兽药GMP现场检查缺陷汇总

第一篇：兽药GMP现场检查缺陷汇总

兽药GMP检查缺陷汇总

2010年以来，兽药企业即将进入第二轮GMP复验高峰期，为帮助企业正确把握兽药GMP相关政策和要求，顺利做好兽药GMP复验准备工作，在学习和贯彻农业部相关文件的基础上，结合兽药GMP复验工作经验，我们对各类兽药GMP管理规定进行了认真疏理和解析，对GMP复验准备工作中硬件、软件及生产质量管理等主要问题进行了总结和分析，供大家参考。

1、厂区规划及工艺布局

兽药生产应有良好的厂区规划，生产车间布局合理，洁净区域划分明确，生产工艺路线流畅，人、物流无明显交叉，有配套齐全的辅助车间、仓库和设施设备等。早期通过兽药GMP验收的企业，在厂区规划和工艺布局上有些与现今要求存在明显差距，可根据存在缺陷的严重程度决定是否对硬件进行改造以及如何改造。一般要求有独立的厂区，不与兽药之外的产品如饲料等共用厂区，因此在规划前期就要考虑这个问题。另外，一般不允许购买或租用多层厂房中的一层用于兽药生产，我省曾有租用多层厂房的一层楼面用于兽药GMP改造而未通过验收的实例。1.2 调整厂区、厂房布局后未备案

企业通过验收后，厂区、厂房布局、设施设备有较大调整时，应到兽医行政管理部门申请、备案，必要时须重新验收。一些企业通过兽药GMP验收后又自行增加饲料生产车间、非药品生产车间、职工宿舍等，有的设置不合理，严重影响厂区环境，污染兽药生产区。一般情况下，不改变影响原验收范围时，先申请、再改动、再备案；影响原验收范围时，必须要重新验收。1.3 剂型不全

早期通过验收的企业在GMP证书验收范围只标有粉剂或散剂，没有预混剂等剂型。可在原有生产条件下，通过增加预混剂生产工艺规程、产品验证，补充完善相关质量标准，复验时增加预混剂生产线验收。此外，如有其它剂型可共用生产线的，在验收时要尽可能的将可以共用的剂型全部列入。

1.4 洁净区域设置、划分不合理

1.4.1 洁净区设置不合理或缺少功能间

早期建设的一些车间在洁净区域划分、物流传递路线、功能间设置等方面存在问题，如十万级进入万级区缺少缓冲，洁净区缺少器具间、洁具间、洗衣间等。硬件上不符合要求的，在复验时必须要进行改正。

1.4.2 盲目提高或降低洁净区域的净化级别

原则上企业应按不同剂型、不同洁净度的要求分别设置生产线，各工序在各自的区域内生产，不提倡随意提高或降低洁净区域的净化级别。以往有一些水针车间把应设在十万级洁净区的注射剂称量、浓配工序与稀配、灌封等万级工序一并设计在万级洁净区，甚至出现大万级问题，即注射剂车间只设万级洁净区和一般生产区，不设十万级生产区；或者将轧盖间设在灌装间，将其洁净级别由十万级提高到万级等。这一类工艺布局在生产过程中极易造成万级区洁净环境污染，属于影响较大的缺陷，应按要求合理调整布局，划分万级生产区和十万级生产区，将生产前段的称量、浓配等工序和稀配、灌封等工序彻底分开，减少万级区污染的风险。1.4.3 粉针车间缺少百级区

粉针车间待分装的药粉及灭菌后瓶、塞都应在百级洁净环境下存放。有的车间在存放区没有百级层流罩，有的在分装线上百级层流罩面积偏小、不能覆盖全部分装设备和生产操作区，这些均需要整改。

1.4.4 水针与口服液共用功能间问题

在不同时生产的情况下，最终灭菌小容量注射液与口服溶液剂除称量间、配液间、输液管道、灌装间必须单独设置，其它工序及人物流通道在十万级区可共用一套设施和空间。1.5 增加大容量注射液生产线

由于规模养殖比重增加等原因，市场对多头份使用的50mL以上大容量注射液需求呈增长趋势，有些企业已考虑增加大容量注射液车间。原来已建有小容量注射液生产车间的企业，如果车间面积足够宽裕，可以考虑对硬件设施进行适当改造，增加大容量注射液的洗瓶、洗塞、灌装等必要生产区域，添置必要生产设备，将大容量非静脉注射液与小容量注射液生产线一并申报验收，但应注意空气净化、工艺用水等公共设施及灭菌柜的配套能力。原有车间条件不允许改造的，需另建独立的大容量注射液车间；新建的最终灭菌大容量静脉注射剂车间，其灌装、放膜、上塞间应有局百净化区域。

1.6 原料药生产线对合成部分的要求

化学原料药生产过程包括两部分：化学合成和精烘包。规定要求至少要在厂区内完成最后一步合成反应，然后将合成的粗品传递进精烘包车间完成产品精制加工。目前原料药已经开始区分无菌原料药和非无菌原料药，其要求的洁净级别是不同的，但都应配置完备的辅助功能间；精制过程中使用易燃易爆有机溶剂的，要有符合要求的溶剂回收系统和排风、防爆设施。1.7 消毒剂和杀虫剂共用车间、设备问题

出于安全考虑，含氯固体或液体消毒剂生产区要求设为独立建筑物，与其它生产线完全分开（如果与其它生产线是分开的，但建筑物不是独立的，将来的剂型范围就有限制，只能是非氯固体或液体消毒剂）。液体消毒剂与液体杀虫剂（固体消毒剂与固体杀虫剂）可共用功能间，如关键设备（如配制罐、分装机等）共用，则只能生产水产用药，如未共用，则生产范围是全部消毒剂和杀虫剂。液体消毒剂与固体消毒剂共用生产线时，最常见的结构是一条走道，左右两边分设液体消毒剂和固体消毒剂。此种情况下，在设计的时候要注意的一个关键问题是，液体配液间与固体混合间一定不能门对门，否则同时配制时，极易发生安全事故。1.8 中药前处理 1.8.1 中药粉碎

有些早期通过验收的企业未建有中药粉碎车间，复验时如需保留中药散剂剂型，须补建中药粉碎车间，并建立相应生产工艺规程和质量控制标准。中药粉碎车间的设置要相对独立，不应对粉散剂主生产区和其它车间有严重噪音、震动、粉尘污染等不良影响。

用于粉碎的原药材可以是中药饮片，也可以是经净制处理的中药净药材，但不可以直接使用未经净制处理的药材。

有些企业虽建有中药粉碎车间，但仍直接采购药粉用于生产；或者验收时声称购买饮片生产，从而不设中药前处理（粉碎用）等，但实际上验收通过后不能做到，此类行为在禁止之列。1.8.2 中药提取

中药提取车间可以企业自建，也可以委托加工，但委托加工有规定期限。《具备中药提取物加工资质企业名录》、《具备中药提取物加工资质企业及品种目录》由农业部认定并公布。即无中药提取车间又未委托加工的企业产品批准文号到期后将不予换发，目前可以凭与具有委托加工资质单位签订的委托合同申报有关产品批准文号。是否建中药提取车间，各企业应慎重考虑。1.9 仓库

1.9.1 面积与生产规模不相适应

验收后随着企业产品品种和产量的不断增加，原先建设的仓库面积与生产规模已不相适应，导致库存产品不能按要求分区、分批存放，仓库物料管理混乱，有的甚至堆放到车间、办公区域。1.9.2 仓库设置不全

常见的情况是无阴凉库、阴凉留样室，无危险品库、液体原料库、中药仓库等。各企业需根据其生产的剂型、物料种类及储存要求，扩建仓库或进行布局调整，增加必要的特殊管理仓库。1.9.3 仓库有改扩建或搬迁的未备案

仓库需改扩建或搬迁时，应按兽药GMP管理要求进行，不应对生产或库存产品造成影响，同时应报兽药主管部门备案。2 设施设备

2.1 厂房设施缺少应有的维护保养

一些企业忽视对公共设施的维护保养，厂区、车间外墙破损、开裂，车间隔断损坏发霉，地面污染变色严重。在复验准备工作中，应视具体情况进行整修。

2.2 设施设备锈蚀污染

空气净化系统、制水系统等公用设施未定期进行有效的维护保养，甚至有明显损坏；生产设备锈蚀、老化；车间积尘、污染物未及时清理，管道、设备出现大面积霉斑等。2.3 缺少除尘设施或除尘效果达不到要求

车间除尘应做到所有产尘点定点捕尘，避免粉尘扩散。有的车间在产尘大的功能间未设有除尘或捕尘装置；有的车间虽有除尘装置但风力太弱，达不到除尘效果。车间如采用系统捕尘的，应在各个捕尘点设开关阀门，减少能耗，提高产尘点捕尘风力，保证有效捕尘。2.4 缺乏足够的压差监控装置

跨越不同洁净级别的人流通道、物料传递通道均应安装压差计，常见问题是粉针车间灌装加塞至轧盖、轧盖至外包间的传递窗口，未安装压差计并采取有效的隔断措施。带自锁功能的联锁传递窗可以不安装压差计。

2.5 洁净区域内工艺用水设置混乱

有的企业在洁净区的注射用水和纯化水管道安装混乱，可使用饮用水的清洗间等只安装了纯化水甚至是只有注射用水。最终灭菌注射液生产车间洁净区可设置饮用水设施，主要用于地面、墙面等环境清洁；与药物接触的生产设施设备及容器需用纯化水清洗后再用注射用水冲洗；非最终灭菌注射液生产车间开口工序洁净生产区内不应设置饮用水。2.6 空气净化检测不能正常开展

部分企业没有或借用尘埃粒子计数器，未定期正常开展尘埃粒子检测，也没有对洁净区的沉降菌进行检测，对产品质量带来安全隐患。洁净生产区空气净化系统除企业日常监测外，在复验前应取得有检测资质第三方出具的空气净化检测报告。2.7 计量器具未能定期检定

生产和检验用的计量检定仪器设备如天平、分光光度计、液相色谱仪等，应按规定检定周期进行检定，计量检定证书需存档。一些小型仪器和易损耗的容量仪器，如温度计、压力表、容量瓶、滴定管、移液管等，检定时易被忽视，数量不足的也应及时补充送检。2.8 无抗生素检测、无菌检测设施设备

有些企业因只生产粉散剂等简单剂型，且在验收时未生产抗生素类药品，没有设置效价检测室；或虽有效价检测室，但未配备超净工作台、相关检测设备、菌种等，不具备抗生素效价检测能力，但在通过验收后报批了抗生素类药品产品批准文号；有些企业虽建有无菌室、效价检测室，但未正常开展工作。上述企业应立即添置必要的设施设备，按要求严格开展相关检验，严把产品质量关。

2.9 借用检测仪器设备

企业配备的生产、检验设备必须满足现有全部文号产品的原辅料和成品质控需要。个别企业为应付验收，临时借用关键检测仪器设备，这是被严格禁止的。在复验时将作为检查重点，如经发现，将被取消验收资格。3 文件、记录与档案 3.1 文件

3.1.1 文件不成体系或体系混乱

有些企业不同生产线分次验收，每验收一次编写一套GMP管理文件，有的文件内容重复甚至自相矛盾。其实，兽药GMP是对企业全面生产、质量管理活动的系统管理，其文件系统应是一个内容全面、条理清晰、完整规范的有机体系。在日常运行中除了定期对文件进行系统性修订外，还要结合管理实际和具体情况，根据企业生产质量管理中控制要素的变化，随时对文件进行增补、修订和调整，如产品工艺规程、质量标准、验证等都应及时进行补充和变更（已经取得批准文号的产品都要有相应的工艺规程、质量标准、检验操作规程、工艺验证、生产记录、检验记录等）；文件的分类和编码也应当方便文件的补充修订和查找。3.1.2 文件修订、发放管理不规范

有些企业在文件修订时，只是在原文件上划改，或未经审核、批准直接替换原文件；有的文件发放、回收没有记录等。文件的起草、审核、批准、发放或废除、收回都必须按照规定程序进行，企业应保存相应的记录。3.2 记录 3.2.1 批生产记录

常见问题一是记录表式设计不合理，不能反映生产全过程，不能进行有效溯源；二是记录内容不符合要求，对生产过程中环境控制、物料平衡、装量检查等重点环节记录不全，有的记录内容与生产工艺技术指标有明显出入；三是记录不规范，有的不签名或不签全名，有的随意涂改等。3.2.2 批检验记录

一是归档不完整，缺少请验单、取样记录等；二是检验项目不全，有的原料因为没有红外、气相等仪器而未检，成品检验没有按照质量标准全项检验等；三是检验记录原始性不够，常常没有测定过程、原始数据和图谱就直接给出检验结论；四是记录数据处理不规范，如有效位数取舍，平行样偏差计算没有按要求进行等。3.2.3 留样及留样观察记录

一是未能按规定批批留样，部分企业留样室只有少量留样；二是留样产品包装不是上市包装或模拟包装，无法通过留样观察追溯产品质量；三是留样数量不足，或未进行重点留样，不能满足长期留样观察和稳定性试验需要。3.2.4 出入库记录

有的企业没有出入库记录，或是记录内容不全，没有经手人签字，记录库存量与实际存量不符、与生产车间领用、退库量不符等。

3.2.5 工艺用水监测记录和洁净车间环境监测记录

工艺用水监测常见问题是没有现场未配置监测仪器设备和试剂，也没有在线检测记录；纯化水、注射用水未定期进行全项检测。沉降菌监测除未定期正常开展外，有的检测记录中只有结果，没有原始数据。

3.2.6 委托实验合同及检测数据(红外检测、动物实验等)

有些企业未办理红外光谱、动物实验等委托检验合同，或委托合同已过期；有的虽签订了委托检验合同，却不能提供相应的红外试验图谱或动物实验记录。3.2.7 设施、设备的使用、清洁和维修保养记录

应建立设施、设备的使用记录、清洁记录和定期维修保养记录，各类记录应存档。3.2.8 销售及售后服务记录

企业应有完整的销售记录、投诉与不良反应记录、退货记录等。产品出现质量问题时（如质量抽检不合格），应立即采取有效措施，对问题产品快速溯源，分析找出原因，提出整改处理意见，回收和销毁不合格产品等。各类记录应齐全，并做好归档工作。3.3 档案

3.3.1 人员档案

未按要求建立一人一档，新进员工没有建立人员档案。有些企业把人员档案理解为把所有人的学历、简历等装订在一起就行了，档案资料内容不全，不便于管理。3.3.2 仪器设备档案

按兽药GMP要求仪器设备档案内容应包括：生产厂家、型号、规格、技术参数、说明书、设备图纸、备件清单、安装位置及施工图，检修和维修保养内容及记录、验证记录、事故记录等。很多企业仪器档案材料不全，在初次建档完成后，没有将每年的使用、维护、维修记录等补充到档案材料中。

3.3.3 供应商审计档案

有些企业通过验收后忽略了对供应商的审计工作，对新增加的主要供应商只注重供货产品价格的高低，对供应商的资质、管理体系、质量信誉等未进行认真、严格的审查，也没有建立相应的供应商档案。

许多企业的供应商档案只有一家的，原则要求每个物料至少对2个以上的供应商进行考察、审计，每个供应商要有3批的供应商检验报告，而且企业也要对供应商的3批小样进行检验，附上3批自检的报告。3.3.4 产品质量档案

很多企业未建立全部批准文号产品的质量档案或档案内容不全，完整的产品质量档案内容应包括：产品简介；质量标准沿革；主要原辅料、半成品、成品质量标准；历年质量情况及留样观察情况；与国内外同类产品对照情况；重大质量事故的分析、处理情况；用户访问意见、检验方法变更情况、提高产品质量的试验总结等。3.3.5 综合档案

主要包括：企业有关证照及证明材料，如企业营业执照、生产许可证、环境评价证明、消防验收证明、水质检验报告（指以地下水或井水等非城市自来水管网水作为工艺用水的）、检验员及水电锅炉等特殊工种人员的上岗证书等。其中，2006年1月农业部公布批准的的兽药GMP检查验收评定标准（化药、中药）中增加了“企业应具有有关管理部门核发的消防安全合格证”的规定。人员与培训 4.1 人员流动频繁

据了解，当前兽药生产企业人员流动较为频繁，不少企业现在职的人员与前次验收相比有了很大变化，但企业对新的生产、质量等关键岗位负责人没有任命和授权，质检负责人变更后也没有到省所备案；新补充的质量检验人员未经过足够的培训，未取得省级兽药监察所颁发的上岗证；新上岗工人未进行足够的岗位操作培训等。企业应立足于培养自有管理人才，管理人员和检验人员都必须专职，不允许在多个厂兼职或临时“借用”人员。4.2 缺乏全面、系统的培训

企业应制定长期培训计划和年度培训计划，每年按计划开展各类培训，尤其注意做好对新进员工的培训工作。培训内容主要包括兽药管理法律法规、兽药GMP知识、岗位操作技能、微生物知识、中药知识、仓储及检验等。有些企业没有制定培训计划，培训缺乏系统性、针对性，培训效果不理想，未建立完整、详细的培训记录，未对培训效果进行考核和评价等。5 其它

5.1 物料管理

5.1.1 原料药不符合规定要求

兽药生产所用的原料药应取得兽药或药品批准文号，其原料标签上应注明相关产品批准文号。有些企业为降低成本使用低级别的原料药，如使用青霉素工业盐生产青霉素粉针，使用口服级安乃近生产安乃近注射液等，有的甚至使用化工级原料或医药中间体用于生产，这些都是兽药管理法规所禁止的。

5.1.2 辅料及包装材料不符合规定要求

生产有洁净级别要求的兽药产品，其辅料应为药用级别的物料，其内包装材料应为药包材专业生产企业生产。一些企业往往容易忽视对辅料和药包材的审计，采购一些没有资质的企业生产的低级别产品或劣质产品，极易导致质量安全事故的发生，这也是GMP验收中的关键项缺陷。5.1.3 标签说明书内容不符合规定要求

企业印刷的标签说明书等标示材料，其内容、式样、文字等必须和农业部审批件一致，商品名不能任意更改。这个问题是很多企业的通病，必须加以改正。5.2 验证

5.2.1 验证组织管理不到位

很多未能正常组织开展验证工作，无专门验证机构，日常的验证管理工作无专人负责，验证管理缺少系统性和性，未制定验证计划。

5.2.2 未按要求开展验证及再验证工作

新增品种没有做工艺验证，未按规定周期开展再验证工作，主要原辅料变更、工艺变更时未及时进行再验证等。

5.3.3 验证方法存在缺陷

空气净化系统、制水系统、纯蒸汽、灭菌设备验证等关键项验证内容不完整，混合设备、配液罐等在混合时间点、取样点选择上不合理，清洁验证在残留量标准确定方法上不合理，检测方法没有经过试验确认等。

5.3.4 验证文件系统性、追溯性差 验证方案、验证数据记录和验证报告没有作为一个整体进行归档，验证数据没有进行汇总评价等。5.3 自检

5.3.1 未定期开展自检工作

自检是企业通过自查发现问题，自我完善和提高的过程。正常情况下企业应每年至少开展一次全面自检，有些企业不能坚持正常开展自检工作。5.3.2 未制定自检计划

自检前应制定自检计划，确定人员分工，按自检工作程序的规定开展自检，自检过程中应做好记录并形成自检报告。

自检记录应包括按照GMP检查评定标准的内容逐条检查的内容。5.3.3 对发现的问题未进行整改

企业应对自检过程中发现的各类问题认真分析原因、落实整改措施并跟踪验证，从而达到防微杜渐，保证企业正常、健康运行。目前一些企业的自检工作只是流于形式，没有真正达到自检的目标；有的企业很少组织开展自检，不能及时发现企业存在的各类问题及质量隐患。

复验时，对上次GMP认证的整改项目、飞行检查以及主管部门日常监督检查的整改项目等要重点进行自查、整改，检查员会重点关注这些缺陷。

第二篇：兽药GMP现场检查验收报告格式

检查验收类型(新建/改扩建)

检查时间

检查依据

综合评定:受农业部畜牧兽医局委派,检查组按照预定的检查方案,对该公司(车间)实施兽药GMp管理情况和生产管理,质量管理情况进行了全面检查.涉及检查项目共项,其中关键条款条,一般条款条.总体情况如下:

该公司(车间)是年月经兽药管理部门批准,于年月正式投产,目前生产原料药,大(小)容量注射液,片剂,粉剂,中药散剂,预混剂等产品.有条生产线.该公司人员和组织机构是否基本健全,职能是否明确,人员结构,素质和培训情况是否符合要求;厂区,车间的环境,卫生是否符合规定标准;厂区和生产厂房布局是否合理,其面积与空间是否与生产工艺,生产规模相适应;实验室环境及设施,检测仪器是否符合要求;生产设备是否能满足生产要求;主要设备是否进行了验证,生产管理和物料管理是否符合要求,生产管理和质量管理等文件是否符合要求.现场检查是否发现严重缺陷,发现一般检查项目缺陷项.经检查组讨论,综合评定如下:推荐,推迟推荐,不推荐该公司(车间)为兽药GMp合格企业(车间).检查组成员签名

企业负责人签名

备注

第三篇：兽药GMP现场检查验收工作方案

附录2：

兽药GMP现场检查验收工作方案

根据《兽药生产质量管理规范》和《兽药检查验收评定标准》，现对公司（厂）实施现场检查。检查方案如下：

一、企业概况和检查范围

公司（厂）经省兽药管理部门批准并在市（县）新

建/改扩建的企业，公司于己年月正式投产，设有

检查范围：

二、检查时间和检查程序：

检查时间：年月日至年月日

检查程序：

第一阶段

首次会议，双方见面

公司简要汇报兽药GMP实施情况

检查组宣读检查纪律、确认检查范围

检查组介绍检查要求和注意事项

第二阶段

检查厂区周围环境、总体布局

仓储设施、设备及物料的配置、流转与质量控制

工艺用水的制备与质量控制

空调系统的使用、维护与管理

质量检测实验室设施与管理

第三阶段

检查生产厂房（车间）的设施、设备情况

生产车间的生产管理与质量控制

第四阶段

检查机构与人员配备、培训情况 生产线。

兽药生产和质量管理文件

生产设备、检测仪器的管理、验证或校验

与有关人员面谈

第五阶段

检查组综合评定，撰写检查报告

末次会议

检查组宣读现场检查报告及结论

三、检查项目

根据《兽药GMP检查验收评定标准》，结合企业的实际情况，确认检查项目项，其中涉及关键项目项，一般检查项目项。

四、检查组成员

组长：

组员：

某检查员----主要负责机构与人员、厂房与设施、设备、验证、文件。某检查员----主要负责物料、卫生、质量管理、自检。

某检查员----主要负责生产管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报告，并汇总检查情况，草拟检查报告。

五、检查项目条款：

机构与人员条厂房与设施设备条

设备条物料条

卫生条验证条

文件条生产管理条

质 量 管理条销 售 与 回 收条

投诉条自检条

第四篇：3、兽药GMP现场检查验收工作方案

表3

兽药GMP现场检查验收工作方案

根据《兽药生产质量管理规范》、《兽药生产质量管理规范检查验收办法》和《兽药生产质量管理规范检查验收评定标准》，现对×××实施现场检查。检查方案如下：

一、企业概况和检查范围

×××经×××省兽药管理部门批准并在×××市改扩建的企业，公司于 年 月正式投产，设有 生产线。该次申请的验收属于 次验收。

检查验收范围：

二、检查验收时间和检查程序：

检查时间： 年 月 日 至年 月 日

检查程序：

第一阶段

首次会议，双方见面

公司简要汇报兽药GMP实施情况

检查组宣读检查验收纪律、确认检查范围

检查组介绍检查验收要求和注意事项

第二阶段

件和设施及硬件和设施的管理

检查厂区周围环境、总体布局

检查生产厂房（车间）的设施、设备情况

生产车间的生产管理与质量控制

仓储设施、设备及物料的配置、流转与质量控制 工艺用水的制备与质量控制

空调系统的使用、维护与管理

质量检测实验室设施与管理

第三阶段

查看文件和现场考核

检查机构与人员配备、培训情况

兽药生产和质量管理文件

生产设备、检测仪器的管理、验证或校验 与有关人员面谈

第四阶段

检查组综合评定，撰写检查报告

末次会议

检查组宣读现场检查报告及结论

三、检查组成员

组长： ×××

组员： ×××、×××、×××

×××、×××----主要负责

×××、×××----主要负责

第五篇：GMP认证现场检查缺陷项整改报告

目 录

１、现场检查缺陷项描述及原因分析...........................................................................2 1.1 主要陷项（2项）描述及原因分析......................................................................2 1.2 一般缺陷项（15项）描述及原因分析...........................................................6

2、风险评估......................................................................................................................................7

3、整改措施....................................................................................................................................11

4、整改情况....................................................................................................................................14

药品GMP认证初检现场检查缺陷项

整改报告

2012年8月我公司迁建拉萨经济技术开发区的异地技改工程通过竣工验收，并取得消防、环保相关合格批复。2012年11月完成药品生产地址、注册地址变更，取得地址变更后的药品生产许可证、药品注册证补充申请批件。根据《药品生产质量管理规范认证管理办法》（试行）规定，2013年1月28日至31日国家GMP认证中心组织认证专家小组对我公司进行了GMP认证现场检查。检查综合评定结果严重缺陷项为0项，主要缺陷项为2项，一般缺陷项15项。对此我公司及时拟定了缺陷整改方案，并严格按照方案规定进行整改。

１、主要缺陷项（2项）描述及原因分析 1.1 主要缺陷项（2项）描述及原因分析

1.1.1 “振动式药物超微粉机和漩涡振荡筛均未采用针对铁屑的磁选装臵，不能保证药粉加工中的铁屑剔除” ：（71条）”

前处理车间用于原生药粉加工粉的粉碎机、振荡筛，分别选用“LWF100-B振动式药物超微粉碎机”和“ZS-515漩涡振荡筛”。设备主体及接触药品部件均为不锈钢材质，但两台设备均未配臵剔除铁屑的磁选装臵，不能保证去除药材粉碎、过筛过程中可能产生的铁屑。

分别选用济南龙微制药设备有限公司生产的和江苏瑰宝集团有限公司生产的。

1.1.2 “未按药典标准对批号为121201批的冰片、107-120201批薄荷脑进行含量测定，甘油、羟苯乙酯无委托检验即放行投入使用。（223条）” 检查检验记录时，批号为107-120201批薄荷脑购进时，因为对照品

未及时购买，加上有原厂检验报告，物料供应商为我公司稳定的长期供应商，QC人员未进行含量测定，根据厂家含量出具报告。121201批冰片，QC人员为技术检测含量，而QC主管未严格符合。

甘油、羟苯乙酯委托检验项目，为红外吸收光谱鉴别，我厂不具备检验条件，委托西藏自治区食品药品检验所，但是由于药检所设备故障未能进行检测，而作为目前药典标准为注射用甘油质量标准，QC人员未认识红外鉴别的重要性。

1.2 一般缺陷项（15项）描述及原因分析

1.2.1 “企业未按质量分析会管理规程组织三级质量信息汇报会，未结合产品的工艺风险进行分析，如未对灭菌前后姜黄（80℃）挥发油进行含量检测对比。未对水系统和空调系统进行趋势分析。（13条14条）”

公司质量部质量保证人员没有严格按照质量分析会组织三级质量分析会，是日常监管工作疏忽造成的。而未对灭菌前后姜黄（80℃）挥发油进行含量检测对比，是由于QC控制人员对于质量控制点把握不全面，对于考察项目不准确造成的。对于水系统和空调系统的趋势观察分析，我厂水系统和空调系统新建投入的公用设施，运行时间短，验证已符合生产要求，做趋势分析数据不足，准备在连续生产后，将前期运行数据纳入到分析中，完成详细的统计分析。执行以上操作，要提高质量控制人员的质量点把控能力，以及用于趋势分析和风险管理的评估能力。

1.2.“GC操作人员对GC仪器操作不熟练，岗位培训针对性不强；（27条）”

2013年1月30日，检查组专家对质量控制室进行现场检查中，问及FSV-1V浮游微生物采样器操作步骤时，QC检验人员毛小娟对采样器操作回答不完整，没有对采样量进行校准。主要原因为对QC仪器实际操作方面培训的欠缺，没有对QC进行系统性的培训，岗位操作培训不足。

1.2.3“面对中药检验QC人员检验人员数量不足；（18条）”

我公司目前QC配臵两人，虽然仅有冰黄肤乐软膏一个制剂品种，平常检验量并不大，但对于中药制剂的检验项目多，单个项目检验时间长，QC人员就显得紧张。

1.2.4“按照洁净区管理的直接入药粉的粉碎工序采取单独区域加工，但未建产单独的人员、物流通道。（附录5-8条）”

虽然前处理工序处于非洁净级别控制区域，但位于前处理干燥工序和粉碎工序之间，没有单独的物流通道，存在一定的交叉污染风险，在干燥工序和粉碎工序之间，增加一物流入口，将人员和物流分开，可降低交叉污染的风险。

1.2.5“无检测压缩空气含油量的设备；（75条）”

洁净区使用压缩空气非直接接触药品，但对如果不控制好洁净区压缩空气质量，对洁净区洁净区控制带来一定的风险，压缩空气质量标准有对空气油量的检测，而公司目前缺少含油量检测设备，不能有效控制压缩空气质量。

1.2.6 “中药材大黄供应商提供的标识上无该药材的采收时间；（附录5-18条）”

检查现场发现，中药材库中药材大黄标识只有品名、规格、产地、数量、质量状态，而没有标识药材采收季节。主要原因是质量管理部QC主管黄丹在制定供应商评估和批准操作规程时，对中药材供应商采收时间的审计要求，而供应商到货标示不全，我公司物料管理人员及质量相关人员疏忽造成。

1.2.7

“未对双扉微波干燥机使用的装料托盘与对应物料适用性进行设计确认；（140条-1）”

检查中，双扉微波干燥机用于盛放药粉的托盘已有药粉要色，说明

托盘材质对药粉有一定的吸附性，在清洗时不可避免交叉污染和对药粉质量的影响。主要原因是在设备设计确认过程中，因供应商提供了托盘材质证明，加上目前使用的材质为微波设备专用，所以没有结合我公司品种进行单独的适用性确认。

1.2.8 “未对GF120灌装封口机与TFGFJ-60自动灌装封尾机灌装量比对试验进行差异性统计分析评价；（148条）”

GF120灌装封口机与TFGFJ-60自动灌装封尾机为我公司长期生产使用的主要设备，经过多次验证和长期运行，设备运行各方面参数稳定，灌装产品质量（外观、灌装量）相当持续稳定，所以操作人员忽略了使用统计学方法对设备性能进行分析评价，在以后培训中应加强统计学方法的培训，提高操作人员和技术人员对质量趋势和产品稳定性评估的能力。1.2.9

“黄芩润药操作未记录在批记录中：（附录5-25条件2）”

由于操作人员认识水平欠缺，没有充分认识润药对于药材炮制和处理的重要性，在修改记录的过程中，未能将润药记录体现在批生产记录中，不断提高操作人员认识水平，提高产品质量控制和产品控制能力。1.2.10 “未对动态生产已灌装的产品进行计数，不利于物料平衡计算。（187条）”

2013年1月28日，专家组对现场生产进行检查时，制剂车间洁净区生产的批号130101，每支装20g的冰黄肤乐软膏正在进行灌装，而灌装机未开启计数器，没有对已生出的软膏进行数量统计。主要原因为：操作人员贪图方便，责任心不强，未按照要求对各阶段生产出的软膏进行记录，生产完成后才对批次生产的软膏进行计数统计。1.2.11 “质量控制负责人管理实验室的经验较为欠缺，如对照品无领用记录；天平、液相、气相无使用记录；搬运后的液相、气相检测仪器未进行确认；购入的培养基未进行促生长试验即使用；中药粉末储存期稳定

性考察只考察外观与含量，未对水分及微生物限度等影响质量的指标进行考核等。（218条）”

由于操作人员工作大意，上月检验记录和原始记录已归档，而本批次生产检验时，QC室负责人未及时发放空白记录，造成本批次冰黄肤乐软膏带灌装软膏检验后，无检验辅助记录。高效液相色谱和气相色谱仪检验证书在有效期内，检验人员认识不足，没有进行确认。同时，用于检验的微生物培养基是我厂长期使用的金科试剂，检验人员忽略了对培养基适用性考察。在制定对药粉稳定性考察的方案时，没有考虑到水分及微生物作为关键考察因素。说明QC室负责人对于产品的影响因素没有深刻理解，没有从质量控制手段对产品影响因素进行控制，需要进行不同层次，由浅入深的方式对QC人员进行培训，让QC人员不仅能理解和把握公司产品的关键控制点，而且能应用趋势分析等手段对影响产品的因素进行分析。1.2.12 “未按药典标准对批号为121201批的冰片、107-120201批薄荷脑进行含量测定，甘油、羟苯乙酯无委托检验即放行投入使用。（223条）”

1.2.13 “从事显微检验操作的人员缺乏相关的实践培训，现场检查发现显微鉴别无配臵好的水合氯醛，询问检验操作人员无法回答甘草的显微特征；（219条）”

我公司用于冰黄肤乐软膏制剂生产的中药材黄芩、甘草批次用量很少，每一批次黄芩粉为4Kg，甘草粉为4Kg，全年用量黄芩约200Kg，甘草约200kg,每年购进一次，所以检验少，上次检验的水合氯醛已过期，加上QC检验人员黄兰婷工作时间短，实践培训少，对显微检验经验不足所致。1.2.14 “建立物料供应商评估和批准的操作规程，但没有按物料进行分类管理，审核的内容为中药饮片企业的质量管理体系，未对中药材经营

企业（或中药产地）进行审计，未对质量评估方式、评估标准、审计内容、周期、审计人员的组成及资质进行规定。（256条）”

在制定物料供应商评估和批准的操作规程时，审核不严谨，没有对物料进行分类管理，没有对内容进行细化，对质量评估方式、评估标准、审计内容、周期、审计人员的组成及资质规定不详细，文件制定不合理，操作性不强，应对文件进行修改，对物料供应商审计相关人员进行培训，从实际操作中把质量控制手段落实到具体工作中。1.2.15 “销售的批号为120102的冰黄肤乐软膏产品销售记录中无销售商联系方式（295条）”

冰黄肤乐软膏批号为120102，每支装20g，于2012年2月27日开始销售，2012年4月6日销售完毕，因为新修订的产品销售记录尚未执行，旧版产品销售记录中缺少销售商联系方式。而新修订产品发运记录中，完善了这一缺陷，记录了产品销售商的联系方式。

2、风险评估

2.1 “1.1.1”条缺陷

本项缺陷是对设备的设计确认认识不全面，对于可能引入的杂质没有做好预防措施，根据公司产品的属性，存在一定的风险，通过对设备改造，增加磁选设臵，可降低因此带来的风险，存在一定的质量风险，发生频次低。

2.2 “1.1.2”条缺陷

本项缺陷是QC原则性不强，QC主管审核不到位所致，对产品有很大的质量风险，进过整改，提高QC责任心和原则性，对缺检项目进行复检，重新评估产品的风险。存在一定的质量风险，发生频率低。

2.3 “1.2.1”条缺陷

本项缺陷由于质量控制室人员对风险管理的用于理解不到位，质量控制人员对风险分析控制点和要求掌握不准确，经过培训和实践会提高QC室人员应用质量控制手段对风险管理的能力。不存在潜在质量风险，发生频次低。

2.4 “1.2.2”条缺陷

本项缺陷为岗位培训针对性不强，造成检验人员操作不熟练，但经过培训后，可以降低检验结果准确性的危险。无直接质量风险，发生频次低。2.5 “1.2.3”条缺陷

本项缺陷会对检验人员工作量增大，对检验人员有一定压力，对产品的检验质量无直接影响。无直接质量风险，发生频次低。2.6 “1.2.4”条缺陷

本项缺陷是在设计过程中，没有将人员、物流通道很好分开，存在一定的一定质量风险，交叉污染可能低。干燥工序和粉碎工序处于前处理一般生产区，对于微生物控制没有决定的作用，但是为了降低交叉污染的可能性，通过在两工序直接增加直接物流通道，通过一定的缓冲措施，可将风险降低到可控水平。通过整改后，可大大降低质量风险，将消除再次发生的可能。

2.7 “1.2.5”条缺陷

本项缺陷是因为检验人员没有严格按照压缩空气的质量标准进行检测，由QC责任心不强引起的，除了按照检验要求购买设备，更要加强检

验人员的责任心，提高质量意识和风险意识。通过相应整改可以降低由此带来的风险到接受水平，消除由此带来的发生频次。2.8 “1.2.6”条缺陷

本项缺陷由文件制定的不严谨和物料管理人员对于中药材管理要求的认识不清楚，存在一定的质量风险，通过修改文件和培训，可以降低风险。不存在质量风险，发生频次低。2.9 “1.2.7”条缺陷

本缺陷项是设备使用人员对设备设计确认认识不到位，考虑不全面引起，对产品质量无直接的影响。通过对设备的重新设计确认，对装料托盘进行更换，可以降低由此带来的风险。存在一定的质量风险，发生频次低。2.10 “1.2.8”条缺陷

本缺陷是因操作人员认识水平有限，没有考虑到应用统计分析手段对设备性能进行分析评估。通过培训，可以提高操作人员的质量控制水平，同时将其他方面的控制手段进行应用，提高质量风险控制和分析水平。不存在质量风险，发生频率低。2.11 “1.2.9”条缺陷

本项缺陷影响灌装完成后的数据统计时间，对工序统计操作不利。对产品质量无直接影响。但可能日常生产管理和监控带来一定影响。无潜在质量风险，发生频次低。

2.12 “1.2.10”条缺陷

本项缺陷会影响灌装完成后的数据统计时间，对工序统计操作不利。对产品质量无直接影响。但可能日常生产管理和监控带来一定影响。无潜在质量风险，发生频次低。2.13 “1.2.11”条缺陷

本缺陷项是人员培训不到位引起的，加强人员培训，提高业务水平和责任心可大大降低由此带来的风险。存在一定的质量风险，发生频率低。2.14 “1.2.12”条缺陷

本项缺陷是QC原则性不强，QC主管审核不到位所致，对产品有很大的质量风险，进过整改，提高QC责任心和原则性，对缺检项目进行复检，重新评估产品的风险。存在一定的质量风险，发生频率低。2.15 “1.2.13”条缺陷

本项缺陷为培训不到位，操作人员检验操作的时候按照XG-SOP-09-035-R00《药材显微鉴别法操作SOP》进行检验，不会对检验结果和产品质量造成直接影响。存在一定的风险，发生频次低。2.16 “1.2.14”条缺陷

本缺陷项为文件制定不合理，会造成对物料供应商审计不到位，不会直接影响物料质量，但对质量控制和趋势分析（如产地分析）有一定的影响，操作不方便。无直接质量风险，发生频次低。

2.17“1.2.15”条缺陷

本缺陷项是因为文件制定不合理，在新修订文件并执行后，能准确记录产品的销售，对于产品召回不存在直接影响，不会造成成品质量，无潜在质量风险，发生频次低。

3、整改措施

3.1 针对“1.1.1”条缺陷 由生产技术部经理徐延生和设备管理部经理钟奇武做出设备改造计划：在粉碎工序装药前加一带磁漏斗，药材通过漏斗装入粉碎机料斗时，可将铁类杂质大大的吸出；筛粉机装入药粉装前加一带磁漏斗，药粉通过带磁漏斗时，可以讲铁类颗粒大大吸除。并通过实验证实带磁漏斗吸铁能力。

3.2 针对“1.1.2”条缺陷，由质量管理部QA组织进行质量分析会，总

结之前生产的产品质量信息，总结存在的质量问题和潜在的质量风险，做出整改措施和偏差处理。由质量管理部QC对留样的姜黄进行检测，通过数据分析，说明灭菌对姜黄（80℃）影响，并作出分析和评价。由质量管理部QC制定水系统和空调系统考察方案和计划，规定出相应责任人和实施计划。

3.3 针对“1.2.1”条缺陷，由质量管理部QA组织进行质量分析会，总结之前生产的产品质量信息，总结存在的质量问题和潜在的质量风险，做出整改措施和偏差处理。由质量管理部QC对留样的姜黄进行检测，通过数据分析，说明灭菌对姜黄（80℃）影响，并作出分析和评价。由质量管理部QC制定水系统和空调系统考察方案和计划，规定出相应责任人和实施计划。

3.4 针对“1.2.2”条缺陷。由质量管理部经理郝治高制定出培训计划，并对GC操作人员进行现场操作培训，GC操作人员通过培训到达操作

要求作为考核合格。并进行不定期进行考核。

3.5 针对“1.2.3”条缺陷，由行政人事部经理夏道平和质量管理部经

理制定招聘计划，对QC人员进行招聘，并通过考核后上岗。3.6 针对“1.2.4”条缺陷，由生产技术部经理徐延生、设备管理部经理钟奇武制定出改造方案，通过风险评估和分析，对改造结构进行合理性确认。

3.7 针对“1.2.5”条缺陷，由质量管理部QC负责人提出采购计划，并

由质量管理部经理郝治高对设备进行确认批准，并根据购进设备制定相应的操作SOP，并对QC操作人员进行相应的培训考核。3.8 针对“1.2.6”条缺陷，由质量管理部QA负责人黄丹对供应商评估和批准管理规程进行修订，由质量管理部经理郝治高批准后，组织物料管理部、质量管理部人员学习，掌握中药材管理要求。3.9 针对“1.2.7”条缺陷，由生产技术部经理徐延生和设备管理部经理钟奇武对微波干燥机进行装料托盘设计确认，制定采购计划，采购相应的设施，并对装料托盘进行运行确认。

3.10 针对“1.2.8”条缺陷，由生产技术部经理徐延生组织操作人员、质量管理部QA对GF120灌装封口机与TFGFJ-60自动灌装封尾机灌装量进行比对试验差异性统计分析评价，并对分析结果做出结论。3.11 针对“1.2.9”条缺陷，由生产技术部车间主任王军刚对前处理批生产记录进行修改，经质量管理部审核后，由生产技术部经理徐延生批准，由生产技术部车间王军刚对前处理操作人员进行培训。3.12 针对“1.2.10”条缺陷，由生产技术部车间主任对灌装SOP进行修订，明确灌装中，开启计数器，灌装后产品通过托盘流转，并记录每一托盘数量，随时跟踪和控制灌装机运行情况，对灌装质量做到监控有力有效。并对灌装工序操作人员进行灌装SOP培训。

3.13 针对“1.2.11”条缺陷，由质量管理部QC黄兰婷及时根据130101 批检验记录，补填对照品领用记录、高效液相、气相色谱仪仪器设备运行记录；由质量管理部经理郝治高制定培训计划对质量管理部QA、QC人员进行相应培训。注重岗位人员职责、实践操作和质量管理规程的培训。培训合格后，由质量管理部QC主管毛小娟重新制定 中药粉稳定性考察计划，制定考察方案，由QA主管黄丹对此考察计划进行及时跟踪和监督。3.14 针对“1.2.12”条缺陷，由QC室负责人毛小娟组织QC检验人员对冰片和薄荷脑进行含量检测，并评估由此带来的质量风险，并作出偏差处理。由QC室负责人毛小娟立即送样自治区食品药品检验所对甘油、羟苯乙酯进行红外吸收光谱鉴别，停止对已生出的产品放行和发运，直到委托检验合格，对产品进行质量风险评估和偏差处理，确认对产品无质量风险后方可批准放行。否则，对生产出的批次产品作不合格品处理。3.15 针对“1.2.13”条缺陷，由质量管理部经理郝治高对质量控制QC进行中药鉴定理论培训和实践操作培训，通过实践操作考核合格。3.16 针对“1.2.14”条缺陷，由QA主管黄丹对《供应商评估和批准管理规程》进行修订完善，经质量管理部经理郝治高审核批准后，对物料管理部、质量管理部人员进行培训，并通过考核。

3.17 针对“1.2.15”条缺陷，本身由于文件新旧版本差异引起，新版的产品发运记录已经完善了这一缺陷。由物料管理部经理负责保存销售商联系方式，以便能更好的对销售产品进行跟踪，质量管理部QA负责对产品发运记录的监督和跟踪，保证产品发运记录的完整性和准确性。

4、整改情况

1、对上述全部缺陷项，我公司已于2013年3月14日前严格按照相关规定进行了整改。

2、对于涉及文件系统的缺陷项，如“1.2.14”条，我公司按照文件修订《文件管理规程》，依照“规范生产质量管理、符合GMP要求、便于操作、方便执行”和“规范、科学、全面、严谨”的原则，由质量部受权人负责牵头组织相关部门进行了修改、审定。并及时组织了针对修订的文件进行培训。培训后，经公司评估各相关部门及人员，均能完全掌握文件规定并能有效执行，培训达到预期效果。

3、对于“磁选装臵”、“装料托盘”等硬件设计不合理情况，我公司已经按照要求，制定设计方案，并对相关设施进行采购和改造。4、2013年3月14日整改完成后，我公司自检小组比照GMP条款对整改结果进行检查、确认，整改达到预期目标。

5、在今后，公司将进一步加强对人员的培训、档案的管理、文件的制定审核等工作；缩短自检周期，提高自检频次，从细节抓起，不断查找和解决生产过程中存在的问题，以确保公司产品质量安全、有效。

西藏芝芝药业有限公司 二O一三年三月十五日