化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题

第一篇：化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题

化学药品补充申请审评中发现的几个常见问题

随着药品监管工作不断加强、企业风险意识不断提高，近两年来药品审评中心接收的补充申请审评任务有大幅上升。在审评中，我们发现多数的补充申请能够针对所申请的变更事项，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》的相关要求进行比较充分的验证，从而顺利得到批准。但是，也有部分补充申请的变更理由不充分、验证研究不完善或申报资料不完整，影响了审评、审批的进度，或者不能获得批准。以下对补充申请审评中发现的几个常见问题进行了汇总分析，供申请人参考。

一、几种常见变更的基本要求

1.变更包材：

变更包材的主要验证工作是稳定性研究，应参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则

(一)》的要求提交相应的稳定性研究资料证明包材变更对药品质量、稳定性不会产生负面影响，一般情况下，口服制剂、外用制剂的变更包材申请不需要提供处方、工艺研究资料。

但是，注射液的包材选择和灭菌条件选择密切相关，由于一些材质的包材不能耐受过度杀灭条件，注射液变更包材如申报资料中未提供灭菌工艺资料，则无法评价包材变更的合理性。基于产品的耐热性及临床应用情况，目前对氯化钠注射液及灭菌注射用水两个品种的灭菌条件要求达到F0≥12，其他产品的灭菌条件也至少要达到F0≥8，由于注射液的灭菌工艺不符合上述要求的品种不予批准，在选择包材时需要予以关注。

2.变更规格：

变更规格的验证研究要求在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》中已有详细说明，此外，新增规格还应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函

【2004】91号）的对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。一般情况下，超出用法用量范围的，特别是高于成人单次最大用量的规格属于不合理规格，注射液还包括非常规体积规格（例如150ml、4ml等），即使该规格已有上市或已收入了国家药品标准。

对于已上市的不合理规格需要逐步整顿规范，以减少政府和患者的药费支出、避免规格混乱影响临床用药安全。因此，申请人如不能科学论证规格的合理性，不要盲目提出增加规格的申请，否则将不会被批准。

3.变更储存条件：

修改贮藏条件，尤其是放宽储存条件，应提供充分的稳定性研究资料证明药品在拟定的包装、贮藏条件和有效期内，药品质量仍能符合经严格论证（如有关物质检查方法的专属性、灵敏度等）的注册标准的相关要求，需要注意对至少3批产品进行稳定性考察，一般应采用生产规模产品；如果提供的是中试规模产品的稳定性试验数据，还需要详细说明理由。放宽储存条件应以不降低药品的稳定性为前提，建议提供变更前后两种贮藏条件下样品的稳定性对比研究资料，以分析药品稳定性的差异。

二、审评中关注的几个问题

1.在变更包材、变更规格、变更处方工艺等补充申请中，一般需要对变更后的三批样品进行3－6个月的加速试验及长期留样稳定性考察，对于不稳定的药物还需要与变更前产品的稳定性情况进行比较。我们在审评中发现，部分补充申请的稳定性研究资料不符合要求，例如稳定性研究考察项目不全面，未提供稳定性研究具体数据（对于有定量数据的指标仅描述为符合规定）和图谱资料，无法评价变更后产品的稳定性。同时，部分包装在半透性容器中的药物制剂，未按照《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求，在低湿条件下进行加速试验、长期试验，以考察低湿条件下药品溶液的渗出情况对药物浓度所产生的影响等。

对于稳定性研究存在问题的一些补充申请可能需要重新进行稳定性试验，但由于《药品注册管理办法》规定的补充资料时间为四个月，如稳定性研究需时超过四个月，审评建议按不批准处理，申请人可按要求进行全面的稳定性研究后重新申报。

2.关于包装材料：目前有一些大输液产品拟改用聚氯乙烯PVC包材，由于PVC材料存在诸多问题和缺点，例如增塑剂析出的DEHP对人体存在肝脏毒性和生殖毒性的影响，PVC袋子的通透性强，易吸附输液中的药物，生产及焚化会对环境产生影响等。根据国药管安[2000]516号文，药品生产企业和医疗机构制剂室新上或改造输液生产项目时应考虑不宜采用PVC袋子灌装输液，聚氯乙烯输液袋目前已不推荐使用。所以一般申请变更包材为PVC材料的输液产品，不予批准。

3.对于已获得批准上市但规格不合理的产品，由于规格不能适应临床需要，应逐步淘汰，故不再批准变更包材、变更处方工艺等的补充申请。

4.根据目前的认知水平，对于一些质量控制存在严重缺陷的药品或者安全性风险较大的品种，例如部分生化药注射剂等，如未进行充分研究完善药品的质量控制、提供充分依据论证药品的利益/风险比，不再批准增加规格、变更包材等补充申请。

三、几点建议

1.变更的合理性：对于增加规格、包材等补充申请，建议申请人除考虑商业利益外，还要充分考虑变更可能对药品质量、安全性和有效性以及临床用药方便性等方面的影响。

2.变更的验证研究：应针对变更事项，参照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》以及其他相关指导原则的要求进行全面、充分验证，提供翔实的研究资料。

3.对于已经按不批准处理的补充申请，建议申报人首先应对照相关的法规文件、技术要求和指导原则等对不批准的理由进行认真分析，如属变更合理性存在问题的，建议不要再继续进行研究；如属验证研究不完善的，建议按要求完善相应的研究工作后重新申报。

第二篇：《化学药品补充申请技术指导原则》系列介绍(三)

发布日期

栏目

标题

作者

部门

正文内容

20050404

化药药物评价>>综合评价

《化学药品补充申请技术指导原则》系列介绍

（三）王亚敏

关于比较性研究用样品的一些考虑

王亚敏

在《化学药补充申请技术指导原则》第二章“补充申请研究工作的基本原则”

中，对研究验证用样品有如下考虑：

“补充申请变更发生在产品获准上市后的生产阶段，进行研究验证的样品一般应为生产规模样品，或至少在GMP车间生产的样品。

除正文中特定情况外，变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前三批生产规模样品和变更后至少一批生产规模样品

或GMP车间生产的样品进行。”

对研究用样品的规模和批次，起草中是如何考虑的呢？

补充申请变更发生在产品获准上市后的生产阶段，其注册申请获准后产品直接生产上市，与原产品获准生产后一般需经过中试放大后上市的过程不同。因此，课题研究组经讨论，从科学性角度一致认为变更后进行研究验证的样 品一般应为生产规模样品，或至少在GMP车间生产的样品。

但变更前后分别采用几批样品进行研究验证，各方面意见尚未统一。有建议采用变更前后各3批产品进行比较性研究的，也有建议采用变更前3批与变更后1批进行比较性研究的。总体上，我们考虑变更前采用3批产品进行研究，可以较全面反映变更前产品质量情况（如有关物质、溶出行为、释放行为）；但对于变更后产品，由于对产品规模已作了要求，一般应为生产规模样品，或至少在GMP车间生产的样品。此时，1批样品的比较结果基本可以反映变更对产品的影响，同时，还有三批产品检验报告书作为支持。

我们同时也对国外补充申请技术指导原则中对研究验证用样品批次及规模的要求进行了调研。总体上，FDA、EMEA及TGA均建议采用变更前生产规模样品与变更后中试或生产规模样品进行比较。至于批次问题，TGA一般要求变更前3批生产规模样品与变更后至少1批中试或生产规模样品进行比较，而FDA及EMEA 要求不明确，根据具体变更情况采用1-3批产品进行。

我们根据国内目前实际情况，综合各方面意见及调研情况，在本指导原则中提出了对研究验证用样品的初步考虑。对此问题，我们也希望在指导原则征求意见阶段广泛听取各方面的意见，为指导原则后期工作作好准备。对大

家的反馈意见我们将给予高度关注。

第三篇：补充申请增加规格常见问题分析

发布日期：20120822

栏目：化药药物评价>>化药质量控制

标题：补充申请增加规格常见问题分析

作者：张豹子[1] 田洁 宁黎丽

部门：化药药学二部

正文内容：

近期在审评工作中发现，补充申请品种中增加规格的申报量呈上升趋势。大多数的增加规格补充申请能按照现行的技术要求和相关指导原则进行比较系统和充分的研究工作；但也有部分补充申请存在立题不合理、研究不完善或申报资料不完整的问题。现对增加规格补充申请审评过程中发现的常见问题进行汇总分析，供申请人参考。

一、增加规格的研究基本思路

增加规格的研究工作首先需要关注立题的合理性，包括品种的安全有效性、规格和剂型的合理性。补充申请新增规格的研究工作在立题可行的前提下，根据原有规格的研究基础，结合原辅料的性质、处方工艺的特点、包装材料的特性等针对拟增加的规格药品进行详细的研究和验证工作。质量对比研究中采用的质量标准应为符合现行技术要求的标准。研究者还需要进行稳定性研究以确定新增规格药品的有效期。

二、常见问题分析和建议

在近期审评过程中对增加规格的补充申请进行梳理，发现申请人在研究过程中存在问题主要体现在以下方面。

1、立题的合理性

申请人补充申请增加规格应首先对立题的合理性进行评估。在审评过程中发现部分申请的立题不符合要求，特别是规格和剂型的选择不合理。

问题

1、新增规格不符合药品用法用量的要求或是注射液申请增加非常规规格。

建议：新增规格一般应符合SFDA《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》（食药监注函【2004】91号）中对规格的相关要求，申请人需要注意根据临床用药需要以及药品的具体情况等，分析拟增规格的合理性。另外，按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》要求，变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作。

问题

2、剂型不合理品种的增加规格。

建议：剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性，此外，还要考虑制剂工业化生产的可行性和生产成本等。对于注射用剂型的选择需要符合《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》（国食药监注[2008]7号文）中的相关规定。根据目前的技术要求，剂型为不合理剂型时，其增加规格的补充申请将不予认可。

2、处方、工艺研究

由于增加规格的研究工作是在原有规格的基础上进行研究，研究者往往会忽略对处方、工艺的研究和验证工作。

问题

1、申请增加薄膜衣规格，申请人未提供包衣工艺条件筛选和影响包衣关键工艺参数的研究资料。未提供生产工艺验证研究资料。

建议：申请增加薄膜衣规格，薄膜包衣工艺既是新增工艺也是关键生产工艺，研究者应对包衣工艺进行研究和验证，并通过研究验证明确包衣工艺中关键的工艺影响因素和工艺参数。

问题

2、注射剂申报资料中未提供对新增规格产品灭菌工艺的工艺验证。

建议：对于注射剂，浓度规格和包装规格的变更都会对灭菌工艺带来影响，会影响灭菌过程药液中的热分布，应针对新增规格产品进行灭菌工艺验证，作为证明其无菌保证水平符合要求的依据。

问题

3、某些固体制剂新增规格处方中辅料种类及用量、生产工艺均发生了变更，申请人未提供新增规格处方筛选和生产工艺研究资料。

建议：新增规格处方中辅料种类及用量、生产工艺均发生改变，可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，属于变更规格中的Ⅲ类变更。需要进行系统的研究，应对新增规格处方和生产工艺进行详细的研究，包括筛选和验证研究。

3、包装材料/容器相容性研究

药包材为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途，但同时也与药品直接接触，应与药品有良好的相容性。

问题：申报资料未进行包材相容性研究。

建议：对于注射液增加规格的品种，如处方、工艺发生改变；研究者应按照目前相关技术要求进行研究工作，并在申报资料中提供相关的研究资料。对包材相容性的要求请关注中心近期颁布的相关技术要求。

4、质量研究

对于补充申请增加规格，研究者需要进行全面系统的质量研究。在审评过程中我们发现部分申请人仅以申报样品符合质量标准要求为研究的目的,未关注产品质量的系统研究和对比分析。

问题

1、质量标准不符合现行技术要求。

建议：在进行质量研究时，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的自拟注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对现执行的质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。如果国内外对该品种质控要求已经提高，申请人应采用质控水平较高的质量标准（特别是某些关键项目，如有关物质、溶出度等）进行研究工作。

问题

2、申报单位未提供新增规格的质量研究资料。

建议：研究者应根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，参考质量标准，并选择关键质控项目与原研品进行质量比较研究。如原研产品与拟变更制剂的剂型不同，可采用相同给药途径的原研产品，作为杂质研究的对比样品。例如，原研品为颗粒剂，拟新增规格制剂为片剂，可采用原研颗粒剂进行杂质比较。新增规格不应引起产品质量控制水平的降低。

问题

3、申请人仅依据原规格标准开展质量研究，但标准缺少部分关键项目的检测。建议：质量研究应全面涵盖有关物质、溶出度、含量以及与变更内容密切相关的项目。并根据新增规格变更的情况对有关物质、溶出度、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，并决定是否需要进行全面的方法学验证。

问题4：未进行杂质对比分析，或未分析杂质检测方法是否能有效检出可能存在的杂质。建议：补充申请增加规格品种在进行杂质对比研究时，首先应对杂质检测方法的可行性进行考察；分析所用方法是否能有效检出杂质，并有针对性地进行验证试验。并按照杂质指导原则，参考文献资料，结合主成分的结构特点、降解途径，分析工艺杂质和降解产物。

问题5：对于口服固体制剂，变更前后仅进行溶出度结果对比，未进行溶出曲线对比。建议：为了全面了解规格变更前后溶出行为情况，需进行溶出曲线对比研究；如有原研品应与之进行比较。对于高溶解性的药物，一般选择原标准中溶出度检查条件进行比较即可。对于低溶解性的药物，一般应采用多种不同pH介质与原研样品进行溶出度比较。

5、稳定性研究

研究者需要对拟增规格的三批样品进行加速试验及长期留样稳定性考察，并与原规格稳定性数据进行比较，以确定新增规格的有效期。我们在审评中发现，部分补充申请的稳定性研究资料存在如下问题。

问题

1、未结合制剂特征选择考察指标，稳定性研究考察项目不全面。

建议：药物稳定性试验应参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》与中国药典附录XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，考察项目要全面涵盖杂质、溶出度、含量以及与变更内容密切相关的项目。

问题

2、未提供稳定性研究具体数据（对于有定量数据的指标仅描述为符合规定）和图谱资料。

建议：对于研究中重要检查项目结果，应提供具体数值和相应的图谱，否则无法判断实测结果及变化趋势，从而无法评价产品质量。

问题

3、包装在半透性容器中的药物制剂，未在低湿条件下进行稳定性研究。

建议：对于半透性容器，应按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》的要求，在低湿条件下进行加速试验、长期试验，以考察低湿条件下药品溶液的渗出情况对药物浓度所产生的影响等。

[1]上海市食品药品监督管理局认证审评中心

第四篇：CTD格式申报品种审评中发现的主要问题

发布日期

栏目

标题

作者

部门

正文内容

20121212

化药药物评价>>化药质量控制

CTD格式申报品种审评中发现的主要问题

黄晓龙

化药药学二部

自2010年9月25日国家食品药品监督管理局发布“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”以来，药品审评中心根据文件精神做了大量的前期准备工作，并于去年开始进入实操阶段。CTD格式的申报资料体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发的一般规律，其实施将有助于我国药品研发的水平向国际先进标准看齐，也有利于推动国产仿制药在欧美的出口注册。为进一步推进CTD格式申报，按照国际先进标准研发出高质量的仿制药，中心从今年10月份开始对按照CTD格式申报的品种单独按序进行审评，至今已列入审评计划的有约五十个品种。在审评中发现仅有少部分品种基本是按照CTD的系统研发的理念与技术要求进行研发的，而大部分品种仍存在较多的问题。为不断提高药品研发的水平与申报资料的质量，现将近阶段审评中发现的主要问题进行汇总公布，希望各申报单位在今后的研发和申报时予以关注：

1、未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。

2、信息汇总表过于简单。应将药学研究中的主要研究项目进行综述，并将重要的研究过程、内容与数据列出，不能简单地注明参见申报资料XX章节。否则不利于审评人员在审评时通过信息汇总表对申报品种的工艺可行性与质量控制体系的可靠性及全面性有一个整体的了解与判断。同时因为信息汇总表是审评报告的重要组成部分，如果其信息不够全面、重要信息缺失，还会严重影响审评的效率。

3、在工艺研究中未结合大生产的设备、操作流程和拟定规模对处方、生产工艺进行系统的筛选和优化；也未对关键步骤及其工艺参数控制范围进行全面的研究与验证，将关键工艺步骤及关键工艺参数与普通的工艺及参数混为一谈，有些品种更是直接将S.2.2（或P.3.2）“生产工艺和过程控制”中的内容全部拷贝粘贴在S.2.4（或P.3.3）“关键步骤和中间体的控制”这一章节中；未按照相关要求提供无菌、除菌工艺的验证资料。现有资料无法证明申报的品种已具备大生产的可行性，并能在实际生产线上持续生产出质量合格的药品。

4、在“S.3.2 杂质”部分未结合在研产品的生产工艺、结构特点、降解途径以及现行版国内外药典等文献对其杂质谱进行全面分析，并对研究中涉及的各特定已知杂质的结构进行研究确证，同时根据其生产工艺、化学结构与文献资料等对杂质的来源进行合理的分析，为后续的杂质控制研究奠定基础。备注

5、在S.4.2（或P.5.2）分析方法一节中未按要求列明各色谱方法的色谱条件和溶出度检查的溶出条件、定量方法等；在质量研究中未根据杂质谱分析的结果筛选合适的杂质分析方法、并采用相应的杂质对照品对优选后拟采用的分析方法进行全面的方法学验证，而仅采用主成分对杂质分析方法进行检测限等的验证，所得结果无法证明该方法确实能够检出各特定杂质；未根据杂质研究技术指导原则的要求和质量对比研究及稳定性考察的结果，在质量标准中制订各特定杂质、其他任一单个杂质和总杂质的合理限度。

6、未准确理解设置放行标准与货架期标准（即通常所说的注册标准）的重要意义，未根据标准中各项目在生产及放置过程中的变化趋势分别设定合理的限度，从而不能充分发挥放行标准在保证有效期内产品质量始终符合货架期标准中的作用。

7、申报生产的资料中未详细提供临床研究用样品的批生产记录和质量研究资料，也未比较并说明其处方工艺是否与申报的大生产的处方工艺一致。如果临床样品的批量、主要生产设备的型号、关键技术参数等与拟定的生产线有不同，应详细分析这些差异是否会影响产品的质量，并提供相应的研究验证资料。

第五篇：CTD格式申报品种审评中发现的主要问题（范文模版）

国家食品药品监督管理局药品审评中心

CTD格式申报品种审评中发现的主要问题

发布日期：20121212 栏目：化药质量控制

标题：CTD格式申报品种审评中发现的主要问题 作者：黄晓龙 部门：化药药学二部 正文内容：

自2010年9月25日国家食品药品监督管理局发布“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”以来，药品审评中心根据文件精神做了大量的前期准备工作，并于去年开始进入实操阶段。CTD格式的申报资料体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发的一般规律，其实施将有助于我国药品研发的水平向国际先进标准看齐，也有利于推动国产仿制药在欧美的出口注册。为进一步推进CTD格式申报，按照国际先进标准研发出高质量的仿制药，中心从今年10月份开始对按照CTD格式申报的品种单独按序进行审评，至今已列入审评计划的有约五十个品种。在审评中发现仅有少部分品种基本是按照CTD的系统研发的理念与技术要求进行研发的，而大部分品种仍存在较多的问题。为不断提高药品研发的水平与申报资料的质量，现将近阶段审评中发现的主要问题进行汇总公布，希望各申报单位在今后的研发和申报时予以关注：

1、未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。

2、信息汇总表过于简单。应将药学研究中的主要研究项目进行综述，并将重要的研究过程、内容与数据列出，不能简单地注明参见申报资料XX章节。否则不利于审评人员在审评时通过信息汇总表对申报品种的工艺可行性与质量控制体系的可靠性及全面性有一个整体的了解与判断。同时因为信息汇总表是审评报告的重要组成部分，如果其信息不够全面、重要信息缺失，还会严重影响审评的效率。

3、在工艺研究中未结合大生产的设备、操作流程和拟定规模对处方、生产工艺进行系统的筛选和优化；也未对关键步骤及其工艺参数控制范围进行全面的研究与验证，将关键工艺步骤及关键工艺参数与普通的工艺及参数混为一谈，有些品种更是直接将S.2.2（或P.3.2）“生产工艺和过程控制”中的内容全部拷贝粘贴在S.2.4（或P.3.3）“关键步骤和中间体的控制”这一章节中；未按照相关要求提供无菌、除菌工艺的验证资料。现有资料无法证明申报的品种已具备大生产的可行性，并能在实际生产线上持续生产出质量合格的药品。

壹 国家食品药品监督管理局药品审评中心

CTD格式申报品种审评中发现的主要问题

4、在“S.3.2 杂质”部分未结合在研产品的生产工艺、结构特点、降解途径以及现行版国内外药典等文献对其杂质谱进行全面分析，并对研究中涉及的各特定已知杂质的结构进行研究确证，同时根据其生产工艺、化学结构与文献资料等对杂质的来源进行合理的分析，为后续的杂质控制研究奠定基础。

5、在S.4.2（或P.5.2）分析方法一节中未按要求列明各色谱方法的色谱条件和溶出度检查的溶出条件、定量方法等；在质量研究中未根据杂质谱分析的结果筛选合适的杂质分析方法、并采用相应的杂质对照品对优选后拟采用的分析方法进行全面的方法学验证，而仅采用主成分对杂质分析方法进行检测限等的验证，所得结果无法证明该方法确实能够检出各特定杂质；未根据杂质研究技术指导原则的要求和质量对比研究及稳定性考察的结果，在质量标准中制订各特定杂质、其他任一单个杂质和总杂质的合理限度。

6、未准确理解设置放行标准与货架期标准（即通常所说的注册标准）的重要意义，未根据标准中各项目在生产及放置过程中的变化趋势分别设定合理的限度，从而不能充分发挥放行标准在保证有效期内产品质量始终符合货架期标准中的作用。

7、申报生产的资料中未详细提供临床研究用样品的批生产记录和质量研究资料，也未比较并说明其处方工艺是否与申报的大生产的处方工艺一致。如果临床样品的批量、主要生产设备的型号、关键技术参数等与拟定的生产线有不同，应详细分析这些差异是否会影响产品的质量，并提供相应的研究验证资料。

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