第一篇：GMP实施指南
GMP工程设计
GMP在药品生产企业的实施包括两方面的内容：软件和硬件。软件是指先进可靠的生产工艺，严格的管理制度、文件和质量控制系统；硬件是指合格的厂房，生产环境和设备。硬件设施是药品生产的根本条件。
GMP工程包括以下内容：
1、建筑装修装饰部分；
2、净化空调系统；
3、电气系统；
4、水系统；
5、在线监控及监测系统；
6、消防及安全系统。
一、建筑装修装饰部分
1、平面布置：GMP 的核心就是防治生产中的混批、混杂、污染和交叉污染。
1）、平面布置设计内容：生产区、包装区、储存区、人流通道、物流通道、安全通道、辅助区域设计等方面。
2）生产区、、包装区、储存区：按照产品特点、生产工艺、生产规模进行布局，3）人流通道：更鞋、一更、二更、缓冲及消毒。
4）、物流通道：原材料、内包材进入通道；成品外出通道；废品及污物通道；不合格品回收通道。
2、平面布置工程实例。
1）、人流通道：完全符合GMP要求；如果受到场地限制，也可调整为2个或3个房间。
2）、生产区、包装区
3）、物流通道：成品外出通道、废品外出通道、内包材进入通道、安全通道。
4）、安全通道：洁净室应设置应急安全通道。
5）、有待改进地方：A、物净间既作为内包材脱外包间，又是污物通道。B、洁净服回收和发放不顺畅。
二、净化空调系统
洁净室技术指标：洁净度、温度、湿度、噪音、静压差、照度。
设计步骤如下：
1、根据平面图，按照GMP要求确定各房间的洁净度、温度、湿度指标；根据房间的洁净级别，按照GMP要求确定各房间的静压差、噪音指标；
2、参数计算：
1）、设计风量平衡表
换气次数：根据《洁净厂房设计规范》确定一个换气次数，（受房间高和气流组织影响）；根据温湿度负荷计算一个换气次数。那个大选取那个。正压风量：根据房间密闭状况和静压差确定，一般采用2—5次/h。
2）、计算冷、热负荷和加湿、除湿量 根据焓湿图计算，现在可用软件。3)、臭氧消毒量的计算
首先确定臭氧浓度，然后计算出臭氧发生器规格，用软件计算。
3、保证技术性能措施
1）、系统确定及净化空调机组主机选型
A、净化原理：初效过滤-----中效过滤-----高效过滤，受机组影响也可作变更。初效过滤器：G1----G4，选G3或G4;中效过滤器：F5-----F9，选F7；高效过滤：H10---H15，常把H10—H12叫亚高效。B、确定制冷、制热量和除湿、加湿量 按照参数计算得出。适当考虑余量。C、确定送风量、回风量、新风量
送风量=参数计算送风量×1.05；回风量、新风量同理
D、机组机外余压：按照最远的房间计算
机外余压=风管阻力（直管道阻力+弯头阻力+调节阀阻力）+高效过滤器终阻力+房间静压+回风口阻力+余量
2）、风管口径计算
风管口径面积=风量/风速
风速：主管选取8---10米/s主要考虑到噪音影响；支管选取6—8米/s；有风口的支管选取3—5米/s。
3）、气流组织：百级采用水平层流或垂直层流；其它采用乱流，一般采用上送下侧回。气流组织设计对保证洁净度有非常重要作用。4）、回风口径计算
回风口径面积=风量/风速
风速：风速选取1—1.5米/s。
4、其它：根据工程实际情况确定消音器、调节阀、防火阀、控制系统的配备等
5、图纸设计：
1、规划风管走向及布局
2、按照制图规范制图。
3、风管主材采用镀锌钢板，保温采用B1级保温板。材料选用关系到工程的质量，如：大连珍奥在材料选取上用的改进：
1）、彩钢板全部采用手工纸蜂窝单面玻镁彩钢板 2）、门：采用洁净成品门，外感美观、内置闭门器、自动升降扫地条、洁净门锁。
3）、洁净窗户：成品洁净窗户，与墙一齐，既美观又便于打扫卫生。
4）、塑胶地板上墙75mm：在彩钢板下部使用专用新型铝合金型材，塑胶地板上墙后与墙面一齐，既美观又便于打扫卫生。
第二篇：2010版—实验室控制系统GMP实施指南
实验室控制系统 GMP 实施指南
目录
目 录 前言...............................................................................................................................................1 目的...............................................................................................................................................2范围...............................................................................................................................................3指南内容结构...............................................................................................................................4
5.质量控制实验室总体描述............................................................................................................5
5.1 职责....................................................................................................................................5 5.2 布局....................................................................................................................................5
5.2.1 原则..........................................................................................................................5 5.2.2 要求.........................................................................................................................5 5.3 人员....................................................................................................................................6
5.3.1 组织架构.................................................................................................................6
5.3.2 资质要求.................................................................................................................6
5.3.3 培训.........................................................................................................................6
5.4 文件系统....................................................................................................................................7
5.4.1 分类.........................................................................................................................7 5.4.2 要求.........................................................................................................................7 取样.............................................................................................................................................10
6.1 定义.........................................................................................................................11
6.2 应用范围.................................................................................................................12 6.3 要求.........................................................................................................................12
6.3.1 人员........................................................................................................................12 6.3.2 取样器具................................................................................................................12
6.3.3 样品容器................................................................................................................13
6.3.4 取样间....................................................................................................................13
6.4 流程实施.................................................................................................................13
6.4.1 取样方案................................................................................................................13
6.4.2 取样........................................................................................................................14 6.4.3 标识........................................................................................................................14 6.4.4 取样记录................................................................................................................14 6.4.5 取样的异常处理....................................................................................................14 6.4.6 留样........................................................................................................................15 试剂及试液的管理.....................................................................................................................17
7.1 定义和应用范围..............................................................................................................17 7.2 要求..................................................................................................................................17
7.2.1 采购接收和标识...................................................................................................17 7.2.2 储存和使用...........................................................................................................18 7.2.3 试剂使用效期的管理...........................................................................................18 7.2.4 报废.......................................................................................................................18 7.2.5 文件管理...............................................................................................................18 标准品/对照品............................................................................................................................19
8.1 定义..................................................................................................................................19 8.2 分类..................................................................................................................................19 8.3 应用范围..........................................................................................................................20
8.4 要求..................................................................................................................................20
8.4.1 接收.......................................................................................................................20 8.4.2 标识.......................................................................................................................20 8.4.3 标准溶液的稳定性研究.......................................................................................20
i
第三篇：质量保证要素 质量系统GMP 实施指南
质量保证要素
质量系统GMP 实施指南
质量保证要素
3.1 偏差管理
【法规要求】
《药品生产质量管理规范》2010修订版：
第十章
质量控制与质量保证
第五节
偏差处理
第二百四十七条
各部门负责人应确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和 操作规程，防止偏差的产生。
第二百四十八条
企业应建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以 及所采取的纠正措施，并有相应的记录。
第二百四十九条
任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还 应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏 差的产品进行稳定性考察。
第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情 况均应有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应有清楚的说明，重大偏差应由质量 管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。
偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应采取预防措施有效防止类 似偏差的再次发生。
第二百五十一条
质量管理部门应负责偏差的分类，保存偏差调查、处理的文件和记录。
【实施指导】
企业应建立偏差程序、标准（例如偏差分类标准等）和相应的记录表格；企业应充分培训 并
偏差调查应彻底；偏差系统应能控制偏差对产品质量的影响，在根本原因被识别和纠正（correction）活动被确定之前，相关产品不得放行；企业应进行偏差趋势分析，推动公司产品
质量和质量管理体系的持续改进。
3.1.1 定义
关于偏差，《药品生产质量管理规范》2010 年修订版第二百五十条中一些描述（离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况”），但没有给出“ 差”的正式定义。
本节对“ Deviation）”的讨论是基于 ICH Q7的定义：
174
质量系统GMP实施指南
质量保证要素
偏差---指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况(Deviation---Departure from an approved instruction or established standard)。
这里指的“标准”指制药企业为实现药品质量而建立的各种技术标准，包括但不局限于物料 的分析检验标准。技术标准可以体现为各种文件形式，可以直接是程序文件的一部分，可以是 独立的技术标准文件，也可以体现为受控模版或其它适当的形式。
这里指的程序（指导文件，instruction）指广义“生产”（Manufacturing）活动的程序文件，偏离非“生产”（Production）类的程序（例如仓储程序和试验室程序）也完全可能导致对产品质
量的不良影响。
一般而言，偏离分析检验标准的情况通过 OOS 系统进行管理，偏离“生产”（Manufacturing）的程序文件和其它技术标准的情况通过偏差系统进行管理。
偏离”，没有区分偏离程度的大小。所有偏离程序或标准的情况都属于偏差 的范畴。如果企业在程序中，对生产过程中可能出现的不同正常情况及其预先确定的操作方法进行
了描述，则此种情况的出现就应视为正常操作的一部分。
3.1.2 基础
有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标 准的基础之上的。在企业的程序（指导文件）和标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药
企业已经建立了一个很完整的偏差程序，也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。
举个极端的例子，假设 批准一个新供应商必须要由采购部、生产部、研发部（或技术部）和质量管理部门共同签字同意，但是没有定义任何技术标准，没
有定义哪些质量风险必须得到控制作为供应商确认的基本要求（例如杂质的控制标准、疯牛病
风险的控制标准），只要所有的签字收集齐全，就符合程序要求。这属于典型的有程序，无标
准，无法对产品质量进行有效控制，这种情况下，即使该企业在批准新供应商时完全没有发生
偏差（所有签字都齐全），也可能导致药品质量已经失控，这时其偏差系统缺乏一个有效的基 础。
制药企业应建立合理的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，作为实现产品质量的 基本条件和偏差系统的基础；各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。预防偏差的产生比在偏差发生后处理偏差
更为重要。
3.1.3 范围
制药企业应精心设计其偏差系统，清晰定义该系统的适用范围。
有些企业实施的是 EHSQ（环境健康安全质量）综合管理体系，其偏差系统不仅适用于与 药品质量相关的偏差，而且覆盖了环境健康安全相关的所有偏差；
有些企业的偏差管理程序仅覆盖狭义“生产”（Production）活动相关的偏差，对于其它“生 产”（manufacturing）活动的偏差，没有相关的偏差管理程序文件和配套的记录表格，这时该企
业的偏差系统的范围是不完整的。
偏差系统的适用范围应全面覆盖 GMP 所要求的范围。
175/332 3
质量保证要素
质量系统GMP 实施指南
3.1.4 职责和资质
偏差管理程序应规定相关人员的职责，包括：
表 3-1
相关人员的偏差管理责任
人员
职责
操作人员
识别偏差，如实记录偏差，并立即向部门主管和/或技术人员报告偏差
（必要时）负责偏差的即时（紧急）处置；
部门主管和/或技术人员
负责立即报告质量管理部门和（必要时）更高层的管理人员
负责调查偏差的根本原因；
跨职能（跨学科）团队 负责评估偏差的影响；
负责Correction）以及纠正预防措施（CAPA）
负责偏差的分类；
负责批准纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）；
质量管理部门
负责审核批准偏差调查报告；
负责跟踪纠正和纠正预防措施的执行，并结束偏差和（或）启动CAPA程序；
负责保存偏差调查、处理的文件和记录
所有生产质量相关人员应接受偏差管理程序的培训和必要的考核，应具备识别偏差的能力；
部门主管和/或技术人员应当有能力判断偏差的性质，确定即时（紧急）处置措施以防止偏 差的影响继续扩大；
跨职能（跨学科）团队的成员应具备本职能/学科领域的丰富的专业知识，有能力展开根本 原因调查并 Correction）以及纠正预防措施（CAPA）；
质量管理部门的相关人员应具备足够的知识和权威，有能力判断偏差的性质从而进行偏差 的分类，批准纠正（Correction）以及纠正预防措施（CAPA）。
176
质量系统GMP实施指南
质量保证要素
3.1.5 偏差处理流程
图 3-1
典型的偏差管理流程示例
偏差发生 偏差识别 偏差记录和 报告主管 紧急措施？ 否 是
执行紧急措施
偏差报告质量管理部门 不影响质量？ 确认 不能确认 根本原因调查 偏差影响评估 记录和解释 建议纠正行动 批准纠正行动 完成纠正行动
记录归档 批准偏差报告 纠正预防措施 偏差处理结束 统
注：纠正预防措施（CAPA）可能导致启动变更控制程序
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质量保证要素
质量系统GMP 实施指南
偏差的识别
偏差的识别是偏差处理活动的起点。清晰明确的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检 验方法、操作规程等是偏差识别的基础，一线操作员关于偏差识别的培训、经验和能力是非常
关键的。
偏差也可能没有在操作过程中被发现，而是在记录复核或审核过程中被识别出来。在进行 偏差调查、定义纠正（Correction）行动和纠正预防措施（CAPA）、偏差趋势分析的过程中，应包括对员工是否具备适当偏差识别能力的评估；必要时采取适当的改进措施（例如培训、职
责或职务的调整等）。
偏差的记录和报告
任何企业，无论设备多先进，管理多严格，在生产过程中都不可避免地存在发生偏差的可 能性。GMP 要求必须记录发生的任何偏差以及相应的现场处理过程。一般在批生产记录和其它
相关的记录上都留有一定的空白用于记录异常情况和处理过程，必要时可增加额外的记录和报 告。
任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况都应 当以文件形式记录并有清楚的解释或说明。对产品质量有潜在影响的偏差应当进行调查，调查
及结论均应记录在案。
任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应 立即报告主管人员及质量管理部门，报告时应给出准确、完整的信息，以便进行偏差的正确分
类和（必要时）组织进行调查和处理。
推荐企业针对《药品生产质量管理规范》2010 年修订版第二百五十条中 员及质量管理部门”的要求，在程序中给出1 天之内），以避免各部 门在偏差程序执行过程中对耐
偏差的分类 任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以考虑下列因素，并根据自身品种、工艺特点和质量体系情况建立适当的偏差分类标准（对于具有多个生产基地的集团企业而言，还应考虑集团质量管理的标准化和统一性）：
偏差的性质
偏差的范围大小
对产品质量潜在影响的程度
是否影响患者健康
是否影响注册文件
可以采用不同的分类方式，例如：
重大偏差，次要偏差
关键偏差，中等偏差，微小偏差
178
质量系统GMP实施指南
质量保证要素
关键偏差，重要偏差，小偏差
I 类偏差，II类偏差，III类偏差
除了根据对产品质量潜在影响的程度进行分类外，制药企业还可以建立其它的辅助分类系 统和/或相应的编码规则，以帮助进行偏差趋势的统计分析。例如企业 A对偏差制定编号规则如
下
（下表不是作为模版，只是用于说明辅助分类系统是如何建立的）：
表 3-2
偏差分类
分类号
示例
产品污染和交叉污染 01 例如产品中引入了外来杂质
人员偏差 02 例如调换岗位时未经培训考核即上岗
例如生产中设备故障停机
设备/仪器故障 03
例如仪表超出校准有效期
物料偏差 04 例如使用原辅料、包装材料时发现异常情况
生产工艺偏差 05 例如工艺参数超出预定范围
生产环境偏差 06 例如洁净区压差超出范围
例如漏贴标签或贴错标签或标签实用数与领用数发生 物料标识偏差 07 差额
试验室偏差 08 例如标准溶液超出有效期
计算机化系统偏差 09 例如基础数据设置错误
质量状态管理偏差 10 例如错误的放行动作
追溯性偏差 11 例如生产过程中物料追溯有所缺失
变更控制偏差 12 例如更换直接接触产品的垫片材质未走变更程序
未遵循与质量相关文件规定 13 例如违背了
记录填写偏差 14 例如记录涂改，修改前的数据不可辩读
以上没有某
有些企业还根据其它标准对偏差进行分类，例如企业 B将偏差分为两类：“计划内暂时性偏 差（Planned Temporary Deviations）”和“计划外偏差（Unplanned Deviations）”，并针对这两类
偏差进行相应的管理。
无论采取何种分类标准，已定义的分类原则应严格执行，应防止人为地降低偏差等级的现 象；质量管理部门应负责决定具体偏差的分类判定，相关部门（包括偏差发生的部门，跨职能 调查团队成员等）可以根据其专业知识对具体偏差的分类 录格式的设计上，例如可以在批生产记录上和其它相关的质量记录上留有适当的空间，便于质
量管理部门对所有偏差进行分类判定。
读者应注意，偏差分类仅仅是偏差管理过程中的一个要素，偏差管理的有效性应根据整个 系统的组织和
调查
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质量保证要素
质量系统GMP 实施指南
部分情况下，需要有一个跨职能（跨学科）团队（Cross-Functional Team(CFT)）对偏差 进行调查处理，以发现根本原因并评估该偏差的影响；部分情况下，偏差的调查可以在质量部
门的监督下由特定的部门完成。偏差调查常常需要多个领域的专业知识，并且超越单个职能部
门（特别是偏差发生部门）的局限，跨职能团队的意义在于召集所有必要专业领域的人员参与
调查，并且保证各个方面的问题都能得以讨论和解决。
该团队的成员通常包括下列人员：
生产的相关负责人
质量控制的相关负责人
注册的相关负责人
质量保证的相关负责人
如有必要，也可引入其他领域的专业人员，例如设备工程的相关负责人和研发（或技术）的相关负责人等。但是，团队的成员不一定非得是相应部门的负责人，尤其是操作部门，可以
建议其他有能力胜任的员工加入到团队中。上市许可/注册负责人的参与往往是必要的，因为偏
差及其进一步的处理会影响到药品上市许可文件的符合性以及具体批次产品的可销售性。
在特殊情况下，偏差调查可能需要寻求公司外部资源的帮助，例如需要进行非常特殊的检 验或研究，或者需要寻求专业机构的咨询意见。跨职能（跨学科）团队需要评估自身的知识、能力、试验/检验设备和人力资源是否充分，必要时寻求公司管理层的支持。
该跨职能（跨学科）团队的任务是调查根本原因，评估偏差的影响，Correction）和纠正预防措施（CAPA）。针对根本原因的调查是评估偏差影响和 Correction）和 纠正预防措施（CAPA）的前耐查
什么是正确的纠正（Correction）和纠正预防措施（CAPA）的判断可能会大相径庭。
进行偏差调查时应包括可能受该偏差影响，但已被销售的相关批次。
根本原因调查可使用多种技术，例如常见的质量控制七种工具，5 次为什么（5 why）等。
基于对偏差性质和根本原因的理解，跨职能（跨学科）团队应对偏差的影响进行下列评估：
对直接涉及的产品质量的影响
对其他产品的影响
对验证状态的影响
对上市许可文件/注册文件的影响
对客户质量协议的影响
调查根本原因和进行影响评估可以采用风险分析方法，请参见第 5 章《质量风险管理》。
许多情况下可能需要进行额外的文献查询或实验研究以评估偏差的影响，例如需要研究扩 大工艺参数范围对成品质量的影响。对重大偏差的评估还应考虑是否需要对产品进行额外的检
验以及对产品有效期的影响，必要时，应对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。
偏差处理
紧急处置 180
质量系统GMP实施指南
质量保证要素
偏差有时涉及安全问题或者其它紧急的情况，必要时，偏差发生部门的主管和技术人员应 当具备能力根据公司的安全程序或其它适用的程序，负责进行偏差的即时（紧急）处置（例如
紧急避险），以防止偏差继续扩大或恶化。
在发生偏差时，为了避免、减少可能的损失，如果可能的话，生产人员应及时对产品做好 标记，尽可能地将发生偏差前、偏差中、偏差处理完恢复正常后的产品分开，单独作为若干小
批。根据批的定义，同一批产品应当具备质量的均一性。发生偏差前后的产品显然有可能存在
质量差异。分批后，质量评价人员在评价时，可以针对发生偏差的小批作出专门的决定。以免
一旦需要报废，因无法区分偏差前、后的产品而不得不将整个批号全部作报废处理。
决定是否需要停产
纠正（correction）
基于对偏差性质和根本原因的判断，可能需要立即采取措施。这些措施应明确相关的负责 人和执行时限。常见的偏差处理措施示例如下：
表 3-3
常见的偏差处理措施
处理关键偏差需
责任人
完成时限
立即开展的措施（必要时）
批否决
质量受权人
生产工艺否决
生产负责人
设备、设施或房间的否决
该问题的专业部门负责人
联系监管当局
注册负责人
联系相关客户（例如原料药企业联系制剂药客户）销售负责人
其他措施
质量保证负责人
成品或中间体的放行不一定需要预先完成偏差调查中确定的所有整改措施或方案（例如当 整改方案与需要持续进行的培训、维护保养、工艺研究相关时），但是，质量受权人在进行放
行产品决策时，应要获得相关偏差调查和处理的全面信息：对产品质量没有影响的偏差，应要
有清晰合理的解释；对于不能排除对产品质量是否有潜在影响的偏差，应要审核根本原因调查 的结论、潜在影响的评估结论和跨职能（跨学科）团队确定的整改措施。
下一步是通过风险分析来确定进一步的行动。质量管理部门应审核和批准风险分析活动的 结论。在完成了风险分析并确定了所有的措施时，偏差的处理即可认为予以完成。质量管理部
门负责批准偏差调查报告，而做决定的基础通常是团队的讨论。
纠正预防措施（CAPA）
偏差系统与纠正预防措施系统（CAPA 系统）有很紧密的联系。在这个过程中，纠正
（Correction）行动（或称矫正措施，remedial action）要首先加以明确，纠正将对问题本身进行
控制；在接下来的过程中，要明确预防措施，预防措施将防止偏差重复发生。
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质量保证要素
质量系统GMP 实施指南
在偏差记录表格及其附件中所列出的内容可被视为即刻措施（或称纠正，或矫正措施）。这些措施不必在纠正预防措施（CAPA）系统中再重写一遍，加以引用就可以了。所建立的矫
正措施应复印给 CAPA系统并在该体系中进行跟踪。
纠正预防措施可能导致启动变更程序。例如，相同的偏差总是重复发生，但每次都被判定 为对产品质量没有影响，是原来设定工艺参数时过于苛刻，这时在基于合理数据的基础上可能
需要为工艺参数重新设定合理的控制范围。
时限
偏差报告时限
2010新版中国药品 GMP 第二百五十八条明确要求：“任何偏离预定的生产工艺、物料平衡 限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理部 门”。
应针对从偏差发生部门到质量管理部门的信息传递，明确质量部门的联系人（及充分的备 用联系人），并制定一个具体的偏差报告时限（例如：1 天之内）。
偏差调查和处理时限
国际上通行的实践是要求及时完成对偏差的调查和处理。美国FDA在2002年针对ICH Q7A 的讲座答疑中对“及时”的解释是：
“我们在执行中会考虑Barr 案例判决中关于“及时”的定义，即在发生后 30 天内关闭一个偏
差。如果在 30 天内不可能完成，那么写一份中期报告是明智的做法。及时是什么，完全取决
于事件本事，其紧急程度或对患者健康影响的程度。如果是即将影响患者健康的情况，那么“及
时”就肯定要比 30 天快。如果该偏差涉及一个复杂的纠正措施，那么就可能不止 30 天了。但
是你必须从这些方面去考虑（以决定什么是“及时”）。”
要求及时完成对偏差的调查和处理，不仅是因为需要考虑事件的紧急程度和对患者健康的 影响，也因为在一般情况下，拖延的时间越长，偏差发生的“第一现场”就越容易消失，调查就
可能越困难；同时跨职能（跨学科）团队也将面对其它的任务，从而难以保证调查所需的资源
始终不受影响。制药企业应在程序中规定关闭偏差的时限，建议不超过 30 天，特殊情况除外。
记录表格传递时限
在偏差调查处理过程中，如果存在相关记录表格在各个部门之间传递的情况，应规定偏差记录/报告
移交质量管理部门的时限；质量管理部门应对偏差调查（包括记录的传递）进行编号登记，或采用
其它有效的方式，以防止在传递过程中出现记录遗失和失去跟踪的情况。
记录保存
企业应明确规定偏差调查、处理的文件和记录保存的职责、方式和保存期限。
质量管理部门负责保存所有与GMP和质量管理体系相关的偏差调查、处理的文件和记录。偏差调查、处理的文件和记录的保存方式应保证与相关产品的可追溯性、易于查找并能在内外
部审计中迅速苗树
批生产、批包装过程无直接关系的偏差调查记录和报告，也应以合理的方式编号保存。
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质量系统GMP实施指南
质量保证要素
对于偏差记录和报告，特别是需要展开正式调查的偏差（例如关键偏差（Critical deviation）和重大偏差(Major deviation)），按照预先定义的规则编号保存是一种良好的实践，这可以防止
造假并便于进行统计和趋势分析。
偏差调查、处理文件（包括管理程序、记录表格和趋势分析报告）的保存时限应遵循企业 文件管理的规定，一般应不短于相关产品的生命周期；具体偏差的调查、处理记录的保存时限
应至少与相关批记录保存时限相当，当一个偏差与多个批次（甚至多个产品）相关时，其保存
时限应综合各批次/产品的生产日期和有效期取最长的情况。
公司管理层的领导作用
跨职能（跨学科）团队（Cross-Functional Team(CFT)）需要足够数量的有知识和能力的 不同部门人员，投入足够的时间进行偏差的调查处理。公司管理层在设置部门和人员职能时应
包括这一重要职责，在配置各部门人力资源时应充分考虑这一职责的需要。
制药企业在建立和实施偏差管理系统的过程中，可能遇到的最大障碍之一是相关部门的员 工（甚至是部分管理人员）出于避免麻烦、避免惩罚的心理而瞒报或仅部分报告偏差的情况。这需要通过有效的持续培训和导向性的企业管理奖惩机制共同解决，在这一过程中，公司管理
层在资源和程序上的支持起到关键的作用。
【要点备忘】
偏差可能涉及：
---不同知识领域（例如工艺知识、分析方法知识、设备知识、微生物知识等）
---不同职能部门（例如生产、QA、QC、物料、设备、研发等部门）
---不同阶段（例如新产品项目实施阶段和商业生产阶段）
具体的“ /知识领域的知识和能力水平可能有很大差异，不同职能部门人
员的 GMP 素质、态度可能参差不齐，不同阶段由于不一样的组织结构（例如新产品项目组织
机构和日常
门、不同阶段中，预防偏差发生的能力和有效管理偏差的能力可能是不均一的（一个好的质量
管理体系有助于减少和消除这种不均一）.因此，在对质量管理体系进行审计时，仅仅审阅由被审计方预先挑选、准备的个别偏差案 例，在通常情况下，可以判断企业是否已经有建立好的偏差系统（System in place），但往往不
能对该企业偏差系统System effectiveness）进行适当的评估。理想的检查方
法是综合分析企业在不同知识领域、不同职能部门、不同阶段的偏差案例，从而评估该企业偏
差系统逆波/或审计人员挑选偏差案例进 行审核。
偏差管理常见的问题包括但不限于如下情况：
偏差的定义及其使用有漏洞、冲突或歧义
有些企业在“偏差”概念之外，非正式地使用“问题”、“异常情况”等概念，不纳入偏差程序
进行管理，统计时也不计入“偏差”，但实质上也是对既定程序的违背或偏离。
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质量保证要素
质量系统GMP 实施指南
有些企业的偏差记录和处理表格只适用于处理生产（Production）过程的偏差，不适用于处 理其它活动的偏差（例如仓储、试验室、计算机化系统），也没有建立起适合处理其它类型偏
差的记录表格。
偏差分类标准及其使用有漏洞、冲突或歧义
一种典型的有漏洞的偏差分类标准如下：
表 3-4
典型的有漏洞的偏差分类标准
Major deviation
Deviations relevant to quality---with an impact on the product quality.重大偏差
与产品质量相关的偏差－对产品质量有影响
Minor deviation
Deviations not relevant to quality---without an impact on the product quality.次要偏差
与产品质量无关的偏差－对产品质量没有影响
在许多情况下，确实难以迅速判断具体的偏差对药品质量有无影响，或者影响到什么程度。上述偏差分类标准回避了处于灰色地带（可能有影响也可能没有影响）的情况，在实践中往往
导致将可能对质量有影响但暂时无法证实的情况统统列为次要偏差，从而回避展开正式的偏差
调查。
偏差报告不及时：不同职能、不同学科的专业人员未能及时有效合作
2010新版中国药品 GMP 第二百五十八条明确要求：
衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应有记录并立即报告主管人员及质量管理
部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其它部门进行彻底调查，并有
调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的指定人员审核并签字。”
偏差系统的有效性依赖于不同职能部门、不同学科/ 知识领域之间的密切沟通和合作。其 中“立即报告主管人员及质量管理部门”是质量管理部门进行偏差分类、组织和/或参与重大偏差 调查的前
在逆耗
所有的调查、处理和记录都排除了质量管理部门的及时参与。等到最后批生产记录（或其它记
录）交到质量管理部门（也许是十天半个月甚至更长时间以后），质量管理部门第一次知道这
个偏差的存在时，偏差发生的“第一现场”早已不复存在，相关的记录和解释都已经过反复审核 和修饰，质量管理部门已经无法真正参与调查和进行偏差的有效分类。尽管从偏差处理的记录
表格上看，最后都有质量管理部门的签字，但实际上在偏差调查、处理过程中不同职能、不同
学科未能及时有效合作。
在检查偏差系统和案例时，对具体执行时限和各职能部门合作情况的关注是重要的。
偏差调查不全面、不彻底
理论上讲，企业应查明所有偏差（包括 OOS）的根本原因并采取有效的纠正预防措施，然 而在现实中，的确偶尔存在即使经过详细、旷日持久的调查，根本原因仍然无法查明的情况。184
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质量保证要素
但是，这种客观情况的存在不能成为企业缩减调查努力，回避彻底调查或故意缩小调查范围的
理由（例如特别是连续或者半连续生产的原料药）。
应注意，不能过度使用“人员错误”或是“操作人员培训”作为失败的理由，来替代真正意义
上的调查。人们不是一直会犯错误的。有时候，工艺或者设备被设置在一种模式，人们是不会
用其它方式去操作的。如果企业有太多的偏差，而这些偏差看上去总是由于操作者的错误引起，往往需要质疑真正的原因。纪律处罚行动和单纯的培训不能替代根本原因调查和真正的整改行
动。
物料/产品放行与偏差管理脱节
在中间产品或成品的放行过程中，当产品放行人不负责或不直接参与偏差的调查，并且，没有明确的程序要求将偏差调查处理的全部记录和报告的审核作为放行的必要条件时，偏差系
统和放行系统都是有漏洞的，将导致偏差管理和物料放行的不受控状态。
【实例分析】
实例 1 偏差系统未正式建立
（偏差调查和实验室超标结果（Out-of-Specification，OOS）调查没有形成文件）
在检查期间，检查员要求查看关于工艺偏差和超标结果的调查。她被告知这些调查已经做 了但没有形成文件。
你们对正式 GMP 检查报告的答复中仍在说，所有的实验室 OOS 或生产偏差由公司质量保
证部门进行调查，只是没有形成书面文件。你们也回答说，公司质量保证部门正在起草相关 SOP，并将在 2000 年 11月底前完成。
这一答复是不充分的。请将这些新建程序的正式版本递交供我们审核，以便确认贵公司是 否正确处理了上述缺陷。
实例 2 偏差不报告质量部门
GMP 检查过程中发现，该企业没有书面程序要求将生产过程中的偏差报告质量管理部门。
该企业在对正式 GMP 检查报告的答复中声称，通过建立一个新的 SOP和培训相关员工，该偏差已被纠正。这一答复既没有提 SOP供监管部门审核，也没有写明在新的 SOP 中，是否要求将偏差报告给质量管理部门，并且将调查过程和处理结果进行书面记录。
实例 3 应该进行偏差调查的没有启动调查
应列为偏差的没有列为偏差
盘
将其列为偏差。
实例 4 偏差调查不彻底（没有找到根本原因）
GMP 检查过程中发现三个主要偏差:
1）质量部门没有保证原料进行过适当的检验并正确地报告检验结果。
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比如: 采用Y584-090301批的IR图谱对进厂的Y564-090401和Y584-090701两个批号进行 放行。
这样的方法是不能被接受的，同时也使人严重怀疑该工厂实验室进行分析活动的完整性和 可靠性。
2）质量部门没有履行相关职责保证工厂生产的 API 符合 GMP 要求和已建立的质量和纯度
要求。
比如，质量部门没有发现实验室人员提 IR图谱，没有代表进厂物料的真实结果。你们 的答复没有关注到质量部门是否有能力控制和发现实验室文件的操纵或改变，所以是不充分的。
你们 2009-09-02 的回复中，表示你们已经解雇了那个实验人员，也表示你们已经将原来的 QC经理和质量经理从 LIBANG 的质量团队中调离。同时你们也发现了另一个类似问题，LOT
Y535-090601。但因为你们的答复中没有语苗 API 质量和纯 度数据安全性的计划，所以也是不全面的。
3）没有对日常检验中的原始数据处理进行充分控制。
比如，你们工厂实验室人员可以修改打印的同 IR图谱有关的原始数据，我们担心缺乏安全 控制的系统可以允许这样的行为的发生。
你们回复中没有表示你们工厂将如何确保原始分析数据的完整性，只是表示采购计算机服 务器用来保存和打印 IR图谱。
请相关新的或变更的程序，和你们如何确认系统的计划。
备注：
这个例子说明该企业没有完整的偏差调查系统，或者避重就轻。
实验人员修改数据是表面现象。(涉及到人员如何培训(包括实验员，复核人员，批准人员，QA 人员等等)，数 据如何复核，记录如何检查，复核和检查中需要哪些原始数据)
显然，没有意识到或回避了--缺乏系统控制手段，缺少一个有效的实验室控制系统: 比如工作站的符合电子签名 的验证。比如没有调查复核和批准人员的过失，没有回顾书面的设备/数据/测试批准程序的问题等等。
因为没有找到真正的原因，所以只能靠开除实验人员了事。自然也就没有全面的CAPA计划和落实了。这样的 偏差系统是无效的。
【其
它】
应注意，因为法规的不同，执行 2010 年版中国药品 GMP 时不能完全照搬其它国家或地区 的做法，例如欧洲原料药委员会(APIC)的《怎么做？》（How to do）指南中关于偏差分类的论
述就不能满足 2010年版中国药品 GMP 的要求。
“It is then the responsibility of the persons reviewing the completed production records(Production)to
decide which deviations could be considered critical and require investigation。The Quality Unit should
check the deviation records(not the full production/batch records!)and ensure that critical deviations were
investigated(reference2。22 and 6。72 ICH Q7a)。”
审核全部生产记录的（生产部门）人员负责确定哪些是关键并需要调查的偏差，质量部门应检查偏
差记录（并不是全部生产/批记录！），并确保关键偏差进行调查（见ICH Q7a 2.22和 6.72）。
第四篇：新版GMP实施解答
新修订药品GMP实施解答
（一）为推动认证工作顺利开展，从本期开始，本报与国家食品药品监督管理局药品认证管理中心联合推出“新修订药品GMP实施解答”专栏，邀请药品认证管理中心专家集中、公开解答企业在新修订GMP认证中出现的疑问，澄清模糊认识。本栏目每周二刊登，希望从事药品GMP管理和检查的人员、药品生产企业予以持续关注。
1.问：我厂冻干车间准备改造，目前正在设备调研，设备厂家建议在灌装线上加装动态监测的风速测定仪，是否必须要有风速测定仪才能通过新修订药品GMP认证？
答：根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十条和第十一条规定，应对悬浮粒子和微生物进行动态监测。没有明确要求对风速进行动态监测，企业可以根据自身的具体情况，经综合评估后决定是否进行风速的动态监测。
2.问：规范要求在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌是否需要在全过程进行动态监测？
答：根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况，这个动态监测并未要求全过程进行。药品生产质量管理规范中还规定了“动态取样应当避免对洁净区造成不良影响”。企业应对采取的监测方法和程序进行评估。尤其要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织产生影响。所以，在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌不需要进行全程动态监测。
3.问：规范规定“取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致”。如何理解“与生产要求一致”，是与物料将被使用的生产环境一致还是与物料本身生产的环境一致？
答：药品生产质量管理规范的完整要求为“第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。”
药品生产质量管理规范的要求是为了控制在取样过程中引入的污染和交叉污染风险。从风险角度看，取样的条件与被取样物料的生产条件一致不会放大污染和交叉污染的风险，所以取样区的空气洁净度级别应不低于所取样物料将被使用的生产条件是可以接受的。
4.问：我们无菌车间要进行厂房改造，因为面积受限，工器具灭菌设备只能安装一台湿热灭菌柜，无法安装干热灭菌柜，是否可以？
答：干热灭菌柜的主要作用是去除工器具内表面的热原（内毒素），仅进行湿热灭菌只能完成灭菌，而无法进行热原（内毒素）的去除或降低。降低热原（内毒素）水平有化学法、稀释法等多种方法，在无干热灭菌柜的情况下，可以采取相应的方法和设备设施，并经过验证或确认，证明该去除热原（内毒素）方法和设备设施的科学合理。
5.问：我们公司的冻干粉针车间正在改造设计，设备厂商告诉我们一定要使用冻干机自动进出料系统，否则就不能通过新修订药品GMP认证。是否一定需要购买自动进出料系统？
答：采用设计合理性能稳定的自动化系统能够降低生产过程中的人员干预引起的风险，但采用了自动化系统不意味着可以降低人员的无菌操作要求和意识，也不意味着采用人工操作就不符合新修订药品GMP要求。企业应充分评估人工操作的风险，采取相关措施，如：细化操作规程，加强无菌操作技能的培训，提高无菌意识，并在生产过程加强监控，降低风险。
6.问：我们厂正在改造常规化学药品小容量注射剂生产线，有人说称量室一定要有层流装置，是吗？
答：药品生产质量管理规范要求为：“第五十二条
制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。第五十三条
产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。”
对于物料品种较多，称量量较大且产尘较大的口服固体制剂生产车间建议采用专门设计的称量室，称量室的设计宜采用单向流，以达到防止粉尘扩散、避免交叉污染、保护人员的目的。对于称量物料品种较少、称量量较小且产尘量小的物料称量操作，企业可采用适宜的方法达到防止粉尘扩散、避免交叉污染、保护人员的目的。
新修订药品GMP实施解答
（二）1．问：我公司已对物料的供应商进行审计，是否可直接采用供应商报告作为物料的放行依据（鉴别项自己做）？
答：供应商审计并不能代替进厂的物料检验和放行。药品生产企业应按照有关要求、产品的特性和工艺的要求等制定物料的质量标准并检验、放行。对入厂的物料进行全项检验还是部分检验，应基于风险管理的原则，结合物料在产品中的作用、供应商质量等情况进行综合评估决定。
如果供应商提供的是用于制剂生产的物料，则不可以直接采用供应商的检验报告放行。仅当物料的生产企业与使用物料的企业属于同一集团公司，且运输过程无被篡改、假冒、替换、变质等质量风险，企业可考虑直接采用物料生产企业的检验报告作为放行依据，但鉴别项目必须由接收企业自己完成。
用于原料药生产的物料，根据药品生产质量管理规范附录二原料药第十五条的规定，生产企业“应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其他项目的测试”。同时第十七条规定，企业“应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次部分项目的检验，但应当定期全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性”。第十六条还规定，“工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录”。
2．问：规范要求由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样。这里经授权的人员可以是哪个部门的人？我们目前是质量部门的人员，是否是有授权书并经过培训上岗资质即可，而不只是由QA或只是由QC执行取样？
答：取样是质量控制的活动之一，应是质量管理部门的职责。药品生产质量管理规范规定，质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区取样。经授权的取样人员应当是质量部门人员，可以是QA人员，也可以是QC人员。
取样的关键是最大限度地降低取样过程中产生的污染和交叉污染，以及使样品具有代表性，这需要对取样操作人员进行较为完整的培训及考核。无论是QA还是QC人员负责取样，都要经过上岗前的培训和考核并获得企业允许其从事取样操作的授权。
3．问：关于职责委托的问题：取样药品GMP规定是质量管理部门的职责，但考虑污染的风险，QA最好不进入无菌操作区域进行监控。我公司为非最终灭菌的疫苗生产企业，现在实行QA委托车间进行无菌取样，QA进行监督取样，这样合理吗？日常环境监测的职责，需要生产操作人员协助完成，这是不是不能将职责委托呢？
答：药品生产质量管理规范规定，质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。取样是质量管理部门的职责，一般不得委托其他部门的人员完成。
质量部门人员进入无菌操作区域取样和环境监测，是常规无菌药品生产的一部分。为了降低污染风险，企业应对需要进入无菌操作区域的质量部门人员进行充分的无菌更衣和无菌操作培训，使其能规范操作。
某些特殊产品生产过程需要对人员数量等严格管控时，由质量部门授权生产部门或其他部门的人员予以协助取样的，需要对相关人员进行严格的培训考核及确认，并须对整个取样过程进行监控考核，取样的职责仍属于质量部门。
4．问：关于生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人的资质要求中“具有不少×年从事药品生产和质量管理的工作经验”，质量受权人还要求“从事过药品生产过程控制和质量检验工作”，关键人员必须具有两个区域的工作经验吗？生产管理负责人也必须有质量管理工作经验吗？
答：按照药品GMP对关键人员的要求，生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人都在资质中提到了具有药品生产和质量管理的工作经验。在此不能狭义地理解“药品生产和质量管理”，无论从事生产、质量控制还是质量管理工作都是从事药品生产和质量管理工作。对于生产管理负责人和质量管理负责人来讲，既要有从事药品生产和质量管理的实践经验，还要有管理经验；对于质量受权人来讲因为要履行产品放行责任，则更加强调了从事过药品生产过程控制和质量检验工作，以确保其能够正确的评估检验情况。从企业实际执行的效果来看，具有质量管理工作经验的人去从事生产管理工作，更能正确理解质量管理工作的重要性，更好地执行药品GMP中的各项要求，与质量管理部门的沟通和协调也更为顺畅。
5．问：我公司企业负责人下设2位副总，其中一个副总负责生产部，质量部，工程部，另一副总负责研发部，前一个副总能认为是兼任质量和生产吗？在此基础上，质量负责人为质量部经理，生产负责人为生产部经理，是否就可以了？
答：药品生产质量管理规范规定质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任，更多的是考虑要保证质量管理部门独立履行其职责。该企业负责人授权该副总行使企业负责人对药品生产和质量管理的职责，该企业的质量负责人和生产负责人分别由质量部经理和生产部经理担任，并向企业负责人授权的副总汇报，他们之间互相独立，这样是可以的。
6．问：规范要求培训记录应当予以保存，请问保存时限有何规定？
答：药品生产质量管理规范对培训记录的保存时限未作规定，企业可以根据自身实际情况合理规定保存时限。建议长期保存，至少应留存至员工离开企业时其参与生产产品有效期后一年，以保证企业能够对产品在其生命周期内进行相关调查。
新修订药品GMP实施解答
（三）1.问：规范要求操作人员应避免裸手接触药品，但是在口服固体制剂生产制作过程中，因原辅料每次来料有差异，制料要根据手感作适当调整，是否必须要戴手套？戴手套有时感知较差，该如何解决这种问题？
答：最大限度地降低药品生产过程中的污染和交叉污染是实施药品生产质量管理规范的目的之一。避免操作人员裸手接触药品，就是为了减少对药品的污染。
根据操作人员的手感来调整制粒操作，是口服固体制剂所用物料和工艺不稳定的表现，说明企业对于口服固体制剂制粒工艺和物料的研究不充分，无法合理确定工艺控制的参数和范围，也难以通过科学的、客观的方法来对物料和生产过程进行控制。所以，操作人员依靠手感调整制粒，不仅会造成产品的污染，还难以确保产品质量的持续稳定。
企业应建立根据历史数据制定的相应物料或产品的内控质量标准，如：使用粒度、堆密度、紧密度、水分等指标，帮助判别物料的粒径和流动性，以代替传统依靠手感进行各种中间控制的方法，降低药品被污染的风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
2.问：规范中没有提及“消毒剂轮换”，是否说消毒剂可以不轮换？
答：药品生产质量管理规范附录一无菌药品第四十三条规定：“应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。”
虽然药品生产质量管理规范没有强制规定消毒剂必须轮换使用，但实际上对生产企业提出了更为科学的要求。企业以往通常是按照要求进行消毒剂轮换，而对消毒剂轮换使用对洁净区消毒的效果不做研究。新修订药品GMP要求企业对环境监测数据统计分析，进而确定不少于一类的消毒剂如何使用，最终确保消毒剂在洁净区内的消毒有效性。
3.问：规范要求“生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开”。这里的“生产”是否包括外包装过程（仅加包装盒和说明书）？如果只是性激素类药品的外包装，是否需要独立的空气净化系统，其外包装生产车间是否必须与其它生产区严格分开？（注：以上外包装仅指二级包装，与药品没有直接接触。）
答：上述要求主要是从风险角度考虑。一旦高致敏性的β-内酰胺结构类药品、高活性的性激素类避孕药品对其他类药品造成污染，将使患者产生严重后果。
尽管通常认为外包装前的产品已为密封状态，但完成内包装的产品往往外表面还残留有药品。因此，对于这类高致敏性、高活性的药品，应按照药品生产质量管理规范的要求，即生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开，除非企业能够证明完成内包装的产品在进入外包过程区域前已经将表面残留的药品彻底清洁。
另外，还应关注外包装过程可能会出现的内包装破损的处理，如果没有好的措施，同样会造成污染和交叉污染。
4.问：规范要求药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。那么，中药固体车间能否生产中药保健食品，即经过食品药品监管机构批准的中药类保健食品是否能委托通过药品GMP认证的中药类固体制剂生产企业生产？
答：药品生产质量管理规范规定，药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。中药固体车间能否生产中药保健食品，企业应进行详细的风险分析（至少应包括产品的安全性、交叉污染等方面），确定生产保健食品是否对药品质量产生影响，是否能够生产保健食品。
同时，鉴于保健食品的安全性一般会好于药品，一旦与药品共线生产，令人关注的往往是生产线上残留的药品对所生产保健食品的污染能否被接受。因此，中药固体制剂车间能否受托生产中药类保健食品，还应当符合中药类保健食品的有关要求。
5.问：制剂曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德属一般激素。目前采用独立称量区域、独立灌装区域，与其他非激素类产品共用配制区域（此三个操作间均为全排、不回风），也有共用品种受激素影响的验证。请问：该品种的生产区域是不是一定要建独立空调系统？假如不建，尚需做哪些工作方可满足规范的要求？
答：药品生产质量管理规范规定，企业应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。
企业应根据产品的特性对是否需要使用专用设施进行风险分析。对某些安全性较差的激素类产品，其微量残留即可导致患者产生严重不良作用。因此，要非常慎重地考虑共线生产带来的交叉污染；通常情况下应该采用独立的空调净化系统；特殊情况下，或者对于那些对患者产生风险程度不高的激素类产品，企业应对生产过程中的污染与交叉污染进行详细深入的风险分析，采取特别防护措施，并验证该防护措施确能将交叉污染的风险降低至可接受水平，最后再通过阶段性生产方式与非激素类产品共用同一生产设施和设备。
6.问：规范要求，如果厂房设施设备多品种共用，需进行评估。我公司口服固体制剂有多个品种共用设备，但无特殊品种，也需要评估吗？
答：需要评估。药品生产质量管理规范规定，应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。
无论何种药品，都会对人体机能产生影响。对于不同药品而言，其药理活性和安全性也均不相同。因此，企业应在厂房设计阶段即对产品和工艺进行风险评估，根据不同的风险采取不同措施（必要时还需要验证所采取措施的有效性），并在投入生产后做好相应的清洁验证，将污染和交叉污染的风险降低至可接受水平，最大限度地保护患者的利益。
（本期问题由国家食品药品监管局药品认证管理中心解答。解答内容只限于所提问题本身，仅供参考。）
新修订药品GMP实施解答
（四）问题1：非最终灭菌小容量注射剂的洗瓶、灌封、配料的洁净级别如何划分？它们的辅助功能间与其生产操作间的洁净级别一定要相同吗？如操作间是B级背景下的A级，它的辅助间是B级可以吗？
答：对于非最终灭菌小容量注射剂各工艺步骤应处于何种洁净级别，药品GMP附录1第十三条给出了示例，非最终灭菌小容量注射剂洗瓶可设在D级，灌封在B级背景下的A级，可除菌过滤的药液或产品的配制在C级，无菌配料应在B级背景下的A级。无菌药品的生产操作环境可参照该示例进行选择。
应当注意的是，核心区域的布局应合理，尽量减少辅助功能间的设置，如必须设置辅助间，应尽量减少其对核心区域的影响。辅助间的具体洁净级别应根据在该房间内进行的操作或所存储物料和器具的特性确定。
问题2：我公司将小容量注射剂与大容量注射剂的浓配与稀配放在C级区，提高了浓配的洁净级别，这是否可行？
答：是否可行，需要考虑浓配工序对稀配工序造成的影响是否可被接受，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，浓配过程中可能使用大量物料，有粉尘产生，可造成污染或交叉污染（活性炭的称量、配制等）。企业应考虑能否采取相关措施，确保将粉尘污染或交叉污染的风险降低到可以接受的水平。
问题3：规范要求洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡，如果生产核心区域为A级，那么从核心生产区A级到非洁净区是否至少会有40帕斯卡的压差？如何达到？
答：是的。可由专业的设计院对空气净化系统进行设计，在此基础上，通过送风量与回风量的合理配置以及不同洁净级别的换气次数的差异来达到这一要求。
问题4：相同洁净区不同功能区域之间的压差应当多少合适？无压差可以吗？
答：药品GMP第四十八条规定：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
在相同级别的洁净区内不同功能区域内进行的操作有产生交叉污染潜在风险或储存的物料或器具有受到其他功能区域的污染的潜在风险时，应保持一定的压差，以防止污染和交叉污染的发生。设置相同洁净度级别的不同功能区域的压差时，企业应对整个区域内的压差数值进行全面计算评估，一般可以小于不同洁净级别的压差。同时还应对关键区域的气流组织形式进行研究，以防压差梯度不合理或过大而产生污染或交叉污染。
问题5：药品在轧盖完成或灌装封口完成后，其传出通道是通过缓冲还是加装层流送风？
答：药品GMP对于该问题没有明确的规定，但附录1第五条对物料如何进入洁净区进行了规定：“无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。”
药品轧盖或灌装封口后已为密封状态，因此，无论其传出通道采取何种方式，其目的都是为了避免外部对核心区域的环境造成污染。传出通道采取通过缓冲的方式或是加装层流送风的方式均可接受，但设计时必须要注意对核心区域环境的保护，可参照附录1第五条的规定进行。
问题6：B级区域中送风口和回风口的位置如何设定？
答：B级的气流组织为湍流，在设定送风口和回风口的位置时，应当避免B级区域存在气流无法到达的死角。同时，还应考虑B级区气流组织方式对于A级区的影响。
无论如何设置，企业都必须进行厂房设施的确认，并在生产过程中进行必要的管理，确保洁净区符合要求。
新修订药品GMP实施解答
（五）1.问：固体制剂车间多品种生产时，除洁净走廊保持正压防止交叉污染以外，是否还需要采取别的措施，比如加穿洁净服、设置气锁进行隔离等？
答：企业生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百九十七条列举了数种防止污染和交叉污染的措施，采用压差控制便是其中之一。
企业采用何种防止污染和交叉污染的措施，应首先综合考虑所生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，进而确定厂房、生产设施和设备多产品共用的风险情形，再根据风险的级别进一步确定采取相应的措施将污染或交叉污染降至可接受的水平，并应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。
2.问：对于疫苗生产有毒区排风排出室外时应当怎样处理？如果在末端装有高效过滤器进行过滤，对于高效过滤器该如何检测？有无标准，怎样规定更换周期？
答：企业应当根据有毒区的具体情形选择疫苗生产有毒区排风的处理方式，可能的处理方式有：物理收集、化学处理、综合方法等。
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录三生物制品第二十二条规定，来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器排放，过滤器的性能应当定期检查。企业应当首先确定所生产的疫苗毒种是属于哪一类的病原体，若属于第一类、第二类高致病性病原体，来自病原体操作区的空气应先通过除菌过滤器，然后再向外排放。需要注意的是，企业还应遵守卫生部、国家环保总局有关病原微生物安全性、环保方面的法规要求。
对于在空气排放系统末端安装高效空气过滤器，企业应确保该过滤器在使用期间的完整性。应对高效空气过滤器两端的压差进行监测并记录，及时发现高效空气过滤器泄漏、堵塞的情况，并定期进行更换。更换的周期由企业根据监测数据情况及风险控制的策略制定。
3.问：某些激素类产品经过验证后可以和其他类别产品分阶段生产，指的是哪些产品，有没有明确的分类？普通药品的生产线是否可以分阶段生产激素类产品？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第四十六条规定：“生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备”。
该规定的出发点是针对少量或微量即可能对人体健康造成较大伤害的特殊产品，如某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，从规范角度给予了一定的要求和建议，旨在最大限度地降低这些药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，最终确保患者用药安全。
某些药品是不是激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，是否可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，应由企业根据该药品的药理毒理作用、正常使用剂量、已知和未知副反应的严重程度，以及药物理化性质（如溶解度等）、给药途径、吸收方式等诸多方面进行科学研究后，根据对患者可能产生的危害采取相应的控制或防护措施决定。
4.问：某公司现有“性激素类避孕药品”专用生产厂房，该产品属口服产品。现准备在该厂房中生产另一种腔道用雌激素类产品，请问是否可以将这两种药品在同一厂房内通过阶段性生产进行生产？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第四十六条规定，生产性激素类避孕药品必须使用专用设施和设备，并与其他药品生产区严格分开。
企业应首先分析此腔道用雌激素类药品的药理毒理作用的机理，进而分析与原有性激素避孕药共线生产的风险。除非与现生产的性激素类避孕药具有同种药理作用的药品，方可在同一厂房内采用阶段式生产方式进行生产，但仍需要进行具体风险评估，并根据评估结果采取相关措施防止产生交叉污染。
5.问：小容量注射剂生产厂房设计时，同一房间内放置两条洗灌封联动线同时生产同一产品，且两条联动线生产的产品使用同一灭菌柜灭菌，这是否与产品质量需具有可追溯性相违背？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录一无菌药品第六十条规定了无菌药品批次划分的原则：“大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯”，但对分装步骤没有明确的要求。
企业应当科学建立划分产品生产批次的操作规程，使生产批次的划分能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。企业应充分考虑如此设计所带来的可能风险，因为一旦出现产品问题，不仅整批产品可能会被调查乃至销毁，而且调查的难度非常大。
同时，企业还应考虑到如何在生产过程中防止污染、交叉污染、混淆和差错的问题，如：在生产操作过程中是否产生相互干扰，是否能保证生产环境达到动态洁净度标准等。
6.问：冻干粉针、小容量注射剂生产线在设计时将洗瓶放在C级区，与配料在同一区域，是否可行？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录一无菌药品第十三条给出了非最终灭菌产品的无菌生产操作示例，直接接触药品的包装材料最终清洗的洁净度级别是D级。
冻干粉针和小容量注射剂的洗瓶与配料通常不宜设在同一区域。企业将洗瓶放在C级区，看似提高了洁净级别，但实际会对配料、除菌过滤等工序的洁净生产区带来更大的微粒和微生物污染风险。并且，这种设计从实际的可操作性及运行管理的经济性考虑也都是不妥的。
如果企业执意将洗瓶放在C级区，与配料在同一区域，则必须要充分评估洗瓶对后续工艺带来的风险，如：微生物的污染、温湿度的影响等，并采取相应的预防或控制措施将风险降低至可接受水平。
新修订药品GMP实施解答
（六）1.问：如何体现计算机记录的真实性和可靠性？在质量记录中直接使用Word和Excel可以吗？电子记录可以替代纸质打印记录吗？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百六十三条规定：如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。
企业除应根据上述要求确保计算机记录的真实性和可靠性外，另外还要满足《中华人民共和国电子签名法》中的相关要求。
如果在电脑中直接使用Word和Excel软件记录各种质量记录，则必须制定相应的电子文件管理操作规程，未经授权的人不应进入计算机管理系统，确保记录真实、及时，并能够真实记录数据的修订历史，确保数据的可追溯性。
记录的格式应尽量避免直接使用Word或Excel格式。因为这些格式容易被修改且不易察觉。应将文档格式转换为PDF等不易修改的格式；而且，保存在电脑中的文档也要按照电子文件管理操作规程管理，确保使用的版本为现行版本。如果采用Excel的公式进行计算，应根据设置程序的复杂性和风险程度进行相应的评价和确认，并对确认后的程序进行相应的保护，以避免出现难以察觉的风险，电子记录可以替代纸质打印记录，但应当满足纸质打印记录的相关属性，如：不可随意修改、能够显示记录历史、具有符合法规要求的电子签名等，并应当有电子记录管理的操作规程。
2.问：尘埃粒子在线监测可以使用2.83升传感器吗，是不是应该使用28.3升的传感器？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1无菌药品第九条规定：为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。附录1无菌药品第十条规定：A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。
从实际操作需要看，此采样量宜采用28.3升的传感器。日常监测时，应能及时发现各种人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。建议在尘埃粒子计数器确认的基础上，综合考虑其采样量的科学性与对气流组织形式的影响。
3.问：洁净厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上，则空气净化系统需要不间断运行。但厂房不可能不间断生产（尤其如冻干粉针剂车间），请问可否在不生产过程中设置值班风机或降低风机频率，以保持相对正压（但达不到10Pa）？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1无菌药品第三十二条规定：在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。第三十八条规定：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。
规范要求洁净厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上，主要是指在生产过程的控制，是为了防止在生产过程中由于空气流动产生的污染和交叉污染。在没有产品生产的过程中，企业可采取如设置值班风机或降低风机频率等保持相对正压的措施，并进行风险评估，要有数据证明这种运行方式不会增加因洁净区压差改变而带来的微粒和微生物污染的风险。但一般而言，核心关键区域与不同级别的压差不应小于10Pa。
4.问：药品GMP规定：口服液和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。口服固体制剂车间生产洁净区的走廊、清洗站、中间站等非生产功能间属于药品GMP规定的暴露工序吗？
答：口服固体制剂车间生产洁净区的走廊、清洗站、中间站应属于辅助功能区域，尽管不属于某个工序，但却是整个口服固体制剂生产过程各工序相互衔接的区域。该区域是否参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，主要取决于企业在生产过程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述区域中有将容器打开进行的操作，那么上述区域应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置。
5.问：口服固体制剂洁净要求是否必须要达到D级区的要求？如果只是参照，那在洁净环境测试应依照何种标准？比如口服中药固体制剂的中药药材粉碎和提取清膏的环境要求应当是怎样的？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录5中药制剂第十三条规定：中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。因此，中药材在净制后的粉碎可在非洁净的控制区域内生产。对于中药材经过粉碎后用于中药提取的，规范没有明确，企业应结合提取工艺进行分析。一般情况下此种中药材粉碎的生产环境并无特殊要求。
附录5中药制剂第十一条规定：中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。因此，企业应根据提取设备的选型、生产操作的方式确定提取的环境是非洁净区还是洁净区。如果确定应在洁净区生产的，则该洁净区通常应符合D级区的要求。
6.问：口服固体制剂生产的暴露工序应参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置。请问其工作服的清洗需要在D级洁净区吗？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》没有强制在D级区进行工作服的清洗。为了减少悬浮粒子和微生物的污染，企业应结合自身产品情况以及人流、更衣设计进行评价，自行决定是否将工作服放在D级洁净区进行清洗
新修订药品GMP实施解答
（七）1.问：无菌药品需共线生产时，可行性评估应考虑哪些方面？
答：新修订药品GMP第四十六条
（一）至
（六）对生产区厂房、生产设施和设备作了明确的规定。建议从以下方面进行评估：
1、共线系指药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。
2、四十六条明确规定：
（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；
（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；
（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；
（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经净化处理。
3、共线生产的风险评估，应根据实际产品的具体问题，做具体分析；
4、对于
（二）、（三）、（四）以外产品，可参照以下几个方面进行评估：
1）拟共线生产品种的特性，如：
☆ 产品类别（如：化学药品、中药制剂、生物制品、药用辅料）
☆ 毒性（如：LD50、是否具有细胞毒性、治疗窗窄）
☆ 活性
☆ 致敏性
☆ 溶解度
☆ 是否为活性微生物
☆ 性状（如：颜色、气味）
☆ 其他
2）共线生产品种的工艺
☆ 最终灭菌或非最终灭菌
☆ 采用生物过程进行生产（生物安全性风险）
☆ 生产过程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）
☆ 其他
3）共线生产品种的预定用途
☆ 给药途径（如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等）
☆ 临床适应症
☆ 用药禁忌、配伍禁忌或联合用药
☆ 用药对象（如老年人、孕妇、儿童）
☆ 用药剂量
☆ 慢性病用药或长期用药（药品在体内是否蓄积并产生毒性）
☆ 其他
5、经可行性评估确定可以共线生产的，企业应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等。
2.问：最终灭菌的高污染风险产品灌装的洁净度级别如何确定？除了符合附录1“无菌药品”“最终灭菌产品生产操作示例”中“C级背景下的局部A级”要求这一种做法外，“C级背景下的A级送风”这种做法是否可以接受？如果可以接受，那“C级背景下的A级送风”是否需要做悬浮粒子的连续监测？
答：附录1“无菌药品”中的生产操作示例只是为企业选择合理的生产操作环境提供参考，实际企业可按附录1“无菌药品”第七条 的规定，“根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或处理的物料被微粒或微生物污染的风险。”
因此，企业可以根据第七条的原则对相同的生产操作选择不同洁净度级别的环境。
生产高污染风险的最终灭菌产品的，如果企业对灌装区采用C级背景下的A级送风，也可以被接受。对A级送风区域不需要做悬浮粒子的连续监测。
3.问：附录1“无菌药品”第十三条的“非最终灭菌产品的无菌生产操作示例”注（2）中的A级送风环境应如何理解？对该区域如何进行环境监测？
答：
1、参照PI032-2-2010，“A级送风”有如下确认要求：
☆ 确认仅是静态要求，静态是指送风打开，灌装机运行，且无操作人员干预的状态；
☆ 应检测非活性尘粒，并符合A级要求。探头应位于过滤空气的供应点上方；
☆ 应进行烟雾试验，不要求有单向流，但应证明对瓶子的有效保护，并证明没有房间的空气卷入/混入需有效保护的空间；
☆ 应有气流速度的限度标准并说明理由。请注意，由于轧盖的风险与产品暴露的灌装受污染的有所不同，规范并不强求“A级送风”的风速与A级区相同。
2、“A级送风”区域的环境监测要求
☆ 企业应通过风险评估，规定非活性尘粒和微生物污染的监测要求（企业自定，无法定要求）。
☆ 不需要对该区域的悬浮粒子进行连续监测。
4.问：如何确保非最终灭菌产品密封系统的完整性？如何进行容器-密封件完整性验证？
答：非最终灭菌产品轧盖前应视为处于未完全密封状态，小瓶压塞后应尽快完成轧盖。如轧盖前离开无菌操作区/间，应采取适当措施防止产品受到污染。以西林瓶灌装的产品为例，产品的密封性是由西林瓶和胶塞的匹配度来决定的。为了确保产品容器-密封件的完整性，企业应：
1)选择合适的西林瓶、胶塞及铝盖组成产品的密封系统。应该认识到，铝盖只是起到固定胶塞的作用，真正产品的密封性是由西林瓶和胶塞决定。在产品的密封系统确定以后，应进行定位器-密封件的完整性验证（参见药品生产验证指南-2003第三篇第四章附录一或USP通则推荐的其它适当方法）。西林瓶、胶塞、铝盖的规格或供应商变更时，应进行风险评估，应重新进行容器-密封系统的验证。
2)企业对购入的西林瓶和胶塞应按质量标准严格控制，尤其要对西林瓶和胶塞的尺寸和公差进行检测，以保证西林瓶和胶塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能确保产品的密封性。
企业还有必要在日常生产中，对产品进行抽检，检查铝盖是否存在松动现象，避免出现影响密封完整性的不利因素。
5.问：无菌灌装小瓶离开无菌操作区至轧盖前，处理小瓶的环境条件有哪些要求？
答：本题不仅适用于冻干瓶，而且适用于所有无菌灌装瓶。须特别注意，为了避免产品在这个阶段被污染，不只是一个，而是有好几个因素都很重要，如瓶塞的组合设计、限定操作人员的进入、对操作人员良好的培训、手动干预及跟踪措施的完整程序，以及适当的环境条件。欧盟要求设置经过彻底验证的瓶塞错位或缺塞探测系统，我国规范附录对此无法规要求。
在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖之前，无菌灌装小瓶的密封系统尚没最终完成。小瓶的压盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成（俗称B+A），也可在无菌区之外以洁净的方式完成（俗称C+A及D+A）。对于冻干产品而言，从灌装机到冻干机之间的产品转移，应当在B级背景的A级保护下（例如，层流车）完成，并在A级送风下，转移至轧盖机。对于液体产品和粉末而言，从无菌加工区域转移到轧盖机应有A级送风。所有产品的轧盖，都应当在A级送风下完成。
当轧盖在无菌区内进行时，瓶盖的灭菌是强制性的，这是由无菌生产的通则要求所决定的。
如果轧盖作为“洁净工艺”，即C+A及D+A来实施，液体产品和粉剂的连接无菌加工区域和轧盖机的传输带、全压塞冻干瓶从冻干机至轧盖机的运输，以及轧盖机本身，都需要A级送风。
欧盟规定轧盖机所处洁净室的最低要求是D级。企业应说明选择适当洁净间的理由。我国目前也同意采用这一标准。
6.问：注射剂（最终灭菌或非最终灭菌）生产厂房设计或改造中，是否允许“一头多尾”或“多头多尾”或“多头一尾”的厂房设计？
答：应遵循质量风险管理的原则，具体问题具体分析，可从以下几方面加以考虑：
☆ 产品的均一性（如何划分批次或亚批）
☆ 产品的可追溯性（产品是否可追溯到具体的每一台生产设备）
☆ 异常情况处理（如设备发生故障）
☆ 生产工艺验证（包括培养基模拟灌装试验）的设计
☆ 无菌操作时各条生产线之间的相互干扰（如人员的干扰，需以无菌操作房间的气流流型试验作为证据之一）
新修订药品GMP实施解答
（八）1.口服固体制剂的空气净化系统在不生产时间停运，在生产前的一定时间前开启，并经过验证，该时间段可以到达自净。这种做法是否符合药品GMP的要求？
答：药品生产质量管理规范要求药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。
企业在对系统进行设计、确认、运行、管理时需要考虑多种因素对于生产环境的影响，并不能仅从
一、两个方面考虑问题。如果企业的空气净化系统采取所问问题的方式，企业在进行验证时应考虑到停运的时间、环境的温湿度、不同季节环境中可能存在的菌种、芽孢等最差条件，并进行充分验证。空气净化系统停运后重新开启，无额外的消毒措施，只单纯依靠自净时间控制，很多时候容易导致产品微生物污染的风险。
2.制剂的原辅料称量室应如何专门设计，或者说在规范上有什么具体要求？专门的措施是指什么？是否所有物料都要在不同操作间进行？如果所用物料种类较多应如何进行设计？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十二条规定：制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。
称量过程，尤其是某些固体制剂称量是一个产尘量大的过程。且在进行原辅料称量时，一段时间内会对一个制剂产品的多个物料进行称量，如果企业的品种多、产量大，该称量间的使用负荷也较大，还涉及能否进行快速清洁，提高生产效率等问题。
针对这一特点，“专门设计”主要是指称量区域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。这些措施及带来的操作应该是可持续、可操作的。企业应根据生产的实际情况进行设计，可采用强制气流组织的称量罩、相对负压等各种设计方式，以最大限度地降低污染和交叉污染的风险。
药品生产质量管理规范并没有强制要求所有物料都要在不同操作间进行。企业应对物料进行综合分析，根据物料的特性、活性和毒性等进行评估，来确定是否需要分成不同操作间进行称量。另外，企业在设计称量流程时还应根据各种物料交叉污染的风险考虑规定称量的顺序及相应的清洁控制程序。
3.产尘操作间（如取样、称量、粉碎、混合等）防止粉尘扩散的措施有两种：（1）房间空气直排并保持相对负压，（2）设置捕尘装置。是否采取二者中的一种方法即可？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十三条规定：产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。
药品GMP没有明确企业必须采取什么样的措施。企业应当综合物料特性、工艺操作要求等多方面因素进行评价，确定采用一种还是多种措施来防止粉尘扩散、避免交叉污染。但应当注意的是无论采取何种措施，都要确保这一种或两种措施的有效性。
4.中控室可以在生产区，与生产共用空调系统，那么进行内毒素、血凝效果（二者均为活性检定）检测是否可行？洁净区环境监测的准备和培养能否也在生产区内的中间控制区进行？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第五十六条规定：生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。中控室进行的检验或测试的项目是那些诸如测试片重、装量、pH、水分等的项目，一般不会给生产线上的产品带来显著影响。检验过程有可能对正常生产的产品产生影响，或导致污染或交叉污染的风险，因此，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第六十三条规定：质量控制实验室通常应当与生产区分开。
内毒素和血凝效果检测均有可能引入阳性对照，管理不善的话，所用的阳性物质存在影响正常生产的潜在可能性；在中控区内进行环境检测样品的准备和培养，培养基是富营养的物质，易受污染，而培养后一般都有微生物生长，生产区域内易产生污染，因此都不建议在生产区内进行上述试验。企业应对以上的项目进行评估，如果执意要采用所提问题中的方式，则可能需要采取额外的控制措施。
5.仓储区的常温库是否必须对温湿度进行连续监测？是否只对于有特殊储存要求的物料应当连续检测？如果仓库只存放纸箱，是否也需要连续监测温湿度呢？
答：温湿度监测的目的是为了掌握物料所处的环境状况，进而确定对物料的质量是否产生影响。
由于各企业的物料性质、所处气候环境、仓储区控制温湿度的方式等各不相同，药品生产管理规范并没有强制要求一定要对仓库温湿度进行连续监测，但温湿度的监测方式应当满足对于仓储区域内物料或产品的管理要求。
企业应综合考虑物料或产品的性质、所处气候环境、仓储区实现温湿度控制的方式，以及该控制方式的有效性等多个方面因素，确定是否采取连续监测的方式。
6.口服固体制剂的洁净区微生物监测也需要动态进行吗？若需要，其标准是否与D级一致？什么样的微生物监控措施才是适当的？
答：口服固体制剂的生产一般在D级下进行，通常不需要对产品进行动态微生物监控，而应定期对微生物污染的水平进行监测和评估。D级动态微生物监控标准可以参考药品GMP附录1无菌药品第十一条。
微生物监控所采取的措施应与风险相适应。企业应该结合产品实际、生产管理以及人员管理等自身具体情况来确定可行的监控措施，积累必要的数据进行评估，建立能够识别出污染的指标，最终达到保证产品质量的目的。
新修订药品GMP实施解答
（九）1.问：洁净区环境监测的准备和培养能否在生产区内中间控制区进行
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对中间控制区域和质量控制实验室如何设置进行了规定：第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险；第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。
由于药品检验（包括中间控制）往往会使用多种试剂、试液，同时会产生实验后的废弃物，所以中间控制实验室的设置，必须要考虑对药品质量的影响。对于环境监测用培养皿的准备和培养能否在生产区内进行，最主要的是评价其对药品生产带来的微生物方面的质量风险。
由于环境监测所用培养基富含营养成分，容易长菌，如在生产区内配制、准备和培养，会极大增加药品生产过程中的微生物污染风险。因此，不建议在生产区内中间控制区进行洁净区环境监测的准备和培养。
2.问：印刷包装材料是否必须储存于专库，同时由专人进行管理？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百二十五条规定，印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。
印刷包装材料上标识了企业信息、产品信息等内容，如外观发生变化将会产生许多不良影响。同时，如果保管不善，流出企业被非法利用，可能对患者造成严重风险，对企业的声誉也会产生不良影响。
为了最大限度地避免混淆和差错，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》对印刷包装材料的储存和管理提出了一些要求，如企业应采取设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入；切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运等各种措施。采用专库管理是最好的控制措施之一。但是，是否必须用专库，企业可以在避免混淆和差错的前提下，根据自身情况进行评估后确定。
3.问：新版药品GMP规定：通常应当有单独的物料取样区。我公司生产普通口服中药固体制剂的企业，所用辅料量很少，是否还需要设立单独的取样间？物料取样区是否可以采取取样车取样的方式？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第六十二条规定，通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。
从生产管理及防止污染、交叉污染、混淆和差错的角度分析，通常情况下，药品生产企业的取样作业较为繁重，应当设立单独的物料取样区。如果企业防止污染和交叉污染的措施得当，风险可控，且取样工作量较小，可以考虑在与生产要求一致的洁净环境下进行取样。对产生粉尘较多的物料或大批量、多批次的物料进行取样时，因为产生的粉尘会在取样车放置的区域飞扬，不易控制污染和交叉污染；或者取样件数、取样数量、取样器具等的管理在取样车内也不易操作，易产生差错。故以上几种情况不建议使用取样车。
4.问：中药提取车间和制剂车间在一个建筑物内，但左右分开。如果想两个车间的物料共用一个电梯，可以吗？
答：两车间共用电梯，容易产生的质量风险是物料间的污染和交叉污染。企业应对中药提取车间和制剂车间生产的产品、所用的物料进行分析，结合电梯的使用方式来确定共用同一电梯是否会有污染、交叉污染的风险。如风险较大，且采取相应措施后仍不能将风险控制在可接受范围内时，则不能共用；如风险较小，或采取措施后能够将风险控制在可接受的范围内，则可以共用。值得注意的是，如果拟采取控制或清洁等防止污染或交叉污染的措施来降低风险，需要在该措施实施后进行评价。
5.问：生产区内如何设置休息区？是否一定要进行完全隔离呢？对于原料药生产企业，原料药的合成区内如何设计休息区？
答：药品生产质量管理规范对于休息室的要求主要是从对生产区、仓储区和质量控制区是否造成不良影响的角度进行了要求。从药品GMP的角度出发，只要休息区不会影响生产区、仓储区和质量控制区，采用何种方式设置均可行。
实际设置休息区时，企业还要考虑相关操作对于在休息区人员的影响如安全、劳动保护等因素。例如：原料药的合成区域若为防爆区域，且按照甲类防火建筑设计，那么在该区域就不能设计休息区。原料药生产还经常使用大量毒性有机溶剂，还应符合保证员工职业健康安全的相关法律法规。
6.问：设备所用的润滑剂、冷却剂是否必须采用食用级的？不与药品直接接触的地方是否可以不采用食品级滑润油，如液体灌装机的传动部分？
答：药品生产质量管理规范对于设备所用润滑剂的使用提出了要求，要求不得对药品或容器造成污染，并应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。
除非出现不能的客观情形，都应当使用食用级或级别相当的润滑剂。因为润滑剂一旦对产品产生污染，可能导致药品的安全性受到影响。如果某些设备因一些特殊原因不能使用食用级或级别相当的润滑剂，则需要设备具有严格的密封保障设施，并定期维护该设施，同时还要考虑维修时防止对洁净区的污染
新修订药品GMP实施解答
（十）1.问：如果在向中国食品药品检定研究院购买法定标准品和对照品时，由于缺货，无法买到，导致企业原辅料无法全检，应如何处理？
答：企业应当首先考虑从法定机构购买标准品和对照品。如果由于缺货而无法买到，应及时向国家食品药品监管局及中检院反映。
企业也可以使用自制工作标准品或对照品对物料进行检验，药品生产质量管理规范也对标准品或对照品的管理提出了明确要求，企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。
如果确实在法定机构无法购得对照品或标准品，企业可通过其他经验证的方法对原辅料进行质量检验，或使用按要求管理的自制工作标准品或对照品对原辅料进行检验，并应及时关注国家相关部门的对照品或标准品的发布信息。企业一旦购买到法定标准品或对照品之后，应重新对前一阶段所用的工作对照品或标准品进行标化，以及时纠正标准品或对照品的检验误差或偏差，进而对该期间所检验的原辅料进行风险评价，最终确认对产品是否造成影响。
2.问：我公司对直接接触药品的包装材料（玻璃安瓿、胶塞、PVC和铝箔）没有能力进行全检，现在只是要求包材生产企业随货同行的供应商出厂检验报告书，自己只检查外观和尺寸，是否可以？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百二十条规定：与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。但考虑到药品生产企业对药包材的检测能力，企业应至少从三个方面控制此类包材的质量：第一是对供应商审计，对供应商的生产和质量管理体系进行深入审计；第二是供应商的质量检验，确认供应商的质量检验能力；第三是科学建立公司的内控质量标准。
以上三个方面，均应基于公司对直接接触药品的包装材料对产品产生质量风险的综合评估基础之上。例如，注射剂产品，如无法对玻璃安瓿进行全检，则企业必须对玻璃安瓿供应商的生产安瓿的起始物料、生产过程和质量管理体系进行审计；企业还应定期委托其他有能力的单位对安瓿进行全检，不仅确认安瓿质量，同时也确认了安瓿生产企业的检验能力；最后，企业还应当根据产品的风险程度制定内控质量标准，如耐水性、折断力等检测。
3.问：药品生产企业洁净厂房空气洁净度环境参数的监测标准与依据是什么？《药品生产质量管理规范（2010年修订）》未明确规定洁净室的技术标准，例如：换气次数、温度、湿度等，那么第三方在对洁净室进行洁净度级别检测确认时应采用何种标准？
答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第四十二条规定：“厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和储存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响”。企业应结合产品和工艺特点确定洁净区的温度和湿度范围。
关于洁净室技术标准，我国有多个国标均有所涉及，如：《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）、《洁净室施工及验收规范》（GB 50591-2010）等。悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的检测方法可参考GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等国标。
ISO14644对洁净室的技术标准也有很强参考意义，另外国家食品药品监管局药品认证管理中心组织编写的《药品GMP指南》中也列出了一些要求，如换气次数 D级动态标准：6-20次/h；C级动态标准：20-40次/h；B级动态标准：40-60次/h等。
第五篇：新版GMP实施参考书籍
为更好贯彻新版GMP的实施，可供参考的书籍如下：（1）《药品GMP指南》共六册：质量管理体系、厂房设施与设备、质量控制实验室与物料系统、无菌药品、口服固体制剂、原料药，2011年8月由中国医药科技出版社出版，国家食品药品监督局认证管理中心编写。
（2）《药品生产质量管理规范（2010年修订）》 培训教材，2010年5月由天津出版社出版。
（3）《药品质量风险管理》李钧 李志宁，2011年8月第一版由中国医药科技出版社出版。
（4）《制药工艺的验证》（美）James Agalloco 等人 顾维军主编，2010年6月由中国质检出版社出版。
（5）《制药用水质量管理技术》李钧 李志宁主编，2011年1月第一版由中国医药科技出版社出版。
（6）《设备验证方法与实务》李歆主编，2012年2月由中国医药科技出版社出版出版。
（7）《药厂洁净室设计、运行与GMP认证》许钟麟主编，2011年3月由同济大学出版社出版。
（8）《制药质量体系及GMP的实施》李钧李志宁编著，2011年 8月由化学工业出版社出版。
（9）《制药工艺验证实施手册》何国强主编，2012年9月由化学工业出版社出版。
（10）《2010年版GMP疑难问题解答》国家食品药品监督管理局高级研究学院组织编写，2012年12月由天津出版传媒集团出版。（11）《实施新版GMP技术性问题答疑500题》中国医药设备工程协会组织编写，本《答疑》将分次在中国医药设备工程协会网站(www.xiexiebang.com)
和中国西部医药信息网(http://www.xiexiebang.com/)同时登出。
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