上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价

第一篇：上市前药物临床安全性评价与风险评估(五)--临床试验安全性数据的总结与评价

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20071130

化药药物评价>>临床安全性和有效性评价

上市前药物临床安全性评价与风险评估

（五）--临床试验安全性数据的总结与评

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杨焕

审评五部 杨焕

摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。

一、安全性数据的总结和分析

一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。

所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。

1.用药/暴露的程度 临床试验中受试者的用药/暴露时间建议以药物使用时间的平均数或中位数来表示，可以采用某特定时程有多少受试者数来表示，同时应按年龄、性别、种族进一步分组，或通过其他方式列出各亚组的数目，如疾病(疾病不止一种)、疾病的严重程度、伴随的其他疾病等。

临床试验中受试者的用药/暴露剂量以中位数或平均数来表示，可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数。试验的总结报告可以将用药/暴露剂量和用药/暴露时间结合起来表示（剂量-时间），如在一个普通剂量、最大剂量或最大推荐剂量下有一定暴露时间(至少1个月)的患者数。有时剂量用实际每日给予量，即累积剂量更合适，根据mg/kg或mg/m2为单位计算。同时暴露于不同剂量下的患者可根据年龄、性别、种族或其他情况进一步分组。

临床安全性分析中，鼓励尽可能提供同时提供发生不良事件或实验室检查异常时的药物浓度数据，如某一不良事件发生时的浓度、最高血药浓度、曲线下面积等信息，有助于明确其与不良反应及实验室结果异常之间的关系。2.不良事件的描述和分析

描述所发生的不良事件最简单用粗率(crude rate)表达，粗率是根据发生不良事件的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得到的，是不良事件发生情况的最通用的度量方法,也是产品说明书中最常用的一种指标。

临床报告中对临床试验中受试药物和对照药物的所有不良事件均应进行描述和分析，并以图表方式直观表示，所列图表应按不良事件累及人体的器官系统显示其发生频度、严重程度以及与用药的因果关系。

注意提供重度症状和体征的处理(TESS)数据表格，表中应包括每一例不良事件，每个治疗组出现此事件的患者数及发生率。若属于肿瘤化疗周期性的治疗，应列出每一周期中所出现的不良反应结果。

分析时需要比较受试组和对照组不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度(建议使用WHO，NCI毒性分级标准，如轻、中、重度)及因果判断分类进行。需要时尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。

每件严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单独罗列进行总结和分析，需要特别关注死亡、其他危重或重度不良事件，内容还应包括可相关的实验室检查、生命体征及体检的异常结果。并在附件中附病例报告，提供内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况（发生时间、严重程度、持续时间、处理措施、结局）和因果关系判断等。

3.与安全性有关的临床实验室检查、生命体征及体格检查

对每项实验室检查值及生命体征、体格检查指标进行描述，对试验过程中每一时间点（如每次访视时）的每个观察指标也应描述。提供相应的分析统计表，包括实验室检查出现异常或异常值达到一定程度的受试者人数。每个分析中应给出实验室数据的正常值范围。根据专业判断，在排除无临床意义的与安全性无关的异常外，对有临床意义的实验室检查异常应逐例加以分析说明，对其改变的临床意义及与受试药物的关系（如与药物剂量、浓度的关系、与合并用药的关系等）进行讨论。

二、安全性数据的分析和评价

在临床试验的早期，安全性评价主要是探索性的，且只能发现常见的不良反应；在后期，一般可通过较大的样本进一步了解药物的安全性。后期的对照试验是一个重要的、以无偏倚的方式探索任何新的潜在的药物不良反应的方法。

为了说明新药在安全性和耐受性方面与其他药物或该药物的其他剂量比较的优效性或等效性，可设计某些试验。这种评价需要相应的确证性试验的支持，这与相应的有效性的评价要求是相同的。

构成安全性评价的资料则主要来源于不良事件的临床症状体征、实验室检查等。要求从受试者中收集的安全性和耐受性信息应尽可能全面，包括受试者出现的所有不良事件的类型、发生时间、严重程度、处理措施、持续的时间、转归以及药物剂量与试验用药物的关系。

1.统计方法和分析

药物安全性评价的常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。当试验时间较长、有较大的退出治疗比例或死亡比例时，需用生存分析计算累计不良事件发生率。用于评价药物安全性和耐受性的方法以及度量准则依赖于非临床研究和早期临床研究的信息、该药物的药效学和药代动力学特性、服药方法、受试者类型以及试验的持续时间等。

在大多数的临床试验中，对安全性与耐受性的评价常采用描述性统计方法对数据进行分析，必要时辅以可信区间以利于说明。

所有的安全性指标在评价中都需十分重视，其主要分析方法需在研究方案中指明。无论是否认为与处理有关，所有的不良事件均需列出。在安全性评价中，研究人群的所有可用资料均需考虑。实验室应提供检查指标的度量单位以及参考值范围，毒性等级也必须事先确定，并说明其合理性。2.相关性分析和评价

临床试验的具体实施应严格按照GCP 要求进行,不仅要将临床试验中发生的所有不良事件记录在病例报告表（CRF）上,且须将所有不良事件列表进行相关性分析并对安全性数据进行评价:(1)检查用药情况(剂量、用药持续时间、患者数量等)以判断安全性程度;

(2)需注意对常见的不良事件和实验室检查异常进行鉴别分析,以判断影响不良反应/不良事件的因素;

(3)鉴别严重不良事件或其它不良事件是否与用药有关。

国际上有多种方法判断药物不良事件的因果关系,分析关联性。WHO 采用6 级评价标准。我国要求上市前药品临床试验不良反应采用5级评价标准:肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法判定;上市后不良反应相关性评价标准与WHO一致,采用6级标准:肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。

三、临床试验中特别关注和需要评价的安全性问题

针对在临床研究计划中特别需要关注的安全性问题，参考近年美国FDA和欧盟EMEA指南中对于新药上市前申报（NDAs）的要求，目前建议，澄清下列严重不良反应问题已作为所有新药申请的重要部分内容：

1.药物相关的心脏QTc间期延长；

2.药物相关的肝毒性； 3.药物相关的肾毒性；

4.药物相关的骨髓毒性；

5.药物-药物相互作用；

6.药物代谢的多态性问题。

根据以往的经验，在临床开发计划的实施中通过正确评价，通常就可以发现新药是否具有以上这些特性。虽然FDA认为在所有的新药申请中要解决这些方面的问题是非常重要的，但妥善解决所有这些问题也不一定都要获取额外的数据，或者进行专门的研究，但对于心脏QT/QTc间期这些问题，一般建议均需进行专门的临床前和临床研究,详见ICHE14中的国际技术要求（非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价）。上述药物的一些潜在的严重不良反应可能与生物制品有关，进行生物制品申报（biologics license applications，BLAs）需关注。另外，对于细胞因子、抗体、其他重组蛋白等生物制品，以及基于细胞、基因和组织的治疗，还需要对以下额外的问题进行评价，这里所列出问题取决于所研发生物制品的特性。

1.生物制品潜在的重要问题包括对免疫原性评价，中和抗体形成的发生率和后果，与结合抗体形成有关的发生潜在不良事件/不良反应的可能性。

2.对于基于基因治疗的生物制品，其非靶细胞的转染和通过密切接触的感染传播性，以及用于长期持续转染产品的遗传稳定性，这些都属于重要的安全性问题。

3.对于基于细胞治疗的生物制品，特别要注意对细胞向最初治疗的用药部位（靶器官）以外的部位分布、迁移及生长有关的不良事件/不良反应进行评价，像细胞生存和死亡有关的不良事件，也许在此类产品使用很长时间后才会出现。

对以上NDAs和BLAs特有的安全问题进行评价时，建议申请人通过合理的注册管理程序与药品管理机构的相关的审评人员一起讨论。

综上，每个临床试验的安全性评价应包括对所有不良事件的汇总和分析，对所有信息包括临床实验室参数异常进行列表、分析、讨论和评价。重点关注1)导致给药剂量调整;2)需给予其他治疗;3)导致停药;4)导致死亡的严重不良事件；应明确风险性较高的患者或治疗组。对数量较少的特殊人群，如儿童、老年人、药物代谢和排泄有障碍者等应特别的关注。阐述所发生的不良事件对受试药物临床广泛应用时的可能意义。最后结合药物有效性的结果，讨论并权衡受试药物的获益和风险。阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需关注的安全性问题，以及今后进一步研究的意义。

总之，一个药物能否成为安全有效的药品, 最终需要通过风险/获益的综合评价来确定。

参考文献：

1.国家食品药物监督管理局（SFDA）:《药品注册管理办法》及附件二、三,2007.10.1 2.国家食品药物监督管理局（SFDA）,《药物临床试验管理规范》，2003年9月

3.ICH（E1/E2/E3/E6/E8/E9/E14）,药品注册的国际技术要求-临床部分：2007年5月

4.FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Premarketing Risk Assessment(Premarketing Guidance),2005.3 5.FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Development and Use of Risk Minimization Action Plans(RiskMAP Guidance),2005.3 6.FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment(Pharmacovigilance Guidance),2005.3 7.ICH（E2A）：Clinical safety data management: Definitions and standards for expedited reporting，1994 8..ICH E2E ：Prospective Planning of Pharmacovigilance，2004 9..EMEA/CHMP/96268/2005，GUIDELINE ON RISK MANAGEMENT SYSTEMS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE，(2005年11月14日发布，11月20日生效).10.Shayne C.Gad，Drug Safety Evalutaion.John Wiley and Sons，Inc.2002 11.郑青山，孙瑞元，陈志扬.新药临床试验最低例数规定的安全性评价.中国临床药理学与治疗学.2003；8：354-355.12.杨进波.概率论与药物临床试验的安全性评价.药品技术审评论坛暨第三届药品技术审评研讨会征文文集.2006，4：368-371.13.李少丽，颜敏，吴晔.药品临床安全性评价与药品临床试验管理规范的相关要求.药物流行病学杂志.2003：1：1－6 14.曾繁典，药物流行病学与药物警戒，药物流行病学杂志，2004；6：285－287 15.陈冠容，重视药物警戒，医药导报，2005年；10：961－962 16.彭健，国际上创新药进入首次人体试验前安全性风险控制的新动向，CDE电子刊物，2007.11 17．SFDA（CDE）:《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，2005年发布

18．SFDA（CDE）:《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》，2005年发布

第二篇：安全性评价与危险点分析

安全性评价与危险点分析

作者：安全管理网

来源：安全管理网

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更新日期：2009年08月13日

〔摘 要〕 阐述了安全性评价与危险点分析的理论基础，介绍了两者的特点和不同作用，指出了在电力企业安全管理实践中综合运用两种方法能有效地辩识、评估隐患，预防控制事故的发生，有利于提高安全生产水平。

〔关键词〕 安全性评价 危险点分析 理论 实践

“安全性评价”和“危险点分析”是90年代以来我国电力企业创造性地运用于安全管理实践，取得了极大成效的现代安全管理办法。积极推广、综合运用“安全性评价”和“危险点分析”等方法有利于辩识和治理事故隐患，有利于把“安全第一，预防为主”的方针落到实处，从而提高企业的安全生产水平。安全性评价与危险点分析的理论基础

1.1 “预防为主”是现代安全管理的基本原则

现代安全管理理论认为，生产事故的发生虽然有其突发性和偶然性，但事故是可以预测、预防和控制的。“预防为主”是现代安全管理的基本原则。国家电力公司“安全生产责任书”中就明确指出：“我们相信，除人力不可抗拒的自然灾害外，通过我们的努力，所有事故都应当可以预防；任何隐患都应当可以控制。”对长期以来存在的“事故难免论”的否定，是人们安全思想认识的飞跃，其意义是不可低估的。

1.2 以安全系统工程的理论研究生产过程

人类从事的生产过程都包含着利用能量作功的过程。一旦能量失控，就可能引发人身或设备事故，因此 生产系统存在固有危险。然而生产及生活中的固有危险都是在人机环境系统控制之下运作的。无论生产过程如何复杂，都可以置于人机环境系统中进行分析和研究。由此可知，产生事故的直接原因是：人的不安全行为；机(物)的不安全状态；环境的不安全因素。

生产环境包括物理(空间、时间)环境、化学环境、生物环境和生产组织人文环境，这些均可以分别归纳为“人”或“机(物)”的范畴。因此，按照安全系统工程的观点，导致事故的直接原因就可以分为2类：一是人的不安全行为引起的，二是物的不安全状态引起的。预防事故应该从这两方面入手。

安全系统工程理论特别强调“管理”，认为产生事故的间接原因是安全管理不到位，它是产生事故直接原因的原因，安全管理缺陷，是根本性的事故隐患。只要安全管理到位了，人的不安全行为可以克服，物的不安全状态可以消除，环境的不安全因素也可以改变。1.3 危险辩识和评价是事故预防的重要手段

要预防和控制工业事故的发生，首先必须发现和辩识生产过程中的危险和隐患，然后再采取措施加以消除或防范。危险辩识和评价是提高企业安全管理水平和事故预防技术水平的有效措施，也是许多先进工业国家的成功经验。

很多国家根据自己的国情制订了用于风险评估和危险辩识的法规和标准。英国标准BS8800“职业卫生与安全管理体系”就规定“所有雇主和自谋职业者对其业务活动中的风险评估负有法律义务”。因此，大小工程的立项和开工，特别是一些危险性较大的工程，都必须先进行风险评估，生产过程中也必须进行这方面的工作，否则就是违法。“安全性评价”和“危险点分析”都属于风险评价的理论范畴，而且是预防和控制事故行之有效的方法。企业安全性评价方法与实践

2.1 什么是安全性评价

安全性评价的定义是：综合运用安全系统工程的方法对系统的安全性进行度量和预测，通过对系统存在的危险性进行定性和定量的分析，确认系统发生危险的可能性及其严重程度，提出必要的措施，以寻求最低的事故率、最小的事故损失和最优的安全投资效益。

安全性评价根据进行的时期可分为事前评价(前馈评价)、过程评价(现状评价)、事后评价(后馈评价)、跟踪评价等类型。安全性评价的方法有定性评价、定量评价和模糊评价等多种。

2.2 发供电企业安全性评价的内容和特点

2.2.1 发供电企业安全性评价内容

发供电企业安全性评价包括设备系统、劳动安全与作业环境、安全管理等三部分。涉及到八个方面的评价因素：

(1)生产设备是否符合安全条件；

(2)主要生产工具、机具是否符合安全条件；

(3)上级颁发的反事故措施是否落实；

(4)生产设备、工机具管理水平；

(5)安全生产主要规章制度建立、健全和贯彻执行情况；

(6)人员技术素质是否符合安全要求；

(7)劳动环境是否符合安全条件；

(8)重大自然灾害抗灾、减灾措施落实情况。

2.2.2 发供电企业安全性评价的特点

(1)评价范围是发供电企业现存的处在变化中的危险因素，不仅包括人身，还包括设备、环境管理等方面。

(2)评价目的是预防重特大、人身、恶性频发性事故。着眼点是安全基础而不是事故概率。

(3)运用综合评价的方法，属于定性评价范围，用评分法进行量化，定性和定量相结合，文字说明和数字分析相结合。

(4)不划分星级或安全等级，而是用相对得分率(安全基础指数)来衡量系统的安全性(危险性)，相对得分率=(实得分/应得分)×100%。

(5)具体操作上由企业自我查评与专家评价相结合，形成企业自查、整改、专家评价、再整改、复查、巩固、新一轮评价等不同环节组成的企业自我约束，自我发展的安全机制。

2.3 安全性评价开始转化为巨大的生产力

华北电力集团公司26个发供电单位全部完成了评价和复查工作，共发现问题5 191个，其中重大问题1 371个，各单位认真整改，综合整改率均在95%以上，有力地夯实了各发供电企业的安全基础。自开展安全性评价工作以来，连续几年发供电事故和一类障碍呈下降趋势，一些可能引发重大事故的隐患及时得到发现和消除，“安全性评价”开始转化为巨大的生产力。更可喜的是发供电企业开始形成“自查、评价、整改、复查”一整套事故隐患辩识评价和预防控制的自我约束、自我发展的安全机制。

在实践中也发现，安全性评价在控制“物的不安全状态”方面成效显著，而在控制“人的不安全行为”方面虽有一定作用，但不尽人意，还要进行新的探索。作业现场危险点分析

3.1 什么是危险点分析

“危险点分析”或“危险点控制”的完全表述应该是“工作前危险点危险源的分析与工作中危险点危险源的控制”。

人类从事的每一项生产活动都存在着包括劳动者本身、工具设备、劳动对象、作业环境等方面不同程度的危险性和不安全因素。危险点是指在作业过程中可能发生事故的地点、部位、场所、工器具或行为等。危险源是指可能造成人员伤害、职业病、设备损坏、作业环境破坏的根源和状态。工作前经过认真分析，充分认识危险点和危险源之所在，工作中采取隔离、警示、个人防护等有力措施加以防范，达到超前控制和预防事故的目的。

在安全生产的实践中，电业员工创造了许多预防事故的方法与措施，如施工前的“安全交底”，运行中的“事故预想”，检修中的“安全措施卡”，调度工作中提倡“多说一句话”等等，都可以归纳为“危险点分析”的范畴。当前提倡开展“危险点分析”活动，旨在使这项工作科学化、标准化、制度化，通过规范化的措施，使一线员工在工作现场形成预警的思维方式和良好的工作习惯，形成一种有效控制“人的不安全行为”的安全机制。

3.2 危险点分析的要点

(1)工作场地的特点，如高空、井下、容器内、带电、交叉作业等，可能给作业者带来的危险因素。

(2)工作环境的情况，如高温、高压、易燃、易爆、幅射、有毒有害气体、缺氧等，可能给工作人员安全健康造成的危害。

(3)工作中使用的机械、设备、工具等可能给作业人员带来的危害或设备异常。

(4)操作程序工艺流程的颠倒、操作方法的失误等可能给作业人员带来的危害或设备异常。

(5)作业人员当时的身体状况不适、思想情绪波动、不安全行为、技术水平能力不足等可能给作业人员带来的危害或设备异常。

(6)其它可能给作业人员带来危害或造成设备异常的不安全因素。

3.3 危险点分析的一般方法

综合其特点和经验，危险点分析的一般步骤是：

(1)工作负责人组织并主持对将要进行的工作情况进行认真分析，找出危险点。

(2)制定控制措施，必要时召集有经验的老工人或工程技术人员研究预防对策。

(3)在办理“两票”的同时填写“危险点分析控制单”，向所有工作成员交底，每个工作成员签字。

(4)工作中认真落实控制措施，工作负责人(监护人、安全员等)认真监督。

(5)保留“危险点分析控制单” 备查，并总结经验，逐步形成各岗位典型的危险点分析控制资料。

应该发动群众创造适合本单位情况、有特色的危险点分析控制方法。在开展“危险点分析”活动中要特别强调认真学习《电业安全工作规程》，因为《安规》中不仅指出了有关作业的危险点，还指出了控制措施和方法。调查统计表明，在许多发供电企业一线员工中，相当多的人自觉执行《安规》有差距，少数人甚至有抵触情绪，这是违章作业屡禁不止的根本原因，应引起管理者高度重视。安全性评价和危险点分析的比较

4.1 相同点

(1)理论上都源于“风险评估”中工业事故隐患“辩识－评价－控制”体系。

(2)实践上都是贯彻“预防为主”的方针，超前控制事故发生的有效方法。

(3)管理上都是企业安全生产自我约束，自我发展的良好机制。

(4)国家电力公司新颁《安全生产工作规定》同时将“安全性评价”和“危险点分析”列入了公司系统各企业安全管理例行工作的范畴。

4.2 不同点

(1)防范重点不同。安全性评价以控制“物的不安全状态”为主；危险点分析以控制“人的不安全行为”为主。

(2)应用范围不同。安全性评价应用于一个企业全局的宏观的评价上；危险点分析则是应用在局部的微观的具体作业现场。

(3)所需时间不同。安全性评价的评价和整改需要一个较长的时间；危险点分析用于一项具体工作中，所需时间较短。

(4)工作量不同。安全性评价是一项全局性的工作，工作量大；危险点分析视现场具体工作而定，一般工作量较小。

(5)思维方式不同。安全性评价用一定的安全标准去衡量评价对象，发现隐患加以控制，是一种正向思维；危险点分析则是首先找出可能发生的危险，再加以防范，是一种反向思维。

4.3 安全性评价和危险点分析应该同时开展

从上述分析中可知，安全性评价和危险点分析理论上是一致的，但各有特点，各有所长，互不矛盾也不可替代，应该同时开展。

如1999年12月，华北某电厂输煤车间运行人员在更换桥型运煤机(俗称桥吊)抓斗钢丝绳过程中，发生一次桥吊滚筒将2人挤死的人身事故。事故发生在夜间零点左右，司机张某在操作时不慎将4根钢丝绳全部拉断，桥吊电源跳闸，照明电源同时失去，要求电气值班人员送电。同时，司机和另一值班员杨某自己动手更换钢丝绳。约40 min后副班长听到滚筒已经转动，感觉不对，喊了两声无人应答，立即上桥吊切断电源，到机械室发现司机张某和值班员杨某已被绞到滚筒下面，经抢救无效死亡。此次事故原因是：

(1)司机操作不当，使桥吊抓斗冒顶，将4根钢丝绳全部拉断。

(2)司机离开桥吊时未将操作把手放在中间位置，切断电源。违反《安规》第119条和第124条。

(3)运行和检修职责不清，且未开工作票。违反《安规》第78条。

(4)设备存在重大隐患，桥吊没有限位保护，操作室门电气闭锁失灵，滚筒安全栏杆损坏等。

上述原因前2项属于人的不安全行为，如果深入开展危险点分析工作则完全可以防范。后2项属于管理和设备问题，在《火力发电厂安全性评价》中都有明确的评价条目，尤其是桥吊的设备问题，都能在“燃煤贮运系统”和“劳动安全与作业环境”2个章节中分别查到。只要认真开展安全性评价，设备的不安全状态是完全可以消除的。但是，安全性评价对前两项操作失误、未切断电源等人的不安全行为的发现和克服鞭长莫及，同样，危险点分析对后2项日常生产管理缺陷和设备隐患的消除也无能为力。可见，同时开展安全性评价和危险点分析，才能全面堵塞漏洞，彻底消除隐患，预防事故发生。结 论

(1)依据安全系统工程的观点，发生事故的基本原因可以归纳为人的不安全行为和机(物)的不安全状态。预防事故应从这两方面入手，进行风险评估是预防和控制事故发生的有效手段。

(2)安全性评价和危险点分析都源于风险评估理论，都是预防事故的现代安全管理方法，但各有特点，各有所长，对预防人身和设备事故都能起到良好的作用。但实践证明，安全性评价在控制物的不安全状态方面成效显著，危险点分析在控制人的不安全行为方面效果更佳。

(3)安全性评价和危险点分析应同时开展，才能全面堵塞漏洞，彻底消除隐患，实现人机环境系统的本质安全化，有效预防事故发生。

来自: 安全管理网（

第三篇：火力发电厂安全性与经济性综合评价

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火力发电厂安全性与经济性综合评价

火力发电厂安全性与经济性综合评价

[摘要]：火力发电厂的安全性与经济性平衡发展是实现火电企业可持续发展的根本要求。首先分了析国内外火电厂的安全性与经济性研究现状基础上；提出建立火电厂安全性与经济性的综合评价体系，对火电厂的安全性与经济性运营情况进行综合评价。

[关键词]：安全性 经济性 综合评价

安全生产是火力发电企业生存发展的生命线，因此对火电厂进行安全性评价，及时发现安全隐患，积极实施预防措施显得非常必要。本文以G电厂为研究对象，运用层次模糊综合评价法对该电厂的安全性与经济性运行水平进行评价。

1火电厂安全性与经济性评价

1.1评价指标体系构建

参考《火力发电厂安全性评价查评依据》和《发电企业生产经营管理手册》，结合G电厂的实际情况建立如表3所示的综合评价指标体系。

1.2权重的确定

文章结合案例G电厂的实际情况，按照AHP的标度对各指标进行两两比较，得到各层次指标相对于上层指标的重要性判别矩阵。计算矩阵的最大特征值及对应的特征向量及一致性检验如表3-

1、3-2所示。

1.3模糊综合评价

3结论

从综合评价指标体系中不难发现，在安全性和经济性指标中都含有设备指标且权重较高，说明设备指标在评价中的重要性，加强设备安全与效率管理是提升火电厂安全性与经济性的关键，提升火电厂设备的管理水平是实现火电厂安全性与经济性平衡发展的重要策略。

供电企业现有系统与“SG186”的整合研究

边二朝 刘国娟

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（华北电力大学经济管理系）

[摘要]：经过多年的信息化建设，各供电公司及下属各单位和部门投入了大量的人力和物力，己经建成并投运了若干管理信息系统。为构筑一体化企业级信息集成平台，国家电网公司根据“十一五”信息发展规划的要求，提出了“SG186工程”信息化规划项目。但是经过这些供电企业经过这些年对管理信息系统的建设，对现有的管理信息系统与“SG186”系统进行协调成为了一个难题。

[关键词]：信息孤岛 SG186 信息整合 1引言

经过多年的信息化建设，各供电公司及下属各单位和部门投入了大量的人力和物力，己经建成并投运了若干管理信息系统。这些系统经过不断建设和完善，有相当一部分在各自的专业业务处理中发挥着重要作用。为构筑一体化企业级信息集成平台，国家电网公司根据“十一五”信息发展规划的要求，提出了“SG186工程”信息化规划项目。但是经过这些供电企业经过这些年对管理信息系统的建设，对对现有的管理信息系统与“SG186”系统进行协调成为了一个难题。如何才能把这一个个分离的“信息孤岛”融合到“SG186工程”中的一体化企业级信息集成平台，以方便宏观层了解统一、完整、实时的数据？这正是本文想要探讨的。

2现有系统不足和局限

在新的历史时期，在国家电网公司和集团公司的企业战略调整的背景下，同时也由于信息化管理和技术的阶段局限性，现有系统愈来愈体现出其不足和局限，具体体现在：

系统定位及功能实现：现有系统在建设时的定位和目标普遍停留在本专业的业务管理，只关注业务流程规范和专业化应用，而且这些系统大都以部门业务为功能需求，侧重在某些相对独立的专业模块上，属于部门级的应用系统，并缺乏对一些重要业务操作的支持； 信息化架构方面：各系统由于开发的厂商选择不同，因此在数据结构上完全不同，无法支持全局性生产信息管理以及数据共享和分析，造成了相互独立的信息孤岛； 管理方面：各系统在总的管理模式一致的前提下都有各自的特点，甚至有些单位内部的业务系统还存在多个版

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本、多个数据库等问题，很难为高层次决策分析提供完整、及时、准确的基础数据； 技术方面：各系统的软、硬件平台大多是根据系统建设当时的业务量以及各自的实际情况选择，不能满足日益提高的应用要求。

3“SG186”系统对电网企业的影响

该工程对电网系统的影响主要表现在以下几个方面：

第一，各网省公司将会把信息化工作提升到一个相当的高度，一直以来电网的信息化应用程度比较高，基础设施比较完善，对管理信息化工作也比较重视，IT应用水平比较高，但不同公司的重视程度还是有较大的差异.有一部分网省公司对这部分工作并不重视。国家电网公司的“SG186工程”将会使各网省公司与总公司协调一致，对信息化工作进一步重视起来，把信息化工作提升到一个相当的高度。

第二，电网系统内统一规划、统一标准的工作将会真正落到实处。电网系统内的统一规划、统一标准问题已经谈了很多年.但因为种种原因一直没有落在实处。整体推进信息化最大的“拦路虎”就是信息系统的代码不统一。看似简单的数据交换和信息共享，由于没有统一的信息平台，形成了公司信息化发展的瓶颈。“SG186工程”中构筑的一体化企业级信息集成平台解决了这个问题.“SG186工程”主要由信息网络、数据交换、数据中心、应用集成和企业门户5部分组成，第三，对信息化应用水平落后的电网省公司在客观上起到了推动作用。国家电网公司将会针对整个系统统一推行一些项目，这对基础设施薄弱、应用水平落后的电网省公司在客观上是一个督促和推进，同时也促进各电网省公司进一步完善信息化组织机构等保障体系。目前国家电网公司的信息工作办公室已经成立，但电网省公司的信息化组织机构还很不统一。

4供电企业现有系统与“SG186”的整合方法

第一，采用基于成熟套装软件的技术。“SGl86”工程主要有2种技术策略可供选择：一是采用分模块自行开发再进行应用集成的技术路线；二是采用成熟商用套装软件（主要是ERP软件，下面简称ERP软件）的技术策略。ERP软件模块众多，其用于人、财、物等企业通用管理的模块具有普遍的适用性。因此在和原有系统进行整合最新【精品】范文 参考文献

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时，“SGl86”系统应首先选择ERP中最能给企业带来效益的、最能解决企业问题的通用模块进行实施。电力行业这种资产密集、投资密集的特点，资产管理、物资管理和工程管理等模块的实施可以带来明显的效益，国家电网公司可将以上功能模块纳入其ERP实施范围中。人力资源管理具有不同的特性，可采用相对独立、较为快速的实施方法和推广策略。公司生产管理和营销管理都具有十分明显的行业特征，应对这2项业务的信息化策略进行慎重的评估。目前从国内外的实践看，还没有直接采用ERP软件模块实现生产关键业务的成功先例，实现完整的营销业务的例子也不多见。

第二，遵循自上而下的实施推广路线。根据“SGl86”工程本质上是一个国家电网公司“四化”的战略性变革项目的定位和判断，采用自上而下的实施推广路线将是一种符合逻辑的选择。采用自上而下的实施推广策略是“SGl86”工程首先是管理变革项目的本质体现。总部业务流程优化和管理标准化是网省公司流程和管理优化的指南。采用自上而下的实施推广策略是“四统一”原则的内在要求。行业内外信息化实践表明，坚持“统一领导、统一规划、统一标准和统一组织实施”的“四统一”原则是信息化的成功经验。“SGl86”工程应继续坚持“四统一”原则，尽量采用自上而下的实施推广路线。

5结语

国家电网公司信息化“SGl86”工程要获得成功实施，与电网企业中现有的系统进行成功的整合、对接及融合，需要在借鉴国内外信息化成功经验的基础上，采取一定的策略。最重要的策略包括：获取高层领导坚定不移、坚强有力的支持； 要求业务部门真正投入和部门之间的有效沟通协作； 流程梳理和管理优化先行； 采用成熟商用套装软件； 遵循自上而下的实施推进路线；规范项目管理，严格控制进度、质量和风险。

参考文献：

[1]、王宁，韩胜菊，李怀民，王延章.基于实体-关系-问题建模体系的信息资源整合建模研究[J].大连理工大学学报，2007，47（2）：295-300.[2]沈沉，王继业.网格技术及其在电力系统中的应用[J].中国电

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力，2004，37（5）：77-80.[3]郎小燕.网格技术在电力信息资源整合中的应用研究[D].2006.------------最新【精品】范文

第四篇：有机硅的生物相容性与安全性评价

医用高分子材料

——有机硅的生物相容性与安全性评价

生命是人们永恒探究的课题，在漫长的求索过程中生物医用材料一直扮演着不可或缺的角色。有记载表明，早在古希腊时代人们就已经开始用马尾上的毛作为外科缝合线进行一些外科手术。时至今日生物医用材料已获得长足的进步，其中医用高分子材料更是被誉为医疗技术发展史上的一次飞越。

在此我谨对医用高分子材料中的有机硅材料谈一些我个人的认识。

1954年，mc dougall发现对外界影响极为敏感的热血动物的各种细胞组织与液态、半液态和类似橡胶态的有机硅制品接触时，其细胞组织的发育状态未见异常，表明硅橡胶不会对细胞生长产生不良的影响。医用硅橡胶的医学特性就此被发现。随后在20世纪60年代，国外开始将硅胶制品植入人体。心脏起搏器、人工心脏瓣膜等的应用给不少患者带来福音。到70年代，国外已有许多医用硅橡胶制品（硅橡胶乳房、指关节、眼眶底托、气管插管、耳廓、脑积水引流管、腹膜透析管、带气囊分道导管、导尿管等）投入了临床应用。我国的发展虽然晚与外国，但在十几年来也获得长足进展。目前我国的硅胶制品已涵盖了脑外科，心胸外科，内科，皮肤科，整形外科等诸多领域。因为生物医用材料最基本的要求是它必须与生物系统直接结合,所以生物医用材料都必须具备生物学性能,即生物相容性,这是生物医用材料区别于其它功能材料的最重要的特征,并且要求这种材料不会因与生物系统直接结合而降低其效能与使用寿命。生物医用材料与活体系统的相互作用表现在两个方面:一是材料反应,即活体系统对材料的作用,包括生物环境对材料的腐蚀、磨损和性质退化、甚至破坏。二是宿主反应,即材料对活体系统的作用,包括局部和全身反应,如炎症、细胞毒性、凝血、过敏、致癌、畸形和免疫反应等。其结果可能导致对机体的中毒和机体对材料的排斥。

接下来我们就选取有机硅的几个具体应用案例来对它的生物相容性及安全性进行评价。

一 用一次性硅胶导尿管作引流管治疗气胸和胸腔积液

《中华实用医药杂志》2005 年 6 月 第 5 卷 第 12 期

黑龙江省佳木斯市结核医院对20例患者采用一次性硅胶导尿管进行胸腔闭式引流术，肺复张较快无痛苦，引流全过程无脱落，引流管滞留时间3～15天，平均7天，引流通畅性良好，未见明显不适反应。

在上述病例中我们了解到硅胶导尿管在人体中滞留一段时间后患者并没有出现明显不适反应，这说明硅胶制品无毒性并且具有较好的组织相容性。

二 使用硅胶管治疗泪道阻塞

中国人民解放军第264医院

临床资料

23例泪道阻塞患者，男性4例，均为单眼，共4只眼，女性19例，单眼14例，双眼5例，共24只眼，总计28只眼。年龄18～53岁，平均42岁。病程1～15 a，平均5.6 a。

结果

23例中随访1 a者5例，0.5 a者1例，3个月以上者17例。拔管后23例28只眼中22只眼症状完全消失，占78.57%，2只眼症状明显改善，占7.14%，4只眼虽症状改善，但仍主诉有较明显的溢泪，占14.29%，这4只眼行2次插管，留置时间为2～4周，拔管后3个月再复查，溢泪症状均消失。

在上述病例中我们可以发现硅胶材料在人体内停留了较长时间但患者并未产生不良反应并且在材料取出后一段时间内也未有不良症状产生。由此可见硅胶材料应具有良好的生物相容性。

三 硅胶鞍鼻注射整形1014例五年随访分析

《生物医学工程学》 华西医科大学附属医院

本院用gn514室温硫化硅橡胶作鞍鼻注射整形1014例,其中男性132例,女性882例,患者年龄由16岁至53岁,年龄存30岁以下者占800例。gn514硅胶为液态,使用前为两组份,即gn514—m和gn514—n.当两组份液体等量均匀混合后,经30—60分钟可硫化成为固体硅胶。从1979—1984年我们应用gn514硅胶对1014例鞍鼻患者进行注射整形,其中仅3例分别于注射后第4,7,12月发生局部炎症反应(不良反应率为0.3％)。此3例经手术刮除部份感染组织,作了组织病理学检查,为局部慢性炎症,但未发现癌变。

上述病例充分说明硅胶具有良好的组织相容性不良反应率低。且在术后一年内致癌可能性低。

四 乳房假体

很长时间以来，乳房填充手术使用的最重要的材料就是硅酮（液态硅胶），人们叫它“人工脂肪”。除了用来填充乳房外，硅酮还可用于填充面部和其他关键部位（如口唇、面颊）的缺陷。之所以选择硅酮作为假体来填充，是因为其物理特性与人体组织接近，而且化学性质也非常稳定，不会同接触到的活组织发生化学反应。但目前人

第五篇：壳聚糖的生物相容性与安全性评价

医用高分子材料—壳聚糖的生物相容性与安全性评价

生命是人们永恒探究的课题，在漫长的求索过程中生物医用材料扮演着不可或缺的角色。有记载表明，早在古希腊时代人们就已经开始用马尾上的毛作为外科缝合线进行一些外科手术。时至今日生物医用材料已获得长足的进步，其中医用高分子材料更是被誉为医疗技术发展史上的一次飞越。

在此我谨对医用高分子材料中的壳聚糖材料谈一些我个人的认识。

壳聚糖学名：几丁聚糖。俗称甲壳素、甲壳胺、壳聚糖、可溶性甲壳素、脱乙酰基甲壳素、壳糖胺等。是以虾蟹壳为原料，先制得甲壳素，然后在浓碱的作用下脱去甲壳素分子中的乙酰基而得一种天然高分子化合物，在自然界中的含量仅次于纤维素。由于壳聚糖分子中含有活泼的羟基和氨基等极性基团，主链上可发生水解反应c-2位上的氨基和c-6位上的羟基可以发生乙酰化、羟乙酰化、羧甲基化、氰乙基化、硫酸酯化、氧化、黄原酸化等化学修饰。在双官能团的醛或酸酐等交联剂作用下，可进行交联反应。在r-射线或催化剂的作用下，乙烯基单位和丙烯酸类单体可与壳聚糖进行接枝共聚反应，加上它不仅具有很好的生物相容性，而且无毒、易生物降解，使得其在医药、农业、环境、纺织、印染、造纸、催化、食品、日用化妆品等领域具有广泛的应用前景。下面我们就针对其在生物医用材料方面的应用进行讨论。

首先让我们来关注《第二军医大学学报》上刊登的一则实验结果。该实验是为观察聚合物壳聚糖〔chi〕和磷脂化壳聚糖〔pc2chi〕涂层膜对培养的血管内皮细胞增殖和迁移及血液相容性的影响而设计的。实验者将chi 和pc2chi 均匀喷涂在培养皿底层制成聚合物膜,以316 l 不锈钢片做成不锈钢圆柱体槽,将猪髂动脉内皮细胞接种于聚合物膜、不锈钢槽和不做任何处理的培养皿底部(空白对照组),培养24 h。光镜和扫描电镜观察细胞形态,以cck28 试剂盒测定细胞增殖,并进行细胞迁移检测。以凝固法测定健康人血液在聚合物膜上作用2 h 后的凝血活酶时间(aptt)、凝血酶原时间(pt)、纤维蛋白原测定(fib)和凝血酶时间(tt)。结果发现动脉内皮细胞在chi 和pc2chi 膜上生长良好,形态正常。培养24 h ,内皮细胞在chi 和pc2chi 膜上的增殖率分别达88.8 %和77.8 % ,存活内皮细胞数目较不锈钢片组显著增加(p < 0.01);而chi 组的存活内皮细胞数目显著高于pc2chi 组(p <0.01)。培养72 h ,内皮细胞在chi 和pc2chi 膜上迁移细胞数均显著高于316 l 不锈钢片,pc2chi 组较chi 组的细胞迁移数目显著增加(p < 0.01)。pc2chi 组、316 l 不锈钢片组和空白对照组的aptt 较chi 组显著延长(p < 0.05 , p < 0.01),fib显著增加(p < 0.01)。各组间pt 和tt 均无明显差异。从以上实验我们可以得出结论：壳聚糖材料有着很好的血液相容性能够促进内皮细胞在其上的附着生长以便与周围组织协调。同时我们也应看到单纯的壳聚糖材料的抗血栓形成作用并不理想但当我们对它进行磷脂化以后这一情况便得到了改善。因此壳聚糖材料仍是较理想的医用高分子材料。

接下来再让我们关注一下壳聚糖的组织相容性。有研究者取sd大鼠胚胎(孕14～16d)大脑皮层组织制成单细胞悬液在无血清培养液中进行培养,获得大量的神经干细胞,再将所获神经干细胞在不同条件下移植接种至壳聚糖膜上联合培养1周,在倒置显微镜下观察神经干细胞生长增殖情况及形态变化,并对其分别进行免疫组化染色、电镜观察,了解壳聚糖对神经干细胞生长、增殖、分化的影响.结果在无血清联合培养条件下,神经干细胞仍然维持其原有的干细胞特性;在含血清的培养液中,神经干细胞能分化成多种形态的神经细胞,并且在壳聚糖膜上生长良好。由此我们能够了解到该材料不会抑制神经干细胞的生长也不引起炎症或致癌致祭。因此壳聚糖与神经干细胞具有良好的组织相容性。（以上材料摘自《苏州大学学报（医学版）》2002年05期）

不仅单独的壳聚糖材料具有良好的生物相容性，它的复合材料也是如此。《中国实验诊断学》中有一则关于壳聚糖—聚磷酸三钙复合材料的报道。实验采用冻干法制备壳聚糖一聚磷酸三钙复合材料，培养人牙周膜细胞，传代扩增后接种到材料表面，体外继续培养，用倒置光学显微镜、扫描电镜观察细胞的粘附和生长情况，用mtt方法检测种植后2、4、6、8d细胞的增殖情况。结果发现种植2d后细胞呈梭形纤维细胞样，平均每100倍视野下，有生物材料的实验组与无材料的对照组胞数分别为（380±16）个和（80±20）个，二者比较差异性显著（p﹤0．

01）。mtt法检测对照和实验组细胞增殖情况，两组细胞均保持持续增殖。且实验组增殖最快，接种后2、4、6、8d光吸收值与对照组相比，差异性均显著（p﹤0．01）。扫描电镜下可见材料呈多孔网状结构，人牙周膜细胞紧密贴附在材料表面，细胞可沿材料的孔隙活跃生长。从上述实验中我们看到壳聚糖—聚磷酸三钙复合材料能促进人牙周膜细胞的增殖，人牙

周膜细胞与复合材料具有良好的生物相容性。

整合上述信息我们有以下结论：１　壳聚糖材料具有良好的抗凝血性，可以促进内皮细胞在其上的生长与附着血液相容性良好。２　单纯的壳聚糖材料在抗血栓作用上有缺陷但对其改性后（如磷脂化）抗血栓作用有所提高。３　壳聚糖及其复合材料有良好的组织相容性。当在材料表面进行细胞培养时，细胞生长状态良好细胞结构清晰、核内染色质分布均匀、细胞质内细胞器丰富、无癌变或畸变、组织有轻微炎症反应或无炎症反应。

总之壳聚糖材料是一种生物相容性优越的生物医用材料。