第一篇：基础毒理学教学大纲
东南大学公共卫生学院本科生卫生毒理学教学大纲
《毒理学基础》课程教学大纲
课程编码：
英文名称： Basic of Toxicology 授课对象：预防医学专业
授课科室：劳动卫生与环境卫生学系 编写日期：2011年5月修订
课程名称：基础毒理学 课程类别：专业必修课 学时数：68
执笔人：唐萌薛玉英
一、课程教学目的：
基础毒理学是预防医学的一门基础学科，主要研究人类生活中可能遇到的外源化合物对生物体的危害和毒性作用的机理。本门课程主要包括毒理学基础理论，外源化合物的各种毒性作用及其毒性评定方法和评价程序，并设计组织安排常用毒性试验。
学习本门课程坚持理论与实验相结合的原则。理论课讲授毒理学的基础理论知识和相关实验的原理，学生通过实验可进一步的理解理论知识，使学生从各个方面深入认识各种化学物质的毒作用的本质及其规律，为将来从事毒理学工作或实验研究打下坚实的基础。
在教学过程中，对于“掌握”内容，必须讲深讲透，并使学生通过相应的实验加深对内容的理解。对于“熟悉”内容，应重点讲解，使学生能全面理解有关内容。对于“了解”内容，可概括讲授或安排自学，使学生对此有一般的认识。教学方法采用的是启发式、讨论式和提问式教学，循序渐进，培养学生发现、分析和解决问题的能力，充分调动学生的主动性和创造性，教学过程中，充分利用多媒体、幻灯、投影等教具进行讲解。通过教学，使学生能对外来化合物毒性作用的一般规律有较系统的认识，并运用卫生毒理学的有关知识和技能，学会初步设计常用毒性试验，并具有一定的开展毒理学工作的能力。
二、课程学时分配：
课时分配表
理论学时
授 课 内 容
数 6 第一章 毒理学概述第二章 毒物在体内的过程第三章 毒作用及其影响因素第四章 非特异性靶器官毒作用第五章 靶器官毒理学第六章 危险度评价和危险性管理第七章 毒理学应用第八章 毒理学实验基础第九章 毒理学实验室质量控制
其余章节内容自学考试
合计
实习教学时
数123320
合计教学时
数 6 4 4 20 4 9 4 9 468
三、课程内容及教学要求
第一章毒理学概述
[目的]
1.了解毒理学的发展史和发展趋势。2.熟悉毒理学的研究领域和研究方法。
3.掌握毒理学基本概念。
[讲授内容]
1.毒理学基本概念。
2.毒理学研究范畴。
3.毒理学研究方法。
4.毒理学历史与发展。
5.毒理学在预防医学中的应用。
[讲授时数]6学时
[外文专业术语]toxicology;xenobiotics;poison;toxicant;toxicity;exposure;dose;target organ;adverse effect;toxic effect;hormesis;biomarker;selective toxicity;combined action;additive effect;synergistic effect;antagonistic effect;chronotoxicology;tolerance;descriptive toxicology;mechanistic toxicology;
[教学方法和手段]课堂讲授
第二章毒物在体内的过程
[目的]
1.了解外来化合物在体内通过生物膜的方式。
2.熟悉化学毒物在体内生物转运的过程、毒物动力学研究和分析的基本过程及毒物
动力学的主要参数。
3.熟悉外来化合物的生物转化形式和毒物代谢酶的诱导和抑制。
4.掌握外源化合物吸收和排泄的主要途径
5.掌握生物转化类型
[讲授内容]
1.生物膜和生物转运。
2.吸收。
3.分布。
4.排泄。
5.生物转化。
6.毒物动力学。
[讲授时数]4学时
[外文专业术语] biotransportation;biotransformation;absorption;distribution;toxicokinetics;lipid-water partition coefficient;absorption;first-pass effect;storage depot;enterohepatic circulation;bioactivation;biodetoxification;ADME;excretion
[教学方法和手段]课堂讲授
第三章毒作用及其影响因素
[目的]
1.了解外源化合物联合作用机制。
2.熟悉外源化学物毒作用的的分类和影响因素。
3.熟悉外源化学物毒性作用的四个阶段。
4.掌握外源化学物在体内增毒与解毒的机制。
5.掌握终毒物与靶分子反应的类型。
6.掌握细胞坏死与凋亡的区别。
7.掌握常用毒性描述参数。
[讲授内容]
1.毒效应谱、毒作用分类。
2.外源化学物的增毒与解毒。
3.终毒物与靶分子的反应。
4.细胞功能障碍与毒性。
5.修复与修复紊乱。
6.常用毒性描述参数。
7.毒性作用影响因素。
[讲授时数] 4学时
[外文专业术语] spectrum of toxic effect;toxication;free radicals;nucleophiles;electrophiles;detoxication;noncovalent binding;covalent binding;
[教学方法和手段]课堂讲授
第四章非特异性靶器官毒作用
[目的]
1.了解化学毒物的一般毒性和特殊毒性
2.熟悉急性、亚慢和慢性毒性试验的目的设计、研究方法及评价。
3.熟悉致癌性、遗传毒性、发育毒性的发生机制及研究方法。
4.掌握急性、亚慢性和慢性毒性试验的基本概念、染毒途径。
5.掌握化学致癌作用、遗传毒性和发育毒性的概念。
[讲授内容]
1.急性毒性、亚慢性和慢性毒性。
2.致癌性、遗传毒性和发育毒性。
[讲授时数]8学时
[实习内容]
1.实验动物一般操作技术（录像）。
2.生物材料的采集。
3.急性毒性实验。
4.半数致死量的计算。
5.眼刺激、皮肤刺激试验。
6.Ames实验（录像、讨论）
7.小鼠骨髓细胞微核试验
8.小鼠精子畸形实验
[实习时数]21学时
[外文专业术语] acute toxicity;exposure routes;subchronic toxicity;chronic toxicity；carcinogenesis;carcinogen;oncogene;gene mutation;chromosome aberration;base-pair substitution;developmental toxicity
[教学方法和手段] 课堂讲授、看录像、实验操作
第五章靶器官毒理学
[目的]
1.了解呼吸毒理学、神经毒理学、血液毒理学。
2.熟悉生殖毒理学、免疫毒理学、肝脏毒理学及肾脏毒理学。
3.掌握不同靶器官毒理学的概念。
4.LD50的计算方法、急性毒性分级及评价。
5.熟悉蓄积毒性作用的研究方法；急性、亚慢和慢性毒性试验的目的设计及评价。
6.掌握急性、蓄积毒性、亚慢性和慢性毒性试验的基本概念、染毒途径。
7.熟悉毒性作用的影响因素。
8.掌握毒物的联合作用。
[讲授内容]
1.生殖毒理学
2.免疫毒理学
3.肝脏毒理学
4.肾脏毒理学
5.其他系统毒理学
[讲授时数] 4学时
[外文专业术语] target organ toxicology;reproductive toxicology;immunotoxicology
[教学方法和手段]课堂讲授
第六章危险度评价和危险性管理
[目的]
1.了解危险度管理、毒理学安全性评价的意义。
2.熟悉毒理学全性评价程序的内容。
3.掌握危险度评价基本概念、程序、毒理学安全性评价程序和基本概念。
[讲授内容]
1.安全性评价内容。
2.健康危险度评价。
3.危险性管理和交流。
[讲授时数] 6学时
[外文专业术语] regulatory toxicology;safety factor;risk;acceptable risk;virtual safe dose;risk assessment;hazard identification;exposure assessment;risk management;toxicological safety evaluation;
[教学方法和手段]课堂讲授
第七章 毒理学应用
[目的]
1.了解毒理学科发展及分支。
2.熟悉卫生毒理学研究范畴。
3.掌握卫生毒理学、食品毒理学、环境毒理学、工业毒理学等概念。
[讲授内容]
1.毒理学科发展及分支
2.卫生毒理学
3.其他毒理学分支
[讲授时数] 4学时
[外文专业术语] exposure limit;maximum allowable concentration, threshold limit value;permissible exposure level.[教学方法和手段]课堂讲授
第八章 毒理学实验基础
[目的]
1.了解毒理学实验最新发展动态。
2.熟悉不同水平实验观察研究内容和方法。
3.掌握试验设计基本原则。
[讲授内容]
1.实验设计原则。
2.整体动物实验。
3.离体器官实验。
4.细胞实验。
5.分子生物学实验。
[讲授时数] 6学时
[外文专业术语] control;randomization;replication;experimental group;caspase-3;DNA ladder;Tm;
[教学方法和手段]课堂讲授
第九章 毒理学实验室质量控制
[目的]
1.了解毒理学实验室质量控制最新发展动态。
2.熟悉毒理学实验室的GLP制度。
3.掌握相关概念和实验室认可的原则。
[讲授内容]
1.相关基本概念。
2.实验室认可。
3.毒理学实验室的GLP制度。
[讲授时数] 4学时
[外文专业术语] Quality Assurance，QA；Quality Control, QC；Internal Quality Control, IQC；Accreditation；Certification；Good Laboratory Practice, GLP；Study director, SD；Quality assurance unit, QAU；Test system；Standard operating procedures, SOP；Study plan
[教学方法和手段]课堂讲授
四、考试形式与方法
1． 笔试（70%）
2．技能测试（30%）
五、教材及主要参考书
1、教材：基础毒理学 复旦大学出版社 周志俊 主编
2、主要参考书：（上课时定）
第二篇：毒理学基础知识点
剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。曲线基本类型是S形曲线。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。
毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的类型：①速发性或迟发性作用；②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。
选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。
ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。代谢。排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。
毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无健康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危险性增加必需达到2倍以上；测定指标较粗。②受控的临床研究：优：规定的限定暴露条件；在人群中测定反应；对某组人群(如哮喘)的研究是有力的；能测定效应的强度。缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露；限于较少量的人群(一般＜50)；限于暂时、微小、可逆的效应；一般不适于研究最敏感的人群。③体内试验：优：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。
药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。
常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。传统致畸试验要点：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生素A、敌枯双、五氯酚钠。
微核试验MNT：原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。检测的终点：染色体或染色单体的损伤；纺锤丝的损伤。Ames 试验原理（细菌回复突变试验）：是利用突变体的测试菌株，观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。
发育毒性：概念：出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。表现：发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷。
致突变试验的遗传学终点：①DNA完整性的改变 ②DNA重排或交换 ③DNA碱基序列改变 ④染色体完整性改变 ⑤染色体分离改变。
急性毒性实验的目的：①通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；②通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；③为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据；④提供毒理学机制研究的初步线索。
急性毒性试验方法的要点：①物质蓄积：试验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物。②功能蓄积：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用。③亚慢性毒性：是指人或实验动物连续接触较长时间，较大剂量的化学毒物所产生的中毒效应。
亚慢性毒性试验：⑴实验动物的选择：一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小。⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过10g/100g 饲料，亚慢性90 天试验不得超过8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g 饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。
亚慢性和慢性毒性试验的观察指标：①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他。
静式与动式吸入染毒法的优缺点：⑴静式：实验动物置于一个有一定体积的密闭容器内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动物最低需气量计算。①优点：设备简单、操作方便、经济、受试物消耗少，适合于小鼠方②缺点：氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不适合稍大动物。⑵动式：采用机械通风为动力，连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使染毒浓度保持相对稳定。动式吸入染毒装置的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统。①优点：受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。②缺点：设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工，易于污染操作室环境。
亚慢性毒性实验的目的：①研究受试物亚慢性毒性剂量—反应关系，确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量，提出安全限量参考值。②观察受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.③观察受试物亚慢性毒性作用的可逆性.④为慢性毒理实验的剂量设计和观察指标提供依据.⑤为在其他实验中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。五种类型毒性相互作用：①相加作用：指每一化学物以相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和.②独立作用：当两种或两种以上外源化合物对机体作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.③两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.④增强作用：一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.⑤拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。终毒物的四种类型：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。
靶分子反应的类型：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。
急性毒性试验动物：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。
遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果：⑴基因突变：1.根据基因结构的改变分类：包括碱基置换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。2.根据碱基置换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。3.按照突变的方向分类为正向突变和回复突变。⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。
生殖细胞突变和体细胞突变的后果：⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死
亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。发育毒性的主要表现：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2 个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。
化学致突变作用：模式：损伤-修复-突变。DNA 损伤修复机制：⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉核苷酸切除修复：DNA 内切酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。3.碱基切除修复：DNA 糖基酶，AP 内切酶、聚合酶、连接酶。4.错配修复：识别并出去错配的碱基对。5.双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接，两者最大的区别就是是否需要模板的帮助；6.交联修复：DNA链内交联会引起双链断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。
遗传毒理学试验成组应用的原则：①一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。③体内试验与体外试验配合。
外源化合物的致突变的类型：1.基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基置换和移码突变两种类型。2.染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。3.染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。
IARC对化学致癌物的分类：①组1：对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。②组2A：对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B：对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。③组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类。④组4：人类可能非致癌物。
化学致癌的三个过程及主要特征：引发、促长、进展三个阶段。⑴引发阶段：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质
和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。化学致癌物的分类：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化才有致癌作用）；⑵非遗传毒性致癌物，包括致癌剂 激素 免疫抑制剂 固态物质 过氧化物酶体增生剂 细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。啮齿类动物致癌试验选择的特点：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100 只⑶剂量选择： 一般设3 个染毒剂量组和1 个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2 或1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2 或1/3。⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年。发育各阶段毒作用特点（主要表现）：⑴着床前期：此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。
发育毒性作用的特点：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作
用存在明显的物种差异。
常用的发育毒性替代试验：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。⑵体内初筛试验。
四阶段毒理学安全性评价的主要内容及目的：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50 或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14 和28 天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL 和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。
外源性化学物危险度评定的主要步骤：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。
毒理学安全性评价的基本内容：①毒理学试验前的准备工作：在进行毒性鉴定之前，必须尽可能的收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质及生产工艺方面的资料。②毒理学安全性评价程序的选用原则。③不同阶段的毒理学实验
项目：第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部毒性试验。第二阶段试验：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。第三阶段试验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验。第四阶段试验：为慢性毒性试验和致癌试验。④人群暴露资料：将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。
第三篇：环境毒理学(教学大纲)
环境毒理学（教学大纲）
Environmental Toxicology
课程编码：21422250 学分：2 课程类别： 专业任选课 计划学时：36 其中讲课：36 实验或实践： 上机： 适用专业：环境工程（污染控制方向）
推荐教材：孟紫强主编.《环境毒理学学》（第二版），北京：高等教育出版社, 2010。参考书目：1．惠秀娟编.《环境毒理学》，北京：化学工业出版社, 2003。
2．孔志明主编.《环境毒理学》（第三版），南京：南京大学出版社, 2006。3．李建政主编.《环境毒理学》，北京：化学工业出版社，2006
课程的教学目的与任务
《环境毒理学》是环境科学与环境工程本科生的一门专业任选课。学生学习该课程的目的是了解和掌握环境毒理学的基本理论和方法，能够认识环境问题的实质并懂得寻求解决环境问题的途径。
课程的基本要求
1．通过本门课程的学习，要求学生掌握环境化学污染物的生物吸收、体内分布、代谢转化及排泄知识。
2．掌握环境化学污染物的一般毒性、特殊毒性(致癌变、致畸变及致突变作用)的基本理论及其评价方法。
3．掌握环境化学物的安全性和健康危险度的评价理论和技术。
4．熟悉大气环境毒理学、水环境毒理学及土壤环境毒理学的基本内容和研究进展。5．了解环境主要污染因素的毒性作用。
各章节授课内容、教学方法及学时分配建议（含课内实验）
第一章：绪论 建议学时：1 [教学目的与要求] 了解环境毒理学的研究方法、研究对象、任务及内容。[教学重点与难点] 环境毒理学的定义及主要研究内容。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容]
一、概述
二、环境毒理学的研究对象、任务及内容
三、环境毒理学的研究方法
第二章：环境化学物的生物转运和生物转化 建议学时：3 [教学目的与要求] 掌握环境化学物通过生物膜的方式。掌握生物转化的反应类型。了解影响生物转
化的因素。理解毒物动力学。
[教学重点与难点] 环境化学物通过生物膜的方式；生物转化的反应类型；毒物动力学。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 生物转运 第二节 毒物动力学 第三节 生物转化
第三章：环境化学物的毒性作用及其影响因素 建议学时：2 [教学目的与要求] 掌握毒性作用的基本概念和影响毒性作用的因素。理解环境化学物的联合毒性作用和毒性作用的机制。
[教学重点与难点] 毒性作用的基本概念；影响毒性作用的因素；环境化学物的联合毒性作用；毒性作用的机制。
[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 毒性作用
第二节 影响毒性作用的因素
第四章：环境化学物的一般毒性及其评价 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解急性、亚慢性、慢性毒性的概念、评价方法。了解皮肤局部作用的评价方法。[教学重点与难点] 急性、亚慢性、慢性毒性的概念和评价方法。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 化学物毒性评价的实验基础 第二节 急性毒性及其评价方法 第三节 亚慢性、慢性毒性及其评价方法 第四节 皮肤局部毒性作用及其评价方法
第五章：环境化学物的特殊毒性及其评价 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解环境化学物致突变作用的评价。了解环境化学物致癌作用的评价。了解环境化学物生殖发育毒性的评价。
[教学重点与难点] 环境化学物致突变、致癌和生殖发育毒性的内容及其评价。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 环境化学物的致突变性及其评价 第二节 环境化学物的致癌作用及其评价 第三节 环境化学物的生殖发育毒性及其评价
第六章：环境化学物的安全性和健康危险度评价 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解安全性评价的内容。了解环境健康危险度评价的基本步骤。[教学重点与难点] 安全性评价的内容；环境健康危险度评价的基本步骤。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。
[授 课 内 容] 第一节 环境化学物的安全性评价 第二节 环境健康危险度评价
第七章：大气环境毒理学 建议学时：1.5 [教学目的与要求] 掌握大气污染对健康的影响。掌握有害气体的毒性作用及其机制。了解大气颗粒物的作用及其机理。
[教学重点与难点] 大气污染对健康的影响；有害气体的毒性作用及其机理；大气颗粒物的作用及机理。
[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 概述
第二节 大气污染物致病、致癌、致突变作用 第三节 有毒气体的毒性作用及其机理 第四节 大气颗粒物的作用及其机理
第八章：水环境毒理学 建议学时：1.5 [教学目的与要求] 了解水体污染的来源，水体污染物的类型和水体富营养化。掌握解污染物在水体中的迁移转化与生物富集。掌握水环境污染对人体和动物的危害。了解水中有害物质的毒性作用及其机理。
[教学重点与难点] 污染物在水体中的迁移转化与生物富集；水环境污染对人体和动物的危害。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 概述
第二节 污染物在水体中的迁移转化与生物富集 第三节 水环境污染对人体和动植物的危害 第四节 水中有毒物质的毒性作用及其机理
第九章：土壤环境毒理学 建议学时：1 [教学目的与要求] 了解土壤环境的一般性状。掌握土壤的污染和自净。掌握污染物在土壤中的环境行为。了解土壤污染的生物学效应。
[教学重点与难点] 土壤的污染和自净；污染物在土壤中的环境行为。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 土壤环境的一般性状 第二节 土壤的污染和自净 第三节 污染物在土壤中的环境行为 第四节 土壤污染的生物学效应
第十章：重金属的毒性 建议学时：2 [教学目的与要求] 掌握各种金属的代谢和各种金属对健康的危害。熟悉各种金属的毒理作用。[教学重点与难点] 各种金属的代谢和对健康的危害；各种金属的毒理作用。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。
[授 课 内 容] 第一节 汞 第二节 铅 第三节 镉 第四节 铬 第五节 砷
第十一章：农药与肥料的毒性
建议学时：2 [教学目的与要求] 了解农药污染与残留。掌握农药的毒性作用。熟悉几种重要农药的毒理效应。了解肥料的毒性。
[教学重点与难点] 农药的毒性作用；几种重要农药的毒理效应。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 概述
第二节 农药污染与残留 第三节 农药的毒性作用 第四节 几种重要农药的毒理效应 第五节 肥料的毒性
第十二章：环境化学物致癌性 建议学时：2 [教学目的与要求] 掌握多环芳烃的致癌作用及其机理及影响多环芳烃致癌性的因素。了解其他环境化学和生物致癌物。
[教学重点与难点] 掌握多环芳烃的致癌作用及其机理；影响多环芳烃致癌性的因素。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 多环芳烃
第二节 其他环境有机化学致癌物 第三节 环境无机化学致癌物 第四节 环境生物致癌物
第十三章：环境内分泌干扰物 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解环境内分泌干扰物的种类和污染水平。掌握环境内分泌干扰物的毒性作用。[教学重点与难点] 环境内分泌干扰物的毒性作用。
[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 概述
第二节 环境内分泌干扰物的种类和污染水平第三节 环境内分泌干扰物的毒性作用 第四节 二噁英健康危险度评价的现状 第五节 环境内分泌干扰物的筛查
第十四章：石油的毒性 建议学时：2
[教学目的与要求] 掌握石油污染对环境的危害。原油、石油馏分和燃烧物的毒性。了解炼油环境污染对人群健康的影响。
[教学重点与难点] 石油污染对环境的危害；原油及其含硫化合物的毒性。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 石油污染对环境的危害 第二节 原油及其含硫化合物的毒性 第三节 石油馏分及毒性 第四节 石油燃烧产物的毒性
第五节 炼油环境污染对人群健康的影响
第十五章：有机溶剂的毒性 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解链烷烃、芳香族碳氢化合物、酮和醇的毒性。[教学重点与难点] 链烷烃、芳香族碳氢化合物的毒性。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 链烷烃的毒性
第二节 芳香族碳氢化合物的毒性 第三节 酮的毒性 第四节 醇的毒性
第十六章：环境电离辐射 建议学时：2 [教学目的与要求] 掌握电离辐射的基本概念。了解电离辐射的生物学效应和环境电离辐射及其对健康的影响。
[教学重点与难点] 电离辐射的概念和种类；电离辐射强度的表征；电离辐射的作用机制；电离辐射产生生物效应的分子机制。
[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 电离辐射基本概念 第二节 电离辐射生物学效应
第三节 环境电离辐射及其对健康的影响
第十七章：环境电磁辐射 建议学时：2 [教学目的与要求] 掌握环境电磁辐射的概念和电磁辐射对机体的影响。了解环境电磁辐射源和污染状况，环境电磁辐射的防护和管理。
[教学重点与难点] 电磁辐射的概念；电磁辐射对机体的影响。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 环境电磁辐射的概念 第二节 环境电磁辐射源和污染状况 第三节 电磁辐射对机体的影响
第四节 环境电磁辐射的防护和管理
第十八章：环境光污染和噪声污染 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解环境光污染和噪声污染及其危害。
[教学重点与难点] 光污染的类型；光污染的生物学效应；噪声的危害。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 环境光污染 第二节 环境噪声污染
第十九章：环境生物污染 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解大气、水和土壤环境生物污染物及其危害。
[教学重点与难点] 环境生物污染的特点；大气、水和土壤环境中的主要生物污染物及危害。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 概述
第二节 大气环境生物污染 第三节 水环境生物污染 第四节 土壤环境生物污染
撰稿人：刘素 审核人：王立国
第四篇：《毒理学基础》总结及重点
《毒理学基础》重点大全：
先说一句，六，七，八，十二章是本书重点中的重点。注意详细看课本。
15.急性毒性实验的目的？a、通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；b、通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；c、为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据d、提供毒理学机制研究的初步线索。
16.常用的致突变试验？a细菌回复突变试验（Ames试验）；b微核试验：c染色体畸变分析；d姐妹染色单体交换试验SCE；e果蝇伴性隐性致死试验；f显性致死试验；g程序外DNA合成试验；h单细胞凝胶电泳试验。
17.微核试验的原理和其检测的终点是什么？
原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。检测的终点：（1）染色体或染色单体的损伤（2）纺锤丝的损伤。
18、简述Ames 试验、微核试验的基本原理。
答：⑴Ames 试验，又称细菌回复突变试验，是利用突变体的测试菌株，观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。⑵微核试验MNT，是观察受试动物能否产生微核的试验，主要可检出DNA 断裂剂和非整倍体诱变剂。
19.发育毒性概念及表现？a、指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。b、表现：发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷。
20.举例说明致突变试验所反应的遗传学终点？a.DNA完整性的改变b.DNA重排或交换c.DNA碱基序列改变 d.染色体完整性改变e.染色体分离改变。
21.急性毒性试验的目的：急性毒性（acute toxicity）是指机体（实验动物或人）一次或24h 内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。a求出致死剂量及其他机型毒性参数.b观察中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价读物的杜小影特征，靶器官，剂量—反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性.c.为其他独立试验提供接触剂量和选择观察指标的依据.d.为毒理学机制研究提供线索。
22急性毒性试验方法的要点：a物质蓄积：试验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物.b功能蓄积：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用.c亚慢性毒性：是指人或实验动物连续接触较长时间，较大剂量的化学毒物所产生的中毒效应。
23、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限。答：⑴实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g 左右大鼠100g 左右。
⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量 1
与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过10g/100g 饲料，亚慢性90 天试验不得超过8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g 饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。
24、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？
答⑴观察指标有①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他
25、简述静式吸入染毒与动式吸入染毒法的优缺点。
答：⑴静式吸入染毒法：实验动物臵于一个有一定体积的密闭容器内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动物最低需气量计算。①优点：设备简单、操作方便、经济、受试物消耗少，适合于小鼠方②缺点：氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不适合稍大动物⑵动式吸入染毒方法：即采用机械通风为动力，连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使染毒浓度保持相对稳定。动式吸入染毒装臵的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统。①优点：受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。②缺点：设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工，易于污染操作室环境。
26.亚慢性毒性实验的目的：a.研究受试物亚慢性毒性剂量—反应（效应）关系，确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量，提出安全限量参考值。B.观察受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.c.观察受试物亚慢性毒性作用的可逆性.d.为慢性毒理实验的剂量设计和观察指标提供依据.e为在其他实验（急性，亚急性，其他动物种属的亚慢性试验等）中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。
27列出并描述五种类型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化学物以相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和.b独立作用：当两种或两种以上外源化合物对机体作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.c：两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.d：增强作用：一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.e：拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。
28、简述终毒物的四种类型。
答：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。
29、简述靶分子反应的几种类型。
答：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。
30、毒理学试验染毒途径有哪些？
答：①经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径；②经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；③经皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。④注射染毒。
31、简述急性毒性试验动物的选择。
答：急性毒性试验动物的选择：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。
32、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。
答：⑴基因突变，1.根据基因结构的改变分类：包括碱基臵换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。2.根据碱基臵换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。3.按照突变的方向分类为正向突变和回复突变。
⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。
⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。
33、简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果。
答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。
34、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA 损伤修复机制。
答：⑴化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。⑵常见修复机制：⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉核苷酸切除修复：DNA 内切酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。3碱基切除修复：DNA 糖基酶，AP 内切酶、聚合酶、连接酶。4错配修复：识别并出去错配的碱基对。5双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接，两者最大的区别就是是否需要模板的帮助；6交联修复：DNA链内交联会引起双链断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。
35、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些?
答：遗传毒理学试验的主要遗传学终点有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA 原始损伤。
36、简述遗传毒理学试验成组应用的原则。
答：成组试验原则：①一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。③体内试验与体外试验配合。
37.外源化合物的致突变的类型？主要有三种，包括
1、基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基臵换和移码突变两种类型
2、染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。
3、染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。
38.IARC对化学致癌物的分类？
a、组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。b、组2又分两组：组2A，对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B，对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。c、组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。D、组4，人类可能非致癌物。
39、简述化学致癌的三个过程及主要特征。
答：包括引发、促长、进展三个阶段。
⑴引发阶段的主要特征：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段的主要特征：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段的主要特征：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。
40、简述化学致癌物的分类。
答：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化才有致癌作用）；⑵非遗传毒性致癌物，包括致癌剂 激素 免疫抑制剂 固态物质 过氧化物酶体增生剂 细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。
41、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。
答：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100 只⑶剂量选择： 一般设3 个染毒剂量组和1 个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2 或1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2 或1/3
⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少
1.5 年，大鼠2 年
42、发育毒性有哪些主要表现？
答：发育毒性的主要表现有：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未
着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2 个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。
43、试述发育各阶段毒作用特点（主要表现）。
答：⑴着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。
44、简述发育毒性作用的特点。
答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。
45、简述传统致畸试验要点
答：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生素A、敌枯双、五氯酚钠。
46、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？
答：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。
⑵体内初筛试验
47、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。
答：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50 或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。
⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。
目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14 和28 天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。
⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。
⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL 和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。
48、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。
答：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规
定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。
49.在进行危险度评价时，将动物结果应用于人时存在哪些不确定因素？
在危害认定与剂量－反应关系评价阶段，存在实验动物资料向人外推、高剂量向低剂量外推、较短染毒时间向长期持续接触外推、毒代动力学和毒效动力学资料不足等不确定因素。在接触评定阶段，由于人体可经由多个途径接触化学毒物，在一生中的不同阶段接触化学毒物数量与种类也不相同，会给接触总量的估测带来很大的不确定性。如果样本抽取的大小和代表性不合适，也会产生不确定性。
50.毒理学安全性评价的基本内容？a、毒理学试验前的准备工作：在进行毒性鉴定之前，必须尽可能的收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质及生产工艺方面的资料。b.毒理学安全性评价程序的选用原则。c、不同阶段的毒理学实验项目：第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部毒性试验。第二阶段试验：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。第三阶段试验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验。第四阶段试验：为慢性毒性试验和致癌试验。d、人群暴露资料：将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。
第五篇：基础毒理学第十一章管理毒理学
管理毒理学（regulatorytoxicology）：是现代毒理学的主要组成部分，是将毒理学研究成果应用于外源化学物质危害管理的应用学科。管理毒理学包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据，为保护健康和环境决策提供毒理学支持。
良好实验室规范（GLP）：是优良实验研究规范的简称，是针对药品、食品添加剂、农药、化妆品及其他医用物品的毒性评价的管理法规。GLP专指毒理学安全性评价实验室的管理 3R原则：替代replacement、减少reduction、优化refinement
安全性（safety）：是指在规定的条件下暴露某种因素不产生损害作用的实际确定性，即实际无危险或危险度可为社会接受，安全性是危险的倒数
安全性评价（safety evaluation）：是管理毒理学的重要内容，是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学
1暴露可能是受控制的情形中○2物暴露对人体和人群的健康是否安全。安全性评价常用于：○
新化学物或新产品生产、使用的许可和管理。毒理学安全性评价程序的基本内容：
1收集样品有关的基本资料○2了解样品的使用范围○3选用人类实（1）试验前的准备工作：○
4选用细胞、5待测样品应一次提供足够实验用的数量○6际接触和应用样品的形式○实验动物○
必要时用结构-活性评价
（2）不同阶段的毒理学试验项目：第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验：主要是测定LD50或LC50,对受试物的急性毒性进行分级,为其他试验的剂量设计提供参数,根据毒作用的性质、特点推测靶器官。第二阶段----重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次接触后可能造成的潜在危害,并研究受试物是否具有遗传毒性和发育毒性。遗传毒性试验包括原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突变试验、微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析等，需要几个试验成组使用，以便观察不同的遗传学终点，提高预测遗传危害和致癌危害的可靠性。第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖毒性试验、毒动学试验：一般包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官,初步估计 LOAEL和NOAEL,预测对人体健康的危害性,并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验：目的是检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用,确定靶器官,探讨中毒机制,获得NOAEL和LOAEL,判断受试物能否使用,为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。2对环境污染区居民的调查；○3对新药的临床4对药物毒性的临床观察；○5对中毒事故的原因调查；○6对志愿人员的试验与检测 试验；○
1各毒理学试验之间是有关联的，分阶段或分层试验的意义：○初步的试验是其他试验的基础
2为尽量减少资源的消耗，3○对于试验周期短、费用低、预测价值高的试验应给予优先安排○
4对于我国首创、一般来说，投产之前或登记销售之前必须经过第一第二阶段的试验○特别是
对其中产量较大、使用面广、接触机会多的化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或化学致癌可能性者，必须进行全部四个阶段的试验
1遵循有关机构的毒理学安全性评价指南○2必须建立严格的制度，安全性评价需注意的问题：○
对研究全过程进行质量监控/保证；全面贯彻执行GLP，所有试验方法有一套细则，即标准
3在实验设计阶段和实施阶段贯彻3R原则○4毒性试验应达到毒理学评价试验操作规程SOP○的基本母的，并在所得结果的基础上进行安全性评价且可作为健康危险评定中危险识别的依5注意毒理学试验方法的局限性：a每一项毒理学试验都有其自身的特点和观察终点，但据○
都不能反映其全部的毒理特性，b反应停、三聚氰胺事件，c从动物试验的结果外推致人的不确定性。
危害（hazard）：是指当机体、系统或（亚）人群暴露是可能产生有害作用的某一因子或场
景的固有性质。
危险度(risk)：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。
危险度分析（risk analysis）：是指对机体、系统或（亚）人群肯呢个暴露与某一危害的控制过程；有三部分组成：危险度评定、危险度管理与与交流。
危险性分析的目的：是预测危险和控制危险；确定可接受危险度、为政府决策、管理和卫生标准制定提供依据。危险副管理（risk management）：依据危险度评定的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。危险度管理包括3个要素：危险性评价（即危险-效益评价）、扩散和暴露控制、危险性检测
危险性交流（risk communication）：是危险度评定者、危险性管理者、消费者和其他有关各方面之间进行有关危险性和危险性相关的因素的信息和观点的交流。危险性交流贯穿于危险性评定的各个阶段。
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