欧盟GMP认证现场检查的亲历体会

第一篇：欧盟GMP认证现场检查的亲历体会

质量受权人责任重大

—欧盟GMP认证现场检查的亲历体会

2007年2月26～3月1日，我公司接受了意大利药监局（AIFA：Agenzia Italiana del Farmaco）的欧盟GMP认证现场检查。2007年7月19日，我公司整体获得AIFA颁发的欧盟GMP认证证书（片剂、颗粒剂）。在认证检查中，作为质量受权人（QP：Qualified Person），我参与了现场检查的全过程，借此机会，谈谈AIFA对我公司进行欧盟GMP现场检查的基本流程及本人在现场检查过程中的一点感受和体会。

一、欧盟GMP现场检查的基本流程

本次欧盟GMP现场检查，AIFA派出两位检查员到我公司进行为期4天的现场检查，组长Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生产控制部门的GMP高级检查员，基本流程如下：

1、初次见面会

先由检查员介绍检查小组成员、检查目的并出示检查委托书，接着由企业简单介绍公司的基本情况和参会人员，企业负责人及质量受权人（QP）做简短的发言，最后由检查员声明检查内容及流程。

2、现场检查

现场检查的顺序为厂房外围环境→仓库→取样室→生产区→实验室→公用工程。在现场检查的过程中，检查员随身携带相机及记录本，对生产现场中的相关设施、设备、记录以及一些不符合欧盟GMP的地方进行拍照，并记录所观察到的不符合欧盟GMP的项目或待补证据进行确认的项目。

3、文件检查

检查组长负责检查各种流程图和布置图、废弃物流程、验证、企业组织架构图、人员结构图、相关人员的职责、人员培训、产品（包括原辅料、供应商）的

年度质量回顾和评价、批生产记录、生产SOP等文件。

另一名检查员负责质量保证体系及设备管理体系的检查。其检查的内容包括批检验记录、产品放行、产品召回、用户投诉、产品重新加工、GMP自检、产品的稳定性考察、超标管理（OOS-Out of specifications）、偏差、变更、水质的年度质量情况及趋势分析、设备管理的相关文件等等。

对于主要文件，检查员会对文件的合理性进行确认，并要求提供相关实例进行检查，以确认是否已按文件的要求执行。如发现文件所描述的情况与现场检查的情况不一致，再到现场进行核对和确认。检查员认为文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、总结会

由检查组长及成员对整个现场检查情况作简单的总结，对企业的配合及支持表示感谢，并表示将在15个工作日内给企业现场检查的完整报告。

二、现场检查之后的整改要求

1、缺陷项目的整改：企业在接到检查员的现场检查报告后，应当在30个工作日内对不合格项目进行整改，由质量受权人（QP）将缺陷项目的整改情况报告提交给检查员。

2、检查员对企业的整改情况报告进行审核，如满意，则将检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及企业对缺陷项目的整改报告情况进行汇总，呈报AIFA生产主管部门审批，由生产主管部门最后认定该企业是否符合欧盟GMP的要求。

三、欧盟GMP现场检查的侧重点

1、欧盟GMP认证高度重视质量受权人的资质和能力，指定必须由质量受权人全程陪同现场检查，并随时回答所有与质量部门有关的问题。

2、欧盟GMP认证重视对质量保证体系、风险控制和硬件的检查。

2.1对质量保证体系的检查，除了对实验室及相关的主要文件如偏差、变更、产品收回、用户投诉、产品放行、超标管理等进行详细的检查外，检查组长还会着重考核QP人员的资质资历、培训情况、工作情况（如对偏差的处理意见是否

妥当、所批准的文件是否合适等）以及面谈表现，并由此判断该质量受权人的资质和能力是否可满足欧盟认可的QP要求。

2.2 欧盟GMP比较注重风险管理，注重防患于未然，希望对于生产过程中可能发生的各种异常情况，都能找出隐患，并做出相应的纠偏措施或应急预案。

对于原辅料、成品、供应商、偏差、用户投诉等，欧盟要求每年度必须进行质量回顾及趋势分析，如发现问题，应及时进行纠偏，并采取预防措施。

对于制水系统、压缩空气系统，除了每年必须进行质量回顾和趋势分析外，还必须制定预警措施，以便及时发现问题。

对于每一个文件，都应订入若出现异常情况如何处理的规定。

2.3欧盟GMP强调硬件到位，目的是追求有效遏止人的随意性。欧盟GMP认为高标准的硬件支持是能够避免人员违规操作的保证。他们不接受“硬件不足，软件支持”的说法，他们认为人总是会有惰性，总是会有一些偷懒的行为，这种行为是很难杜绝的。

比如在现场检查时，如果发现过筛间有两个过筛机，检查员就认为操作人员可能在同一个操作间对不同品种进行过筛。

又如，对于微生物检查室的传递窗，如果在文件中规定传递物品时设置开启紫外消毒时间为15分钟，但传递窗本身没有配备自动计时控制开关（即硬件上限定15分钟后才能打开传递窗），那么检查员就认为操作人员可能在外面刚把物品放进去，不足15分钟就取出。

而对于整个空调控制系统，对洁净区的压差及温湿度控制，检查员认为仅靠生产车间人员定期或不定期进行检查是不够的，必须有超标时的报警装置以及对整个系统进行监控的中控系统。

3、在检查过程中始终关注可能影响产品质量的每一个细节问题。

检查员在现场检查过程中，对于每一个可能影响产品质量的细节均不放过。如在洁净区内使用的普通电话，认为电话线太长，易积尘，不易清洁，应换成无绳电话；在进行内包装时，应设有罩子保护设备上的内包装材料，以避免被异物污染。

又如对仓库的窗户检查员关注是否有防止阳光照射的措施，仓库布局是否会影响气流的微循环环境，温湿度计的放置位置和个数是否具有代表性等。

而对于重点操作，检查员还会要求操作人员现场操作。如检查员会要求操作人员现场操作天平，从天平水平泡眼的调节、天平的校正以及人员的操作等各方面，判断操作人员的操作是否规范，是否存在隐患。

4、在检查过程中高度关注员工安全问题，充分体现“以人为本”的思想。在检查过程中，检查员除了关注GMP问题外，还高度关注操作人员人身安全问题，强调对人的保护。

如生产现场的安全门是否只在紧急情况时才能打开？是否有相关的明显的状态标志？打开是否方便？

又如使用激光打印机进行操作时，应设有罩子罩住激光打印头，以避免人员操作时碰到打印头，酿成安全事故。

四、欧盟GMP现场检查的亲历体会

在准备迎接欧盟GMP认证、欧盟GMP现场检查以及执行欧盟GMP的过程中，我个人有了一些体会和感受：

1、判定方式与中国不同

欧盟GMP认证在检查现场不下最终结论，判定检查通过与否并不受缺陷项目占检查总项目比例的限制，而是最终取决于缺陷项目中的关键项目的情况。检查组只是将现场检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及被检查公司对缺陷项目的整改报告情况进行汇总，呈报给生产主管部门进行审批，由生产主管部门判断被检查企业是否通过GMP认证。

2、口服固体制剂的投料问题

在国内一般都认为法定的工艺处方量中活性成分的含量均为按100%计，因此在实际投料时，国内药厂均按活性成分的实测含量进行折算后投料，以保证成品的标示量。也就是说，对含量低于100%的原料药，国内药厂会投入大于处方量的重量。

而在欧盟，只要活性成份的检验符合质量标准的要求，不管实测含量为多少，均相当于按理论量100%进行投料，即严格按法定工艺处方的重量进行投料。欧盟认为法定的工艺处方是不可更改的，如果有任何一点改变，都被认为是与法定工艺处方不符；活性成分在投料时含量的差异所引起的漂移，已在成品允许标示

量的限度范围或装量差异波动范围中获得上下限许可，因此不影响最终产品的质量。他们认为全世界的口服固体制剂都是这么投料的，对于中国企业随时改变处方的做法觉得很难理解。

例如，欧盟所批准的上市药品，除了注明规格外，同时还会标明该药品的理论装量或理论片重，并且在分装或压片时均以该理论量来进行控制，而不是按照制粒后颗粒的实测含量进行折算再确定装量或片重。

3、对照品的效期问题

在国内，从中检所购买的对照品，中检所不提供分析报告书，不提供使用期限，不标明贮存条件，因此企业不知如何对其进行管理，也无法判断在使用时对照品的质量是否符合要求，感觉好像是可以无限期使用。

而欧盟对于对照品的管理很严格，对于从欧盟购买的对照品，使用单位在使用之日均可上欧洲药典会的官方网站进行查询。在输入对照品的编号后，即可显示所查询的对照品是否真实，在查询当天是否有效，分析报告书以及使用贮存的相关说明，并可将查询结果打印作为对照品的使用依据。由此即可避免了由于对照品的质量问题而影响检品的检验结果。

4、外购试剂及自制试剂的效期问题

在国内，所有的外购试剂生产厂家均未标明试剂的使用期限，对于外购试剂及自制试剂，大部分药品生产企业都只是在SMP中随意的规定使用期限，比如外购试剂有规定5年的、10年的，滴定液一般规定3个月，试液一般规定6个月等，甚至在一些国家的权威检验机构，还在使用存放了20年以上的试剂。

上述情况在欧盟是绝对不允许的。以前欧盟也与中国的现状一样，欧盟的药品生产企业强烈抗议和要求化学试剂生产厂家对于其所生产的化学试剂，必须标明使用期限，因此现在欧盟的试剂均标明使用期限。

对于已开瓶的试剂，欧盟还要求做好试剂的开瓶记录，并对其使用期限重新进行规定，而对于自制试剂，欧盟要求其效期必须根据验证结果来确认，而不能随意规定。

5、活性成份的定性问题

在国内，对于活性成份的检验，药厂一般是按取样规则进行取样后，贴上取样证，并取混合样进行全检，全检合格，即出具检验报告书。

而欧盟对上述的取样方式是不认可的，欧盟认为对于未被抽到样品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生产车间？欧盟的要求是对于每一件活性成份都应取样进行定性检验，以确认其是否与标签所标明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外标签上都应能体现该物料从待验、取样及检验合格的整个过程，以便生产车间进行核对。

6、纯化水系统的在线监控及贮存问题

中国的GMP只对注射用水贮存条件有规定，对于纯化水却没有具体的规定，且国内多数药厂的纯化水系统对纯水的pH值、电导率没有在线监控措施，对贮存温度没有要求。

欧盟认为对纯化水的贮存温度应进行控制，以避免在整个系统运行时容易滋生细菌，并认为在pH值、电导率及贮存温度超标时采取人工手动排放的方法控制，会有滞后性及不及时性，因此对上述三个指标，必须设有在线监控措施，在出现问题时报警并自动排放不合格的水。

7、验证问题

在国内，大部分的药品生产企业都有只是做一些形式上的工作，编写验证报告，应付检查的情况。

欧盟除了对生产工艺、设备、制水系统、空调系统等要求必须进行验证外，对清洁验证要求更严更细。每一个清洁程序及清洁有效期，如称量间或周转容器更换品种时、同一品种从高规格更换为低规格时、阳性对照间操作不同菌种时，在实施前都要进行验证，以确认按所规定的程序所进行清洁是否能达到预期的清洁效果，并且要求验证方案必须采取图文并茂的方式，对具体的取样位置进行规定。

8、用户投诉

欧盟要求所有的用户投诉都必须由专人负责，对投诉进行分类和编号，对不同类型的投诉应规定处理期限，对严重投诉应及时采取纠偏和预防措施，并且每年度要进行质量回顾，对投诉的内容及所出现的次数作图分析，并将其作为员工培训的一项重要内容。

9、产品召回

欧盟的要求与国家局刚刚颁布的“药品召回管理办法”相似，但在召回委员

会里，要求必须有医学方面的专家负责非质量原因的召回，且在文件里应明确规定发生召回时信息发布的具体渠道，并且要求与销售商及代理商签署产品召回协议。

10、GMP自检

欧盟认为并非行政级别高就可担当企业的自检人员，而认出为只有具备一定资质的人员才有资格担当企业内部的自检员。在进行GMP自检时，自检小组成员不能对其所在的部门进行检查，其只能作为被检查部门来回答问题；质量保证部门的QA，欧盟认为只有第三方（如集团总部、供应商质量审计或国家权威部门）才有权力对其进行审计。

11、偏差

欧盟认为只要与所规定的文件与条件所不符的都为偏差，偏差是我们所不希望发生的。所有的偏差都应调查清楚并采取相关的纠偏措施，在确认对产品的质量没有影响后，方可放行成品。QA每年度都应对偏差情况进行汇总和分析，将其作为员工培训的一项重要内容，并从中吸取教训,积累经验,以避免同样偏差的再次发生。

12、变更

欧盟认为变更是主观的，是我们想做的，是为改进或提高产品质量而提出的。所有影响产品质量的变更，应对其安全性、环保性、紧急性以及是否需要进行验证等方面进行全面评价，并确认是否与相关的环保方面或法规方面有冲突，最终由质量部门进行审批后，才能实施。在生产现场需要更换设备配件时，可实施紧急变更（应在文件里明确规定），但如果是使用不同厂家的可能影响到产品质量的重要配件，应进行同步验证。

13、质量回顾

欧盟要求对所有的产品、供应商、原辅料、偏差、用户投诉、制水系统、压缩空气系统等的质量情况都应进行年度回顾和评价，并作趋势分析，如发现问题，应采取相关的纠偏措施和预防措施。

14、超标（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）检验结果的处理

欧盟认为生产过程出现的偏移应做偏差处理，而检验结果超出标准规定的范

围应做超标处理。超常检验结果是指检验结果虽符合规定，但同此类检品历史上典型的检测结果不一致，对于此类情况也应进行调查，确认是属于实验室问题还是生产问题，并及时进行纠偏。

检察员对于OOS的程序查看得很细、很严，对于超标后如何进行管理、记录、调查、是否需要复验及最终评价等均要求有详细的描述，由此来评价检验结果的可靠性。

五、结束语

由以上欧盟GMP现场检查的重点可以看出，欧盟对QP人员的审查极为严格，因为欧盟GMP规定，质量受权人（QP）与企业法人共同承担本企业的药品质量，只有QP方可放行药品上市。QP为连接政府监管部门与企业的桥梁，是药品安全的守护者，只有通过保证药品质量，才能保证人民的用药安全。由此可见质量受权人责任重大，是药品安全的第一责任人，把握着广大患者的命运！

(海南赞邦制药有限公司质量部 贾向群

第二篇：(转载)欧盟GMP认证现场感受

质量受权人责任重大

—欧盟GMP认证现场检查的亲历体会

2007年2月26～3月1日，我公司接受了意大利药监局（AIFA：Agenzia Italiana del Farmaco）的欧盟GMP认证现场检查。2007年7月19日，我公司整体获得AIFA颁发的欧盟GMP认证证书（片剂、颗粒剂）。在认证检查中，作为质量受权人（QP：Qualified Person），我参与了现场检查的全过程，借此机会，谈谈本流程及本人在现场检查过程中的一点感受和体会。

一、欧盟GMP现场检查的基本流程

本次欧盟GMP现场检查，AIFA派出两位检查员到我公司进行为期组长Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生产控制部门的

1、初次见面会

先由检查员介绍检查小组成员、检查目的并出示检查委托书，的基本情况和参会人员，企业负责人及质量受权人（明检查内容及流程。

2、现场检查

现场检查的顺序为厂房外围环境→仓库→检查的过程中，检查员随身携带相机及记录本，对生产现场中的相关设施、一些不符合欧盟GMP的地方进行拍照，并记录所观察到的不符合欧盟证据进行确认的项目。

3、文件检查

检查组长负责检查各种流程图和布置图、构图、相关人员的职责、人员培训、产品（包括原辅料、供应商）的质量回顾和评价、批生产记录、生产SOP等文件。

另一名检查员负责质量保证体系及设备管理体系的检查。其检查的内容包括批检验记录、产品放行、产品召回、用户投诉、产品重新加工、标管理（OOS-Out of specifications）、偏差、变更、水质的质量情况及趋势分析、设备管理的相关文件等等。

对于主要文件，检查员会对文件的合理性进行确认，确认是否已按文件的要求执行。如发现文件所描述的情况与现场检查的情况不一致，场进行核对和确认。检查员认为文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、总结会

由检查组长及成员对整个现场检查情况作简单的总结，对企业的配合及支持表示感谢，并表示将在15个工作日内给企业现场检查的完整报告。

二、现场检查之后的整改要求

1、缺陷项目的整改：企业在接到检查员的现场检查报告后，合格项目进行整改，由质量受权人（QP）将缺陷项目的整改情况报告提交给检查员。

2、检查员对企业的整改情况报告进行审核，如满意，则将检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及企业对缺陷项目的整改报告情况进行汇总，AIFA对我公司进行欧盟 GMP高级检查员，基本流程如下：接着由企业简单介绍公司QP）做简短的发言，最后由检查员声→生产区→实验室企业组织架构图、人员结GMP自检、产品的稳定性考察、超并要求提供相关实例进行检查，应当在GMP现场检查的基4天的现场检查，→公用工程。在现场设备、记录以及GMP的项目或待补以再到现30个工作日内对不 取样室废弃物流程、验证、呈报AIFA生产主管部门审批，由生产主管部门最后认定该企业是否符合欧盟GMP的要求。

三、欧盟GMP现场检查的侧重点

1、欧盟GMP认证高度重视质量受权人的资质和能力，指定必须由质量受权人全程陪同现场检查，并随时回答所有与质量部门有关的问题。

2、欧盟GMP认证重视对质量保证体系、风险控制和硬件的检查。

2.1对质量保证体系的检查，除了对实验室及相关的主要文件如偏差、变更、产品收回、用户投诉、产品放行、超标管理等进行详细的检查外，检查组长还会着重考核QP人员的资质资历、培训情况、工作情况（如对偏差的处理意见是否妥当、所批准的文件是否合适等）以及面谈表现，并由此判断该质量受权人的资质和能力是否可满足欧盟认可的 2.2 欧盟GMP比较注重风险管理，注重防患于未然，希望对于生产过程中可能发生的各种异常情况，都能找出隐患，并做出相应的纠偏措施或应急预案。对于原辅料、成品、供应商、偏差、用户投诉等，欧盟要求每必须进行质量回顾及趋势分析，如发现问题，应及时进行纠偏，并采取预防措施。对于制水系统、压缩空气系统，预警措施，以便及时发现问题。

对于每一个文件，都应订入若出现异常情况如何处理的规定。2.3欧盟GMP强调硬件到位，的硬件支持是能够避免人员违规操作的保证。们认为人总是会有惰性，总是会有一些偷懒的行为，这种行为是很难杜绝的。比如在现场检查时，如果发现过筛间有两个过筛机，个操作间对不同品种进行过筛。

又如，对于微生物检查室的传递窗，间为15分钟，但传递窗本身没有配备自动计时控制开关传递窗），那么检查员就认为操作人员可能在外面刚把物品放进去，不足 而对于整个空调控制系统，对洁净区的压差及温湿度控制，员定期或不定期进行检查是不够的，控系统。

3、在检查过程中始终关注可能影响产品质量的每一个细节问题。检查员在现场检查过程中，对于每一个可能影响产品质量的细节均不放过。如在洁净区内使用的普通电话，在进行内包装时，应设有罩子保护设备上的内包装材料，以避免被异物污染。又如对仓库的窗户检查员关注是否有防止阳光照射的措施，微循环环境，温湿度计的放置位置和个数是否具有代表性等。而对于重点操作，检查员还会要求操作人员现场操作。作天平，从天平水平泡眼的调节、天平的校正以及人员的操作等各方面，作是否规范，是否存在隐患。

4、在检查过程中高度关注员工安全问题，充分体现 在检查过程中，检查员除了关注调对人的保护。

如生产现场的安全门是否只在紧急情况时才能打开？是否有相关的明显的状态标志？打开是否方便？

又如使用激光打印机进行操作时，打印头，酿成安全事故。

他们不接受如果在文件中规定传递物品时设置开启紫外消毒时（即硬件上限定易积尘，GMP问题外，还高度关注操作人员人身安全问题，强应设有罩子罩住激光打印头，QP要求。还必须制定GMP认为高标准”的说法，他 15分钟后才能打开15分钟就取出。

应换成无绳电话； 判断操作人员的操

除了每年必须进行质量回顾和趋势分析外，目的是追求有效遏止人的随意性。欧盟“硬件不足，软件支持检查员就认为操作人员可能在同一检查员认为仅靠生产车间人必须有超标时的报警装置以及对整个系统进行监控的中 认为电话线太长，不易清洁，仓库布局是否会影响气流的 如检查员会要求操作人员现场操“以人为本”的思想。以避免人员操作时碰到

四、欧盟GMP现场检查的亲历体会

在准备迎接欧盟GMP认证、欧盟GMP现场检查以及执行欧盟GMP的过程中，我个人有了一些体会和感受：

1、判定方式与中国不同

欧盟GMP认证在检查现场不下最终结论，判定检查通过与否并不受缺陷项目占检查总项目比例的限制，而是最终取决于缺陷项目中的关键项目的情况。检查组只是将现场检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及被检查公司对缺陷项目的整改报告情况进行汇总，呈报给生产主管部门进行审批，由生产主管部门判断被检查企业是否通过GMP认证。

2、口服固体制剂的投料问题 在国内一般都认为法定的工艺处方量中活性成分的含量均为按料时，国内药厂均按活性成分的实测含量进行折算后投料，对含量低于100%的原料药，国内药厂会投入大于处方量的重量。而在欧盟，只要活性成份的检验符合质量标准的要求，按理论量100%进行投料，即严格按法定工艺处方的重量进行投料。欧盟认为法定的工艺处方是不可更改的，如果有任何一点改变，时含量的差异所引起的漂移，下限许可，因此不影响最终产品的质量。他们认为全世界的口服固体制剂都是这么投料的，对于中国企业随时改变处方的做法觉得很难理解。例如，欧盟所批准的上市药品，论片重，并且在分装或压片时均以该理论量来进行控制，进行折算再确定装量或片重。

3、对照品的效期问题 在国内，从中检所购买的对照品，中检所不提供分析报告书，贮存条件，因此企业不知如何对其进行管理，求，感觉好像是可以无限期使用。而欧盟对于对照品的管理很严格，上欧洲药典会的官方网站进行查询。真实，在查询当天是否有效，为对照品的使用依据。由此即可避免了由于对照品的质量问题而影响检品的检验结果。

4、外购试剂及自制试剂的效期问题 在国内，所有的外购试剂生产厂家均未标明试剂的使用期限，大部分药品生产企业都只是在10年的，滴定液一般规定构，还在使用存放了 上述情况在欧盟是绝对不允许的。强烈抗议和要求化学试剂生产厂家对于其所生产的化学试剂，欧盟的试剂均标明使用期限。对于已开瓶的试剂，欧盟还要求做好试剂的开瓶记录，并对其使用期限重新进行规定，而对于自制试剂，欧盟要求其效期必须根据验证结果来确认，而不能随意规定。

5、活性成份的定性问题 在国内，对于活性成份的检验，混合样进行全检，全检合格，即出具检验报告书。

都被认为是与法定工艺处方不符；已在成品允许标示量的限度范围或装量差异波动范围中获得上除了注明规格外，对于从欧盟购买的对照品，在输入对照品的编号后，分析报告书以及使用贮存的相关说明，SMP中随意的规定使用期限，比如外购试剂有规定3个月，试液一般规定20年以上的试剂。以前欧盟也与中国的现状一样，药厂一般是按取样规则进行取样后，贴上取样证，以保证成品的标示量。不管实测含量为多少，同时还会标明该药品的理论装量或理而不是按照制粒后颗粒的实测含量6个月等，甚至在一些国家的权威检验机

100%计，因此在实际投也就是说，均相当于活性成分在投料不提供使用期限，不标明使用单位在使用之日均可并可将查询结果打印作 5年的、欧盟的药品生产企业因此现在 并取也无法判断在使用时对照品的质量是否符合要即可显示所查询的对照品是否对于外购试剂及自制试剂，必须标明使用期限，而欧盟对上述的取样方式是不认可的，欧盟认为对于未被抽到样品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生产车间？欧盟的要求是对于每一件活性成份都应取样进行定性检验，以确认其是否与标签所标明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外标签上都应能体现该物料从待验、取样及检验合格的整个过程，以便生产车间进行核对。

6、纯化水系统的在线监控及贮存问题

中国的GMP只对注射用水贮存条件有规定，对于纯化水却没有具体的规定，且国内多数药厂的纯化水系统对纯水的pH值、电导率没有在线监控措施，对贮存温度没有要求。

欧盟认为对纯化水的贮存温度应进行控制，以避免在整个系统运行时容易滋生细菌，并认为在pH值、电导率及贮存温度超标时采取人工手动排放的方法控制，会有滞后性及不及时性，因此对上述三个指标，的水。

7、验证问题 在国内，大部分的药品生产企业都有只是做一些形式上的工作，查的情况。

欧盟除了对生产工艺、设备、制水系统、要求更严更细。每一个清洁程序及清洁有效期，从高规格更换为低规格时、所规定的程序所进行清洁是否能达到预期的清洁效果，的方式，对具体的取样位置进行规定。

8、用户投诉 欧盟要求所有的用户投诉都必须由专人负责，诉应规定处理期限，对严重投诉应及时采取纠偏和预防措施，并且每要进行质量回顾，对投诉的内容及所出现的次数作图分析，并将其作为员工培训的一项重要内容。

9、产品召回 欧盟的要求与国家局刚刚颁布的须有医学方面的专家负责非质量原因的召回，具体渠道，并且要求与销售商及代理商签署产品召回协议。

10、GMP自检 欧盟认为并非行政级别高就可担当企业的自检人员，才有资格担当企业内部的自检员。在进行进行检查，其只能作为被检查部门来回答问题；质量保证部门的（如集团总部、供应商质量审计或国家权威部门）才有权力对其进行审计。

11、偏差

欧盟认为只要与所规定的文件与条件所不符的都为偏差，偏差是我们所不希望发生的。所有的偏差都应调查清楚并采取相关的纠偏措施，行成品。QA每都应对偏差情况进行汇总和分析，将其作为员工培训的一项重要内容，并从中吸取教训,积累经验

12、变更

欧盟认为变更是主观的，产品质量的变更，价，并确认是否与相关的环保方面或法规方面有冲突，施。在生产现场需要更换设备配件时，可实施紧急变更（应在文件里明确规定）使用不同厂家的可能影响到产品质量的重要配件，应进行同步验证。

13、质量回顾必须设有在线监控措施，阳性对照间操作不同菌种时，,以避免同样偏差的再次发生。是我们想做的，空调系统等要求必须进行验证外，如称量间或周转容器更换品种时、对投诉进行分类和编号，且在文件里应明确规定发生召回时信息发布的GMP自检时，自检小组成员不能对其所在的部门在确认对产品的质量没有影响后，是为改进或提高产品质量而提出的。紧急性以及是否需要进行验证等方面进行全面评编写验证报告，应付检对清洁验证同一品种以确认按对不同类型的投 要求必QA，欧盟认为只有第三方 方可放所有影响才能实，但如果是 在出现问题时报警并自动排放不合格 在实施前都要进行验证，并且要求验证方案必须采取图文并茂

“药品召回管理办法”相似，但在召回委员会里，而认出为只有具备一定资质的人员 应对其安全性、环保性、最终由质量部门进行审批后，欧盟要求对所有的产品、供应商、原辅料、偏差、用户投诉、制水系统、压缩空气系统等的质量情况都应进行回顾和评价，并作趋势分析，如发现问题，应采取相关的纠偏措施和预防措施。

14、超标（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）检验结果的处理

欧盟认为生产过程出现的偏移应做偏差处理，而检验结果超出标准规定的范围应做超标处理。超常检验结果是指检验结果虽符合规定，但同此类检品历史上典型的检测结果不一致，对于此类情况也应进行调查，确认是属于实验室问题还是生产问题，并及时进行纠偏。

检察员对于OOS的程序查看得很细、很严，对于超标后如何进行管理、记录、调查、是否需要复验及最终评价等均要求有详细的描述，由此来评价检验结果的可靠性。

五、结束语

由以上欧盟GMP盟GMP规定，质量受权人（行药品上市。QP为连接政府监管部门与企业的桥梁，是药品安全的守护者，只有通过保证药品质量，才能保证人民的用药安全。任人，把握着广大患者的命运！

QP）与企业法人共同承担本企业的药品质量，只有由此可见质量受权人责任重大，QP人员的审查极为严格，因为欧是药品安全的第一责QP方可放 贾向群 现场检查的重点可以看出，欧盟对

海南赞邦制药有限公司质量部

第三篇：GMP现场检查亲历

新版GMP现场检查的亲历体会

2014年X月X日～X月X日，我公司接受了辽宁省食品药品监督管理局新版GMP认证现场检查。2014年X月X日我公司整体获得CFDA颁发的药品GMP认证证书（片剂、硬胶囊剂、滴丸剂X）。在认证检查中，作为质量部长，我参与了现场检查的全过程，借此机会，谈谈辽宁省食品药品监督管理局(LNFDA)对我公司进行药品新版GMP现场检查的基本流程及本人在现场检查过程中的一点感受和体会。

一、药品新版GMP现场检查的基本流程

本次GMP现场检查，LNFDA派出四位检查员到我公司进行为期3天的现场检查，组长赵双春是辽宁省药品认证中心的GMP高级检查员，基本流程如下：

1、首次会议

先由检查员介绍检查小组成员、检查目的并出示检查委托书，接着由企业简单介绍公司的基本情况和参会人员，以及新版GMP实施情况，最后由检查员声明检查内容及流程。

2、现场检查

现场检查的顺序为厂房外围环境→仓库→生产区（包括公用工程）→化验室。在现场检查的过程中，检查员随身携带记录纸，对生产现场中的相关设施、设备、记录以及一些不符合新版GMP的地方进行记录。

3、文件检查

检查组长负责检查各种流程图和布置图、工艺流程、验证、企业组织架构图、人员结构图、相关人员的职责、人员培训、产品（包括原辅料、供应商）的质量回顾和评价、批生产记录、生产SOP等文件。

其他检查员负责质量保证体系及设备管理体系的检查。其检查的内容包括批检验记录、产品放行、产品召回、用户投诉、产品重新加工、GMP自检、产品的稳定性考察、偏差、变更、水质的质量情况及趋势分析、设备管理的相关文件等等。

对于主要文件，检查员会对文件的合理性进行确认，并要求提供相关数据进行检查，以确认是否已按文件的要求执行。如发现文件所描述的情况与现场检查的情况不一致。检查员认为文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、末次会议

由检查组长及成员对整个现场检查情况作简单的总结，对企业的配合及支持表示感谢，并表示将在15个工作日内给企业现场检查的完整报告。

二、现场检查之后的整改要求

1、缺陷项目的整改：企业在接到检查员的现场检查报告后，应当对不合格项目进行整改，由质量负责人将缺陷项目的整改情况报告提交给营口市食品药品监督管理局协调员。

2、协调员对企业的整改情况报告进行审核，如满意，则将检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及企业对缺陷项目的整改报告情况进行汇总，呈报LNFDA认证主管部门审批，由生产安全监管部门最后认定该企业是否符合药品新版GMP的要求。

三、药品新版GMP现场检查的侧重点

1、新版GMP认证重视对质量保证体系、风险控制和硬件的检查。1.1对质量保证体系的检查，对质量部及相关的主要文件如偏差、变更、产品收回、用户投诉、产品放行、超标管理等进行详细的检查。

1.2 新版GMP注重质量风险管理，注重防患于未然，希望对于生产过程中可能发生的各种异常情况，都能找出隐患，并做出相应的纠偏措施或CAPA。

对于原辅料、成品、供应商、偏差、用户投诉等，新版GMP要求每必须进行质量回顾及趋势分析，如发现问题，应及时进行纠偏，并采取预防措施。

对于制水系统、空调净化系统，除了每年必须进行质量回顾和趋势分析外，还必须制定预警措施，以便及时发现问题。

对于每一个文件，都应订入若出现异常情况如何处理的规定。

1.3 新版GMP强调硬件到位，目的是追求有效遏止人的随意性。新版GMP认为高标准的硬件支持是能够避免人员违规操作的保证。

2、在检查过程中始终关注可能影响产品质量的每一个细节问题。

检查员在现场检查过程中，对于每一个可能影响产品质量的细节均不放过。如对于重点操作，检查员会要求操作人员现场操作。如检查员会要求操作人员现场操作天平，从天平水平泡眼的调节、天平的校正以及人员的操作等各方面，判断操作人员的操作是否规范，是否存在隐患。

四、药品新版GMP现场检查的亲历体会

在准备迎接新版GMP认证、新版GMP现场检查以及执行新版GMP的过程中，我个人有了一些体会和感受：

1、判定方式与98版GMP不同

新版GMP认证在检查现场不下最终结论，判定检查通过与否并不受缺陷项目占检查总项目比例的限制，而是最终取决于缺陷项目的风险评估情况。检查组只是将现场检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及被检查公司对缺陷项目的整改报告情况进行汇总，呈报给认证主管部门进行审批，由生产安全监管部门判断被检查企业是否通过GMP认证。

2、对照品的效期问题

在国内，从中检所购买的对照品，中检所不提供分析报告书，不提供使用期限，不标明贮存条件，因此企业不知如何对其进行管理，也无法判断在使用时对照品的质量是否符合要求，感觉好像是可以无限期使用。

而新版GMP对于对照品的管理有了一定要求，对于从中检所购买的对照品应参照相应的成品贮存条件进行保存，并适当的做一些稳定性考察试验，根据其所提供的数据作为规定效期的依据。

3、中间产品的效期问题

新版GMP要求一切规定的期限均应基于考察的数据基础上规定的，并且加速试验和长期考察试验均应实施。

4、验证问题

在98版GMP实施时，国内大部分的药品生产企业都有只是做一些形式上的验证工作，编写验证报告，应付检查。

新版GMP除了对生产工艺、设备、制水系统、空调系统等要求必须进行验证外，对清洁验证要求更严更细。每一个清洁程序及清洁有效期，如称量间或周转容器更换品种时，在实施前都要进行验证，以确认按所规定的程序所进行清洁是否能达到预期的清洁效果，并且要求验证方案必须采取图文并茂的方式，对具体的取样位置进行规定。

在所有验证工作之前均需进行质量风险评估，根据评估结果进行有针对性，更合理的验证工作。所有的工艺参数均应有验证数据来支持。

5、产品召回

新版GMP引入药品召回概念，与国家局颁布的《药品召回管理办法》相似，在文件里应明确规定发生召回时限，并且要求定期进行模拟召回，以确保召回系统的有效性。

6、GMP自检

新版GMP认为并非行政级别高就可担当企业的自检人员，而认为只有具备一定资质的人员才有资格担当企业内部的自检员。在进行GMP自检时，自检小组成员不能对其所在的部门进行检查，其只能作为被检查部门来回答问题

7、偏差

新版GMP认为只要与所规定的文件与条件所不符的都为偏差，偏差是我们所不希望发生的。所有的偏差都应调查清楚并采取相关的纠偏措施，在确认对产品的质量没有影响后，方可放行成品。QA每都应对偏差情况进行汇总和分析，将其作为员工培训的一项重要内容，并从中吸取教训,积累经验,以避免同样偏差的再次发生。

8、变更

新版GMP认为变更是主观的，是我们想做的，是为改进或提高产品质量而提出的。所有影响产品质量的变更，应对其安全性以及是否需要进行验证等方面进行全面评价，并确认是否与相关的法规方面有冲突，最终由质量部门进行审批后，才能实施。在生产现场需要更换设备配件时，可实施微小变更（应在文件里明确规定），但如果是使用的可能影响到产品质量的重要配件，应进行同步验证。

9、质量回顾

新版GMP要求对所有的产品、供应商、原辅料、偏差、制水系统、压缩空气系统等的质量情况都应进行回顾和评价，并作趋势分析，如发现问题，应采取相关的纠偏措施和预防措施。这是一个全新的理念。

10、超标（OOS）及超常（OOT）检验结果的处理

新版GMP认为生产过程出现的偏移应做偏差处理，而检验结果超出标准规定的范围应做超标处理。超常检验结果是指检验结果虽符合规定，但同此类检品历史上典型的检测结果不一致，对于此类情况也应进行调查，确认是属于化验室问题还是生产问题，并及时进行纠偏。

检察员对于OOS的程序查看得很细、很严，对于超标后如何进行管理、记录、调查、是否需要复验及最终评价等均要求有详细的描述，由此来评价检验结果的可靠性。

五、结束语

由以上新版GMP现场检查的重点可以看出，质量受权人与企业法人共同承担本企业的药品质量，只有质量受权人放行药品方可上市。只有通过形成一个良好有效的药品质量保证体系，才能保证药品质量，才能保证人民的用药安全。由此可见质量受权人责任重大，是药品安全的第一责任人，把握着广大患者的命运！

质量部

第四篇：GMP认证现场检查重点

GMP认证检查要点及对策

第一部分：实件

实件主要是指人员一类的检查。检查的重点人员的学历、资历以及是否具有部门负责人的授权书，人员的健康证明，人员的培训计划与记录，现场人员的问题回答等。

难点：

部门负责人的授权书。作为企业法人不具备药学等相关专业的学历人士，应当授权与具备相关专业学历、资历的部门负责人，主要是质量部门、生产部门或者技术研发部门等。授权书一般要求具体的记载授权某人负责或者分管的部门以及岗位职责、职权等内容，以及相关的年限要求等。

人员的健康证明文件。容易忽视的人员应当包括采购人员与设备维修人员。主要从现场人员的姓名中进行随机挑选检查。

人员的培训与记录。主要是培训计划（包括计划），要求具体的培训人员、培训内容（包括培训教案、培训人员的资历、培训时间、考核方式或者考核档案、对培训不合格人员的措施等）。一般要求提供培训教案以及考核试题与处理措施等文字资料。

现场人员的回答。主要考察GMP文件的培训情况，实际上是上一问题的延续。考察方式主要有现场询问与现场操作。现场询问涉及程序文件、岗位操作SOP以及对GMP的内容。提问主要是迷惑性或者误导性两类。例如，检查人员会要求打开窗户散热，以及指出原始记录中错误的地方要求现场人员予以纠正等，询问提取的温度，提取生产线的如何清洁消毒等等。工作服的清洗消毒程序与操作；更有甚者要求现场人员回答“一个通过GMP认证的制药企业生产出不合格的药品，对其怎么评价”等奇怪而又正常的问题。主要要求回答人员第一保持稳定，头脑反应迅速，不要急于回答，先考虑清楚询问的核心，再根据程序文件上的规定进行回答，千万注意不要使用自己的口头语言，过多使用会给予检查官员没有经过认真培训的印象。考察现场操作，主要集中在公用系统工程方面，纯水、空调、空压等方面。特别是纯水，要求操作人员不仅会现场

取样操作，而且还要能够回答出现场提问，如整个水处理系统有多少取样点，取样抽验的频次，如何清洗消毒等等，要求现场操作人员对整个纯水处理系统的设备附件、取样点，特别是回水口等关键部件以及检验操作必须相当熟悉；空调操作人员主要涉及一些回风段，初效、中效、高效过滤器的清洗或者更换周期，以及判断处理方法，消毒时间与频率等。应该说，关于此部分是实件的难点。

第二部分：硬件

厂房：防止蚊蝇鼠虫的措施，如挡鼠板，灭蝇灯，门帘，门条，粘鼠板等一个不能少。

压差计、温湿度计：主要检查效期以及检定标志等，另外会发生抄压力表号码核对校效报告等情况。现场检查会开关门的方式检查压力变化情况，确认准确程度是否符合GMP要求。

操作间的门：检查人员会检查带有负压要求的操作间的门的开启方向。如果在设计施工中出现的问题，造成既存事实，则在向检察官员进行汇报时予以承认或者指出，求得谅解。

直排风口：检查人员会现场查阅关于直排封口的清洁消毒程序文件，或者现场询问。

产尘量大的房间回风口检查，与上述问题如出一辙。

公卫间：检查消毒剂的名称、标志以及效期问题，考察清洁用具的使用途径及分类。

地漏：检查官员会就现场清洁消毒与地漏的实施情况进行对照，必要时会检查消毒剂的配制记录。同时也有要求现场人员进行清洁消毒操作示范的先例。洗手池：检查人员会检查下接水管有无沉降弯管等设置。

中间站:：检查是否划分区域管理，随机检查帐、卡、物的记录是否与现场标志相符。

管道：管道的颜色标志、流向以及内容物的标志要求，别要忽略落水管道的标志。

库房：检查是否划分区域，以及温湿度计、阴凉库的空调设置。

质检室：检查要求微生物检验室的物料传递方向与接种方向，灭菌柜的设置，毒性药品或者试剂的存放设置。

厂区环境：垃圾以及煤场的堆放，露天堆放是否有遮盖；是否有花卉存在等都属于检查官员关心的内容。

对于硬件设施，卫生是第一位的。没有现场整洁的卫生，一切都是空谈。

第三部分：软件――检查的重点，检查的方式可以穿插于硬件巡检之中，但是又单独存在。

程序文件，包括各种操作SOP一般不太注意审查，除非是现场人员特别错误的回答而又不及时变通，会引起检查官员的高度重视，调阅相关文件以外，一般基本不查。

生产原始记录：逢检必看。

主要审查原料、辅料、剩余物料的处理是否有交接，上下数据或者部门是否衔接一致；物料平衡与有限度要求的（如收率，工艺控制条件等）会加以复核。必要时，会调阅质量部门的检验报告。

库房：查阅说明书的领头或者尾数是否帐、卡、物相符，必要时会亲自点数复核。

查阅原料、辅料以及包装材料的出入库记录，检查方式同上。

检查现场物料的取样证，以及是否现场有取样痕迹。

询问取样数量以及如何取样，检查取样的代表性问题。

检查成品的出入库记录，便于追踪检查。

质量部门：检查仪器间的温湿度记录。

检查现场有无必要的检验仪器设备与使用记录。

检查现场有无报告数据或者检验数据。

检查现场试剂的标配标示与配制时间、记录。

验证文件：纯水、空调、空压等公用系统中，重点是前两者，重中之重是纯水的回水口取样。

清洁验证主要检查验证的过程叙述，重点是检查项目以及判断标准，其中又以检测方法最为重要，没有可行的检测方法没有说服力；清洁剂与消毒剂的选型应当注意标明其级别以及使用部分的残留验证，否则会遭遇麻烦。

生产工艺验证：注意数据的吻合性，不仅工序之间，同样适用于库房、质量部

门。

GMP认证的检查，很多精力都在查阅软件，即使硬再好，软件出现漏洞是非常遗憾的。

浅谈物料平衡的制定问题

根据一定要来源于大生产。不论是仿制品还是自己研发，如果缺少大生产的环节，制定的物料平衡数据将失去实际意义。为什么生产工艺验证要求最低进行三批次？原因不仅仅在于对各项程序文件进行验证其可行性，更重要的是检测各项数据的准确性与可变性。低于三个批次则容易失去统计学的意义，因此三个批次的生产工艺验证是进行物料平衡制定的时机之一。

2.控制好偏差及其范围值。根据物料平衡的定义，允许一定的偏差范围，强调偏差是制定合理的物料平衡的关键因素。例如，提取半成品的偏差，可能会因为加入溶剂量、浸泡时间、加热至沸腾时间，药材本身干燥程度引发吸水性问题，以及管道残留、浓缩的相对密度，半成品的水分等综合因素加以判断分析，找出其中的影响收率的关键点进行控制与测算。又如，凡是涉及装量（如压片、胶囊填充、液体灌装、颗粒分装）的工序，都有装量限度要求，物料平衡可以根据此限度要求设计一个合理的限度空间，作为正常的生产偏差范围从而制定出一个物料平衡范围。

3.合理考虑其生产损耗。物料在生产的迁移过程中，会发生吸潮或者失水等物理变化，生产过程中会因为设备的黏附等发生重量的减少，损耗在所难免。但是损耗的多少，可以根据多个批此的生产进行统计修订，得出一个接近于生产实际、符合设备性能的损耗范围，从而制定出物料平衡范围。

4.对生产工艺在进行回顾性验证时，考虑其各项数据从而修订其物料平衡范围。这是一个绝佳机会。应当说，此时的各项操作随着大生产逐渐趋于稳定，如设备的磨合，性能趋于稳定，人员基本熟悉设备与操作，对工艺流程也相当熟悉，化验检测的技术水平也逐渐提高，因此此时的物料平衡范围划分，应该接近于企业的实际水平。

第五篇：某公司进行欧盟GMP现场检查的感受和体会

某公司进行欧盟GMP现场检查的感受和体会

一、欧盟GMP现场检查的基本流程

本次欧盟GMP现场检查，AIFA派出两位检查员到我公司进行为期4天的现场检查，组长Dr.Fernanda Ferrazin是AIFA生产控制部门的GMP高级检查员，基本流程如下：

1、初次见面会

先由检查员介绍检查小组成员、检查目的并出示检查委托书，接着由企业简单介绍公司的基本情况和参会人员，企业负责人及质量受权人（QP）做简短的发言，最后由检查员声明检查内容及流程。

2、现场检查

现场检查的顺序为厂房外围环境→仓库→取样室→生产区→实验室→公用工程。在现场检查的过程中，检查员随身携带相机及记录本，对生产现场中的相关设施、设备、记录以及一些不符合欧盟GMP的地方进行拍照，并记录所观察到的不符合欧盟GMP的项目或待补证据进行确认的项目。

3、文件检查

检查组长负责检查各种流程图和布置图、废弃物流程、验证、企业组织架构图、人员结构图、相关人员的职责、人员培训、产品（包括原辅料、供应商）的质量回顾和评价、批生产记录、生产SOP等文件。

另一名检查员负责质量保证体系及设备管理体系的检查。其检查的内容包括批检验记录、产品放行、产品召回、用户投诉、产品重新加工、GMP自检、产品的稳定性考察、超标管理（OOS-Out of specifications）、偏差、变更、水质的质量情况及趋势分析、设备管理的相关文件等等。

对于主要文件，检查员会对文件的合理性进行确认，并要求提供相关实例进行检查，以确认是否已按文件的要求执行。如发现文件所描述的情况与现场检查的情况不一致，再到现场进行核对和确认。检查员认为文件不合理或有缺陷，也一一指出。

4、总结会

由检查组长及成员对整个现场检查情况作简单的总结，对企业的配合及支持表示感谢，并表示将在15个工作日内给企业现场检查的完整报告。

二、现场检查之后的整改要求

1、缺陷项目的整改：企业在接到检查员的现场检查报告后，应当在30个工作日内对不合格项目进行整改，由质量受权人（QP）将缺陷项目的整改情况报告提交给检查员。

2、检查员对企业的整改情况报告进行审核，如满意，则将检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及企业对缺陷项目的整改报告情况进行汇总，呈报AIFA生产主管部门审批，由生产主管部门最后认定该企业是否符合欧盟GMP的要求。

三、欧盟GMP现场检查的侧重点

1、欧盟GMP认证高度重视质量受权人的资质和能力，指定必须由质量受权人全程陪同现场检查，并随时回答所有与质量部门有关的问题。

2、欧盟GMP认证重视对质量保证体系、风险控制和硬件的检查。

2.1对质量保证体系的检查，除了对实验室及相关的主要文件如偏差、变更、产品收回、用户投诉、产品放行、超标管理等进行详细的检查外，检查组长还会着重考核QP人员的资质资历、培训情况、工作情况（如对偏差的处理意见是否妥当、所批准的文件是否合适等）以及面谈表现，并由此判断该质量受权人的资质和能力是否可满足欧盟认可的QP要求。2.2 欧盟GMP比较注重风险管理，注重防患于未然，希望对于生产过程中可能发生的各种异常情况，都能找出隐患，并做出相应的纠偏措施或应急预案。

对于原辅料、成品、供应商、偏差、用户投诉等，欧盟要求每必须进行质量回顾及趋势分析，如发现问题，应及时进行纠偏，并采取预防措施。

对于制水系统、压缩空气系统，除了每年必须进行质量回顾和趋势分析外，还必须制定预警措施，以便及时发现问题。

对于每一个文件，都应订入若出现异常情况如何处理的规定。

2.3欧盟GMP强调硬件到位，目的是追求有效遏止人的随意性。欧盟GMP认为高标准的硬件支持是能够避免人员违规操作的保证。他们不接受“硬件不足，软件支持”的说法，他们认为人总是会有惰性，总是会有一些偷懒的行为，这种行为是很难杜绝的。比如在现场检查时，如果发现过筛间有两个过筛机，检查员就认为操作人员可能在同一个操作间对不同品种进行过筛。又如，对于微生物检查室的传递窗，如果在文件中规定传递物品时设置开启紫外消毒时间为15分钟，但传递窗本身没有配备自动计时控制开关（即硬件上限定15分钟后才能打开传递窗），那么检查员就认为操作人员可能在外面刚把物品放进去，不足15分钟就取出。而对于整个空调控制系统，对洁净区的压差及温湿度控制，检查员认为仅靠生产车间人员定期或不定期进行检查是不够的，必须有超标时的报警装置以及对整个系统进行监控的中控系统。

3、在检查过程中始终关注可能影响产品质量的每一个细节问题。

检查员在现场检查过程中，对于每一个可能影响产品质量的细节均不放过。

如在洁净区内使用的普通电话，认为电话线太长，易积尘，不易清洁，应换成无绳电话；在进行内包装时，应设有罩子保护设备上的内包装材料，以避免被异物污染。又如对仓库的窗户检查员关注是否有防止阳光照射的措施，仓库布局是否会影响气流的微循环环境，温湿度计的放置位置和个数是否具有代表性等。而对于重点操作，检查员还会要求操作人员现场操作。如检查员会要求操作人员现场操作天平，从天平水平泡眼的调节、天平的校正以及人员的操作等各方面，判断操作人员的操作是否规范，是否存在隐患。

4、在检查过程中高度关注员工安全问题，充分体现“以人为本”的思想。

在检查过程中，检查员除了关注GMP问题外，还高度关注操作人员人身安全问题，强调对人的保护。

如生产现场的安全门是否只在紧急情况时才能打开？是否有相关的明显的状态标志？打开是否方便？

又如使用激光打印机进行操作时，应设有罩子罩住激光打印头，以避免人员操作时碰到打印头，酿成安全事故。

四、欧盟GMP现场检查的亲历体会 在准备迎接欧盟GMP认证、欧盟GMP现场检查以及执行欧盟GMP的过程中，我个人有了一些体会和感受：

1、判定方式与中国不同

欧盟GMP认证在检查现场不下最终结论，判定检查通过与否并不受缺陷项目占检查总项目比例的限制，而是最终取决于缺陷项目中的关键项目的情况。检查组只是将现场检查过程中所看到的情况、所发现的问题、检查期间所提取的相关证据以及被检查公司对缺陷项目的整改报告情况进行汇总，呈报给生产主管部门进行审批，由生产主管部门判断被检查企业是否通过GMP认证。

2、口服固体制剂的投料问题

在国内一般都认为法定的工艺处方量中活性成分的含量均为按100%计，因此在实际投料时，国内药厂均按活性成分的实测含量进行折算后投料，以保证成品的标示量。也就是说，对含量低于100%的原料药，国内药厂会投入大于处方量的重量。

而在欧盟，只要活性成份的检验符合质量标准的要求，不管实测含量为多少，均相当于按理论量100%进行投料，即严格按法定工艺处方的重量进行投料。欧盟认为法定的工艺处方是不可更改的，如果有任何一点改变，都被认为是与法定工艺处方不符；活性成分在投料时含量的差异所引起的漂移，已在成品允许标示量的限度范围或装量差异波动范围中获得上下限许可，因此不影响最终产品的质量。他们认为全世界的口服固体制剂都是这么投料的，对于中国企业随时改变处方的做法觉得很难理解。

例如，欧盟所批准的上市药品，除了注明规格外，同时还会标明该药品的理论装量或理论片重，并且在分装或压片时均以该理论量来进行控制，而不是按照制粒后颗粒的实测含量进行折算再确定装量或片重。

3、对照品的效期问题

在国内，从中检所购买的对照品，中检所不提供分析报告书，不提供使用期限，不标明贮存条件，因此企业不知如何对其进行管理，也无法判断在使用时对照品的质量是否符合要求，感觉好像是可以无限期使用。而欧盟对于对照品的管理很严格，对于从欧盟购买的对照品，使用单位在使用之日均可上欧洲药典会的官方网站进行查询。在输入对照品的编号后，即可显示所查询的对照品是否真实，在查询当天是否有效，分析报告书以及使用贮存的相关说明，并可将查询结果打印作为对照品的使用依据。由此即可避免了由于对照品的质量问题而影响检品的检验结果。

4、外购试剂及自制试剂的效期问题

在国内，所有的外购试剂生产厂家均未标明试剂的使用期限，对于外购试剂及自制试剂，大部分药品生产企业都只是在SMP中随意的规定使用期限，比如外购试剂有规定5年的、10年的，滴定液一般规定3个月，试液一般规定6个月等，甚至在一些国家的权威检验机构，还在使用存放了20年以上的试剂。上述情况在欧盟是绝对不允许的。以前欧盟也与中国的现状一样，欧盟的药品生产企业强烈抗议和要求化学试剂生产厂家对于其所生产的化学试剂，必须标明使用期限，因此现在欧盟的试剂均标明使用期限。

对于已开瓶的试剂，欧盟还要求做好试剂的开瓶记录，并对其使用期限重新进行规定，而对于自制试剂，欧盟要求其效期必须根据验证结果来确认，而不能随意规定。

5、活性成份的定性问题

在国内，对于活性成份的检验，药厂一般是按取样规则进行取样后，贴上取样证，并取混合样进行全检，全检合格，即出具检验报告书。而欧盟对上述的取样方式是不认可的，欧盟认为对于未被抽到样品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生产车间？欧盟的要求是对于每一件活性成份都应取样进行定性检验，以确认其是否与标签所标明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外标签上都应能体现该物料从待验、取样及检验合格的整个过程，以便生产车间进行核对。

6、纯化水系统的在线监控及贮存问题

中国的GMP只对注射用水贮存条件有规定，对于纯化水却没有具体的规定，且国内多数药厂的纯化水系统对纯水的pH值、电导率没有在线监控措施，对贮存温度没有要求。欧盟认为对纯化水的贮存温度应进行控制，以避免在整个系统运行时容易滋生细菌，并认为在pH值、电导率及贮存温度超标时采取人工手动排放的方法控制，会有滞后性及不及时性，因此对上述三个指标，必须设有在线监控措施，在出现问题时报警并自动排放不合格的水。

7、验证问题

在国内，大部分的药品生产企业都有只是做一些形式上的工作，编写验证报告，应付检查的情况。

欧盟除了对生产工艺、设备、制水系统、空调系统等要求必须进行验证外，对清洁验证要求更严更细。每一个清洁程序及清洁有效期，如称量间或周转容器更换品种时、同一品种从高规格更换为低规格时、阳性对照间操作不同菌种时，在实施前都要进行验证，以确认按所规定的程序所进行清洁是否能达到预期的清洁效果，并且要求验证方案必须采取图文并茂的方式，对具体的取样位置进行规定。

8、用户投诉

欧盟要求所有的用户投诉都必须由专人负责，对投诉进行分类和编号，对不同类型的投诉应规定处理期限，对严重投诉应及时采取纠偏和预防措施，并且每要进行质量回顾，对投诉的内容及所出现的次数作图分析，并将其作为员工培训的一项重要内容。

9、产品召回

欧盟的要求与国家局刚刚颁布的“药品召回管理办法”相似，但在召回委员会里，要求必须有医学方面的专家负责非质量原因的召回，且在文件里应明确规定发生召回时信息发布的具体渠道，并且要求与销售商及代理商签署产品召回协议。

10、GMP自检

欧盟认为并非行政级别高就可担当企业的自检人员，而认出为只有具备一定资质的人员才有资格担当企业内部的自检员。在进行GMP自检时，自检小组成员不能对其所在的部门进行检查，其只能作为被检查部门来回答问题；质量保证部门的QA，欧盟认为只有第三方（如集团总部、供应商质量审计或国家权威部门）才有权力对其进行审计。

11、偏差

欧盟认为只要与所规定的文件与条件所不符的都为偏差，偏差是我们所不希望发生的。所有的偏差都应调查清楚并采取相关的纠偏措施，在确认对产品的质量没有影响后，方可放行成品。QA每都应对偏差情况进行汇总和分析，将其作为员工培训的一项重要内容，并从中吸取教训,积累经验,以避免同样偏差的再次发生。

12、变更

欧盟认为变更是主观的，是我们想做的，是为改进或提高产品质量而提出的。所有影响产品质量的变更，应对其安全性、环保性、紧急性以及是否需要进行验证等方面进行全面评价，并确认是否与相关的环保方面或法规方面有冲突，最终由质量部门进行审批后，才能实施。在生产现场需要更换设备配件时，可实施紧急变更（应在文件里明确规定），但如果是使用不同厂家的可能影响到产品质量的重要配件，应进行同步验证。

13、质量回顾

欧盟要求对所有的产品、供应商、原辅料、偏差、用户投诉、制水系统、压缩空气系统等的质量情况都应进行回顾和评价，并作趋势分析，如发现问题，应采取相关的纠偏措施和预防措施。

14、超标（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）检验结果的处理

欧盟认为生产过程出现的偏移应做偏差处理，而检验结果超出标准规定的范围应做超标处理。超常检验结果是指检验结果虽符合规定，但同此类检品历史上典型的检测结果不一致，对于此类情况也应进行调查，确认是属于实验室问题还是生产问题，并及时进行纠偏。检察员对于OOS的程序查看得很细、很严，对于超标后如何进行管理、记录、调查、是否需要复验及最终评价等均要求有详细的描述，由此来评价检验结果的可靠性。