骨关节炎诊治指南2007年版讲解

第一篇：骨关节炎诊治指南2007年版讲解

骨质疏松症基础与临床研究．１８７．

骨关节炎诊池ｓｌＺｌ，犯＇ＩＥＩ南（２００７年版）中华医学会骨科学分会

一、背景

世界卫生组织（ＷＨＯ），于２０００年１月１３日在全球范围内启动一项旨在引起各国政府、医疗研究机构、民众以及社会各界对骨骼疾病重视的“骨与关节十年＂，其中包括骨关节炎（ｏｓｔｃｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＯＡ）。ＯＡ是一种常见疾病，对人类健康的影响程度以及所造成的医疗费用不断增加。我国卫生部也于２００１年１０月１２日举办了“世界关节炎日”宣传活动，并决定设立“卫生部关节炎防治教育计划基金”。在该基金的支持下，组织国内骨科和风湿免疫科专家起草了骨关节炎诊治指南（草案），为全国医师进行ＯＡ诊治提供了规范化的指导。但该指南（草案）出版至今已４年余，尤其近些年来，随着对ＯＡ发生、发展机制认识的深入，该指南中存在诸多亟待更新的内容，因此在借鉴国外ＯＡ指南【１．１２１以及文献［１３－２３１基础上，结合我国的具体国情，对上版指南进行修订。本指南仅为学术性指导意见，实施时仍须根据患者以及具体的医疗情况而定。采取各种预防及治疗措施前，应参阅相关产品说明。

二、概述

ＯＡ指由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失而导致的关节疾病。病因尚不明确，其发生与年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传因素等有关。其病理特点为关节软骨变性破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生、滑膜增生、关节囊挛缩、韧带松弛或挛缩、肌肉萎缩无力等。

ＯＡ以中老年患者多见，女性多于男性。６０岁以上的人群中患病率可达５０％，７５岁以上的人群中则达８０％。该病的致残率可高达５３％。ＯＡ好发于负重大、活动多的关节，如膝、脊柱（颈椎和腰椎）、髋、踝、手等关节。

三、分类

ＯＡ可分为原发性和继发性两类。原发性ＯＡ多发生于中老年，无明确的全身或局部诱因，与遗传和体质因素有一定的关系。继发性ＯＡ可发生于青壮年，可继发于创伤、炎症、关节不稳定、慢性反复的积累性劳损或先天性疾病等。

四、临床表现

（一）症状和体征

１．关节疼痛及压痛：初期为轻度或中度间断性隐痛，休息时好转，活动后加重，疼痛常与天气变化有关。晚期可出现持续性疼痛或夜间痛。关节局部有压痛，在伴有关节肿胀时尤为明显。

２．关节僵硬：在早晨起床时关节僵硬及发紧感，也称为晨僵，活动后可缓解。关节僵硬在气压降低或空气湿度增加时加重，持续时间一般较短，常为几分钟至十几分钟，很少超过３０ｍｉｎ。

３．关节肿大：手部关节肿大变形明显，可出现Ｈｅｂｅｒｄｅｎ结节和Ｂｏｕｃｈａｒｄ结节。部分膝关节因骨赘形成或关节积液也会造成关节肿大。４．骨摩擦音（感）：由于关节软骨破坏、关节面不平，关节活动时出现骨摩擦音（感），多见于

．１８８．・骨质疏松症基础与临床研究 膝关节。

５．关节无力、活动障碍：关节疼痛、活动度下降、肌肉萎缩、软组织挛缩可引起关节无力，行走时腿软或关节绞锁，不能完全伸直或活动障碍。

（二）实验室检查：血常规、蛋白电泳、免疫复合物及血清补体等指标一般在正常范围。伴有滑膜炎的患者可出现Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）和血细胞沉降率（ＥＳＲ）轻度升高。继发性ＯＡ患者可出现原发病的实验室检查异常。

（三）Ｘ线检查：非对称性关节间隙变窄，软骨下骨硬化和（或）囊性变，关节边缘增生和骨赘形成或伴有不同程度的关节积液，部分关节内可见游离体或关节变形。

五、诊断要点

根据患者的症状、体征、Ｘ线表现及实验室检查一般不难诊断ＯＡ，具体可参照图１ＯＡ的诊断与评估流程进行诊断。本指南提出膝关节和髋关节ＯＡ诊断标准，供参考（表１，２）。本诊断标准基本参照Ａｌｔｍａｎ制定的标准并经部分骨科专家讨论确定。图１０Ａ的诊断与评估流程

骨质疏松症基础与临床研究．１８９．近１个月内反复膝关节疼痛

ｘ线片（站立或负重位）示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和（或）囊性变、关节缘骨赘形成

关节液（至少２次）清亮、黏稠，ＷＢＣ＜２０００个／ｍｌ

中老年患者（兰４０岁）晨僵Ｓ３０ｍｉｎ

活动时有骨摩擦音（感）

注：综合临床、实验室及Ｘ线检查，符合ｌ＋２条或１＋３＋５＋６条或１＋４＋５＋６条，可诊断膝关节ＯＡ 表２髋关节０Ａ诊断标准 序号条件

近１个月反复髋关节疼痛

血细胞沉降率５２０ｍｉｌｌ，１ｈ ｘ线片示骨赘形成，髋臼缘增生 Ｘ线片示髋关节间隙变窄

注：满足诊断标准ｌ＋２＋３条或１＋３＋４条，可诊断髋关节ＯＡ

六、治疗

ＯＡ的治疗目的是减轻或消除疼痛，矫正畸形，改善或恢复关节功能，改善生活质量。

ＯＡ的总体治疗原则是非药物与药物治疗相结合，必要时手术治疗。治疗应个体化，结合患者自身情况，如年龄、性别、体重、自身危险因素、病变部位及程度等选择合适的治疗方案。

（一）非药物治疗：是药物治疗及手术治疗等的基础。对于初次就诊且症状不重的ＯＡ患者非药物治疗是首选的治疗方式，目的是减轻疼痛、改善功能，使患者能够很好地认识疾病的性质和预后。

１．患者教育：自我行为疗法（减少不合理的运动，适量活动，避免不良姿势，避免长时间跑、跳、蹲，减少或避免爬楼梯），减肥，有氧锻炼（如游泳、自行车等），关节功能训练（如膝关节在非负重位下屈伸活动，以保持关节最大活动度），肌力训练（如髋关节ＯＡ应注意外展肌群的训练）等。

２．物理治疗：主要增加局部血液循环、减轻炎症反应，包括热疗、水疗、超声波、针灸、按摩、牵引、经皮神经电刺激（ＴＥＮＳ）等。

３．行动支持ｔ主要减少受累关节负重，可采用手杖、拐杖、助行器等。

４．改变负重力线：根据ＯＡ所伴发的内翻或外翻畸形情况，采用相应的矫形支具或矫形鞋，以平衡各关节面的负荷。

（二）药物治疗：如非药物治疗无效，可根据关节疼痛情况选择药物治疗。１．局部药物治疗：对于手和膝关节ＯＡ，在采用口服药前，建议首先选择局部药物治疗。局部药物治疗可使用非甾体抗炎药（ＮＳＡＩＤｓ）的乳胶剂、膏剂、贴剂和非ＮＳＡＩＤｓ擦剂（辣椒碱等）。．１９０．骨质疏松症基础与临床研究

局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛，且不良反应轻微。对于中重度疼痛可联合使用局部药物 与口服ＮＳＡＩＤｓ。

２．全身镇痛药物：依据给药途径，分为口服药物、针剂以及栓剂。

（１）用药原则：①用药前进行风险评估，关注潜在内科疾病风险。②根据患者个体情况，剂量个体化。③尽量使用最低有效剂量，避免过量用药及同类药物重

复或叠加使用。④用药３个月后，根据病情选择检查血、大便常规、大便潜血及肝肾功能。

（２）用药方法：①０Ａ患者一般选用对乙酰氨基酚，每日最大剂量不超过４０００ｍｇ。②对乙酰氨基酚治疗效果不佳的０Ａ患者，在权衡患者胃肠道、肝、肾、心血管疾病风险后，可根据具体情况使用ＮＳＡＩＤｓ（表３）。ＮＳＡＩＤｓ包括非选择性ＮＳＡＩＤｓ和选择性ＣＯＸ一２抑制剂。口服ＮＳＡＩＤｓ的疗效与不良反应在个体患者中不完全相同，应参阅药物说明书并评估ＮＳＡＩＤｓ的危险因素（表４）后选择性用

药。如果患者胃肠道不良反应的危险性较高，可选用非选择性ＮＳＡＩＤｓ加用Ｈ。受体拮抗剂ｊ质子泵抑

制剂或米索前列醇等胃黏膜保护剂，或选择性ＣＯＸ－２抑制剂。③其他镇痛药物。ＮＳＡＩＤｓ治疗无效或不耐受的０Ａ患者，可使用曲马多、阿片类镇痛剂，或对乙酰氨基酚与阿片类的复方制剂。表３常用于０Ａ治疗的ＮＳＡＩＤｓ 分

丙酸衍生物

布洛芬萘普生洛索洛芬苯酰酸衍生物 双氯芬酸吲哚酰酸类

舒林酸阿西美辛吡喃羧酸类依托度酸非酸性类萘丁美酮昔康类美洛昔康磺酰苯胺类尼美舒利昔布类塞米昔布其他镇痛药物氨酚曲马多盐酸曲马多 ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ ｔｒａｍａｄｏｌ ｄｉｃｏｆｅｎａｃ ：

类英文半衰期（ｈ）

每日总剂量（ｒａｇ）每次剂量（ｍｇ）次，日 ｉｂｕｐｒｏｆ醯 ｎａｐｒｏｘｅｎ ：Ｍ

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骨质疏松症基础与临床研究．１９１．

３．关节腔注射：①透明质酸钠，如口服药物治疗效果不显著，可联合关节腔注射透明质酸钠类黏弹性补充剂，注射前应抽吸关节液。②糖皮质激素，对ＮＳＡＩＤｓ药物治疗４～６周无效的严重ＯＡ或不能耐受ＮＳＡＩＤｓ药物治疗、持续疼痛、炎症明显者，可行关节腔内注射糖皮质激素。但若长期使用，可加剧关节软骨损害，加重症状。因此，不主张随意选用关节腔内注射糖皮质激素，更反对多次反复使用，一般每年最多不超过３＂－－－４次。

４．改善病情类药物及软骨保护剂：包括双醋瑞因、氨基葡萄糖、鳄梨大豆未皂化物（ａｖｏｃａｄｏｓｏｙｂｅａｎｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅｓ，ＡＳＵ）、多西环素等。此类药物在一定程度上可延缓病程、改善患者症状。双醋瑞因具有结构调节作用。

（三）外科治疗

ＯＡ外科治疗的目的：（１）进一步协助诊断，（２）减轻或消除疼痛，（３）防止或矫正畸形，（４）防止关节破坏进一步加重，（５）改善关节功能，（６）综合治疗的一部分。

ＯＡ外科治疗的方法；（１）游离体摘除术，（２）关节清理术，（３）截骨术，（４）关节融合术，（５）关节成形术（人工关节置换术等）。外科治疗的途径主要通过关节镜（窥镜）和开放手术。骨关节炎诊治指南（２００７年版）专家小组成员 顾 组

成问：王澍寰卢世璧戴魁戎长：邱贵兴员：（按姓氏拼音排序）敖英芳陈安民陈百成陈仲强郭卫侯树勋胡永成姜保国 吕德成金大地李建民李康华廖威明林建华刘强刘尚礼 马信龙裴福兴邱勇田伟王继芳王坤正王满宜王以朋

肖增明严世贵杨惠林

曾炳芳张先龙周乙雄王义生王正义卫小春翁习生吴海山杨柳杨庆铭于建华余楠生袁文

周跃朱振安

风 消

麻’湿：张奉春化：钱家鸣醉：徐建国学术秘书：赵宇

第二篇：骨关节炎的康复讲稿讲解

骨关节炎的康复 第一节 概述

一、名称及定义

骨关节炎(osteoarthritis, 简称ＯＡ)又称退行性关节炎、骨关节病、增生性关节炎，是以软骨破坏为特征的，由机械性、代谢、炎症、和免疫等因素作用而造成的关节疾病。WHO专家组1992年对骨关节炎定义，骨关节炎是发生在滑液关节的一种发展缓慢，以局部关节软骨破坏，并伴有相邻软骨下骨板骨质增生或骨唇形成为特征的骨关节病，可伴有不同程度的特有的滑膜炎症反应。

按1986年美国风湿病学会定义，骨关节炎为符合下列特征的一组疾病： 1.关节软骨完整性破坏

2.软骨下骨板的病变 3.关节边缘骨质增生 4.有症状和体征

二、分类

分为原发性和继发性两大类。

（一）原发性（特发性）骨关节炎：病因不明或者隐约不清的骨关节炎。1.局部性：多见于膝、髋与足部。2.全身性：多见于手指与脊柱。

（二）继发性骨关节炎：继发于损伤、感染、劳损（过度使用）等因素的骨关节炎。

1.创伤性：关节骨折、半月板撕裂后继发。

2.先天或发育不良：先天性髋关节半脱位后继发。

3.原发疾病或局部结构紊乱：股骨头缺血坏死后、痛风后继发。4.体重因素：肥胖引起关节软骨的额外负荷。

5.反复过度的应力，摩擦或撞击：如铆工的第1腕掌关节，神经性关节炎（Charcot关节炎）。

6.各种关节炎造成的关节软骨不同程度的破坏后继发骨性关节炎如血友病，大骨节病等。

第二节 流行病学

一、患病率

据美国统计，65岁以上人群多数受影响，75岁以上人群80％受影响。骨关节炎在美国已成为仅次于缺血性心脏病导致工作能力丧失的第二位因素。在中国，老年人的骨关节炎发生率相当高，60岁以上的人群中大约50％有骨关节炎，年龄在75岁以上的人群中骨关节炎发生率大约80％，据我国官方资料报告，现在我国超过60岁的人已经占总人口的10％。

二、年龄

骨关节炎发生率： 15－44岁为5％，>60岁为50％，>75岁为80％。本病的患病率随着年龄增加而升高。

三、部位

好发于人体负重部位―――膝、髋关节、腰椎，特别是膝关节。

四、性别

男女性别在脊椎关节病上的差异不大，但膝、髋等部位发病以女性较多，国内的几组统计，男女比例约为1：1.5。为什么容易发生于负重的大关节呢？

其原因在于骨关节炎的主要病变是关节软骨的退行性变，而关节软骨本身的营养供给为先天不足，从而影响软骨细胞增殖、软骨基质减少及软骨新生不足，约果软骨变得脆弱，正常弹性消失，其胶原纤维暴露，极易在持重部位发生磨损，承受磨损最大有关节面软骨破擦去，暴露软骨下骨，外周软骨面出现肥厚、增殖，进一步骨化形成骨赘。由此可见，关节负重越大，其关节软骨磨损程度愈严重，则形成骨化的一系列改变越明显，故骨关节炎易发生于负重关节。走路时，膝盖所要承受的重量是本身体重的四倍之多，若是要爬坡或是上下楼梯更是承受高达七倍的体重。

第三节 危险因素和发病机制

一、危险因素：目前关于骨关节炎的危险因素众说纷纭，比如：年龄、性别、种族、肥胖、遗传、创伤、免疫、关节软骨成分代谢异常。得以公认的有三个：老龄化退变、创伤和肥胖。

二、发病机制

OA是在力学和生物学因素共同作用下，软骨细胞、细胞外基质（ECM）及软骨下骨三者间分解和合成代谢失衡的结果。骨关节炎发病根本的原因是软骨的改变。关节软骨的成分为软骨细胞与基质两大类。软骨细胞只占据5％。基质占据了95％。基质中以胶原纤维Ⅱ型为 2

主，占了50％，从软骨下骨板向软骨表面延伸成网状排列，另有30％为粘多糖，以透明质酸为主。随年龄增加，因创伤或疾病，关节软骨中Ⅱ型胶原纤维出现退化，它逐渐出现断裂及变短，使关节软骨失去了弹性，发生裂缝、大疱、糜烂与溃疡，使软骨表面呈毛刷状，粗糙不堪。不光滑的软骨面相互摩擦，使软骨损毁更进一步加重。这时关节软骨的完整性就遭到破坏。软骨脱落使软骨下骨板裸露，还可以在软骨骨板下出现大小不等的囊性变，这些囊性变还可以穿破骨板破向关节腔内，使关节软骨面更残缺不全，此时病变已从软骨扩展至软骨下骨组织，提示疾病进一步恶化。

骨关节炎的病理变化不局限于软骨与骨组织，还可以影响到滑膜与韧带甚至关节囊。滑膜与韧带的病变都可以使它们在附着点发生骨质增生，由于它们附着的部位与增生的位置都在关节的边缘，因此可以在X线片上看到关节边缘有唇状骨质增生。

由于关节囊、韧带不断的受到牵拉，出现有骨性附着点的骨质增生，不可以据此而诊断为骨关节炎。骨关节炎的存在必须要有症状和体征。第四节 关节软骨破坏分度、影像学分级

一、关节软骨破坏分度 Ⅰ °（软化期）垂直纤维破裂。关节软骨变暗，失去其饱满状态，具有海绵一样的特性。

Ⅱ °（裂隙形成期）关节表面粗糙不规则纤维化，有天鹅绒状表现，有裂隙形成。Ⅲ °（碎裂期）有碎裂块从软骨上剥离，软骨面凹凸不平，但软骨下骨并未外露。Ⅳ °（火山口形成、硬化期）片状关节软骨从软骨下骨上剥离，软骨下骨外露，并有硬化表现，损伤部位像火山口一样。

二、影像学分级

Kellgren分级（根据放射学检查所见）0级 正常

1级 可疑有关节间隙狭窄，似有骨赘 2级 有骨赘，关节间隙可疑狭窄或无

3级 有中等骨赘形成、关节间隙狭窄、关节面硬化以及关节似有变形 4级 有大量骨赘形成、明显关节间隙狭窄、关节面严重硬化以及关节变形 第五节 临床表现和诊断

一、临床表现

（一）症状

1.关节疼痛为常见症状，以钝痛为主。

①其特点为：隐匿发作，缓慢进展，初为间歇性疼痛，随病情加重疼痛呈持续性； ②颈、腰及髋的骨关节炎疼痛可呈放射性；

③关节疼痛程度与X线片所显示的病变程度不成比例；

④疼痛与活动的关系：活动后可加重，休息后可缓解，静止后再活动，局部可出现短暂僵硬感，不超过30分钟； 2.活动受限

呈缓慢进展，早期仅在晨起或久坐后觉活动不灵活（晨僵），随病情进展，活动范围缩小，以至固定于某一姿势。

（二）体征

关节肿大、触痛、骨摩擦音、畸形和功能障碍。

（三）实验室检查

骨关节炎无特异性的实验室检查的指标。

（四）影像学检查

受累关节按病情轻重程度，X线片可出现以下改变： 1.关节边缘骨质增生和骨赘形成 2.关节间隙不对称狭窄 3.软骨下骨质硬化

4.关节面下（软骨下）囊性变，少数有穿凿样骨改 5.关节腔内游离体，亦称“关节鼠” 6.关节变形

二、诊断

根据患者的临床表现、体征和影像学等辅助检查，骨关节炎的诊断并不困难。目前，国内多采用美国风湿病学会的诊断标准。

（一）手骨关节炎的分类标准（临床标准，1990）1．近1个月大多数时间有手关节疼痛，发酸，发僵 2． 10个指间关节中，骨性膨大关节≥2个 3． 掌指关节肿胀≤2个

4． 远端指间关节骨性膨大>2个

5． 10个指间关节中，畸形关节≥1个

满足1+2+3+4条或1+2+3+5条可诊断手骨关节炎

注：10个指间关节为双侧第二、三远端及近端指间关节，双侧第一腕掌关节。

（二）膝骨关节炎分类标准（1986）临床标准

1．近1个月大多数时间有膝关节疼痛 2．有骨摩擦音 3．晨僵≤30min 4．年龄≥38岁

5．有骨性膨大

满足1+2+3+4条，或1+2+5条或1+4+5条者可诊断膝骨关节炎 临床+放射学标准

1．近1个月大多数时间有膝痛 2．X线片示骨赘形成

3．关节液检查符合骨关节炎 4．年龄≥40岁 5．晨僵≤30min 6．有骨摩擦音

满足1+2条或1+3+5+6条，或1+4+5+6条者可诊断膝骨关节炎

（三）髋骨关节炎分类标准（1991）临床+放射学标准

1．近1个月大多数时间髋痛 2．血沉≤20mm/h

3．X线片示骨赘形成 4．X线片髋关节间隙狭窄

满足1+2+3条或1+2+4条或1+3+4条者可诊断髋骨关节炎 第六节 功能障碍及评估

骨关节炎在首次症状出现后常持续缓慢发展，病情较严重的患者会出现运动和日常生活功能障碍，甚至形成残疾，不能不行，或卧床不起，或生活自理困难，社会生活参与受限制，是导致老年人残疾的主要疾患之一。评估表 第七节 治疗

一、康复治疗

（一）骨关节炎与康复医学的关系

康复医学对于骨关节炎的预防、控制和治疗中的重要作用越来越被人们所重视。尤其强调采用科学的方式去预防－预防－预防。而对已经患病的关节，则采用积极地治疗方式。为防止关节的再损伤，或者因限制活动而造成的关节功能失调，制订高度个体化的康复治疗计划，以达到不同的治疗目标。严重的骨关节炎，需要进行关节鏡手术，那麽，手术后康复训练对恢复功能很重要。因此，应该说康复治疗是骨关节炎整体治疗的基础与关键。

（二）骨关节炎的康复治疗目的

骨关节炎的康复治疗目的是缓解疼痛，保护关节，维持或者增加关节活动度，维持或者增加肌力、耐力与平衡功能，改善功能，延缓和阻止病情发展。

（三）康复治疗措施 1.调整和改变生活方式

①减少每日运动总量：剧烈运动会加速和加重患者关节的退变。例如髋、膝OA患者要 5 避免跑步，减少步行距离和时间，是受累关节得以较充分休息，避免过重或过劳。

②避免或减少屈膝运动：如上下楼梯，尤其屈膝深蹲会增加膝关节内的压力，增加膝关节负担，刺激病变组织引起剧烈疼痛。

③合理饮食：对于肥胖患者目的在于减肥、减重。2.运动疗法

运动疗法可维持或者改善关节活动范围，增加肌力，当肌肉的力量强了以后就能保护关节，减轻关节的疼痛，从而间接地减轻关节负荷、改善患者活动能力。研究表明，膝骨关节炎患者进行适当医疗体操有助于减轻疼痛，效果甚至优于电疗。

①等长练习：增强肌力，防止废用性肌萎缩。例如膝骨关节炎患者行股四头肌、腘绳肌等长收缩，每次持续5秒，重复30-50次。

②耐力运动：可改善患者的有氧运动能力，有游泳、散步、脚踏车等。

③保持关节最大活动度的运动：应由病人主动进行，循序渐进，每日锻炼3次以上。注：哪些锻炼对OA有益、哪些有害？

■ 有益的锻炼：游泳 散步 脚踏车 水上健美操 原地滑雪机 仰卧直腿抬高或抗阻力训练 不负重位关节屈伸活动

■ 有害运动：增加关节扭力或关节面负荷过大的训练 如爬楼梯，蹲下起立，爬山等

3.关节松动术

①缓解疼痛以Ⅰ、Ⅱ手法为主 ②改善关节活动度以Ⅲ、Ⅳ为主 4.物理因子治疗

物理治疗在骨关节炎的治疗中占重要地位，尤其对药物不能缓解症状或不能耐受者。急性期以止痛、消肿和改善功能为主；慢性期以增强局部血循环，改善关节功能为主。

具体方法有：①止痛：电刺激（Tens等）、中频电疗、针灸疗法等。②消炎止痛消肿：热疗、超短波等。

5.本体感觉神经肌肉促进技术（PNF技术）

利用PNF技术恢复或者强化姿势反应或者正常运动模式，应用特殊的要求促进靶肌群的直接效应或协同肌、拮抗肌的间接效应，用以治疗关节炎导致的功能障碍以及肌群的无力，可以取得较好的恢复。常用方法：D1、D2下肢运动模式。6.戒烟

临床观察发现肥胖、高血压、吸烟、心理状态不佳，会促进骨关节炎症状，应针对这些促发症状的危险因素予以处理，包括戒烟。7.矫形器或者助行器的使用

①手杖：以手杖辅助可减轻受患关节的负荷，方便行动。

②护膝：适用于膝骨关节炎导致膝关节不稳定的患者，可以改善膝关节稳定性，减轻疼痛和改善步行能力。

③踝足矫形器（AFO）：适用于踝关节骨关节炎，步行以及关节活动时产生疼痛的患者。④轮椅：适用于髋、膝关节骨关节炎负重是疼痛剧烈，不能行走的患者。

8.其他措施

①疾患关节的持续牵引

②S-E-T的应用：核心肌肉训练；弱链强化训练等。

二、临床治疗

（一）药物治疗

1、乙酰丙胺类

由于老年人对非甾体类抗炎药易于发生副作用，故可先选用一般镇痛剂，如对乙酰氨基 6 酚。对不适于应用其它抗炎镇痛药的患者尤其适用，如：对胃肠道疾病、血友病、出血性疾病、抗凝治疗的病人。２０００年美国和欧洲风湿病联合发表骨性关节炎的治疗原则中将对乙酰氨基酚作为骨关节炎首选药。

2、非甾体类抗炎药

临床用量最大的药物，能迅速改善功能；缓解疼痛；减轻炎症、肿胀等。但不能根治原发病，不能防止疾病的发生、发展。如：消炎痛、扶他林、诺松等，使用原则及注意事项与其它疾病中应用相同，老年人易对非甾体类抗炎药产生不良反应，尤其应注意胃肠道和肾脏的副作用。３、Ｃ０Ｘ－２抑制剂

对较新上市的选择性、非特异性ＣＯＸ２的抑制剂莫比可、西乐葆、万络等，止痛效果较好，副作用相对较少，根美国等研究其对心血管系统有一定影响。４、糖皮质激素

全身使用糖皮质激素对骨关节炎没有必要。对其它治疗无效的个别急性炎症表现的关节，以及关节周围肌腱炎等可予关节内或病变部位行糖皮质激素局部注射，但是注射本身可损害软骨，引起感染等，因此最短的注射间隔时间为４周，１年内不超过３－４次。５、促进软骨恢复的药物

如维固力、葡立等，这些制剂有的是软骨中氨基葡聚糖的基本成分，是软骨细胞合成氨基葡聚糖的主要原料，有的能抑制软骨中多种蛋白酶活性，有的能增加软骨分化或刺激软骨细胞生长。

6、关节腔内补充软骨粘弹性介质－－透明质酸

透明质酸为关节液的主要成分，也见于关节软骨，关节腔内注射透明质酸对缓解症状及保护关节软骨有一定作用。

（二）手术治疗

1、关节镜下微创手术

关节镜是最近发展非常迅速的一项技术，既可进行检查又可直接进行治疗。这个方法的优点是创伤比较小、恢复比较快，适应于病程相对较短，保守治疗没有效果，关节没有变形的病人。

其原理是①关节清理术时关节内大量灌洗，清除了引起疼痛、肿胀等症状的炎性物质；②关节清理术清除了软骨、滑膜碎屑和游离体，防止了它们在关节内加速

关节面的磨损；③关节清理术治疗半月板和韧带的伴发损伤，恢复关节稳定性，去除了使关节退变进一步发展的因素。

2、截骨矫正术

如果关节有了变形、保守治疗效果不好但是病人年龄相对比较轻（50岁左右），可以考虑做截骨矫正术，术后可以减少磨损。

3、人工关节置换术

人工关节置换术应用于：(1)严重疼痛经各种治疗无效者；(2)发生功能障碍而影响日常生活者。

因为人工关节均有一定寿命限制，而增加手术次数则增加手术难度和降低成功率，故一般用于年龄在60岁以上者。随着技术的进步，年龄限制也有所降低。美国每年为膝，髋骨关节炎患者行人工关节手术10万例。随着我国人民生活水平的提高，相信有更多的严重骨关节炎患者会选择人工关节置换术。

第三篇：《药物性肝损伤诊治指南》2015年全文WORD版

药物性肝损伤诊治指南

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组

2015年10月

一、背景

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1,5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。

美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。2012年发布了LiverTox网站（http://www.xiexiebang.com）[8]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。

本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别（见表1）和循证医学证据的质量（见表2）进行评估。

在形成推荐意见时，不仅考虑到证据的质量，还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性，以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。

二、流行病学

（一）发病率和流行趋势

在发达国家，DILI发病率估计介于1/100 000～20/100 000或更低[1,9]。2002年法国报道DILI 年发病率约为13.9/100 000，2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 000[1,10]。我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者[6,11,12]，其中急性DILI约占急性肝损伤住院比例的20%[6]；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。我国人口基数庞大，临床药物种类繁多，人群不规范用药较为普遍，应用TCM-NM-HP-DS等较为随意，医务人员和公众对药物安全性问题和DILI的认知尚不够，因此DILI发病率有逐年升高趋势[6]。又由于各地药物种类、用药习惯（剂量和疗程）、ADR报告制度执行力的差异，以及不同地区、不同种族及不同人群药物代谢酶的基因多态性等[9]，使得DILI的种类和发病率也可能存在地区差异[6,11,12]。

（二）引起DILI的药物 已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等[3,10]。不同药物可导致相同类型肝损伤，同一种药物也可导致不同类型的肝损伤，详细信息参见LiverTox和HepaTox网站。

在欧美发达国家，NSAIDs、抗感染药物、草药和膳食补充剂（HDS）是导致DILI的常见原因。其中，对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因[13,14]。TCM-NM-HP-DS或HDS作为DILI的病因在全球越来越受到重视。2013年冰岛一项前瞻性研究表明该国HDS占DILI病因的16%[1]，美国DILIN数据显示HDS占DILI病因的20%以上。国内有报道相关药物涉及TCM（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等[6]。

国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤[3]。我国中成药被要求按照《药品注册管理办法》完成药学、药理、毒理和临床研究，经严格评审合格后方可批准上市。《药典》规定，除药食两用的饮片外，中药饮片均按照处方药进行管理。虽然中成药、中药饮片均须按照《药品生产管理规范》（GMP）和《药品经营质量管理规范》（GSP）进行生产和销售，但中药汤剂和膏方作为处方药，医生可以开出不同组合的TCM-NM而无需批准。此外，很多属于非处方药的TCM-NM和民间TCM验方应用十分普遍，且HP-DS更是易于购得。在美国，绝大多数HDS未按照药品标准研发，无需临床前和临床安全性及有效性验证，也无需通过食品和药物管理局（FDA）批准即可上市[7]。以上因素均增加了滥用TCM-NM-HP-DS或HDS引起DILI的风险。因此，欧盟已要求HDS应严格按照《欧盟传统草药产品指令》注册后方可上市。

（三）危险因素

1.宿主因素包括遗传学因素和非遗传学因素。

遗传学因素主要是指药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI相关[3]。不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异[15]。

非遗传学风险因素众多（如下），但尚未发现其中任何一种是所有DILI的主要风险因素。

（1）年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素[16]。但冰岛前瞻性研究提示，高龄患者的处方量增加可能是其DILI发生率相对较高的一个因素[17]。

（2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点[18]。TCM-NM-HP-DS[19]引起的肝损伤在女性中也更多见。（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。PTU可致孕妇暴发性肝炎，病死率高[20]，FDA已给予黑框警示。

（4）基础疾病：有慢性肝病基础的患者更易发生DILI的证据有限。但一旦发生，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高[21]。有研究提示，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染可增加ART或抗结核药发生DILI的风险。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是某些DILI的易感因素，也是影响HIV感染者DILI发病率和病死率的重要因素[22,23]。

自身免疫性肝病也可能增加患者对DILI的易感性，特别是使慢性DILI的发生风险增加[24]。尚不清楚非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖是否增加DILI的风险[25]。糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，有研究提示糖尿病与DILI严重程度独立相关。肿瘤及心脏病也是慢性DILI的可能危险因素[15]。

2.药物因素药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏期、临床表型、病程和结局。一种药物可改变其他药物的吸收、分布、代谢、排泄和药理作用。药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或APAP等药物同时使用时，DILI的发生率将增加[26,27]。中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI发生风险的重要因素。

3.环境因素过量饮酒可能增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤及异烟肼等引起DILI的风险[3]。吸烟对DILI易感性的影响尚不清楚。

三、肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性

耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。

适应性：是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。

易感性：是指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。

肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。例如，1968－1971年美国弗吉尼亚州威廉斯堡某医院肺结核爆发[28]，201例结核菌素试验阳性者预防性服用异烟肼，定期监测显示绝大多数患者在疗程中并未出现血清生化试验异常，即为耐受；有3例在疗程中曾出现血清ALT升高达15～30 ULN，伴TBil＞3 mg/dL，但未经停药至1年时检测发现均自行恢复至基线水平，即为适应。在他克林和其他一些药物的临床研究中[29-31]，也发现存在这种不同反应。

四、发病机制

DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。

药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型DILI[32,33]。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。

特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。药物代谢酶系（细胞色素P450等Ⅰ相代谢酶系和多种Ⅱ相代谢酶系）、跨膜转运蛋白（ATP结合盒B11等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽1B1等）的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常[34-37]，而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答[38]，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡[39-47]。持久和过强的内质网应激反应（ERSR）将打破非折叠蛋白反应（UPR）对应激的缓解效应，促进DILI进展[48-52]。药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路，促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生[53-56]。适应性免疫攻击可能是DILI的最后共同事件。首先，细胞损伤和死亡所产生的危险信号可活化抗原递呈细胞而诱导适应性免疫攻击。其次，许多药物代谢产物可能作为半抗原与宿主蛋白结合形成新抗原。若适应性免疫应答针对新抗原中的宿主蛋白，将导致自身免疫应答；若识别新抗原中药物代谢产物，将导致抗药物免疫应答[57-63]。此外，适应性免疫应答不仅可以介导IDILI，还可能引起肝外免疫损伤，产生发热和皮疹等全身性表现。炎症应答主要是与免疫激活及一系列相关细胞和分子事件的组合，炎症和药物暴露的相互作用是DILI发病机制的重要假说之一。外源性炎症既是DILI的独立易感因素，也是促使DILI进展的因素[64]；而药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答，促使DILI进展[64-68]。最后需要指出，药物在启动肝损伤的同时也将激发恢复性组织修复（RTR）[69,70]。肝损伤启动后，若RTR缺乏则损伤迅速进展，若RTR及时而充分则能限制和逆转肝损伤。因此，RTR是肝损伤进展或消退的内在决定性因素[70]。

五、DILI的病理

DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。在某些DILI病例，所用药物与肝损伤类型相对固定；而在大多数DILI病例，仅有某种药物所致肝损伤的个案报告和有限的肝穿刺活检资料。病理学检查应结合患者临床表现和用药史对组织学改变进行评估，同时描述肝损伤的类型和程度，这对于明确诊断至关重要。DILI病理组织学类型见附表1[71]。损伤类型有助于判定鉴别诊断方向，因为大多数药物都与一组有限的肝损伤类型存在一定的相关性[72-74]。损伤类型也可提示病理生理学机制，例如肝细胞弥漫性微泡性脂肪变提示线粒体损伤[75]，肝细胞带状坏死提示有毒性代谢产物或血管损伤[76]。由于DILI病理学表现的多样性，目前尚无统一的严重程度分级系统可用。附表2[71]对评估和描述不同肝组织学改变的严重程度提出了一些指导性建议，可供病理诊断时参考。

六、DILI的临床分型和表现

（一）DILI的临床分型 1.固有型和特异质型是基于发病机制的分型。固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。固有型DILI已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化[32]。多种药物可引起IDILI[3,77]。

IDILI又可分为免疫特异质性DILI和遗传特异质性DILI。免疫特异质性DILI有两种表现，一是超敏性，通常起病较快（用药后1～6周），临床表现为发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤；另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，体内可能出现多种自身抗体，可表现为AIH或类似原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等表现。遗传特异质性DILI通常无免疫反应特征，起病缓慢（最晚可达1年左右），再次用药未必快速导致肝损伤[3,77]。2.急性DILI和慢性DILI是基于病程的分型。本指南采用的慢性DILI定义为：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据[2,3,78]。在临床上，急性DILI占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性[15,79-81]。有研究显示，急性DILI发病3个月后约42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1年约17%的患者仍存在肝生化指标异常[82]。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性[24]。

3.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型是基于受损靶细胞类型的分类。

由国际医学组织理事会（CIOMS）初步建立、后经修订的前三种DILI的判断标准为[3,77,83]：（1）肝细胞损伤型：ALT ≥3 ULN，且R≥5；（2）胆汁淤积型：ALP ≥2 ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R＝（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。在病程中的不同时机计算R值，有助于更准确地判断DILI的临床类型及其演变。新近有研究提出“新R值（new R, NR）”，与R的不同是取ALT或AST两者中的高值进行计算[84]。胆汁淤积型DILI约占DILI总数的30%，有认为此估算可能偏低[69]。肝血管损伤型DILI相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）[85,86]、紫癜性肝病（PH）[87,88]、巴德-基亚里综合征（BCS）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（NRH）等[71]。致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药、某些化疗药、同化激素、避孕药、免疫抑制剂及ART等，其靶向的血管内皮细胞各有不同或存在交叉。例如，SOS/VOD与肝窦和肝脏终末小静脉内皮的损伤有关，临床上主要由大剂量放化疗[86]以及含吡咯双烷生物碱的植物如土三七等引起[85]。土三七等引起的SOS/VOD近10年来我国已报道100余例。应注意感染、免疫紊乱、各种能导致血液高凝、高粘或促血栓形成的因素、微量元素异常及肿瘤等也可引起肝血管损伤，这些因素可单独或共同起作用。4.DILI相关肝脏良性和恶性肿瘤

（二）DILI的临床表现

急性DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状[3,6]。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现ALF或亚急性肝衰竭（SALF）。慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、AIH样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等[77]。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现[77]。

七、实验室、影像和病理检查

（一）实验室检查

多数DILI患者的血常规较基线并无明显改变。过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高（＞5%）。需注意基础疾病对患者血常规的影响。

血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。血清ALT的上升较AST对诊断DILI意义可能更大[89]，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性DILI患者ALT可高达正常值上限100倍以上，但也应注意某些DILI未必出现血清ALT显著上升，如50%服用他克林的患者可表现为ALT轻度升高，通常不进展为更严重的肝损伤。

对于ALP升高，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。

血清TBil升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）≥1.5判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。

（二）影像检查

急性DILI患者，肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性ALF患者可出现肝脏体积缩小。少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值，CT平扫见肝肿大，增强的门静脉期可见地图状改变（肝脏密度不均匀，呈斑片状）、肝静脉显示不清、腹水等[85]。超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。

（三）DILI新的生物标志物

理想的DILI生物标志物应有助于判断亚临床DILI，提高临床DILI的诊断率，区分DILI的严重程度，鉴别适应性和进展性DILI，帮助判断DILI的预后等。目前临床常用指标为血清ALT、ALP、TBil以及INR，尽管可帮助判断DILI严重程度及预后，但对DILI诊断缺乏特异性[3,84,90]。

近年报道多种新的与DILI相关的血清学、生化学和组织学生物标志物，如与细胞凋亡相关的细胞角蛋白18片段（CK-18Fr）[91]，可溶性Fas和FasL（sFas/sFasL），可溶性TNF-α和TNF受体（sTNF-α/sTNFR），以及可溶性TNF相关性凋亡诱导性配体（sTRAIL）[91]；与细胞坏死相关的如全长CK-18（CK-18FL），高迁移率族B1蛋白（HMGB1）[91]，miR-122等微小RNA[92-97]；线粒体特异性生物标志物[91,97]；针对CYPs等药物代谢酶的循环自身抗体[84,96]；反映胆汁淤积的生物标志物[98]；反映对DILI易感性的遗传学生物标志物，如HLA、药物代谢酶和药物转运蛋白等的基因多态性[92,93]。但上述标志物对DILI诊断均缺乏特异性，临床应用价值尚需广泛验证。目前发现吡咯-蛋白加合物是诊断土三七引起SOS/VOD的重要生物标志物[85,99]，APAP有毒代谢产物N-乙酰基-对-苯醌亚胺（NAPQI）[3,96]和APAP-蛋白加合物是诊断APAP-DILI的特异性生物标志物[93,100]。

（四）病理组织学检查

经临床和实验室检查仍不能确诊DILI或需进行鉴别诊断时，行肝活检病理组织学检查有助于进一步明确诊断和评估病损程度。

八、诊断和鉴别诊断

当前，DILI的诊断仍属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。

（一）诊断要点

1.DILI发病时间差异很大，与用药的关联常较隐蔽，缺乏特异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于建立DILI诊断至关重要。

2.当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，或其他原因引起的肝损伤。DILI患者中既往有肝病史者超过6%[80]；而既往有肝病史的患者约1%可出现DILI[101]。如HBV或HCV感染者合并炎症性肠病（IBD）应用免疫抑制剂治疗易发生肝损伤[102]，往往很难鉴定是由免疫抑制治疗导致病毒激活，还是IBD合并的自身免疫性肝损伤，或由于免疫抑制药物导致的DILI，甚或这三种情况同时发生。因此，当存在多种可能病因时，仔细甄别肝损伤的最可能原因非常重要。有研究认为发生在已有肝病基础上的DILI发病率和严重程度均可能被低估。

3.鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤（适应）[103]，此后可自行完全恢复。为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会（iSAEC）于2011年将DILI的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况[104]：（1）ALT≥5 ULN；（2）ALP≥2 ULN，特别是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；（3）ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。需要指出，此非DILI的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义。4.下列情况应考虑肝组织活检：（1）经临床和实验室检查仍不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时；（2）停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；（3）停用可疑药物1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；（4）怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时；（5）长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。

（二）因果关系评估方案

DILI的诊断评估方案主要有Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）[105]。RUCAM 由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（称为Danan方案）[105]。曾有过多种评估法[106]，实践证明，RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具[3,107]。其特点是：（1）不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好；（2）主次参数全面且相对合理客观；半定量诊断分析构架较为完整，也适合非肝病专业医生应用；（3）对不同类型DILI的评分标准进行了区分。其缺点是：有些评分标准的界定较含糊，需要改进参数和权重，填表指导应更清楚完整[105,108]。有评估认为Maria & Victorino评估法[106,109]和Naranjo计分系统[110]均逊于RUCAM。2004年日本学者提出在改良RUCAM基础上增加药物淋巴细胞刺激试验（DLST）或称LTT[111]，但由于缺乏标准化和可重复性不够，其一直未获美国FDA批准。中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组于2007年推出一简要方案[112]，其主要不足是将肝细胞损伤型和胆汁淤积型及混合型DILI混淆计分，并对R值作了不恰当的简化。最近美国提出的结构性专家观点程序（SEOP）[113]，因程序繁琐而不适合临床广泛应用，但可作为DILI临床研究及疑似病例进一步评估的工具。RUCAM和SEOP之间的评估一致率存在差异[113]。本指南推荐采用RUCAM量表（附表3）对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估：（1）用药史，特别是从用药或停药至起病的时间；（2）病程长短和生化异常的动态特点；（3）危险因素；（4）合并应用的其他药物；（5）肝损伤非药物性因素的排除或权重，以及血液生化异常非肝损伤相关因素的排除。对于需要排除的其他肝损伤病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、PBC、PSC、CHB和CHC等疾病外，在我国还需排除急性戊型肝炎和发病率相对较低的IgG4胆管炎等疾病。（6）药物以往的肝毒性信息；（7）药物再激发反应。对难以确诊DILI的病例，必要时可行肝活检组织学检查。

RUCAM量表根据评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级[105]。极可能（Highly probable）：＞8分；很可能（Probable）：6～8分；可能（Possible）：3～5分；不太可能（Unlikely）：1～2分；可排除（Excluded）：≤0分。

SEOP评估结果分为6级。明确(Definite)：量化可能性＞95%，排除任何合理的怀疑；极可能(Highly likely)：量化可能性75%～95%，证据清楚或令人信服，但并不确定；很可能(Probable)：量化可能性50%～74%，证据优势支持存在因果关系；可能(Possible)：量化可能性25%～49%，证据优势不支持因果关系，但不能排除可能性；不太可能(Unlikely)：量化可能性＜25%，根据现有证据高度提示不太可能；信息不足(Insufficient information)：因缺乏关键证据而无法进行有意义的评分。

（三）诊断流程

DILI的诊断流程参见图2。

（四）DILI严重程度分级

目前国际上通常将急性DILI的严重程度分为1～5级[92]。美国DILIN前瞻性研究[2,82]对其进一步数据化。结合我国肝衰竭指南，对分级略作修正：

 0级（无肝损伤）：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。 1级（轻度肝损伤）：血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L），且INR＜1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状[3,114]。

 2级（中度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。

 3级（重度肝损伤）：血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。

 4级（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10 ULN（10mg/dL或171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dL（17.1 μmol/L）[115]，INR≥2.0或PTA＜40%，可同时出现（1）腹水或肝性脑病；或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。

 5级（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

（五）DILI的规范诊断格式

完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。诊断举例：

 药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9分（极可能），严重程度3级。

 药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM7分（很可能），严重程度2级。

（六）鉴别诊断

1.鉴别诊断要点DILI临床表型复杂，几乎涵盖目前已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤表型。排除其他肝病对建立DILI诊断有重要意义。为此，需通过细致的病史询问、症状、体征和病程特点、病原学检查、生化学异常模式、影像学乃至病理组织学检查等，与各型病毒性肝炎（特别是散发性戊型肝炎）、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相鉴别。对于应用化疗药物或免疫抑制药物且合并HBV或HCV标志物阳性的患者，若出现肝功能异常或肝损伤加重，应注意鉴别是HBV或HCV再激活，还是化疗或免疫抑制药物所致的肝损伤，抑或两者兼而有之[116]。对正在接受ART的AIDS患者，若合并HBV或HCV标志物阳性且出现肝损伤，也应注意ART所致肝损伤与肝炎病毒复制再激活所致肝损伤之间的鉴别。

此外还应排除感染、中毒、心力衰竭、低血压或休克、血管闭塞以及肺功能不全等引起的全身组织器官缺氧性损伤。需注意SOS/VOD可以腹水为首发临床表现。

2.与AIH等的鉴别少数DILI患者因临床表现与经典AIH相似，可出现相关自身抗体阳性，临床较难与经典AIH鉴别。下列三种情况需特别注意：（1）在AIH基础上出现DILI；（2）药物诱导的AIH（DIAIH）；（3）自身免疫性肝炎样的DILI（AL-DILI)。AL-DILI最多见，是指肝损伤同时伴有血清免疫球蛋白显著升高，抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）阳性，偶见抗线粒体抗体（AMA）阳性；往往呈慢性病程，表现为AIH样症状，但急性发作也可致肝功能衰竭，对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发，支持AL-DILI的诊断。肝组织学同样也为鉴别AL-DILI和经典AIH的主要手段之一[117, 118]，AIH特征性组织学表现包括浆细胞浸润、肝细胞呈“玫瑰花环”样改变，以及淋巴细胞穿入（emperipolesis）现象；而汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润及肝细胞胆汁淤积等更多见于AL-DILI[117, 118]。

对初次发病、用药史明确、自身免疫特征明显而不能确诊者，在停用可疑药物后，可考虑糖皮质激素治疗，病情缓解后逐渐减量直至停药；随访过程中如无复发迹象则支持DILI诊断，若未再次用药而病情复发则多可诊断为AIH[119]。推荐意见：

1.DILI临床诊断目前仍为排他性诊断，应结合用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。（1B）

2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应用量表。＞8分为极可能（Highly probable），6～8分为很可能（Probable），3～5分为可能（Possible），1～2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除（Excluded）。（1B）

3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。（1B）

4.在自身免疫性肝炎（AIH）基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）常难以鉴别。应详细采集用药史和分析自身免疫指标，动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应，必要时行肝组织学检查加以鉴别。（2C）

5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应十分慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗。（1B）

九、DILI的治疗

DILI的基本治疗原则是[120]：（1）及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；（2）应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；（3）根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；（4）ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生[121]，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损并给予合理的治疗。

（一）停药

及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施。怀疑DILI诊断后立即停药，约95%患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性，极少数进展为ALF/SALF。有报道，肝细胞损伤型恢复时间约（3.3±3.1）周，胆汁淤积型约（6.6±4.2）周[6]。

由于机体对药物肝毒性的适应性在人群中比较普遍，ALT和AST的暂时性波动很常见，真正进展为严重DILI和ALF的情况相对少见，所以多数情况下血清ALT或AST升高≥3 ULN而无症状者并非立即停药的指征；但出现TBil和/或INR升高等肝脏明显受损的情况时，若继续用药则有诱发ALF/SALF的危险。

美国FDA于2013年制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则[122,123]。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。上述原则适用对象为药物临床试验受试者，且有待前瞻性系统评估，因此在临床实践中仅供参考。对固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减少剂量。

（二）药物治疗

重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。NAC可清除多种自由基[124-127]，临床越早应用效果越好。成人一般用法：50～150 mg/（kg·d），总疗程不低于3 d。治疗过程中应严格控制给药速度，以防不良反应。NAC是2004年被美国FDA批准用来治疗APAP引起的固有型DILI的唯一解毒药物。美国ALF研究小组8年24个中心173例非APAP所致ALF患者的前瞻性对照研究显示，NAC可提高早期无肝移植患者的生存率[128-131]。2011年美国肝病学会（AASLD）ALF指南推荐NAC用于药物及毒蕈引起的ALF的治疗[132]。2014年ACG的IDILI临床诊治指南推荐应用NAC治疗早期ALF患者[3]。因在儿童非APAP引起的ALF随机对照治疗研究中结果不一致，故不建议NAC用于儿童非APAP所致药物性ALF的治疗，尤其是0~2岁的患儿[3]。

糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。

由于在注册的随机对照研究中可较好地降低DILI患者的ALT水平，我国CFDA最近批准增加急性DILI为异甘草酸镁的治疗适应证，可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI[133]。有经验表明，轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇[134,135]和甘草酸制剂[136,137]；炎症较轻者可试用水飞蓟素[138]。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）[139,140]。有报道腺苷蛋氨酸（SAMe）[141-143]治疗胆汁淤积型DILI有效。上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。对SOS/VOD早期应用低分子肝素等抗凝治疗有一定效果[86]。妊娠期DILI的治疗，除了停用肝损伤药物外，还应关注妊娠结局的改善，注意预防早产，加强胎儿监护以把握终止妊娠时机。

（三）肝移植

对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF，以及失代偿性肝硬化，可考虑肝移植[128]。推荐意见：

6.DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。（1A）

7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：（1）血清ALT或AST＞8 ULN；（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周；（3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil＞2 ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5％）。（1B）8.对成人药物性ALF和SALF早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50～150 mg/(kg·d)给药，疗程至少3 d。（1A）

对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。（2B）

9.糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。宜用于治疗免疫机制介导的DILI。伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。（1B）

10.异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。（1A）

11.轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高级别的循证医学证据支持。（2B）不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生。（2B）

12.对药物性ALF/SALF和失代偿性肝硬化等重症患者，可考虑肝移植治疗。（1B）

十、DILI的预后

急性DILI患者大多预后良好。慢性DILI的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILI一般在停药3个月～3年恢复[78]；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。韩国一项回顾性研究提示[144]，213例DILI患者其30 d短期预后不良的比例高达13.1%，终末期肝病模型评分（MELD）和血红蛋白水平是患者短期预后的独立预测指标，而入院时肝损伤的临床类型（肝细胞损伤型、混合型或胆汁淤积型）与30 d短期预后的关系不大。

药物性ALF/SALF病死率高。美国DILIN多中心、前瞻性、大型队列研究初步结果显示[79]，660例药物相关性肝损伤成年患者，发病6个月内有30例患者接受了肝移植，32例患者死亡，死亡病例中约53%与严重肝损伤直接相关。美国ALF研究小组收集的133例药物性ALF患者中，3周内未行肝移植者生存率仅为23%，接受肝移植者生存率为42%[128]。Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。其核心内容是[3]：若一种药物在临床Ⅲ期试验中有患者出现血清ALT或AST＞3 ULN和TBil＞2 ULN的肝细胞性黄疸，则约10%可发展为ALF。在临床试验数据库中发现1例Hy’s法则案例是令人担心的，如出现2例就强烈提示该药在扩大人群的应用中可能引起严重的DILI问题[145]。地来洛尔临床试验中，1000个受试者中出现了2例符合Hy’s法则的案例，因此未获美国FDA批准；后该药在葡萄牙上市，发现存在致命性肝损伤。他索沙坦临床试验中，因出现1例Hy’s案例而被要求上市前提供更多安全性数据，最终被放弃。新近欧美一项多中心、大样本研究显示[84]，R或NR＞5对预测DILI的临床分型和重型DILI均有较大帮助。推荐意见：

13.Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例，应高度重视相关药物的肝毒性问题。（1B）

十一、DILI的预防、管理与展望

（一）预防和管理

我国人口众多，临床不规范用药较为普遍，医护人员和公众对DILI的认知和警惕性相当欠缺。另一方面，人群中普遍存在TCM-NM-HP-DS无害及自然植物无毒的观念。因此，DILI防治形势较为严峻，需要采用系统方法减少整体风险和增加获益。目前已有多种方法用于DILI的风险管理，主要包括：

（1）对药物肝毒性在说明书中给予黑框警示、警告和预防措施。（2）上市后严密监测药物不良反应，在监测和评价过程中充分引入药物警戒理念[146]。我国现已建成拥有34个省级药品不良反应监测中心、20万基层用户和超过660万份个案报告的国家ADR监测系统，ADR个案报告可通过基层单位自发上报，为其及时发现和快速应对提供了良好的技术和制度保障[147]。

（3）遵循临床指南合理用药[148-150]。控制药物处方量，避免滥用药物。

（4）用药期间定期进行肝脏生化学检测。

（5）加强用药知情同意管理，促使患者对DILI保持警觉。（6）加强安全用药的公众健康教育，特别是要消除TCM-NM-HP-DS无肝毒性的错误认识。如能开发出可靠的预测DILI的易感和损伤加重的新生物标志物并经验证和转化应用，将会对DILI的风险管理有很大帮助。

（二）展望

LiverTox和HepaTox等网络互动平台的建立和应用是近年来DILI研究领域的重大进展之一[7,8]。其提供的药物肝毒性信息、专业术语、诊断量表、最新资讯以及病例报告-管理-随访互动系统等，不仅大大方便了医护人员和公众及时了解关于DILI的科学知识，充分警觉和规避DILI风险，同时也将对未来DILI的临床和基础研究产生重大影响和推动，重点包括：

（1）DILI大数据库的构建、完善和合理应用。建立高灵敏的预测预警系统。

（2）开展更多术语定义明确、诊断标准统一、设计规范、具有良好可比性的大规模、多中心、前瞻性、随机对照和合理干预的临床研究，推进对DILI病因、自然史、临床表型、治疗及预后的深入理解。（3）应用基因组学、转录组学、蛋白组学及代谢组学等“组学（-omics）”技术评估DILI发病前后及个体之间相关遗传学、免疫学、分子生物学及生物化学事件的变化，对海量信息进行科学的统计处理，探讨DILI信号转导及调控模式的特异性上游事件和非特异性下游事件的发生条件及其内在关联，推动对DILI发病机制的深入研究，并从中筛选具有良好敏感性和特异性的“DILI易感性BM”和“DILI特异性BM”，以便早期识别对特定药物的潜在易感者、适应者和耐受者，提高对DILI进行预测、预警、预防和诊断、评估及预后判断的准确性。

（4）不同病因所致肝损伤的共性和个性问题。

（5）基于新的诊断标志物研发新的DILI诊断量表或评估系统，突破目前方法的局限性。

（6）研发更适合中国人群的DILI生化学诊断标准，优化发生DILI后的停药标准。

（7）研发更为有效的DILI治疗药物和治疗模式。推荐意见：

14.据DILI风险管理的不同目标，采取不同的策略和方法，包括识别高风险患者、停药、减少剂量、监测基线和后续肝脏生化指标的改变，以及权衡整体获益和风险。（1B）

15.临床医师应严格按照病情需要和药品说明书处方用药，充分注意药物配伍原则和配伍禁忌。加强针对公众的健康教育和风险管理，警惕TCM-NM-HP-DS的潜在不良反应，促使改变其安全无毒的错误观念，警惕民间偏方、验方及有毒植物等的肝毒性。（1B）

16.HepaTox网站和LiverTox网站等网络互动平台的建立、发展、完善和应用有助于医药专业人员和公众对DILI的认知，在临床实践和科研中可充分加以运用。（1B）

（本指南受国家“十二五”重大专项课题支持，课题编号：2012ZX09303-001）参考文献略

第四篇：2004年中华医学会风湿病学分会结节性脂膜炎诊治指南

2004年中华医学会风湿病学分会结节性脂膜炎诊治指南（草案）

结节性脂膜炎（nodular panniculitis）是一种原发于脂肪小叶的非化脓性炎症。1892年Heifer首先记载本病，1925年Weber进一步描述它具有复发性和非化脓性特征。1928年Christian强调了发热的表现，此后被称为特发性小叶性脂膜炎或复发性发热性非化脓性脂膜炎，即韦伯病（Weber-Chris-tian disease）。结节性脂膜炎病因不明。其组织病理学特征是：早期为脂肪细胞变性、坏死和炎症细胞浸润。伴有不同程度的血管炎症改变：继之出现以吞噬脂肪颗粒为特点的脂质肉芽肿反应，可有泡沫细胞、噬脂性巨细胞、成纤维细胞和血管增生等；最后皮下脂肪萎缩纤维化和钙盐沉着。本病好发于女性，约占75%，任何年龄均可发病，但以30～50岁最为多见。发病率无种族差异。临床表现

1．1 症状与体征

临床上呈急性或亚急性过程，以反复全身不适、关节痛、发热、皮下结节为特征。受累的皮肤反复发生红斑，时有压痛，并有水肿性皮下结节。损害呈多发性、对称性、成群分布，最常受累的部位是双下肢。常伴全身不适、发热与关节疼痛。亦可出现恶心、呕吐、腹痛、体重下降、肝脾肿大及其他内脏损害。其病程有很大差异，主要取决于受累器官的情况。根据受累部位，可分为皮肤型和系统型。

1．1．1 皮肤型：病变只侵犯皮下脂肪组织，而不累及内脏，临床上以皮下结节为特征，皮下结节大小不等，直径一般为1～4em，亦可大至10 em以上。在几周到几个月的时间内成群出现，呈对称分布，好发于股部与小腿，亦可累及上臂，偶见于躯干和面部。皮肤表面呈暗红色，伴有水肿0亦可呈正常皮肤色，皮下结节略高出皮面，质地较坚实，可有自发痛或触痛。结节位于皮下深部时，能轻度移动，位置较浅时与皮肤粘连，活动性很小。结节反复发作，问歇期长短不一。结节消退后，局部皮肤出现程度不等的凹陷和色素沉着，这是由于脂肪萎缩、纤维化而残留的萎缩性瘢痕。有的结节可自行破溃，流出棕黄色油样液体，此称为液化性脂膜炎（1iquefying panniculi-tis）。它多发生于股部和下腹部，小腿伸侧少见，愈后形成不规则的瘢痕。约半数以上的皮肤型患者伴有发热，可为低热、中度热或高热，热型多为间歇热或不规则热，少数为弛张热。通常在皮下结节出现数日后开始发热，持续时间不定，多在1～2周后逐渐下降，可伴乏力、肌肉酸痛、食欲减退．部分病例有关节疼痛，以膝、踝关节多见，呈对称性、持续性或反复性，关节局部可红肿，但不出现关节畸形。多数患者可在3～5年内逐渐缓解，预后良好。

1．1．2 系统型：除具有上述皮肤型表现外，还有内脏受累。内脏损害可与皮肤损害同时出现，也可出现在皮肤损害后，少数病例广泛内脏受损先于皮肤损害。各种脏器均可受累，包括肝、小肠、肠系膜、大网膜、腹膜后脂肪组织、骨髓、肺、胸膜、心肌、心包、脾、肾和肾上腺等。系统型的发热一般较为特殊，常与皮疹出现相平行。多为弛张热，皮疹出现后热度逐渐上升，可高达4O℃，持续l～2周后逐渐下降。消化系统受累较为常见，出现肝损害时可表现为右季肋部疼痛、肝肿大、脂肪肝、黄疸与肝功能异常。侵犯肠系膜、大网膜、腹膜后脂肪组织，可出现腹痛、腹胀、腹部包块、肠梗阻与消化道出血等。骨髓受累，可出现全血细胞减少。呼吸系统受累，可出现胸膜炎、胸腔积液、肺门阴影和肺内一过性肿块，累及肾脏可出现一过性肾功能不全。累及中枢神经系统可导致精神异常或神志障碍，本型预后差，内脏广泛受累者可死于多脏器功能衰竭、上消化道等部位的大出血或感染。

1．2 实验室检查

多为非特异改变。可出现血沉显著加快。血象可出现白细胞总数轻度增高，中性粒细胞核左移，后期因骨髓受累可有贫血、白细胞与血小板减少。如肝、肾受累可出现肝、肾功能异常．可有血尿和蛋白尿。有的可有免疫学异常如免疫球蛋白增高、补体降低和淋巴细胞转化率下降。血清与尿淀粉酶、血清脂肪酶和仅1-抗胰蛋白酶正常，这可与继发于胰腺疾病的脂膜炎鉴别。诊断要点

2．1 临床特征

①好发于青壮年女性；②以反复发作与成批出现的皮下结节为特征。结节有疼痛感和显著触痛，消退后局部皮肤出现程度不等的凹陷和色素沉着；③常伴发热、关节痛与肌痛等全身症状；④ 当病变侵犯内脏脂肪组织，视受累部位不同而出现不同症状。内脏受累广泛者。可出现多脏器功能衰竭、大出血或并发感染。

2．2 病理诊断

皮肤结节活检的组织病理学改变是诊断的主要依据，可分为三期：①第一期（急性炎症期）：在小叶内脂肪组织变性坏死。有中性粒细胞、淋巴细胞和组织细胞浸润，部分伴有血管炎改变。②第二期（吞噬期）：在变性坏死的脂肪组织中有大量巨噬细胞浸润。吞噬变性的脂肪细胞，形成具有特征性的泡沫细胞。③第三期（纤维化期）：泡沫细胞大量减少或消失，被纤维母细胞取代；炎症反应消失，纤维组织形成。

2．3 鉴别诊断

根据以上临床及组织病理学特点可以作出诊断，但需与以下几种疾病鉴别：

2．3．1 结节性红斑：亦可发生对称性分布的皮下结节，但结节多局限于小腿伸侧，不破溃，3～4周后自行消退，愈后无萎缩性瘢痕。全身症状轻微，无内脏损害。继发于其他系统性疾病（如白塞病等）者，则伴有相关疾病的症状。病理表现为间隔性脂膜炎伴有血管炎。

2．3．2 硬红斑：主要发生在小腿屈侧中下部．疼痛较轻．但可破溃形成难以愈合的溃疡。组织病理学表现为结核结节或结核性肉芽肿，并有明显血管炎改变。

2．3．3 组织细胞吞噬性脂膜炎（histiocytic cvtophagic panni-culitis）：亦可出现皮下结节、反复发热、肝肾功能损害、全血细胞减少及出血倾向等，但一般病情危重，进行性加剧。最终死于出血。组织病理学变化可出现吞噬各种血细胞及其碎片的所谓“豆袋状”组织细胞。可与本病鉴别。

2．3．4 结节性多动脉炎：常见的皮肤损害亦是皮下结节．其中心可坏死形成溃疡，但结节沿动脉走向分布．内脏损害以。肾脏与心脏最多见，外周神经受累十分常见。核周型抗中性粒细胞胞质抗体（p-ANCA）与乙型肝炎表面抗原阳性具有诊断价值，病理证实有中、小动脉坏死性血管炎，动脉壁有粒细胞与单核细胞浸润。

2．3．5 皮下脂膜样T细胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitislikeT ce11s lymphoma）：表现为高热、肝脾肿大、全血细胞减少及出血倾向．与系统型结节性脂膜炎极其相似。但脂肪组织中有肿瘤细胞浸润：均为中小多形T细胞，核型呈折叠、脑回状或高度扭曲等畸形，具有重要的诊断价值，常有反应性吞噬性组织细胞出现。免疫组织化学CD45RO和CD4阳性，而CD20阴性。

2．3．6 恶性组织细胞病（malignant histiocytosis）：与系统型结节性脂膜炎相似，表现为高热、肝脾肿大、全血细胞减少、红斑、皮下结节等，但组织细胞异形性明显，并可出现多核巨异常组织细胞，病情更为凶险，预后极差。

2．3．7 皮下脂质肉芽肿病（subcutaneous lipogranulomatosis）：皮肤损害为结节或斑块，结节直径通常为0．5 3 cm，大者可达10～15 cm，质较硬，表面皮肤呈淡红色或正常肤色。轻压痛，分布于面部、躯干和四肢，以太腿内侧常见，可持续0．5 1年后逐渐隐退，且不留萎缩和凹陷。无发热等全身症状 早期的病理改变为脂肪的急性炎症，有脂肪细胞变性坏死，中性粒细胞、组织细胞和淋巴细胞浸润，晚期发生纤维化，组织内出现大小不一的囊腔。本病好发于儿童。结节散在分布，消退后无萎缩和凹陷，无全身症状，有自愈倾向。

2．3．8 类固醇激素后脂膜炎（poststeroid panniculitis）：风湿热。肾炎或白血病的儿童短期内大量应用糖皮质激素．在糖皮质激素减量或停用后的1—13 d内出现皮下结节．直径约0.5～4 cm，表面皮肤正常或充血，好发于因应用糖皮质激素而引起的皮下脂肪积聚最多的部位，如颊部、下颌、上臂和臀部等处，数周或数月后可自行消退，无全身症状，如激素加量或停用后再度应用也可促使结节消退。多数病例无全身症状。如激素加量或停用后再度应用也可促使结节消退。多数病例无全身症状。组织病理可见病变在脂肪，有泡沫细胞、组织细胞和异物巨细胞浸润及变性的脂肪细胞出现，该细胞可见针形裂隙。本病无特殊治疗，皮肤损害可自行消退而无瘢痕。

2．3．9 冷性脂膜炎（cold panniculitis）：本病是一种由寒冷直接损伤脂肪组织引起的一种物理性脂膜炎，表现为皮下结节性损害，多发生于婴幼儿，成人则多见于冻疮患者或紧身衣裤所致的血液循环不良者。本病好发于冬季。受冷数小时或3 d后于暴露部位如面部和四肢等处出现皮下结节。直径2～3cm，也可增大或融合成斑块，质硬、有触痛、呈紫绀色，可逐渐自行消退而不留痕迹。主要病理变化为急性脂肪坏死。

2．3．10 其他：还需同胰腺性脂膜炎（胰腺炎和胰腺癌）、麻风、外伤或异物所致的皮下脂肪坏死等相鉴别。此外尚须排除1一抗胰蛋白酶缺乏性脂膜炎。治疗方案与原则

目前尚无特效治疗。在急性炎症期或有高热等情况下．一般用糖皮质激素，通常有明显疗效。对系统型患者，特别是重症病例，可同时加用1—2种免疫抑制剂．并根据内脏受累情况进行相应的处理，同时加强支持疗法。

3．1 一般治疗

首先应去除可疑病因，如消除感染灶，停用可疑的致病药物。适当选用抗生素控制感染。可随意运动，但应避免受累部位创伤。不需要特殊的饮食。

3．2 药物治疗

非甾体抗炎药（NSAIDs）可使发热、关节痛和全身不适减轻。病情急性加重者，应用糖皮质激素（如泼尼松）可使体温下降、结节消失，但减量或停药后部分病例症状可再发。氯喹或羟氯喹、硫唑嘌呤、沙利度胺（反应停）、环磷酰胺、四环素（可能有抗脂肪酶活性）、肝素（能释放脂蛋白脂酶，且具有抗凝活性与抗炎特性）、环孢素与霉酚酸酯等亦有一定疗效，特别是重症患者可试用。以下是几种常用的治疗药物：

3．2．1 NSAIDs：① 阿司匹林：主要用于退热及减少血栓烷的产生。常用剂量300～600 mg每天4～6次，不得超过4，餐时或餐后服用。3～5 d后才能明显见效，最大的抗炎作用一般在2-4周内达到。有肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症等不良反应、出血性疾病与哮喘者禁用。孕妇慎用。②吲哚美辛：详见强直性脊柱炎诊治指南。该药退热好，且价格便宜。在开始治疗的头几天可引起头痛，但如初始剂量减半，随后增加，有时可避免此副作用。如与阿司匹林、丙磺舒或甲氨蝶呤合用，可增加其相关毒性；与肼苯达嗪、卡托普利及β-受体阻滞剂等降压药合用。可降低其降压作用；与速尿和噻嗪类利尿剂合用可减弱其利尿作用。孕妇应用此药通常是安全的。③其他NSAIDs：详见类风湿关节炎诊治指南。

3．2．2 糖皮质激素：在病情急性加重时可选用。糖皮质激素（如泼尼松），常用剂量为每天40～60 mg，可一次或分次服用，当症状缓解后2周逐渐减量（可参考系统性红斑狼疮用药）。

3．2．3 免疫抑制剂：较常用的有硫唑嘌呤、羟氯喹或氯喹、沙利度胺（反应停）、环磷酰胺、环孢素与霉酚酸脂等（具体用法可参照有关诊治指南）。①硫唑嘌呤：常用剂量为每天50～100mg，可1次或分2次服用。为防止骨髓抑制，开始以1mg/kg •d 连用6-8周后加量，最大剂量不得超过2．5 mg/kg•d。如与血管紧张素转换酶抑制剂合用可引起严重的白细胞减少症。对肝、肾与造血系统均有一定毒性，故应定期查血常规和肝肾功能。妊娠期不宜服用。②氯喹或羟氯喹：氯喹常用剂量为0．25 ；羟氯喹为200 mg每天1～2次，起效后改为每天100～200 mg长期维持治疗。长期服用要警惕视网膜病变与视野改变，要每半年作1次眼科检查。③环磷酰胺：常用剂量为每天2．5～3 mg/kg，每日1次或分次口服：重症者可每次500～1000 mg/m2 体表面积，每2-4周静脉滴注1次。严重骨髓抑制者或孕妇禁用。使用期间要定期查血常规和肝、肾功能并注意预防出血性膀胱炎等不良反应。④环孢素：常用剂量为每日2.5～4 mg/kg，分2～3次服用。难以控制的高血压禁用。孕妇慎用。⑤沙利度胺（thalidomide，反应停）：常用剂量为每天100～300 mg，晚上或餐后至少1 h服用。如体重少于50，要从小剂量开始。由于有致胎儿畸形作用，孕妇禁用。

3．2．4 其他：有人建议可用饱和碘化钾溶液，每天3次。每次5滴，逐日加量，每次加1滴，直至每天3次，每次30滴。可用透明质酸酶，每次1500 U。配合青霉素与链霉素肌肉注射，每3 d 1次。预后

本病预后个体差异较大，只有皮肤表现者，常多年缓解与恶化交替出现；有内脏器官累及者，预后差，病死率高。

第五篇：白内障诊治注意事项

白内障诊治注意事项

老年人由于晶状体的弹性减弱，睫状肌的调节力减弱，看书或写字的时间稍长一些就会引起眼球胀痛，甚至头痛不适。因此，阅读和看电视的时间应控制，每隔1小时应到户外活动或闭眼休息10～15分钟。晚上或光线较暗时，看书时间不应过长，应合理安排阅读和休息。另外，有远视、近视或散光的老年人应到医院检查，配戴合适的远视镜和老花镜，以减少视疲劳。白内障手术后的病人，出院后即可除去纱布垫遮盖。刚开始时患者可能不适应强烈光线，可戴墨镜以遮挡强光，同时也可以遮挡灰尘。做了手术的眼睛应滴用抗生素和激素眼药水1个月左右，以抗感染。还要定期复查术眼，同时尽量避免碰撞术眼，以免切口愈合不良而裂开。术后初期不可过度用眼，老年性白内障是我国老年人中最常见的致盲性眼病。它是由于眼内透明的晶状体发生变性和“老化”，逐渐变得混浊而不透明，并造成视力减退，甚至看不见。多发生在50岁以后，且随年龄增加而增加。当白内障发展到一定程度，对视力有明显影响时，可以作白内障摘除手术，并可同时植入人工晶体，或在手术后配戴适度的眼镜或角膜接触镜，达到重见光明，恢复正常生活和工作的能力。

1、◎ 术后一周内洗脸、洗澡时避免污水入眼。

2、◎ 术后一个月内避免剧烈运动和负重，以免用力过度，眼压过高而引起手术切口裂开，有便秘和咳嗽者，宜用药物加以控制。

3、◎ 术后3个月内，避免揉擦、碰撞术眼。眼前房人工晶体、带虹膜隔人工晶状体植入者需长期避免用手揉擦眼睛，以免人工晶状体与角膜磨擦而损伤角膜内皮。

4、◎对于10岁以下的先天性白内障，术后必须指导家长对患儿进行弱视治疗。由于许多家长并不了解弱视治疗的重要性，常常以为白内障手术后即大功告成。在此提醒：白内障只是给患儿提供一个训练视力的机会，术眼视力的好坏取决于弱视治疗。

5、◎出院后，需到医院（天津254医院预约）复诊四次。

白内障手术术中注意事项：

一、手术中不要咳嗽，因咳嗽会增加眼压不利手术进行。

二、手术前给予之口服药及眼药水，请配合使用。

三、手术前会剪睫毛以防止细菌感染。

四、手术采局部麻醉，特殊情况采全身麻醉。

五、手术中请勿移动头部，非必要不要说话。

六、手术前请上厕所，以防止手术中想上厕所。

要注意眼睛的防护，防止机械性、放射线对眼睛的损伤，教育儿童不要用锐器打闹，不要玩危险玩具，以避免外伤性白内障的发生。

并发性白内障当积极治疗原发病，如糖尿病应控制血糖;慢性葡萄膜炎应积极查找病因，并坚持治疗，预防复发。老年性白内障是多发病，原因复杂，包括营养、代谢、内分泌变化、紫外线照射、环境因素等，预防应根据情况注意营养及防护。

强大的抗氧化剂能够保护对抗氧化伤害所累积的影响，使眼睛免受阳光紫外线的损害，进而起到防治白内障的作用。

尤其是叶黄素和玉米黄质的物质

尤其是叶黄素和玉米黄质的物质，具有很强的抗氧化剂作用，它可以吸收进入眼球内的有害光线，预防眼睛的老化，延缓视力减退，达到最佳的晶状体保护效果。

包括菠菜、青椒、绿色花椰菜、芥蓝等

叶黄素和玉米黄质常见于深绿色蔬菜之中，包括菠菜、青椒、绿色花椰菜、芥蓝等都含有丰富的叶黄素和玉米黄质。

另一种抗氧化剂就是维生素C。

维生素C已被公认为能够保护眼睛晶状体中蛋白质和其他成分，维生素C能帮助胶原加强微血管的力量，从而营养视网膜，避免紫外线的损害。已有研究显示，健康眼睛晶状体里有很高的维生素C，而在白内障患者眼睛的晶状体里维生素C的含量就少得多。

因此多吃新鲜蔬菜和水果，尤其是深绿色蔬菜，对老人预防白内障是有利的。但也要尽量避免其它食物对白内障预防所带来的影响。

油炸食品会加速氧化反应，使人容易患白内障，如人造脂肪、人造黄油、动物脂肪等。其次全脂奶粉、牛奶、奶油、奶酪、冰淇淋等含乳糖丰富的乳制品，如牛奶中含有的乳糖，通过乳酸酶的作用，分解成半乳糖，一些人对牛奶中的半乳糖的代谢能力下降。

另外半乳糖会干扰奶制品中维生素B2的利用，使其沉积在老年人眼睛的晶状体上，使蛋白质发生变性，导致晶状体透明度降低，容易诱发或加重白内障。

研究发现，大量食盐者也容易增加患白内障的危险。摄取高剂量盐的人除了易患白内障，还易患糖尿病、高血压。

长时间暴露在强烈光线下会增加人患白内障的危险，专家建议，应避免人长期在强光下活动或工作，如果需要长期在阳光下工作，就应佩戴质量好的太阳镜，并定期对眼睛进行检查。