赤峰2018年药化生产注册监管工作计划

第一篇：赤峰2018年药化生产注册监管工作计划

赤峰市2018年药化生产注册监管工作计划

根据国家食品药品监督管理总局和内蒙古自治区食品药品监督管理局工作会议精神，按照市委、政府工作部署，认真贯彻落实“四个最严”和“源头严防、过程管控、风险严控”的要求，结合赤峰市监管工作实际，确定我市2018年药化生产注册监管工作计划。

一、重点产品

高风险：大容量注射剂、药品类易制毒化学品及其复方制剂、特殊药品、基本药物；

低风险：中药制剂、中药饮片、中药提取物、化妆品、医疗机构制剂、药包材。

二、重点区域 企业集中的红山区。

三、检查标准和依据

日常监管、抽查、督查、飞行检查及专项整治等工作，要严格按照《药品管理法》及其实施条例、《药品生产质量管理规范》及相关附录、《药品生产监督管理办法》等法律法规和《内蒙古自治区药品生产日常监督检查指南》等要求组织实施。

四、强化日常监管

监督企业实施《药品生产质量管理规范》及其相关附录，严格落实质量受权人制度，督促质量受权人认真履行职责、坚持问题导向，认真排查药品质量风险隐患，针对本企业列出风险清单，并按照清单对风险隐患进行自查自改。监管部 门要强化药品生产源头治理，加大对企业日常监督检查力度，实施药品生产全过程监管，确保药品生产质量安全，有效防止企业GMP管理滑坡。同时按照“双随机、一公开”要求，对新开办企业、易制毒化学品原料药、新上市品种、被举报企业以及发生聚集性不良反应和质量公告（风险警示）等问题企业进行监督检查。加大对15家(天奇、源生、蒙欣、艾克、丹龙、维康、万泽和制药股份等)重点企业、重点品种和风险隐患环节检查力度和违法查处力度，真正“让监管跑在风险前头”。

五、开展专项治理

制定《赤峰市中蒙药生产领域质量安全专项整治方案》（附件1）和《赤峰市药品类易制毒化学品及其复方制剂生产质量安全专项整治方案》（附件2），在全市范围内开展专项整治工作，对中蒙药生产企业的原料验收、检验、数据可靠性、贵细药材投料以及执行生产工艺要求等情况进行检查，着力打击染色加重、掺杂使假、以假充真、以次充好等行业“潜规则”。对麻黄碱类原料药及其复方制剂企业生产、销售、仓储、管理制度执行等情况进行检查，防止流入非法渠道。

六、重点工作

（一）严格落实监管责任和主体责任

进一步强化药品生产质量安全责任意识，组织全市药品生产企业和医疗机构制剂室分别签订《药品生产质量安全和安全生产责任承诺书》和《医疗机构制剂配制质量安全和安全配制责任承诺书》，强化药品生产质量安全责任意识，严格落实企业主体责任和市局监管责任、旗县区局 属地监管责任，强化对医用氧、中药饮片生产企业和医疗机构制剂室的日常监管责任。

（二）监督实施《药品生产质量管理规范》，严格实行质量受权人制度。检查重点:（1）工艺一致性。重点核查生产（配制）品种注册批件、注册申报资料、工艺规程，抽查批生产（配制）记录，是否存在不按处方投料，实际生产工艺与批准的工艺不一致，工艺变更后不报原批准部门审核批准等问题，制剂品种是否存在不合格的中间产品重新投入到其他批次产品中生产，没有进行相关的风险分析，也没有进行额外相关项目检验和稳定性考察等问题。

（2）数据可靠性。对企业（制剂室）生产、检验等关键环节的批生产纸质记录和电子数据可靠性进行检查，解决数据不真实、不完整、不规范问题。重点检查数据记录是否准确、完整、可追溯并完整归档和保存，是否存在没有原始记录或记录造假的行为，使用仪器、计算机系统权限是否设置且合理，审计追踪功能是否启用，数据修约、记录修改是否规范等内容，对发现数据不可溯源、不真实的要严肃处理。

（3）质量控制与质量保证系统。重点检查检验人员和检验能力是否满足生产（配制）批量需求，关键岗位人员是否在职在岗，是否依照法定标准和有关要求实施有效检验；质量标准、检验操作规程等文件是否及时修订，内容是否完整、正确；结合现场仪器、试液、培养基、对照品、标准品实物信息检查批检验记录和有关记录是否真实完整；产生挥发性气体或者高温的设备、房间是否设置了排风，用于滴定液标 定储存、稳定性考察样品贮存等对温湿度有特殊要求的房间或者设备，温湿度及其控制精度是否符合要求。查看持续稳定性考察、变更控制、偏差处理、CAPA 管理、产品质量回顾、不合格品的管理等制度和记录，督促企业严格落实 GMP 相关规定。

（4）原辅料使用和贵细药材投料。重点检查是否存在擅自改变生产工艺和处方的违法行为；是否存在非药用原辅料投料生产（配制），贵细药材不投料或少投料，使用假劣药材代替贵细药材投料等情况。原辅料是否开展质量审核，来源是否合法；购进中药材中药饮片是否存在假冒伪劣、掺杂使假、染色增重、霉变虫蛀、污染变质等质量问题，是否合理贮存养护等问题。

（5）加强电子监管。监督企业对生产的基本药物和特殊药品全部赋码，并及时上传数据、核注核销，并与内蒙古自治区智慧食药监电子监管平台进行有效对接，实现药品生产企业原料、生产过程、检验等全过程的可追溯。

（6）中药提取物。重点检查中成药生产企业是否具备与其生产品种和规模相适应的提取能力；是否存在擅自变更提取工艺、非法违规外购提取物投料、非法添加药物成分、未经检验投料和出厂销售中药提取物等行为；使用外购中药提取物投料生产的，购用中药提取物的渠道是否合法，是否按照要求做好提取物使用备案工作。

（三）强化调研，促进医药产业健康发展。

1.加强对蒙中药生产企业的指导，鼓励企业创新发展，优化产业结构，促进转型升级；加强药材种植基地规范化建 设的调研督导，积极探索实施GAP的途径和办法。为中蒙药生产企业搭建推广平台，促进中蒙药标准化、产业化和规范化发展。巩固内蒙古赤峰市天奇公司中药材流通追溯体系建设项目成果，积极扶持天奇药业桔梗、北沙参中药饮片标准化建设和苍术野生变家种品种选育与栽培、北沙参新品种选育与种植技术等课题研究。

2.充分利用我市区位特点、产业基础和资源特色优势，以天奇和荣兴堂公司为龙头，以博康、新州、延康、蒙吉为补充，采取完善蒙药标准、加强新药和产业化关键技术的创新和技术改造、壮大龙头企业培育自主品牌、加强蒙中药产业的知识产权保护、加大政府对蒙中药产业的投入、加强公共服务平台建设、完善配套服务环境等措施，明显提高全市蒙中药研发和生产能力，完善蒙中药整体产业链条。

3.以“内蒙古天奇首届蒙医药文化节”为契机，协助赤峰医药协会，举办赤峰市大型中蒙医药文化宣传活动，对全市医药产品进行展示，特别是蒙中药产品，以提高知名度，让我市中蒙药走向全国。

（四）加强特殊管理药品生产、使用监管，防止流弊

切实加强对特殊药品、药品类易制毒化学品等生产、使用单位监管，防止滥用和流入非法渠道，发现异常情况立即调查处理并报告。重点检查企业生产过程中的物料平衡和进、销、存以及购买方购用证明、核实、留存等情况，以及安全管理设施和报警装置运行、制度执行及购进、库存、销售等情况。

（五）加强医疗机构制剂、中药饮片、医用氧监管 1.依据《内蒙古自治区食品药品监督管理局核（换）发医疗机构制剂许可证验收标准》，重点对配制环境条件、原 5 料验收、成品全项检验、配制工艺和执行注册标准等情况进行检查。

2.依据《药品生产质量管理规范》（2010年版）及医用氧附录，重点检查是否有以工业氧代替医用氧行为；是否按照质量标准对产品进行全项检验；产品是否有过期现象。

3.依据《药品生产质量管理规范》（2010年版）及中药饮片附录，重点检查是否对中蒙药材和饮片成品按照法定质量标准进行全项检验；是否存在超范围生产行为；是否有直接购进中蒙药饮片半成品或成品进行分包装和改换包装标签等行为。

（六）药品不良反应报告和监测工作

督促检查企业药品不良反应监测机构设置、规章制度、报告和监测上报系统运行等情况，提高药品生产企业收集和上报不良反应报告的能力和水平；随时掌握市药品不良反应中心有关信息，并进行风险评估。

（七）加强化妆品生产监管，确保化妆品质量安全 依据《化妆品生产企业卫生规范》和《化妆品生产许可检查要点》，重点检查化妆品生产企业机构与人员、物料验收发放使用、生产过程、质量检验等情况进行监督检查。

（八）加强信用等级建设，及时上报结果.建立健全药品生产企业和医疗机构制剂室信用档案，完 善企业信息库，加强信用等级建设，增强企业诚信意识，促进企业自律。按照《内蒙古自治区药品安全信用等级管理办法（试行）》开展信用等级评定工作，各旗县（区）局按照职责分工对辖区内药品生产企业和医疗机构制剂室信用情况进行评定，并于12月底前将结果报市局药化生产监管科，市局汇总后于2019年2月底前将2018年度评定结果在市 局门户网站上公示。

（九）药品化妆品注册监管工作

动态掌握全市企业仿制药一致性评价研究进展及遇到的问题，支持、指导企业做好仿制药一致性评价工作，督促企业提早做好药品生产工艺核对准备工作；做好医疗机构制剂再注册申请资料受理工作；加强药物临床试验机构的监督管理，促进药物临床试验的规范性和完整性；做好辖区内国产非特殊用途化妆品备案后现场检查，并按要求上报检查结果；对药包装材生产企业进行日常监督检查；配合自治区局注册处完成其他工作。

七、保障措施

（一）补短板，加强监管业务知识培训

针对旗县区局药化生产监管人员到岗时间短、缺乏必要的业务知识等现实，本着“适用、简洁、提升”原则，对旗县区局有关人员进行《药品生产质量管理规范》及其相关附录、《内蒙古自治区食品药品监督管理局核（换）发医疗机构制剂许可证验收标准》等监管知识培训，重点讲解检查要点和技巧，整体提高监管能力和水平。

（二）加大抽检督查力度，切实落实日常监管责任

1.认真落实“四个最严”要求，强化属地监管责任，检查要采取“四不两直”或飞行检查方式，严肃认真，不走过场，必要时进行监督抽样，送市药检所检验；

2.按照市县两级事权划分做好日常监督检查工作。对基本药物、药品类易制毒化学品及其复方制剂、大容量注射剂等高风险生产企业每季至少进行1次检查，对原料药等其它药品生产企业每半年至少进行1次监督检查，对取得《药品生产许可证》未进行GMP认证的药品生产企业每年至少进行1次检查，对药包材和化妆品生产企业每半年至少进行1次监督检查。对医疗机构制剂室、医用氧和中药饮片生产企 业每半年至少进行1次检查；

3.对检查发现的问题及时给予指导并监督整改到位，对情节严重的及时组织查处，市局将对旗县区局日常监管工作和专项整治落实情况适时进行抽查和督查，确保完成各项监管工作任务。

（三）严格执法，严厉查处违法违规行为

树立大稽查理念，坚持监督检查和执法办案相结合，对监督检查发现的违法违规行为实行零容忍。根据“双随机、一公开”实施细则，要将检查结果和行政处罚情况公开在门户网站或智慧监管平台，按照“守信联合激励和失信联合惩戒”要求，将违法违规企业列入黑名单，不仅要给予经济处罚，而且对情节严重的还要报告市局，由市局报请自治区局收回《药品GMP证书》或吊销《药品生产许可证》。市局对旗县区局执法办案情况进行督查或抽查。

(四)加大宣传力度，营造社会共治格局

以“药品安全月”为契机，组织开展药品安全知识宣传活动，面向社会广泛宣传普及药品法律法规和质量安全知识，每月保质保量报送政务信息至少2篇，全年被红山晚报等新闻媒体采用至少3篇。营造“人人关注药品安全，人人阻截问题药品”的舆论氛围。

八、取得成效

通过药品质量安全和安全生产隐患排查工作计划的有效落实，强化企业主体责任意识和安全生产风险防控意识，消除食品药品生产质量安全风险隐患，确保日常监管覆盖率达100%，药品GMP跟踪检查率达到100%，药品生产企业和医疗机构制剂室建档率达100%，信用信息、监督检查情况和案件查办和结果公示率达100%，牢牢守住不发生区域性、系统性药品生产质量安全事故的底线，确保公众用药安全。

第二篇：药化选择题

习题1：

1． 青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化（）

A.分解为青霉醛和青霉胺

B.6-氨基上的酰基侧链发生水解

C.β-内酰胺环水解开环生成青霉酸

D.发生分子内重排生成青霉二酸

E.发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸

2.红霉素符合下列哪些性质（）

A.为大环内酯类抗生素

B.为两性化合物

C.结构中有五个羟基

D.在水中的溶解度较大

E.对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效

3.凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为（）A.化学药物

B.无机药物 C.合成有机药物

D.天然药物 E.药物

4.异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成（）A.绿色络合物

B.紫色络合物

C.白色胶状沉淀

D.氨气

E.红色溶液

5.有机膦杀虫剂中毒是由于（）

A．使乙酰胆碱酯酶老化 B．使乙酰胆碱水解 C．使乙酰胆碱磷酰化 D．使乙酰胆碱酯酶磷酰化 6.吗啡具有的手性碳个数为（）

A.二个 B.三个

C.四个 D.五个

E.六个

7.异戊巴比妥不具有下列哪些性质（）A.弱酸性；

B.溶于乙醚、乙醇

C.水解后仍有活性

D.钠盐溶液易水解

E.加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀

8.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（）A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.亚硝基脲类 D.磺酸酯类 E.硝基咪唑类 9.阿霉素的主要临床用途为（）

A.抗 菌

B.抗肿瘤 C.抗真菌

D.抗病毒 E.抗结核 10.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

11.下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是（）

A.Neostigmine Bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟

B.Neostigmine Bromide结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较Physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定

C.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆

D.经典乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 12.阿糖胞苷的化学结构为（）

NHCOC15H13NOHOOHONH2NNNNHOOO A.OHNH2NONO B.OHOHNH2N

OHOONHOHOC.OH D.OHOH

13.下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有（）A.SPNNN

B.H3NH3NPtClCl

C.HNOOFNH

D.NSHNNNH

E.NHOOHOONH2

NHO14.根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类

（）A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药

B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药

C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药

D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药

E.抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素 15.先导化合物可来源于（）

A.借助计算机辅助设计手段的合理药物设计 B.组合化学与高通量筛选相互配合的研究 C.天然生物活性物质的合成中间体

D.具有多重作用的临床现有药物

E.偶然事件 16.研究开发新药，首先需要（）

A.研究构效关系 B.进行剂型研究 C.发现先导化合物 D.进行药代动力学研究 17.用于心力衰竭的治疗是：（）

A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平两者均是

D.硝酸甘油、硝苯地平两者均不是 18.可用于镇痛或吗啡成瘾戒毒（）

A.延胡索乙素 B.纳洛酮

C.喷他佐辛

D.哌替啶

E.二氢埃托啡 19.地西泮不用于：（）A.焦虑症和焦虑性失眠

B.麻醉前给药

C.高热惊厥

D.癫痫持续状态

E.诱导麻醉 20.以下说法正确的是（）

A.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用一定相同 B.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用可能相同

C.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用强弱与取代基没有关系 D.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用时间长短与取代基没有关系

习题2 1． 青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化（）

A.分解为青霉醛和青霉胺

B.6-氨基上的酰基侧链发生水解

C.β-内酰胺环水解开环生成青霉酸

D.发生分子内重排生成青霉二酸

E.发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸

2.红霉素符合下列哪些性质（）

A.为大环内酯类抗生素

B.为两性化合物

C.结构中有五个羟基

D.在水中的溶解度较大

E.对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效

3.凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为（）A.化学药物

B.无机药物 C.合成有机药物

D.天然药物 E.药物

4.异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成（）A.绿色络合物

B.紫色络合物

C.白色胶状沉淀

D.氨气

E.红色溶液

5.有机膦杀虫剂中毒是由于（）

A．使乙酰胆碱酯酶老化 B．使乙酰胆碱水解 C．使乙酰胆碱磷酰化 D．使乙酰胆碱酯酶磷酰化 6.吗啡具有的手性碳个数为（）A.二个 B.三个

C.四个 D.五个

E.六个

7.异戊巴比妥不具有下列哪些性质（）A.弱酸性；

B.溶于乙醚、乙醇

C.水解后仍有活性

D.钠盐溶液易水解

E.加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀

8.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（）

A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.亚硝基脲类 D.磺酸酯类 E.硝基咪唑类 9.阿霉素的主要临床用途为（）

A.抗 菌

B.抗肿瘤 C.抗真菌

D.抗病毒 E.抗结核 10.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

11.下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是（）

A.Neostigmine Bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟

B.Neostigmine Bromide结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较Physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定

C.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆

D.经典乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 12.阿糖胞苷的化学结构为（）NHCOC15H13NOHOOHONH2NNNNHOOO A.OHNH2NONO B.OHOHNH2N

OHOONHOHOC.OH D.OHOH

13.下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有（）

A.SPNNN

B.H3NH3NPtClCl

C.HNOOFNH

D.NSHNNNH

E.NHOOHOONH2

NHO14.根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类

（）A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药

B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药

C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药

D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药

E.抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素 15.先导化合物可来源于（）

A.借助计算机辅助设计手段的合理药物设计 B.组合化学与高通量筛选相互配合的研究 C.天然生物活性物质的合成中间体

D.具有多重作用的临床现有药物

E.偶然事件 16.研究开发新药，首先需要（）

A.研究构效关系 B.进行剂型研究 C.发现先导化合物 D.进行药代动力学研究 17.用于心力衰竭的治疗是：（）

A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平两者均是

D.硝酸甘油、硝苯地平两者均不是 18.可用于镇痛或吗啡成瘾戒毒（）

A.延胡索乙素 B.纳洛酮

C.喷他佐辛

D.哌替啶

E.二氢埃托啡 19.地西泮不用于：（）

A.焦虑症和焦虑性失眠

B.麻醉前给药

C.高热惊厥

D.癫痫持续状态

E.诱导麻醉 20.以下说法正确的是（）

A.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用一定相同 B.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用可能相同

C.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用强弱与取代基没有关系 D.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用时间长短与取代基没有关系习题3 一．单/多项选择题

1． 青霉素分子中所含的手性碳原子数应为()

A.一个 B.两个

C.三个 D.四个

E.五个

2.异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成（）A.绿色络合物 B.紫色络合物

C.白色胶状沉淀 D.氨气

E.红色溶液 3.红霉素符合下列哪些性质（）A.为大环内酯类抗生素

B.为两性化合物

C.结构中有五个羟基

D.在水中的溶解度较大

E.对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效

4.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

5.有机膦杀虫剂中毒是由于（）A．使乙酰胆碱酯酶老化

B．使乙酰胆碱水解 C．使乙酰胆碱磷酰化

D．使乙酰胆碱酯酶磷酰化 6.不是发现先导化合物的途径是（）

A.天然产物中

B.组合化学

C.前体药物原理

D.随机筛选 7.异戊巴比妥不具有下列哪些性质（）A.弱酸性

B.溶于乙醚、乙醇 C.水解后仍有活性

D.钠盐溶液易水解

E.加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀

8.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括

()

A.氮芥类

B.乙撑亚胺类

C.亚硝基脲类

D.磺酸酯类

E.硝基咪唑类 9.下面药物的转运机制属载体转运的是（）A.简单扩散

B.脂溶扩散

C.主动转运

D.过滤

E.被动转运 10.合理药物设计不包括

（）A.以先导化合物为作用靶点

B.以离子通道为药物作用靶点 C.以核酸药物为作用靶点

D.以酶为药物作用靶点

E.以受体为药物作用靶点

11.根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类

（）A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药 B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药

C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药

D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药

E.抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素 12.阿糖胞苷的化学结构为()

NHCOC15H13NH2NNNONONHOOHOHOO A.OH

B.OHOH

NH2NH2NNONONHOOHOHOOC.OH

D.OHOH

13.下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有

（）A.S

B.H3NCl

C.NPPtNNH3NClD.SH

E.NH2

NNNNNHHOONHOOHO14.化学结构如下的药物是

()

OHNFONH

A.头孢氨苄

B.头孢克洛

C.头孢哌酮 D.头孢噻肟

E.头孢噻吩

15.先导化合物可来源于（）A.借助计算机辅助设计手段的合理药物设计 B.组合化学与高通量筛选相互配合的研究 C.天然生物活性物质的合成中间体

D.具有多重作用的临床现有药物

E.偶然事件 16.研究开发新药，首先需要（）

A.研究构效关系

B.进行剂型研究 C.发现先导化合物

D.进行药代动力学研究 17.镇痛作用最强的药物是：()

A.吗啡

B.芬太尼

C.二氢埃托啡

D.哌替啶

E.美沙酮 18.可用于镇痛或吗啡成瘾戒毒

()

A.延胡索乙素

B.纳洛酮

C.喷他佐辛

D.哌替啶

E.二氢埃托啡

19.下列哪一个药物是以DNA拓扑异构酶作为作用靶点()A.氟尿嘧啶 B.巯嘌呤

C.甲氨蝶呤 D.噻替哌

E.喜树碱

20.用于心力衰竭的治疗是：（）A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平两者均是 D.硝酸甘油、硝苯地平两者均不是习题1 1.AD;2.AE;3.A;4B;5.D;6.D;7.C;8.E;9.B;10.E;11.DE;12.C;13.CDE;14.C;15.ABCDE;16.C 17.A;18.ABCDE;19.BE;20.B习题2

1、B;2.ACE;

3、CE;

4、AD;

5、D;

6、D;

7、CE;

8、E;

9、B;

10、E;

11、C;

12、C;

13、CDE;

14、C;

15、ABCDE;

16、C

17、C;

18、B;19.D;20.C习题3

1、B;2.B;

3、ACE;

4、E;

5、D;

6、C;

7、CE;

8、E;

9、CE;

10、A;

11、C;

12、C;

13、CDE;

14、C;

15、ABCDE;

16、C;

17、C;

18、B;

19、E;20.B

第三篇：化药标准

化学药品技术标准

一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制

《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。

基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：

1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；

2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；

3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；

4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。

二、剂型、规格的必要性和合理性

1．药品规格

国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。

基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：

（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；

（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；

（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。

2．制剂剂型

制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求，选择剂型时应综合考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性。注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性等。

基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：

（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；

（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；

（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。

三、原料药生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和规模化生产的可行性

（一）原料药

原料药制备工艺的研究应符合《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的要求。

1．由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。

对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；

（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；

（3）经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺陷，无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的。

2．由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。

对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，不能代表工业化生产水平，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。

3．原料药的制备工艺应符合国家对环境保护的要求，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。

对于工艺中使用了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中规定的I类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。

4．原料药的结构确证研究应符合《原料药结构确证研究的技术指导原则》的一般要求，所进行的研究应能够根据化合物的结构特点充分说明原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等。

对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

（1）所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等的；

（2）研究方法不合理，研究结果不能充分说明原料药结构特征的。

（二）制剂

制剂研究应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的要求。临床试验（含生物等效性试验）用样品的处方工艺应与实际生产产品的处方工艺一致，现制备规模下的产品质量应能代表工业化生产的产品质量。如处方工艺发生变化，应进行相关的验证研究。

对于未按照该原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

1．处方设计明显不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药品质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的，或申报处方与实际处方不一致的；

2．处方中所用辅料存在安全性隐患的；

3．工艺设计明显不合理，也未提供科学可信的试验结果予以支持的；

4．注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合《化药药品注射剂基本技术标准》规定的；

5．制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小，无法证明是否可以进行工业化放大生产的。

四、质量研究项目的全面性、方法的科学性和可行性；与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的一致性

药物的质量研究是质量标准制定的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性原则，符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》以及《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》等的常规要求，又要有针对性，要与所研制原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等相结合，使质量研究的内容能充分反映药品的特性和质量情况。同时应与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）进行必要的质量对比研究，重点是原料药的晶型、原料药和制剂的有关物质，以及难溶性药物口服制剂的溶出行为、特殊剂型药物的释放特性等。

对于未按照上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

1．质量研究内容不全面，例如未结合药品特点，对反映和控制药品质量的主要质控项目（如有关物质等）进行研究，且未合理说明原因的；

2．主要质控项目方法不合理、不可行，或方法学验证不充分，例如与具体品种相关的检测方法研究未参考相关指导原则如《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》、《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》、《化学药品注射剂基本技术标准》以及现行版《中华人民共和国药典》等进行详细的方法学验证，且未合理说明原因的；

3．多组分或纯度较低的注射剂，未进行必要的质量对比研究，无法判断与已上市产品或原剂型产品一致性的；注射剂及供注射用的原料药未进行必要的有关物质对比研究，不能说明杂质安全性的；注册分类6的缓控释等特殊制剂未进行必要的释放度对比研究，无法判断与已上市产品一致性且未合理说明原因的；

4．研究结果显示药品的质量低于已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的。

五、质量标准项目的全面性、检测方法的科学性、限度的合理性（重点是溶出度/释放度、有关物质及含量测定等项目的方法选择和限度确定）

质量标准的建立应符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》的要求，主要质量指标限度的确定应参照相关技术指导原则，例如有关物质限度的确定应符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的要求，以保证药品的安全性、有效性和质量均一性。

应根据产品工艺特点和安全性信息，在质量标准中建立相应的质控项目和限度。尽量采用国内外公认的检测方法，并进行方法适用性验证；对于新建检测方法，应进行严格的方法学验证，限度设定应有依据。

六、稳定性研究内容、考察指标的全面性，主要指标检查方法的可行性，样品规模、考察时间的合理性

稳定性研究应符合《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求。提供的研究资料应包括具体数据和相关图谱。与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）相比稳定性应相当或更好。

对于未按照该指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

1．样品的批次和规模、包装等不符合指导原则要求，且未合理说明原因的；

2．主要质量指标不全面或检测方法不科学、考察时间点过少，试验结果不能评价或不能真实反映药品稳定性的；

3．研究结果显示药品的稳定性不如已上市产品或原剂型产品，且未合理说明原因的。

七、非临床安全性研究的全面性、试验设计的合理性和结果的可靠性

化学药物注册分类5、6的安全性试验内容主要是特殊安全性试验。特殊安全性试验包括局部刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验，用于评价药物经非口服途径使用，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。也应关注辅料和杂质等带来的安全性问题。

《药品注册管理办法》规定，局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送特殊安全性试验资料，必要时应当进行局部吸收试验。对于注射制剂，应完成刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验；对局部用药则需要根据用药部位完成刺激性试验和/或过敏试验，以评价产品的特殊安全性。相关制剂应参照已经颁布的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》开展相应的研究并提供包括试验方法、过程以及病理照片等在内的详细的试验报告。

对于未按照上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

1．未按照《药品注册管理办法》的要求完成相应试验，且未合理说明原因的；

2．采用全新或新给药途径的辅料，或辅料用量超过限量，而未提供相关安全性试验资料的；

3．药学资料提示有新的杂质产生，而未提供相关安全性试验资料的；

4．普通制剂改特殊制剂，如缓控释制剂，药代动力学数据提示体内过程发生变化，而未提供相关安全性试验资料的；

5．因试验设计或试验质量及技术控制等问题（例如试验动物不符合要求、试验用药物浓度低于临床最高用药浓度、给药次数或给药体积不合理、申报多个浓度规格产品而仅以低浓度样品进行试验等），导致试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价的；

6．试验结果出现与上市产品不同的阳性结果，存在安全性隐患的。

八、生物等效性研究设计的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性

生物等效性研究应按照2005年3月颁布的《生物利用度及生物等效性研究的技术指导原则》开展相应的研究，在针对以药代动力学方法评价等效性的品种审评中应关注以下三个方面的问题：

1．合理的试验设计是试验结果可评价性的基本保证。生物等效性试验应根据药品的特点，参照指导原则的基本要求进行设计：

（1）受试者选择和/或受试者例数应满足试验结果的评价要求；

（2）应采用随机分组，交叉设计。如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试者例数的相应变化；

（3）采用交叉设计时，应有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）；

（4）受试制剂处方、工艺生产规模，应能代表大生产产品的质量；

（5）参比制剂的选择应符合《药品注册管理办法》附件二，并按照临床研究批件的要求选择；

（6）给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则；

（7）生物样本采集时间点应科学、合理，以真实反映药物的体内过程。

对于未按照上述原则开展相关研究工作，生物等效性试验设计存在严重缺陷，导致等效性结果无法评价的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。

2．生物样本检测方法的建立和验证是生物等效性研究的重要内容之一。应提供详细完整的方法学研究资料和样本分析资料（包括20％受试者样品测试的色谱图复印件和相应分析批的标准曲线和质控样品的色谱图复印件）。对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据，存在下列问题的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

（1）生物样本检测方法学验证不充分，无法对方法的可行性、可靠性进行评价的；

（2）所用分析方法不能满足生物样本检测要求的。

3．对试验制剂是否与参比制剂生物等效的评价应基于完整、可靠的试验数据和正确的统计分析方法。对于存在以下情况，且未做出合理说明并提供科学合理依据的，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

（1）因试验数据不完整、不可靠，以及篡改数据、数据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题致使试验结果无法评价的；

（2）AUC0→t 和Cmax中任何一个参数的评价结果不能满足指导原则中对等效性界值要求的。

第四篇：药化小结

1.提取方法(一)溶剂法

（二）水蒸汽蒸馏法

（三）升华法

（四）超临界流体萃取法

（五）超声波提取

（六）微波提取 2.(一)溶剂提取法：（1）、原理：相似相溶（2）、理想溶剂：有效成分溶解性大，无效成分溶解性小，与有效成分不起化学反应，安全、成本低、易得。溶剂分类：① 水：适于提取糖苷、盐类等水溶成分，缺点是杂质多，回收麻烦，易发霉变质。② 亲水性有机溶剂：如甲醇、乙醇、丙酮 优点：提取效率高，可回收利用，毒性小，价廉；

缺点：易燃。③ 亲脂性有机溶剂：石油醚、饱和烷烃

优点：选择性强；缺点：易燃、成本高、毒性大。

一般来说，按溶剂极性由小到大的顺序来提取： 石油

醚→氯仿（乙酸乙酯）→正丁醇（丙酮）→水

冷提（浸渍法、渗漉法）优点：适合提取热不稳定化合物，杂质少

缺点：溶剂用量大，提取时间长

热提（煎煮法、回流提取法、连续回流提取法）优点：提取效率高（连续回流）缺点：不适于提取挥发性及热不稳定物质

（二）水蒸气蒸馏法 挥发油多用此法，要求能挥发、与水不混溶、遇水稳定。

（三）升华法：固态 →气态

如樟木中樟脑的提取，某些香豆素、蒽醌类。

（四）超临界流体提取法（supercritical fluid extraction，SFE)

利用溶剂在超临界条件下特殊的流体性能对样品进行提取，为20世纪80年代迅速发展起来的一种提取方法。超临界流体萃取技术 超临界流体（SCF）：当一种物质处于其临界温度与临界压力以上的状态时，将形成既非液体又非气体的单一相态。超临界流体特点: 兼有气、液两重性，即密度接近于液体，而粘度和扩散系数又与气体相似，因而它不仅具有与液体溶剂相当的萃取能力，而且具有优良的传质效果。

（五）超声波提取法(Ultrasonic Extraction)为物理过程，无化学反应，不改变生物活性；高能量超声波产生强大压力，可造成植物细胞壁及生物体破裂，导致胞内物质释放，扩散，溶解。

（六）微波提取法(Microwave Extraction)优点：穿透力强，加热效率高，操作简便，快速，节能，高效。缺点：化学成分的结构易发生变化，继而导致生物活性的改变。

Ⅱ、分离方法

（一）根据物质溶解度差别

（二）根据化合物在两相溶剂间分配比差别

（三）根据物质吸附性差别进行分离－吸附色谱法

（四）根据物质解离程度不同进行分离－离子交换法

（五）根据物质分子大小差别进行分离

（一）根据物质溶解度差别1.结晶与重结晶（纯化时常用）：利用溶剂对有效成分与杂质在冷热情况下溶解度显著差异以获得结晶的方法。条件：合适的溶剂，浓度及温度2.改变混合溶剂极性：水/醇法：水提液+醇（数倍）多糖、蛋白质除去。醇/水法：醇提液+水（数倍）叶绿素、油脂除去。3.改变pH值

酸性化合物

+ 碱

成盐

加酸

沉淀（碱提酸沉）

碱性化合物

+ 酸

成盐

加碱

沉淀（酸提碱沉）4.金属盐络合法：Pb 2+、Ca 2+ 等金属离子可与酸、碱性化合物生成不溶于水的沉淀。

（二）根据化合物在两相溶剂间分配比差别：液-液萃取法：

1.分配系数：K=Cu/Cl A、B两种溶质在同一溶剂系统中分配系数的比值称为分离因子β β=KA/KB（KA＞KB）

当β≥100，一次萃取可分离；10≤β＜100，10-12次，CCD；β≤2，100次，DCCC，HSCCC法；

当β≌1时，则KA≌KB，意味着两种溶质性质极其相近，无法实现分离。(三)纸色谱（PC）也叫纸分配色谱PPC，Paper Partition Chromatography可以根据PC法计算β值，选择理想的分离条件K=(1/r)[Rf/(1-Rf)] β=KA/KB ＝[Rfa(1-Rfb)]/[Rfb(1-Rfa)] Rfa，Rfb为A，B两物质在PC上的Rf值

2.分配比与pH 对于酸、碱及两性化合物，pH改变可使存在状态改变： HA

H3O+ +A-Ka=[H3O+ ][A-]/[HA]

pH= pKa + log [A-]/[HA] 若全部解离(99%)，则 pH= pKa + 2 若全部游离(99%)，则 pH= pKa－2 同理，对于碱性化合物：若全部解离，则 pH= pKa－2 若全部游离，则 pH= pKa + 2控制溶液的pH值，即可控制存在状态。一般，pH<3，酸性物质非解离状态(HA)，碱性物质呈解离状态(BH+)。PH>12，酸性物质解离状态(A-)，碱性物质呈非解离状态(B)。2.酸碱性成分的分离－pH梯度萃取法

按酸碱性强弱不同分离酸性、碱性、中性物质，改变pH值使酸碱成分呈不同状态。

3.逆流分溶法，液滴逆流色谱，高速逆流色谱4.液-液分配柱色谱：将两相溶剂中的一相涂覆在硅胶等多孔载体上，作为固定相，填充于色谱柱中，用流动相洗脱。① 正相色谱：固定相极性>流动相极性

载 体：硅胶（含水大于17％）、纤维素、硅藻土

固定相：水、缓冲液

流动相：氯仿、乙酸乙酯

分离极性较大或水溶性成分，如苷类，生物碱，糖等。洗脱顺序：极性小的物质先被洗脱出来② 反相色谱（HPLC反相色谱）：固定相极性<流动相极性

固定相： 硅胶的硅醇基与烷基键合RP-

2、RP-8、RP-18 流动相：甲醇（水）、乙腈（水）极性大的物质先被洗脱出来，用于分离极性很大的化合物

III物理吸附 1.氧化铝 硅胶① 被分离物质吸附力与结构的关系被分离物质极性大，吸附力强，洗脱难，Rf 值小

（大）R－COOH

Ar－OH H2O R－OHR R－NH2, R－NH－R’, R－N－R”

R－CO－N－R”

R－CHO R－CO－R’ R－CO－OR’

R－O－R’ R－XR－H（小）

② 溶剂（洗脱剂）的极性与洗脱力的关系洗脱剂的极性越大，洗脱能力越强2.活性炭－非极性吸附剂① 吸附力与结构的关系

分子量大者>分子量小者

芳香族>脂肪族

含OH, COOH, NH2多者>少者 ② 溶剂的洗脱力 吡啶>15％酚/醇>7％酚/水>醇>含水醇>水 ③ 应用：黄酮、生物碱的富集，糖的分离，脱色等。

IV.半化学吸附：聚酰胺吸附

影响吸附因素：

1、溶质的影响（1）形成氢键的基团数目越多，则吸附能力越强2）成键位置对吸附力也有影响。易形成分子内氢键者，其在聚酰胺上的吸附即相应减弱。3）分子中芳香化程度高者，则吸附性增强；反之则减弱4）芳香苷>相应的苷；单糖苷>双糖苷>三糖苷

2、溶剂的影响

溶剂洗脱能力：水<甲醇<丙酮<氢氧化钠水溶液<甲酰胺<二甲基甲酰胺<尿素水溶液

应用范围：黄酮类、酚类、蒽醌类的分离，也可用于生物碱、萜类、甾体、糖类、氨基酸、蛋白质的分离。但对鞣质的吸附特强，近乎不可逆，常用于在提取物中脱去鞣质。常用溶剂系统：甲醇－水、乙醇－水、丙酮－水、NaOH 溶液

V天然药物化学The Medicinal Chemistry of Natural Products

植物化学

Phytochemistry 中药化学

The Chemistry of Traditional

Chinese Medicine中草药成分化学

The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs.有效成分（Active Constituents): 鞣质（tannins）： 一次代谢产物（primary metabolites）。二次代谢产物（secondary metabolites）。

㈠ 酸催化水解反应

苷键属于半缩醛结构，易为稀酸催化水解。水解反应是苷原子先质子化，然后断键生成正碳离子或半椅型的中间体，在水中溶剂化而成糖。

酸水解的规律：

⑴苷原子不同，酸水解难易顺序：C> S > O> N ⑵呋喃糖苷较吡喃糖苷易水解 ⑶酮糖较醛糖易水解

⑷吡喃糖苷中： ①吡喃环C5上取代基越大越难水解，水解速度为：五碳糖 > 甲基五碳糖 > 六碳糖 > 七碳糖

②C5上有-COOH取代时，最难水解（因诱导使苷原子电子密度降低）

⑸ 氨基取代的糖较-OH糖难水解，-OH糖又较去氧糖难水解。2, 6-二去氧糖 > 2-去氧糖 > 6-去氧糖>羟基糖 > 2-氨基糖

⑹在构象相同的糖中: a键(竖键)-OH多则易水解。

⑺芳香属苷较脂肪属苷易水解。如：酚苷 > 萜苷、甾苷（因苷元部分有供电结构，而脂肪属苷元无供电结构）⑻苷元为小基团苷键横键比竖键易水解(e > a)（横键易质子化）苷元为大基团苷键竖键比横键易水解(a > e)

（苷的不稳定性促使其易水解）

（二）苷化位移（glycosidation shift）糖苷化后，端基碳和苷元α-C化学位移值均向低场移动，而邻碳稍向高场移动（偶而也有向低场移动的），对其余碳的影响不大，这种苷化前后的化学变化，称苷化位移。

酯苷和酚苷的苷化位移：当糖与-OH形成酯苷键或酚苷键时，其苷化位移值较特殊，酯苷的端基碳和苷元α-碳均向高场位移。酚苷糖的端基碳向高场或低场，苷元α-碳向高场位移。

天然药物化学The Medicinal Chemistry of Natural Products 植物化学Phytochemistry中药化学The Chemistry of Traditional Chinese Medicine中草药成分化学The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs体外（in vitro）体内（in vivo）有效成分（Active Constituents)有效部位（Active Extracts）无效成分、鞣质（tannins）苷类(glycosides)一次代谢产物（primary metabolites)二次代谢产物(secondary metabolites)超临界流体（SCF）超临界流体提取法（supercritical fluid extraction，SFE)超声波提取法(Ultrasonic Extraction)微波提取法(Microwave Extraction)纸色谱（PC，Paper Partition Chromatography）逆流分溶法（Countercurrent distribution, CCD法）液滴逆流色谱（Droplet counter current chromatography，DCCC）高速逆流色谱（high speed counter current chromatogphy，HSCCC）物理吸附（physical adsorption)化学吸附(chemical adsorption)半化学吸附(semi-chemical adsorption)聚酰胺（polyamide）选择氢去偶谱（selective proton decoupling, SPD）噪音去偶谱（proton noise decoupling spectrum）（质子宽带去偶谱BBD，质子全氢去偶谱COM）质谱（mass spectrum, MS）红外光谱（infrared spectrum, IR）凝胶过滤法（gel filtration)，也叫凝胶渗透层析（gel permeation chromatography)分子筛过滤（molecular sieve filtration)排阻层析（exclusion chromatography)紫外－可见吸收光谱(ultraviolet-visable spectrum, UV)糖类(saccharide)碳水化合物（carbohydrates）单糖(monosaccharide)低聚糖(oligosaccharide)多糖(polysaccharide)苷类(glycosides)吡喃糖（pyranose）呋喃糖（furanose）苷化位移（glycosidation shift）苯丙素类（phenylpropanoids）香豆素（coumarin）呋喃香豆素类(furocoumarins)吡喃香豆素类(pyranocoumarins)苯 醌 类（benzoquinones）蒽醌类(anthraquinones)菲醌类(phenanthraquinones)萘醌类(naphthoquinones)黄酮类化合物（Flavonoids）黄酮类（flavones）黄酮醇类（flavonol）二氢黄酮类（flavanones）二氢黄酮醇类（flavanonols）异黄酮类（isoflavones）单萜（monoterpenoids)倍半萜（sesquiterpenoids)薁类衍生物(azulenoids)二萜(diterpenoids)紫杉醇(taxol)

挥 发 油（Volatile Oils）齐墩果烷型（oleanane)乌苏烷型（ursane)羽扇豆烷型(lupane)木栓烷型（friedeiane)甾体及其苷(Steroids and glycosides)强心苷(cardiac glycosides)1.螺甾烷醇类(spirostanols)2.异螺甾烷醇类(isospirostanols)3.呋甾烷醇类(furostanols)4.变形螺甾烷醇类(pseudo-spirostanols)天然药物化学的主要任务：1.探明天然药物作为药效物质基础的化学成分及生源途径。2.研究天然药物化学成分的类型、理化性质以及提取分离方法。3.研究天然药物中主要类型的化学成分的结构鉴定。4.新药的创制。

天然药物化学研究的内容：天然药物的化学成分（主要是生理活性成分或药效成分）的结构特点、理化性质、提取分离方法及主要类型化学成分的结构鉴定知识等，此外，还有主要类型化学成分的生物合成途径。主要的生物合成途径

（一）醋酸-丙二酸途径(acetate-malonate pathway)AA-MA。脂肪酸类、蒽酮类、酚类化合物由此途径生成1、脂肪酸类：天然饱和脂肪酸类均由AA-MA途径生① 偶数饱和脂肪酸的出发单位是乙酰辅酶A。奇数饱和脂肪酸的出发单位是丙酰辅酶A。② 碳链的延伸是由缩合与还原两个步骤交替来完成的。

2、酚类：出发单位也是乙酰辅酶A，但碳链延伸过程中只有缩合过程.3、蒽酮类：可归入聚酮类化合物中，也是由AA-MA途径生 成。

（二）甲戊二羟酸途径（MVA途径）甾体及萜类化合物由此途径生成。3．桂皮酸途径(cinnamic acid pathway)和莽草酸途径(shikimic acid pathway)4．氨基酸途径(amino acid pathway)AA5．复合途径 天然药物化学有效成分的常用提取分离方法及特点。

Ⅰ、提取方法

（一）溶剂法。原理：相似相溶

（二）水蒸汽蒸馏法。挥发油多用此法，要求能挥发、与水不混溶、遇水稳定。

（三）升华法：固态 →气态

（四）超临界流体萃取法。利用溶剂在超临界条件下特殊的流体性能对样品进行提取

（五）超声波提取

（六）微波提取 Ⅱ、分离方法

（一）根据物质溶解度差别

（二）根据化合物在两相溶剂间分配比差别

（三）根据物质吸附性差别进行分离－吸附色谱法

（四）根据物质解离程度不同进行分离－离子交换法

（五）根据物质分子大小差别进行分离。①透析法：利用半透膜的膜孔大小进行分离②超速离心法：利用溶质在重力场作用下具有不同的沉降性浮游性进行分离。③超滤法:利用分子大小不同引起的扩散速度差别进行分离。应用：主要用于水溶性大分子化合物，如蛋白质、核酸、多糖的脱盐精制及分离工作。④凝胶过滤法：利用凝胶的三维网状结构的分子筛作用进行分离。按照分子由大到小的顺序流出

2、溶剂法中常用的提取方法有几种？各有什么优缺点？

①冷提优点：适合提取热不稳定化合物，杂质少；缺点：溶剂用量大，提取时间长。浸渍法，渗漉法。②热提优点：提取效率高（连续回流）缺点：不适于提取挥发性及热不稳定物质。煎煮提取法、回流提取法、连续回流提取法(索氏提取)

3、吸附色谱（硅胶、聚酰胺）、分配色谱、凝胶过滤色谱的分离原理、溶剂系统的选择、化合物的洗脱规律？ 硅胶、氧化铝:① 被分离物质极性大，吸附力强，洗脱难，Rf 值小② 溶剂洗脱剂的极性越大，洗脱能力越强

聚酰胺吸附（1）形成氢键的基团数目越多，则吸附能力越强。（2）成键位置对吸附力也有影响。易形成分子内氢键者，其在聚酰胺上的吸附即相应减弱。（3）分子中芳香化程度高者，则吸附性增强；反之则减弱。（4）芳香苷>相应的苷；单糖苷>双糖苷>三糖苷⑸溶剂洗脱能力：水<甲醇<丙酮<氢氧化钠水溶液<甲酰胺<二甲基甲酰胺<尿素水溶液

纸色谱（PC）也叫纸分配色谱PPC，可以根据PC法计算β值，选择理想的分离条件K=(1/r)[Rf/(1-Rf)]，β=KA/KB ＝[Rfa(1-Rfb)]/[Rfb(1-Rfa)]，Rfa，Rfb为A，B两物质在PC上的Rf值

逆流分溶法（Countercurrent distribution, CCD法）是一种多次连续的液-液萃取分离过程。CCD法的特点：

1、操作条件温和，样品容易回收；

2、设备庞大复杂，易碎；

3、溶剂消耗量大，分离时间长；

4、适应于中等极性、不稳定物质的分离，易于乳化的溶 剂系统不宜采用。

液滴逆流色谱（Droplet counter current chromatography，DCCC）是在逆流分溶法基础上创建的色谱装置，可使流动相呈液滴形式垂直上升或下降，在固定相间通过，实现逆流分离。DCCC的特点及缺点：

1.不易乳化和产生泡沫，特别适合分离皂苷等水溶性成分；2.只有有限的溶剂系统可以使用，样品处理量小；3.流速慢，分离时间长；4.容易漏液。

高速逆流色谱（high speed counter current chromatogphy，HSCCC）高速逆流色谱的特点：

1.没有固态载体，避免了由于固态载体的存在引起的吸附、变性、失活等现象；2.分离效果好；3.样量大，操作时间短。液-液分配柱色谱：将两相溶剂中的一相涂覆在硅胶等多孔载体上，作为固定相，填充于色谱柱中，用流动相洗脱。

① 正相色谱：固定相极性>流动相极性。载 体：硅胶（含水大于17％）、纤维素、硅藻土。固定相：水、缓冲液，流动相：氯仿、乙酸乙酯，分离极性较大或水溶性成分，如苷类，生物碱，糖等。，洗脱顺序：极性小的物质先被洗脱出来 ② 反相色谱（HPLC反相色谱）：固定相极性<流动相极性

固定相： 硅胶的硅醇基与烷基键合RP-

2、RP-8、RP-18；流动相：甲醇（水）、乙腈（水）。极性大的物质先被洗脱出来，用于分离极性很大的化合物

薄层色谱法:用途：

1、摸索柱色谱的分离条件

2、鉴定化合物的纯度

3、混合物的分离

基本操作：

1、薄层板的制备

2、点样

3、展开

4、显色：UV 灯下观察；显色剂显色

5、计算Rf值Rf =起始线至斑点中心的距离/起始线至溶剂前沿的距离

凝胶过滤法（gel filtration)特点：在水中和有机溶剂中均可使用。分离原理：分子筛（按分子量大小的顺序），反相分配色谱（由极性和非极性组成的混合溶剂）原理

第五篇：安全生产网格化监管运行方案

安全工作网格化监管运行方案

为深入推进安全生产网格化管理工作，全面提高安全生产管理水平，实现对安全生产的精细化、科学化、动态化监管，促进平安网格和和谐社会建设，特制定安全生产网格化管理实施方案。

一、指导思想

以科学发展观为统领，以构建平安和谐网格为目标，深化各级网格安全体系建设，进一步明确各级网格特别是基础网格工作内容，健全每个网格单元安全监管体系，全面落实安全管、防、控责任，力争把安全隐患排查在一线，消除在萌芽，确保每个网格细胞安全运行、充满活力。

二、工作目标

构建“横向到边、纵向到底”的安全生产监管网络，并逐一明确其责任单位、责任人及安全管理工作职责，实行定点、定人、定责管理。通过将安全生产责任细分融入网格，制定完善的网格安全联动、联防、联查和考评制度，建立安全生产网格化管理长效机制。

三、工作内容

（一）科学划分网格

建立基础网格长、网格员管理制度，安全监管工作分解到具体责任人，落实安全生产职责。

（二）明确工作责任

相关责任人对本区域内的安全情况进行检查；建立健全本辖区 安全检查和整改情况台帐，做到安全工作有计划、安排、总结。

4、基础网格任务

负责采集基本数据，将基础网格基本情况登记造册，并对检查发现的安全隐患及整改情况及时上报。基础网格长要认真落实隐患定期排查制度。要善于宣传发动做群众工作，对辖区内的生产经营单位进行全面排查, 对检查中发现的问题，要充分运用法律、行政措施督促整改，对没有及时整改的，作为网格要件上报监管平台。

四、工作要求

（一）提高认识，加强领导

各级网格要把加强安全网格化管理作为是平安建设的重要 内容，放在各项工作的重要位置，全面推进，协调发展。要建立网格平台统一协调工作机制，相互协作，密切配合，真正形成齐抓共管的安全工作新局面。对难以解决的安全隐患制订相应措施，采取联合执法的办法，开展统一行动，进行集中处理。

（二）突出重点，注重实效

在实施安全网格化管理工作中，既要突出不留死角，更要突出工作重点。基础网格要对辖区安全部位进行清理，分级建档，落实监管责任人。

青州市卲庄镇康家小学