研究的情况

对于下列药品变更，根据其剂型特点、辅料的性质、药物性质等 因素，一般可以不考虑进行生物等效性研究：

1、简单的静脉注射用水溶液（静脉注射液、输液），但不包括胶 束、脂质体等“复杂”的注射剂；

2、人工泪液、润滑剂、灌洗液及冲洗液等一般不认为含有药理 73 活性成分的简单或复杂溶液；

3、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型 口服溶液；

4、药品中活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的；

5、血液透析液或腹膜透析液；

6、维生素类制剂，消化酶类制剂；

三、普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑 口服固体制剂给药后药物体内吸收依赖于制剂中药物溶解、溶出 及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的 重要性，体外药物溶出行为某些情况下可能预测药物体内吸收行为，例如在已有明确的体内外相关的情况下。药物的水溶解性、药物对肠 壁的通透性、制剂溶出的快慢和药代动力学特性是此项研究工作中需 要重点关注的问题，其中溶解性、通透性、溶出快慢的界定可参阅相 关技术指导原则。

对属于高溶解性/高通透性的药物，药物体内吸收的限速步骤主

要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出，其溶出速度同胃排空 速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程，这种情况下，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，此类情况下 处方、工艺等变更可通过对药品变更前后药物溶出曲线进行比较，如 果溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究。

对属于低溶解性/高通透性的药物，药物的溶出过程可能是体内

吸收的限速步骤，可能建立明确的体内外相关关系。此类情况下，如 74 果药物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研究。关于 免除生物等效性研究需要进行或准备的资料，可参照相关技术指导原 则进行。而对于高溶解性/低通透性的药物，建立明确的体内外相关 关系是比较困难的。

四、普通口服固体制剂变更规格生物等效性研究的一般考虑、对于Ⅲ类变更规格情况，需根据药物的药代动力学特点及变更前 后处方、生产工艺的一致性等方面综合考虑。对于变更前后处方中辅 料种类、用量、辅料/原料药比例、制备工艺等与变更前产品一致的，或原料药/辅料比例变化在本指导原则Ⅱ类变更允许的范围内，药物 释放机制一致，如果在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性 关系，一般认为可以通过体外药物溶出或释放行为比较预测变更规格 产品的体内行为。

在上述各项研究工作的基础上，建议结合药品处方、生产工艺等 具体变更情况和程度，对变更对药品安全性、有效性和质量可控性影 响进行综合分析，对免除生物等效性研究的依据进行全面阐述。需要注意的是，即使按照上述一般性考虑提出免除生物等效性研 究的申请，提供了相关资料，仍可能存在因资料不够翔实和充分，不 能充分支持拟申请变更的情况。这种情况下，仍需要进行生物等效性 研究。75 附录

三、属于治疗窗窄的部分药物目录 氨茶碱 茶碱 胆茶碱 双羟丙茶碱 苯妥因钠 丙戊酸

炔雌醇/孕酮制剂 地高辛 洋地黄毒甙 华法令钠

甲磺酸异他林吸入气雾剂 卡马西平

可乐定透皮贴剂 磷酸丙吡胺 硫酸胍乙啶 硫酸奎尼丁 硫酸哌唑嗪

硫酸异丙肾上腺素 米诺地尔 扑米酮 碳酸锂 76 盐酸克林霉素 盐酸可乐定 盐酸普鲁卡因胺 divalproex 钠 左甲状腺素钠 环孢霉素A 他克莫司 西罗莫司

丙戊酸/丙戊酸钠

注：上述药物如无特别标明，一般指口服给药制剂。77 参考文献

一、FDA 有关指导原则

1、Guidance for Industry.BACPAC I: Intermediates in Drug Substance Synthesis Bulk Actives Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation.FDA February 2001.2、Guidance for Industry.Changes to an Approved NDA or ANDA.U.S.Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research(CDER).November 1999

3、SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation(I)11/30/1995

4、SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation(I)10/6/1997

5、SUPAC-SS: Nonsterile Semisolid Dosage Forms;Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls;In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation(I)6/13/1997

6、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage 78 Forms.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).7、Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).8、Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).March 2003 BP(Revision 1).9、Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.U.S.Department of Health and Human Services.Food and Drug Administration.Center for Drug Evaluation and Research(CDER).二、EMEA 有关指导原则

10、Guideline on Dossier Requirements for Tyle IA and Type IB Notifications.European Commission.July 2003.11、Guideline on Stability Testing for Applications for Variations to A Marketing Authorisation.CPMP December 2003.12、Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and 79 Bioequivalence.CPMP/EWP/QWP/1401/98.三、TGA 有关指导原则、Appendix 12: Changes To Pharmaceutical And Quality Information Of Registered Medicinal Products: Notification, Self-Assessment And Prior Approval.Australian Regulatory Guidelines For Prescription Medicines

14、Appendix 11b: Policy On When To Request Bioavailability Data(Or A Justification As To Why Such Data Are Not Required).Australian Guidelines For The Registration Of Drugs.15、Appendix 15: Biopharmaceutical Studies.Australian Regulatory Guidelines For Prescription Medicines.四、ICH 有关指导原则

16、ICH Q6a.Specifications: Test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: Chemical substances.Draft ICH Consensus Guideline.五、其他

17、《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》

18、《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》

19、“关于加强药品规格和包装规格管理的通知”。食药监注函（2004）91 号。20、“关于药品改变规格有效期及已有国家标准品种有效期确定 的会议纪要”，药品审评中心，2003 年7 月。80 名词解释

最后一步反应中间体本指导原则中最后一步反应仅限于形 成共价键的反应，成盐等反应不包括在内。81 著者 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》课题研究组