第一篇：gcp培训讲稿
第一讲
临床研究：概述 Dr.Robert Rubin
大家好，我是Robert Rubin，很高兴主持网上GCP教育课程。
首先，我们为什么这样做？这是一个机遇与挑战并存的问题。谈到临床研究中的机遇，我想公平的讲在医学的历史长河中我们面对的是前所未有的机遇。另一方面，我们也面临挑战，即，在世界范围内尚缺乏可以将基础科学研究成果转化为临床应用的有能力的临床研究者。我们希望找到解决的方法，使我们可以利用机遇，迎接挑战。加强对临床医生的再教育使他们能够成为临床研究者，就是这次网上教育课程的目的所在。
这个课程的目标有三：首先，是给临床研究者提供他们所需要的工具。第二，是建立研究者间的网络使他们能够相互联系，并与制药界和学术界联系起来。最后，我们希望该课程不仅为临床研究者，也为正在接受培训的医生和医学生的医学教育作出贡献。
我想告诉大家，你们通过互联网看到的这个课程，曾经被面授过。在过去两三年中，我们的授课教师曾在拉丁美洲举行讲座，在阿根廷、巴西、智利、哥斯达黎加、墨西哥和委内瑞拉，与临床研究者相互交流，讲授有关材料，并从他们那里得到反馈，进而对教材进行修改。我想再次指出，我们是站在前人的肩膀上，我们的这一课程尤为如此。
现在小结一下这一讲的内容，我们遇到了前所未有的机遇去进行重要的临床研究，但是还需要专门的培训以便利用这些机遇。我们希望这个教程能够为建立必须的资源和组织结构迈出第一步，从而为促进医疗的进步做出贡献。
临床研究是一门相对年轻的学科。在20世纪50年代以前，临床的进展主要是根据经验性的观察而非实验研究的结果。在1948年，这个领域发生了一个里程碑式的事件。英国医学研究理事会发表了第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效。此后不久，在1951年，宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授发表了一个类似的试验，确立了青霉素在治疗肺炎球菌肺炎中的疗效。
自那时以后，临床研究的进展并不均衡。积极的方面是在研究设计和统计方法方面有了长足的进步。但同时能够进行这类研究的研究者人数有所减少。部分的原因是科学家们已有能力在体外培养人类细胞，并能在分子水平评价药物，因此，研究的着眼点从以病人为基点的研究转向了试管研究。
Good Pratice in Clinical Research
95-1 在过去几年中，我们已经认识到这两种取向是能够共同发展的。我们可以对采用了新技术的临床研究的数据做大规模的综合。循证医学的兴起和发展只能依靠有良好设计的以病人为基点的临床研究、以及在新的法规要求下接受过培训的有经验的临床研究者。
现在，让我们看看生物医学研究。它意味着什么？它包含什么？这类研究主要关心人类疾病的诊断、特点、发病机制、预防和治疗，以及正常的生长发育及稳态。在生物医学研究中，基石是基础研究，辅之以流行病学和观察性的研究。两者结合可以产生假设，而这些假设将被引入临床研究。
我们可将基础研究的类型大致分为两类：基于人体或动物的组织在细胞或亚细胞水平进行的体外研究；还有与人类的生长、发育、稳态和疾病相关联的动物模型。最近一些年来这些动物模型有了高度发展，包括改变遗传构型，转基因小鼠，不同类型的免疫抑制动物等。现在需要的是基础研究科学家和医生间的交流对话，反复交流信息。
关于流行病学研究的类型，有观察性研究，其研究者不进行治疗干预，还有描述性研究，队列研究，病例对照研究及现场调查。有研究人类疾病新的诊断方法的试验。有在人类受试者进行全新治疗方法的试验。上述治疗干预可以用在以下两种情况之一：
• 治疗已有疾病或预防处于发病危险的患者发病。
• 疾病处理，单独或联合使用新的诊断和治疗方法的试验。
• 疾病处理的一个亚类是临床试验：从1期到4期，我们以后还要详细讨论，这是药品从开发到上市的过程。
对患者依从性的研究尤其重要，包括给予常规治疗时患者的依从性以及如何提高依从性另一个新兴学科是药品安全性监控。这个新学科强调即使药品已被批准上市，我们还要更多的了解其疗效和副作用，以及如何最好地利用这些信息。
一个令人振奋的新兴领域是生活质量评价。对疾病的治疗现已发展到我们不能仅满足于延长了寿命或避免了主要疾病事件的发生，而且要看在寿命得以延长的情况下患者的感受及行为如何。
一句老话在此特别适用：“医生，我是真的可以活的更长吗？或仅仅是看起来活的长了？”我们需要确定我们使生活质量得到了改善而不仅仅是延长了生存的时间。现在，Good Pratice in Clinical Research
95-2 已是我们考察治疗对工作效率和社会资源使用所带来的影响的时候了。应再次强调，重要的不仅仅是延长寿命，而更应使生命富有价值。
我们现在越来越多地寻找新的预示指标，一方面可以将患者分层，从而可以评价新的治疗方法，另一方面这些指标做为替代终点，使我们不必一直随访病人至疾病终末。新的技术在不断的开发，这将使我们能在疾病进程中评价病人对治疗的反应，最终评价医疗保健的作用。
做为一名临床研究者，我曾被问到一个问题，附代说一下，在过去35年的生涯中我一直是一个临床研究者，问题是为什么一个临床医生要承担临床研究的工作。我想我有三个很好的理由，也许你们还可以加上你自己的理由。
第一，改善医疗保健，无论是对于个人还是群体。如果一个临床试验设计良好，在研究中提供给受试者的医疗服务的质量会比常规医疗服务高；第二，推进医学知识的积累，我相信我们所有人都有责任为此添砖加瓦，我们的先人为医学的奠定做出了巨大贡献，现在应轮到我们去探索新知，泽福后人。最后，增加医生个人的知识和专业技能也很重要，我们每一个人都在临床研究中学习、提高，这一点极为重要。
当我接触到一项临床研究的计划时，我会先列出一系列问题给自己去回答，如果答案是肯定的，那么我知道这项试验成功所带来的贡献将会远远超过进入人体研究的某些未知风险。我的问题包括：
• 试验所依据的假设合理吗？ • 以往的体外研究结果支持该假设吗？ • 人体的药动学和药效学间的关系已确立了吗？
这可以被解释为：
o 我们知道正确的给药剂量和正确的用药间隔吗？
o 对试验涉及的疾病，已知的治疗、即标准的治疗是什么？治疗效果如何？ o 试验设计是否合理，能否确定疗效，？ o 试验入选标准的规定是否明确？
可以说临床研究中成功的秘密在于在入选患者前你如何对入选对象进行甄别？在Good Pratice in Clinical Research
95-3 给予治疗干预后你如何进行的测量？是否有合适的主要终点和次要终点？样本量是否充分？是否有统计分析的计划？是否成立了数据安全监测委员会，从而可以在不导致研究偏倚的条件下尽快地知道试验是否可以继续进行？
以上简短的概述中，我们讲了几个方面的内容，小结如下，我想说的是，我们已重新认识到临床研究在将科学进步转变为医疗进步上的重要性。临床研究的范围已经得到了很大的扩展，从方法学的试验到疗效的试验，从生活质量的研究到疾病调控的研究。相关的指导原则对临床研究中的伦理和责任做出了明确的规定，我们希望在此后的课程中与你们一道复习这方面的内容。
非常感谢大家！
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95-4 第二讲
相关国际法规的发展历程 Dr.Guillermo Rodriguez 大家好！我是Guillermo Rodriguez博士，我要向大家介绍的内容是临床研究相关的法规的发展历程。
在20世纪人类的寿命较前增加了1倍。这项成就在很大程度上是由于在治疗人类疾病过程中新药的使用，疫苗、治疗心血管疾病和癌症等新的治疗药物。
在20 世纪初，我们治疗人类疾病中所采用的药物是来自植物、动物、矿物的天然药物，根据经验选择。在上市前并没有验证这些药物的安全性或疗效。在美国，药品在一个个城市的药品展示会上销售。有几种药物尽管没有经过科学的开发过程，却经历了时间的考验，至今仍在用于治疗人类疾病，如吗啡、洋地黄和奎宁。我们仍在使用它们，既有效又安全。
直到1906年，人类在药物管理方面迈出了第一步。它与一次很特别的事件有关。在1906年，Upton Sinclair出版了一本名为“丛林”的书。这本书与药物没有什么关系，它揭露了芝加哥加工肉类时恶劣的卫生环境。当这本书面市时，公众到美国国会群起抗议示威。由此导致国会通过“完全食品与药物法”并成立食品与药品管理局(FDA)。FDA的建立是为了管理用于人体的产品的使用，该项法案规定了每个新产品都要有正确的标签方可在人类应用。但这项法律涉及面并不广泛，未要求检测新产品的安全性和疗效。
直到1938年一个悲剧性的事件发生以前，这项法律是唯一的规定。当时，由于使用了一种名为抗链奇药（strep elixir）的产品，美国有数百名儿童死亡。这个药物是一种治疗链球菌感染的复方制剂，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前没有人知道乙烯乙二醇对人体有毒性作用，当这个悲剧发生时，公众再次到国会抗议示威，后来通过了“食品、药物和化妆品法”。该法案要求在被接受用于人用之前，每个新产品应做安全性和疗效方面的检测。
在此若干年后，在人类研究历史上发生了最具悲剧性的一幕。即在第二次世界大战期间纳粹的人体实验。数以千计的犹太人被迫参加不人道的试验。在儿童身上进行了实验性创伤和烧伤试验，仅仅是为了观察伤情的自然发展过程。在未得到受试者同意的情况下进行了长期饥饿的实验，以观察饥饿时的症状。这样的实验造成了不必要的疼痛、Good Pratice in Clinical Research
95-5 痛苦和死亡，对受试者没有任何益处，且缺乏足够的科学依据。
即便如此，对于某些情况，科学家们仍力图为这些实验辩护。他们强调这些研究有助于将来改善人类的生活质量。他们的一些实验包括了减压或诱导低温研究。他们声称这些实验有助于帮助在战争中遇到某些特殊情况的人们，如飞机内骤然减压，或在海洋中暴露于冰冷的海水中。
战后，1947年进行了纽伦堡审判。23名纳粹医生被带上法庭。所有骇人听闻的纳粹进行的实验暴露给公众。有些实验中的幸存者，如这张幻灯片中的妇女，在法庭上指证这些医生。他们展示了一次导致气性坏疽实验给腿部留下的伤疤，而这个实验仅是要观察硫磺对这类感染的作用。在审判中一个引人兴趣的现象是，这些纳粹医生并未对他们的所作所为表现出任何悔意。他们声称他们是以科学的名义进行实验的。但在科学的名义下，很多人受到苦难折磨，很多人死亡。做为这次审判的结局，在1948年颁布了纽伦堡法典。这个文件的制定是为了防止这类暴行的再现。
纽伦堡法典有十项基本原则，对于人体研究非常重要，其中一些主要基本原则如下：
1.受试者的参加必须出于自愿；
2.在参加任何临床试验之前，必须知情同意。
3.必须有实验研究提供有力的科学依据
4.不允许对受试者造成肉体或精神上的损害或伤害，既“do no harm” 5.在试验进行中的任何时间受试者有权退出
这个具有历史意义的法案是人体研究伦理方面的第一部规章。
几年以后发生了一次新的悲剧性事件。在1950～1960年间，数千名儿童出生时患先天发育异常，称为海豹肢症。开始科学界认为我们正面对一种新的疾病，许多科学家努力工作，力图发现病因。所有这些儿童被确定有共同之处，他们的母亲在妊娠时服用了酞胺哌啶酮(反应停)。
反应停是一种可以预防呕吐的药物，根据当时的规定进行了研究。在300个人中进行了上市前的试验，并未显示有任何毒性作用。1954年世界卫生组织注册了该药。但是对于药物是否有潜在的致畸危险并未做过任何验证。在这次悲剧事件以后，公众再次到国会抗议示威，而国会在1962年颁布了一项新法律，Kefarver-Harris修正案，对于人体使用的药物的批准制订了更严格的规定。
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95-6 你们可能觉得奇怪，为什么在美国没有反应停导致的先天畸形的病例。原因很简单，由于官僚主义的拖拉在美国该药尚未完成审批过程，但是在欧洲已获批准，主要是在德国，加拿大和拉丁美洲，而所有这些病例都是在上述地区发生的。
在下一节，我们将讲述20世纪后半叶人体实验的有关规定的发展。
相关国际法规的发展历程（2）
在这一节中，我们将讨论在20世纪后半叶制定的有关规定。其中最著名的当属赫尔辛基宣言。这部文件是于1964年在芬兰由世界医学协会整理，确定了进行人体研究的基本原则和依据。这是国际规则中最著名的文件，且在这方面提出了一些新的概念。
首选，它规定了应由一个独立的伦理委员会批准研究方案。这在当时是一个全新的概念。宣言还引入了研究者应对受试者的医疗照顾负责的观念。参加者的知情同意应以书面形式报告，而非口头同意。这份文件的内容几经修订。初次修订是在1975年于东京，后在1983年于意大利、1989年于香港、1996年于南非多次修订。最后一次修订是2001年10月在爱丁堡进行的，这次修改，将一个基本原则性的文件变为一个更具针对性的法规性文件。
当我们手上有了赫尔辛基宣言的时候，我们曾认为在临床研究方面我们已解决了每一件事情。但在20世纪60年代和70年代，由于在美国发生的三次大的科学研究的不当行为，改变了公众和科学界的观点。第一个案例是Willowbrook州立学校事件。患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。
第二个案例是犹太慢性病医院事件。终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。最后的一个事件非常悲惨，Tuskegee实验。在该实验中，从1930～1970年间阿拉巴马的一组黑人患了梅毒后多年未予以治疗，以观察梅毒的自然病程。
上述三个案例使公众认识到仅有赫尔辛基宣言是不够的。1977年，FDA颁布了“联邦管理法典”，它们适用于在美国进行的所有临床研究。本法规还提出了一个新的概念，即临床试验质量管理规范的概念，它不仅包括了研究的伦理方面的考虑，也提出了高质量数据的概念，以保证研究结果可靠。
1974年，美国国会任命了一个国家委员会，以审核临床研究的基本原则和伦理问题，这个委员会运作了4年，提出了一份名为Belmont的报告。Belmont报告规定了临床研究Good Pratice in Clinical Research
95-7 中的三条伦理学原则，即：自主性原则、受益性原则和公正性原则。
1993年基于科学界所有这些新的规定，世界卫生组织在日内瓦召开了一次会议，审核了由SEAMS委员会准备的一份文件，该文件总结了15项指导原则。包括：知情同意，选择研究对象，资料的保密，意外伤害的补偿，伦理委员会的工作程序，申办者及所在国的义务。来自不同国家具有不同身份背景的150名代表审核了这份文件，这些代表包括卫生部长、科学家、医生、伦理学家、哲学家、律师等，这次会议提出的建议被认为是发展中国家如何进行临床研究所应遵循的最重要的指导原则。
在20世纪90年代初期，在全世界有许多法规，有FDA的联邦法规，有欧盟的法规，日本也有本国的规定条例。后来人们决定应尽量将这些法规统一起来，形成一个文件。1996年在日本召开的ICH会议制订出了这样一个文件，不仅将这三个地区的法规结合在一起，也将北欧国家、澳大利亚、加拿大和世界卫生组织的规范包含在内。
ICH确立了两个主题，第一，是使在全球无论何地进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能，第二，ICH GCP 涵盖了我们在研究中应关注的三个主要问题，1.保护受试者，2.试验的科学性，3.完整真实性。
正如你们从幻灯片中所看到的，所有这些法规的制订都是在过去100年内发生的。在此之前并没有什么规则，主要的法规是20世纪后半叶制订的，是悲剧事件后的结果，也是灾难后的结果。我们从临床研究的灾难中学到教训，但我们尚未能完全防范于未然。
上述法规的影响有很积极的意义。在过去50年中我们在科学研究的科学性和伦理性方面都有了明显的改进。我们已减少了科学研究中的不良行为，我们已将规则标准化，从而便于开展全球的临床研究。我们也促进了许许多多治疗人类疾病新药的开发。
这其中有两个很好的例子，即阿司匹林和青霉素。在20世纪初期，一个名叫Felix Hoffman的德国化学家在帮助他的父亲治疗关节炎的时候发现了阿司匹林。青霉素则完全改变了医学实践。在我们拥有了抗生素后，感染性疾病的过程从此被完全改变了。
综上所述，在1906年以前没有如何临床研究的规则，纳粹所做的实验警示了科学界需注意不符合伦理道德的研究，纽伦堡法典给我们提出了受试者知情同意和自愿参加的概念。赫尔辛基宣言提出了获得独立的伦理委员会批准的概念，FDA提出了临床试验质量管理规范的概念。最终ICH提供了实施临床研究中全球性的指导原则。
关于相关国际法规的发展历程的介绍到此结束，谢谢各位。Good Pratice in Clinical Research
95-8 第三讲
ICH GCP指导原则概述 Ms.Noemi Rosa 大家好！我是辉瑞公司的Noemi Rosa，我讲课的题目是国际协调会议药物临床试验质量管理规范之概述，在讲解中将其简称为ICH GCP。鉴于本课程与临床试验规范有关，因此我将向大家介绍ICH GCP指导原则的历史沿革及其内容。
第一次ICH会议是1990年在比利时的布鲁塞尔召开的。全世界产业界、学术界、不同卫生决策部门的代表出席了会议。参加的三个地区包括美国、欧盟和日本。ICH的主要目的或任务是对研发药品的开发与注册的最低标准进行讨论和界定。
这次创举取得了许多成果。其中之一即是提出了ICH GCP指导原则。第一稿在1990年的ICH上提及，被称为Step 1。以后又提出了的四稿分别称为Step
2、Step
3、Step 4和Step 5。Step 4是最后一个草稿的版本，在1996年提交或建议三个地区分别予以通过。Step 5是ICH GCP指导原则的最新版本，为终稿并得到贯彻执行。该版本的日期是1997年1月。
美国、欧洲和日本的代表对终稿ICH GCP指导原则的贯彻方面曾提出了大量的问题。因此针对1997年版(或Step 5)发布了“指导原则注意事项”(或称”附录”)，其发布时间是1997年9月8日。
ICH GCP指导原则包括8部分，分列如下：
第一部分为术语表。术语表是ICH GCP指导原则的相当重要的部分，因为在临床试验的实施过程中，历史上第一次为研究者、申办者和伦理委员会制订出了通用的共同语言。
第二部分的题目是“药物临床试验质量管理规范的基本原则”，列出了ICH GCP的13条原则。
第三部分是对 “机构审查委员会”(美国、加拿大)、或称之为“独立的伦理委员会”(美加以外的其他地区)的要求条件。这部分列出了该委员会的作用、职责和组成。
第四部分是研究者在实施临床研究时的责任。第五部分是申办者的责任。
第六部分包括了临床试验方案及方案修订的要求。
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95-9 第七部分是在制订研究者手册时申办者的责任。研究者手册的拥有者一般是申办者。研究者手册是一个非常重要的文件，提供给研究者，且在大多数情况下，须在临床研究或临床方案获得通过前提供给伦理委员会。研究者手册包括了试验药品现有的所有临床前和临床安全性资料。
第八部分称为是“基本文件”，是ICH GCP的核心内容，被分为两部分。第一部分是在临床试验前、进行中、和完成后对研究者所要求的基本文件以及对申办者要求的基本文件。
ICH GCP指导原则包括13项基本原则。所有的原则均基于赫尔辛基宣言。
第一项原则是，实施临床试验需符合源于赫尔辛基宣言中的伦理原则，同时与临床试验质量管理规范和当地的法规相符合。
第二项原则是，在进行临床试验以前，需权衡可预见的危险和不便与给受试者和社会可能带来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才可开始和继续临床试验。
第三项原则：受试者的权利、安全和健康将是最主要的考虑因素，它们应置于社会的和科学的利益之上。
第四项原则：已有的试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试验。
第五项原则：临床试验须具备科学性并在试验方案中有详细明确的描述。对试验方案的要求在ICH GCP指导原则中也有陈述。
第六项原则：临床试验的实施需遵照试验方案进行，试验方案须已获得了机构审查委员会或独立伦理委员会的批准或支持意见。这意味着在获得伦理委员会批准之前，临床试验不能启动。
第七项原则：为受试对象提供医疗服务及为其作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任。这意味着，无论谁是主要研究者，为受试对象提供医疗服务的必须是有资格的医师。
第八项原则：每个参与临床试验的人员应具备一定资格，如接受过相关的教育、培训和有以往工作的经历。通常，确定所有参与临床试验的人员确已通过教育、培训和经验获得了资格是申办者的责任，而这常需要在试验前通过实地访问、会见和面试研究人员来落实，也可通过查看研究人员的简历(CV)来确定。
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95-10 第九项原则：在参加临床试验前应获得每个受试者的出于自愿的知情同意。这一点非常重要，在临床试验开始前一定要获得受试者的自愿给予的知情同意，否则不能筛选或入选。
第十项原则：所有的临床试验信息应以某种方式记录、处置和保存，以便可以准确的报告、解释和核实。
第十一项原则：可以辨别受试者身份的记录应妥善保密。
第十二项原则：临床试验用药品的制备、处置和保存应与适用的药品生产质量管理规范(GMP)相符合。GMP较GCP更早存在，且世界上很多国家为试验用药品的制备和处置制订了相应的GMP标准。在临床试验中药品的使用应与被批准的试验方案一致。在试验方案中，有专门针对试验用药品的处置和保存提供详细指导的章节。
第十三项原则：确保临床试验各方面质量的系统和程序应得到贯彻，而这通常是申办者的责任。
综上所述，我们已复习了ICH GCP的指导原则，看到了它的发展历程和内容，也看到了ICH GCP指导原则的组成部分，还讨论了术语表在全球临床试验中起到的通用语言的角色。我们复习了ICH GCP目前的版本，并指出它是指导原则的最终版本。虽然经历了多次修订，最近的版本是1997年1月17日修订的，包括了一个“指导原则注意事项”的附录(1997年9月8日补充)。
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95-11 第四讲
机构审查委员会/伦理委员会
Dr.Alan Moses
我是Alan Moses博士，是Joslin糖尿病中心的首席医生和资深副院长，辉瑞GCP培训项目的参与者。本章讲述的是机构审查委员会（IRB），或独立的伦理委员会（IEC）。这是一个重要题目，因为它是我们作为临床研究者工作中的核心问题。
临床研究的伦理基础主要来自于纠正历史上某些研究者所犯的罪行，对此有所认识很重要。从纳粹战争时期所犯的罪行，纽伦堡审判，到赫尔辛基宣言最终在世界范围内建立了临床研究的标准和伦理规范。这些标准仍在继续发展。我们面临的重大挑战之一是参与这个过程，发现问题并尽力解决，在人体试验研究中保护作为受试者的病人。
赫尔辛基宣言的成果之一是认识到涉及人体的研究必须遵守已被接受的科学标准，必须以可靠的实验室和动物研究为基础。这意味着并不是每一个研究设想都适合进行人体试验，我们需要深入分析其科学基础，要在开始设计可能给人类带来潜在风险的临床试验前就确定这个设想是有科学依据的。
赫尔辛基宣言建立的安全措施之一是人体研究的方案需要由适当和独立的委员会，即机构审查委员会（IRB）或独立的伦理委员会进行评价，以审议、评价和指导。人体研究只能由有资格的研究人员进行。对受试者的责任总是落在具有医学资格的研究人员身上。
这意味着，试验的主要研究者对入选受试者、实施临床试验、数据分析以及最后将资料转交给申办者或在医学杂志上发表负有最终的责任。受试者的权利必须受到尊重。这是所有人体试验的核心。我们必须认识到如果危害不可预知，应避免该试验。如果危害大于获益，应中止试验。如果在临床试验中发生意外的副作用，必须进行确认、讨论，试验可能被中止以避免更多人出现副作用。
研究者应保证任何发表之结果的正确性。不应发表不符合伦理规范的研究结果。目前，几乎所有医学杂志都要求发稿前提供该研究方案已获伦理委员会或IRB批准的保证。这是又一个保证受试者在人体试验中受到恰当对待的安全措施。
在人体试验中，研究的目的要与受试者潜在的危险相对应分析。这就引出了风险/效益比的概念，当然通常应该是获益大于风险。每一项试验均应仔细比较给受试者带来Good Pratice in Clinical Research
95-12 的预期风险和获益。我们认识到有些风险是无法预知的，当它们发生时，必须进行分析，如有不可接受的风险则须改变试验方案或中止试验。重要的是，对受试者的关心必须胜过科学和社会的利益。一会儿我们将回头再次讨论这一概念。
赫尔辛基宣言确定的一般性原则包括将伦理委员会定义为进行人体研究的法律和伦理方面的必需条件。实际上，伦理委员会的目的在于保护受试者、研究人员、申办者以及申办机构的权利。
当伦理委员会正常运行时，所有方面的权利都会得到保护，我们会对该临床试验更放心。试验方案在得到伦理委员会批准后，可以保证所申请的研究把受试者的潜在危险减少到了最低限度。还是风险/效益比的概念：如果风险低，获益会更大。
受试者的风险必须与预期获益有合理的关系，我们再次强调风险/效益比，也与研究的重要性和可能得到的科学知识有合理的关系。的确，试验是否合理取决于试验的发现对人群的价值而不是对试验中特定的个体的价值。这里有一个明显的矛盾，一方面，我们让个体受试对象参加试验，尽力保护他们的安全，保障他们的权利，另一方面，我们进行临床试验并非是为了所入选的个体受试者的利益，而是为了人群和社会整体的利益。
伦理委员会必须保证挑选受试者是公平的。这意味着妇女和少数民族应被包括在试验中，以使所有人共同分享益处和承担试验的负担。研究中包括不同类型的对象还有另一个重要意义，即研究结果将可以被推广至整个人群，我们将在生物统计学和人体研究的讲座中再次讨论这些问题。
伦理委员会要求获得有效的书面知情同意并有记录。知情同意不仅只是一张纸上的签名，我们以后将在其他讲座中讨论这一点。知情同意是一个教育受试者和鼓励其参与的过程，不只是为了入选受试者，它亦保证试验的进行有始有终。知情同意是我们进行所有人体研究的基础。
一般性原则还包括要有充分的条款保护受试者的隐私，维护资料的保密性。这些保密的资料需要提交给申办者或管理机构审核，可能是在试验中或在资料已提交给管理机构过后。
受试者应理解申办者和管理机构有权翻阅他们的详细资料，但他们还应了解这些资料不会提供给公众。重要的是，伦理委员会和试验方案中必须保证有恰当的安全措施保Good Pratice in Clinical Research
95-13 护可能的弱势人群，例如妊娠妇女、未出生的胎儿、儿童、有精神障碍者、因急病而不能常规完成知情同意者、昏迷者、阿尔茨海默病或其他形式的痴呆患者、以及另一组人群，包括犯人和军人。极为重要的是，应通过适当的文件对所有可能成为临床试验对象的人群进行保护，并审核入选他们进入临床试验的道德标准。
伦理委员会也说明了研究者的义务。对所有的临床研究者来说, 认识到临床试验实际上是研究者和受试者之间的伙伴关系非常重要。双方的权利均应明确并得到尊重。如前所述，试验设计中应尽可能使参加者的风险和压力最小。必须制定规定，确保对受试者的全程关心，不仅在特定试验过程中，而且在试验中发生任何不幸事件时，并延续到试验结束或受试者退出试验后。在受试者的风险逐渐明显或可能与试验获益不相容时，研究者有责任中止试验。许多大型临床试验设有安全数据监测委员会，他们会不间断地查看数据，以发现试验进行中的副作用或严重事件。实际上他们有权利中止一项正在进行的试验。研究者有责任发现不良反应并向伦理委员会和申办者报告，在某些情况下直接向管理机构报告。
这是关于伦理委员会第一部分的结尾，我们将继续详细讨论伦理委员会的构成及其责任。
机构审查委员会/伦理委员会（2）
在伦理委员会的第一部分中，我们讨论了人体研究的伦理基础，研究者对受试者所负的责任以及风险/获益比的概念。在这一部分中我们将更详细的讨论伦理委员会的结构和成员组成，以及它对研究者和研究机构所负的责任。一般认为一个伦理委员会至少由5人组成。这是由最近的 ICH(国际协调委员会)GCP指导原则所规定的。增加成员常常是合适的，这取决于特定机构进行的特定类型的研究。伦理委员会应由背景不同的人员组成，这一点很重要。
伦理委员会里应有科学专家以便恰当地评价临床试验中常见的研究活动涉及的范围，应由当地不同性别，不同种族和不同文化背景的成员组成。这自然会有助于入选代表不同性别和不同少数民族及种族背景的受试者。并不是每个国家都需要具备这种多样性，了解这一点很重要。但如果是在美国新药临床试验申请（或IND）下进行一项用于药品注册的试验研究，则多样性就成为FDA接受该试验的一种要求。伦理委员会中应Good Pratice in Clinical Research
95-14 至少有一名成员是科学领域的专家。你们可能记得前面的讨论中提到，研究要有科学的基础才是合乎伦理的。
伦理委员会中懂得科学的成员是真正可以决定科学上风险/获益比的人。委员会中至少有一人应是科学领域之外的专家。对此，我们将进一步进行讨论。
重要的是，伦理委员会要有一名成员不受雇于研究所在的机构或该机构的附属单位，当然，参加该机构的伦理委员会除外。可能会需要在伦理委员会中增加与研究相关的特殊领域的专门人才，如神职人员、律师、社会工作者或代表受试者特殊的社会文化背景的普通人。贯穿审评的全过程，伦理委员会中的任何成员对试验方案均不应有利益冲突，因为这将导致研究机构和个人间的矛盾。当然，针对试验方案向伦理委员会提供专业陈述是适宜的。
有时, 伦理委员会可以根据自己的判断邀请其他专业人才帮助评价超出其成员专业知识的问题，或作为补充。这些顾问专家以提供资讯的方式参与这一过程，但不参与伦理委员会同意或不同意某一试验方案的投票。伦理委员会对研究机构中进行的研究负有什么责任呢？ 它拥有判定人体研究的伦理问题的权力。他们对该机构临床研究的所有相关活动进行评价，有批准、要求修改（以获得批准）或否决的权力。
对以知情同意书的方式传达给可能的受试者的信息，伦理委员会可以批准或要求修改以获得批准。所有受试者均应有知情同意的书面文件，还应提供给受试者一个副本，除非伦理委员会因方案给受试者带来的危险微不足道而特别取消这一要求。例如，在临床试验中，对已获得的血液样本进行额外的检测，而且是在受试者匿名的条件下进行。
伦理委员会有责任向研究者和研究单位以书面形式通报它批准、不批准或要求修改所提交之研究申请的决定。对试验方案的微小修改可以被委员会按快速或行政程序批准。伦理委员会要求修改的决定必须见于其会议记录。所有伦理委员会的会议均应有书面备忘录，并在机构中长期保存。如果伦理委员会决定否决一项研究，需要以书面形式向研究者通报做出这一决定的原因，并给予研究者回应的机会，使他们本人或以书面形式能进一步提供资料，以便伦理委员会重新考虑目前的决定。伦理委员会还应定期对已批准的试验进行回顾，其时间间隔可根据具体试验方案的风险程度决定，但不应少于一年一次。这也要求研究者提供研究进程和不良事件的书面报告。伦理委员会可监督或请第三方监督知情同意的全过程和研究进行的实际情况，以确保研究是按最初提交给伦理Good Pratice in Clinical Research
95-15 委员会的方案进行的。
对于伦理委员会，研究者应了解什么呢？当然，首先是委员会主席的办公室名称和地址，这便于与委员会联系、提交各种资料。研究者还需要了解伦理委员会的会议时间表，以便及时提交试验方案。迅速审评试验方案并给予研究者批准或不批准或需修改的书面意见是伦理委员会的责任。研究者应根据伦理委员会制定的详细说明向该伦理 委员会提交文件，由此保证提交给该伦理委员会的试验方案的形式相同。这有助于伦理委员会的评审，并加快商议过程。研究者还需要有一份伦理委员会成员的名单，他们的背景以及委员会遵守ICH GCP的书面声明。这是药物临床试验申办者的要求。
所以，小结一下，我们已经讨论了伦理委员会的组成及其功能。伦理委员会是开展人体研究的基本条件，目的是为了保护受试者，研究者，申办者和研究机构，确保试验在符合最高伦理标准的情况下进行。除此之外，伦理委员会还是人体研究的伦理问题的论坛。新问题常常出现，我们需要权衡新的治疗方法的科学价值和风险，有时，要在未知超过已知情况下考虑如何进行临床研究。
这方面的例子可以包括基因研究和基因治疗，这是美国过去十年中非常突出的研究课题。对儿童或其他弱势群体的研究仍是个问题，在某些国家可能尤为如此，而且可能与某一特定的伦理委员会的观点有关，也代表了该委员会所在的研究机构的伦理学立场。安慰剂与活性药对照试验的概念是另一个有争议的问题。这个问题在最近的赫尔辛基宣言中被突显，有建议提出安慰剂研究不应被认为是道德的。最后，在临床试验中应用新技术，并最终用于临床治疗这一点常在社会中被讨论。但在临床试验时，它们通常最早是在伦理委员会的会议室中被讨论的。伦理委员会在指导人体研究中起到重要作用。他们审查人体研究的伦理问题，权衡新药物和新治疗获益的科学价值与这些治疗和药物可能对人类造成影响的风险。
这是伦理委员会对临床研究过程总的看法。
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95-16 第五讲
知情同意
Dr.Robert Rubin
我叫Robert Rubin。在这一讲中，我们将学习获得知情同意的要素和步骤。其中，我们将回顾定义，着重谈一下涉及的步骤，指出可能会出现的特殊情况，并让大家理解知情同意的内容。最后谈一下文件的保存。
我们使用的知情同意的定义来源于ICH。其中知情同意被定义为一个过程，即某个人通过这个过程在了解了试验的所有相关信息之后，自愿表达他或她参加该项试验的意愿。我要强调其中两个词语： “过程”和“自愿”。知情同意由书面的、签有姓名和日期的知情同意书来证明。过程和文件一样，甚至更加重要，但这两个基本条件均应具备。
在获取并记录知情同意时, 研究者必须遵守相关法规的要求。研究者应按GCP的要求及源于赫尔辛基宣言的伦理原则去做。
在试验开始前, 研究者必须得到伦理委员会的批文，批准知情同意书和其他提供给受试者的书面材料。这不是一个一次性的活动。在临床研究进行中常出现新的相关信息。相应的，知情同意书的修订需要再次提交给伦理委员会以获得再次批准，一旦批准，须再次征得受试者的同意。
知情同意的目的是将研究者拥有的研究信息传达给受试者或他/她的合法代表。它要求受试者清楚了解风险、其他的治疗选择、可能的获益、个人的义务以及该研究是属“研究性质的”。必须强调，阅读和签署同意书不能确保受试者已理解了其内容。提供信息以保证受试者完全理解是研究者及其研究小组成员的主要职责。
受试者必须被当作自主行为人对待。必须允许受试者做出自主决定，而没有受到胁迫，并且知情同意必须在任何研究相关的步骤开始前获得。知情同意不得包含任何放弃个人合法权利的文字。必须提供充分的信息。必须给受试者提供考虑选择和提出问题的机会。单独进行的知情同意过程必须保证被询问的个体充分理解正在进行的事情。研究者必须获得自愿同意，而且必须在研究中提供新的信息。
最后一步是提供受试者同意参加试验的文件证据。知情同意书必须获得伦理委员会的批准, 最终由研究者对获得的同意负责。尽管它是这一过程的核心原则，但研究者并不一定是负责从受试者处获得知情同意的人，知情同意书并非一定要有研究者本人的签Good Pratice in Clinical Research
95-17 字作证，但这一文件必需要由进行谈话的人签字证明。
非常重要的是, 所有口头和书面信息必须能被受试者理解，尤其是在这样一个强调在不同血统、背景、民族的人群中进行研究的时代。信息必须以受试者流利的语言提供。医学术语必须用非医学人士可以理解的文字清楚表述。必须提供给受试者知情同意书的副本。如前所述，如果需要修改知情同意书，需要再次得到伦理委员会的同意，并由已在试验中的受试者再次签字。
我们已经回顾了知情同意的定义以及这一过程的基本要素。我们将在其后的内容中探讨如何实施。
知情同意（2）
在接下来的内容中, 我们将讨论一些不易获得知情同意的特殊情况。这些特殊情况是什么呢?
如果临床试验对受试者而言没有可预期的直接的临床益处，则该试验须在那些能亲自表示同意、并能在知情同意书上签署姓名和日期的受试者中进行。没有可预期的临床直接益处的试验只有在以下情况下，即由受试者本人提供的知情同意可能影响该研究目的的达成时，可在受试者的可接受的合法代表的同意下进行。另外, 对受试者的风险必须非常低，任何负面影响应降到最小限度。该试验不应被法律禁止，而且，最重要的是，伦理委员会已给予该试验书面批准。
在紧急条件下，当受试者不可能预先同意时，应征得可接受的合法代表(如在场)的同意。如果无法找到可接受的合法代表，但若是从其最佳临床益处出发，该受试者仍然可以入选。其后必须尽快将试验告知该受试者和/或其可接受的合法代表，并签署书面知情同意书。
当某个受试者只能在其代表的同意下参与试验，例如儿童或有严重精神障碍或痴呆者，仍然应按其能理解的程度告知试验内容。如有可能，该受试者应在知情同意书上签署姓名和日期。
如果受试者及其代表不识字，在整个知情同意讨论中应有一位公正的证人在场。在受试者口头同意参加试验，或他或代表在知情同意书上签署姓名和日期后，这位公正的证人签名，证明全部试验内容已向该受试者或其代理人解释清楚。
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95-18 我们在这里强调的是获得知情同意时较困难的一些特殊情况。这不意味着知情同意的观念是不必要的。这里所提供的是确保个人自主权和参加研究的主动性的变通方法，目的是防止疏忽并确保受试者的权利受到保护。
知情同意（3）
在下面的内容中, 我们将描述获得所需的知情同意的技巧。也就是我们将描述知情同意书中的内容要素。
首先，应明确指出试验包含研究的成份。应说明试验的目的。随机可能性和必要的试验程序，包括随访，必须作出清楚的说明。应明确说明试验的实验性部份，可能的风险和可能的预期获益，以及如果他或她选择不参加试验时可以选择的方法。
应明确说明发生伤害事件时可以获得的赔偿。如果给参加试验的受试者提供报酬，也应予以指出。若有预期开支，应明确指出。应说明受试者参加试验是自愿的，而且非常重要的是，受试者可以在任何时间退出试验，这一点非常明确。
现代临床研究的关键问题之一是隐私问题。相应的，应在知情同意书中明确指出可以直接获取受试者医学资料的人员，并确保为其保密，以及一旦有新的信息将通知受试者和/或他或她的代理人。
应在知情同意书上和单独一张纸上（如果受试者要求）记录作进一步通知时或在紧急情况下联系人的名单，应包括电话号码或e-mail地址。注明受试者可能终止试验的原因也很重要
应说明试验的预期时间，并指出大约有多少人参加试验。受试者应理解并同意，研究中收集的其资料将转化为试验分析的一部分，但其本人不会被单独指认；即使受试者退出试验，他或她的资料仍将被使用。
一旦签署知情同意书，研究开始，随即普遍出现的一个问题是文件的保存。规定非常明确。每个版本的知情同意书的原件应与其批文一起放在试验文件夹中。已签字的知情同意书应和该受试者的试验材料或医疗记录放在一起妥善保存。
ICH已通过法律，要求所有试验文件在获得最后一次上市批准后至少保存两年。实际上，我们应尽可能避免遗弃或销毁试验文件。如果你确实想这么做，你应首先就该事与试验的申办者协商。
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95-19 在这一节中，我们已经回顾了知情同意的基本内容。我想总结成以下几点。首先，重点不在于知情同意书（尽管它是这一过程的必备部分），而在于其后面的哲理。我们希望将真实信息传达给受试者，以便得到和证明个人自主、自愿地同意参加试验。
我们已讲述了定义，描述了过程，而且很重要的是，我们也详细说明了其它特殊情况下可使用的知情同意过程。最后，我们向大家谈到知情同意书中内容的实际意义，还讨论了文件保管的问题。
知情同意是合乎伦理的临床研究的核心，注意这一点的细节，必将在临床研究的完成质量上得到回报。
非常感谢你们的参与。
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95-20 第六讲
药品开发的分期 Dr.Honorio Silva 大家好，欢迎大家。我叫Honorio Silva，是辉瑞制药公司医学和注册事务部副总裁。我负责的地区包括非洲、亚洲、拉丁美洲和日本。
这节课程讲述的是药品的开发分期。第一部分，我们将探讨药品开发的总体状况。第二部分我们将分析药品开发过程中的不同时期。第三部分我们将重点讨论与药品安全性相关的内容以及总体开发进程。讲座结束时你们将清楚地看到：药品的开发是一个非常复杂的过程。它不仅必须证实药物的有效性和安全性，其结果还可以为疾病的治疗提供其他价值。
开发新药是一种全球性的努力。在这项事业中，作为一名研究者，你的加入，与其他研究者共同参与是非常重要的。在这整个过程中有严格的管理，而每个研究者所起的作用是最基本的。通过提高公众对新药有效性、安全性和价值方面的认识，你将为药品的开发作出巨大贡献。
为什么要开发药品？因为它是必需品。只要有治疗上的需求，就会有一组人和企业原意进行药品的开发。这些新的治疗方法是基于对疾病发病机制的了解和针对新发的传染性疾病。
过去，这是一个被动的过程。但是现在，它是长期而计划周密的一种结果。首先是基于对药品真正的需求。其次是存在一个潜在的市场和存在对投资回报的可能。第三，药品的开发过程需要一段合理的时间才能完成。治疗上的进步是通过药理学、生物学、医疗仪器和手术方法的进步而体现的。
我们应该庆幸生活在这个世纪。如果我们出生在19世纪，我们的寿命只有39-40岁。在21世纪，人类的寿命已比原来提高了一倍，在一些欧洲国家现已达到75岁左右甚至80岁。这是因为生活水平的根本改善。其次，这样高的寿命也是因为人类对疾病有了更好的诊断方法以及对新药的使用。抗生素的发现和胰岛素的使用为人类寿命的延长做出了重要贡献。
新型的治疗药物的出现在改善生命质量的同时，也改变了疾病发展的自然过程。过去我们讨论有关组织药理学和细胞药理学，现在我们谈论基因药理学。我们对人类基因Good Pratice in Clinical Research
95-21 组有了更多的了解，便可以根据疾病遗传机制设计开发药品，这些药品将对以往治疗没有效果的人群起作用。其前景是非常乐观的。在未来的50年内，人类将成功地攻破那些曾经被认为无法或不能治愈的疾病。
药品的开发是个艰巨的挑战。因为药品的创新需要在有限的时间内完成。这是因为在开发过程中代价昂贵，利用资源很多。因此需要世界上不同地区的人群和研究者参与。另外，制药公司发现，他们必须联合起来，促进资源资本的利用，以保证研究的巨大进展。
药物经济学是经济学和医学领域的新兴学科。它正显得日益重要。由于药品制造有严格的规章，它的经济价值的体现是必须的，但医生和公众对此缺乏认识。由于缺乏认识而导致的错误的理解和观念，需要我们的努力加以改变。医生和公众应了解到，药品的开发是如何错综复杂而且充满了挑战。
尽管药品已遍布全球，但药品的销售分布并不均衡。这张幻灯片可以看到：每出售100美元的药品，其中大约有85%集中在三个地区：美国、欧洲和日本。在发展中国家，拉丁美洲、亚洲和非洲，药品的销售只占全球药品市场的14%。因此，制药公司的业务大部分集中在美国、欧洲和日本。
药品研发的主要资金来源是私人企业。一些学术机构参与开发，但真正的研发工作是通过医药公司来实施的。新药的发明主要源于美国和英国的制药公司。其次是瑞士、德国和日本。过去，日本生产的药品多在国内销售，后来只有少数药品进入西方。但是，ICH确定了一项原则：允许来自不同人群的资料共享。我们可以期待，将看到更多的来自日本的新药。
药品的研究与开发代价高昂。制药公司总收益的20%以上要用于药品的研究。这一百分比高于其他类型的高科技公司，比如太空工业、电子工业。总的来说，后两类工业用于研究的经费只占其销售额的4%。而制药公司要花费20%以上。
为什么研究如此昂贵？
因为每合成10000个分子，只有一个能够制成新药进入市场。
因为这一过程需要12-15年的时间。
因为预计花费需要3-5亿美元。
因为需要大约有3000-5000个受试者参加上市前的研究。
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95-22 总之，我们可以说：药品的开发需要充足的经费支持，它代价昂贵，耗时很长。在下面的内容中，我们将分析药品开发的时期。
药品开发的分期（2）
这一部分我们将详细讲述药品的开发。我们将药品的开发分成三个阶段：基础研究阶段、实验或动物研究阶段、临床研究阶段。临床研究阶段还可进一步分成4段：第I期至第IV期。
基础研究中大量时间花费在分子的合成和寻找。然而，更多的时间将投入到实验阶段和人体的临床药理阶段。需要特别指出：临床药理阶段由两部分组成：治疗探索期（I期和II期）和治疗确证期（III期和IV期）。
在I期试验中，我们需要观察机体对新的分子是如何进行处理的，这个过程又称作药代动力学研究。我们还要了解新的分子对机体所产生的作用，又称为药效动力学研究。此后，我们进入第II期。在这期试验中，我们主要寻找一个合适的剂量，用它与安慰剂或与标准药品进行比较。第III期的研究将扩展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第III期结束时，我们将综合所有的信息，提交给每个国家的管理部门的以便获得批准。这个过程需要花费1至2年的时间。当药品最终进入市场后，开始第IV期试验。这期试验的主要目的是进一步认识新药的有效性和安全性。第IV期是没有时间限制的，但如果研究人员缺乏创造力，对产品缺少新知识，会使研究受限。
药品研究，在实验药理学和临床药理学阶段都要严格管理。目前，ICH有明确的指南，指出在临床药理阶段和实验药理阶段如何评估药品的安全性，指南也特别指出了如何评估一个新药在临床上的有效性。
药品评估的新指南定期发布, 并说明如何根据人体不同的发病机制设定相应的新药评价标准。同时也发布有关药品质量的指导说明。在GMP方面，也就是开发阶段的后期，即III 期即将结束时，我们已拥有了一个产品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在这个阶段，我们也知道了如何大规模生产该药品并在一定时间内保证药品的质量。开发一个药品所需要的时间在增加。过去是8年开发一种药品，现在大约需要15年。这15年中，有6年的时间投入在实验药理阶段，7年的时间投入在临床药理阶段，有2年甚至更长的时间是报批期。
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95-23 随着越来越多的疾病被人类认识，同时作为一个药品其治疗以外的价值也被更好的了解，临床药理学时期在延伸。因此，我们所面临的挑战是：如何在最短的时间内开发一个药品，因为，药品的专利在实验药理研究的开始阶段已经生效。专利保护期持续18-20年。在此期间，没有其他人被允许生产这种药品。因此，药品开发和管理当局对药品的批准过程要快马加鞭，以使产品在最短的时间内进入市场。
让我们仔细地看一看有关实验药理学的具体内容。当我们在实验阶段评价一个药品时，我们首先要了解药品能否为生物所利用，在不同的种系中，是否可以通过不同的途径被很好的摄取吸收。我们不仅要知道其药代动力学和药效动力学情况，而且要知道其实验毒理学、急性毒性和慢性毒性作用以及潜在的致畸和致癌情况。
所有这些信息都被收录在一个叫做在研新药（IND）的文件中。这个文件提交给美国FDA和欧洲国家的管理部门，以获得在人体中开始临床研究的许可。
获得正式批准后，日本、美国、欧洲的制药企业和管理部门之间就会加强有关新药信息方面的沟通。IND以后，甚至药品的研究开发计划被批准以后，仍然继续这种沟通。沟通的结果会反映在III期的讨论和计划修改上，FDA和欧洲管理部门就临床研究计划提出进一步的建议，会成为该药被批准的一个条件。
在III期工作完成时，我们已准备好一套包括实验阶段和临床阶段的研究资料用以向管理部门提出新药申请（NDA，欧洲称为MAA）。这一程序大约需要2年时间。一旦药品获得批准，那些包括药品的安全性和生产报告的信息就可以交流。新的适应症会被提交，医学界会对这些新信息高度关注。总之，在一个新产品的生命周期中，制药企业和管理部门之间总会存在一种持续的互动。
我们在这张幻灯片中看到一个倒漏斗样的图表。它代表了药品的开发过程。10,000分子合成之后，只有一个最终经历12-15年的时间进入市场。10,000合成分子中，只有1000个进入实验药理阶段，当中有10个进入I期。
I期是首次在人体内的药代动力学和药效动力学研究。30%合成的分子在I期被淘汰，只有7个进入II期。三年后，这些中的2个分子将进入III期。只有一个最终被管理部门批准。它证实了药品开发是如此精制、复杂且耗资高昂。这张幻灯片显示了药物在实验药理阶段是如何被淘汰的，同时也显示了候选药品在II期和III期阶段因为无法充分展示其附加价值而如何被淘汰。
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95-24 让我们再仔细地看一看每一个时期。I期是药品在人体内的第一次试验。药物试验通常在健康的志愿者中进行。这些健康志愿者来自与研究单位有关的医学学生、药学院学生、生物学学生或此领域以外的健康人。这些临床研究在经选择的临床药理研究单位实施，这些单位分布于世界不同地区。主要目的是探寻药品的安全性。也就是说，药物对机体以及机体对药物的作用在安全性上的影响，也就是药代动力学和药效动力学。正如前面所提到的，30%的药物进入I 期后淘汰,是因为它们或者有生物利用或摄取方面的缺陷，或者因为它们的耐受性较差。
有了I期的结果，研究准备进入II期，也被称为治疗探索期。II期时我们去证实用来治疗特定疾病的药物的有效性。我们也可以与作用肯定的标准药物组或安慰剂组进行比较，观察疾病的反应情况。我们已经认识到，许多情况下安慰剂效应很强。比如疼痛就有很高的安慰剂效应，抑郁也有较高的安慰剂效应。这些疾病以及其他类似疾病，需要安慰剂对照研究，以确定新药相对于安慰剂的疗效和相对于现有治疗的价值。
II 期研究可使我们观察到短期的安全性和剂量范围。这正是需要临床研究者才智的地方。实际上，临床药理学家要用约300-500名相对较小的病人群决定一个药物在其最佳剂量范围内的安全性。
请记住，我们需要将足够的临床评判指标和合格的研究人员结合起来，才能确定一个合理的治疗剂量。因为小剂量的药品低毒性但无效。另一方面，强有效的剂量会产生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一个适度的平衡点。从I期和II期研究中得到的这些平衡参数将被提交到管理管理部门以设计第III期研究。
当我们讨论III期研究时，我们必将涉及到全球开发的主题。世界许多地区参与药品开发。药品的开发需要加速进行并且投资巨大。这个阶段又被称为治疗确证阶段。它是由大规模临床试验组成，与已确立疗效的药物相对照，这些临床试验被用来证明新药的有效性和安全性。为此，数千名的受试者将参加研究，包括不同的人群，比如已服用其他药物的合并有其他疾病的人，由此我们可以了解到药物的相互作用。这些研究通常是对照研究，对照组选用安慰剂或对这种疾病有确定疗效的通用治疗药物。III期试验使我们能够很好的了解当药品用于大规模人群时的作用效果。研究报告最终将提交给管理部门，如果被批准，下一期的研究，即IV期研究可开始。
IV期没有预设的终点。新药研究仅应该终止于我们不再需要寻找其有关的新信息，Good Pratice in Clinical Research
95-25 或者研究人员缺乏创新能力。从根本上讲，IV期试验是要将所研究的药品与同类型的其他药品加以区别。研究还比较药物的有效性并证明该药在药物经济学方面的益处。IV期研究永无止境，你可以成为活跃的IV期阶段的研究者，只要你认为药品上市后需要继续了解其有效性和安全性以及其附加价值的详细情况。
我们已经回顾了药品的开发。在下一节，我们将分析有关药品开发中安全性的不同方面。
药品开发的分期(3)
我们下一步详细讨论有关安全性方面的问题，包括在药品开发整个过程中的安全性评价和上市后的安全性评价。
治疗用药物有益但也有一定风险，即使用这些药物有发生不良事件的危险，因此，在药物的开发过程中评价其疗效和安全性是极其关键的，疗效与安全性应分别评价。
制药公司和管理部门不断的互动，在将药品应用于整体人群时观察不良反应的发生以确定其安全性。虽然难以置信，但目前还没有在药品上市后评价药品安全性的标准，这意味着制药公司和管理机构、医学界和不同国家的研究人员必须保持合作的精神，在药品上市后共同努力，不断认识药品的特性。
这样做的原因何在？从I期到III期试验入选的病例数仍相对较少，只有大约5000名受试者参加了这些短期的对照临床试验，且他们是根据严格的入选和排除标准选择的病人。有些人群根本就未被研究，例如儿童、妊娠妇女和老年人。一些病人在使用其他药物治疗的或已患其他疾病, 他们接受的新药其剂量实际上可能高于或低于人群的推荐剂量或尚未被研究过。这可能会导致不良反应，而在临床研究阶段未被发现，如果其发生的机率为1/5000或1/10000。这方面的研究称为上市后监测。
上市后监测的目的是发现和确立不良事件，并确定其诱发因素，从而评价在实际临床使用中新药的危险性和安全性状况。除了评价疗效外，也可以发现药物的新的治疗作用，上市后监测是IV期中的一部分，也是临床研究全过程中的一部分。
我们现在看一下与一种药物有关的不同类型的不良事件，有A、B和C三类。A类不良事件是最常见的。如果发生率超过1％，则为常见的不良事件，通常不良事件与剂量有关，与药物的作用方式或药理学机制有关，且是时间相关的。暂停使用药Good Pratice in Clinical Research
95-26 物时副作用消失，再用药后副作用又再次出现。A类不良事件常见通常出现于临床研究时期。
B类不良事件较少见，发生率少于1/1000。在这些病例中未确定其诱发因素。通常的机制是由于过敏，免疫因素或异质性，可能与使用药物的时间长短有关，虽然有时也不一定如此。因此B类不良事件更难诊断和认识。
C类不良事件是一种新的类型，其特点是与药物有关的某种病患发生率增加。例如，在儿童服用阿司匹林控制疱疹感染时，出现了脑病和肝功能衰竭的增加，另外一个例子是在使用缓解鼻塞药物的年轻女性中脑卒中的增加或服用降低食欲药物时心脏瓣膜病的发生率增加。
这些不良反应发生在长期用药的离散人群中，其原因不明。目前尚未明确药物在不良事件的发生中的作用，可能很小但仍存在。C类不良事件的研究最少，对其了解最少，但其频繁出现是叫停用药的原因，这类不良事件甚至可以导致药品撤出市场。
我们如何发现不良反应呢？
A类不良事件非常容易检出，因其在临床研究阶段或其后的研究中出现，在某些欧洲国家要求的上市后监测研究中也可检出。我们可以通过自主发表的医学报告或提供给管理机构或制药公司的报告了解它们。对药物作用机制的实验研究也可发现和确定不良反应，因为它们之间有相关性。
检出B类不良事件相对复杂一些，常通过自发报告发现，或通过处方/事件监测（PEM)分析或病例对照研究或对西方国家拥有的药物数据库进行分析而获得。
C类不良事件较少见，更难以检出，在病例对照或队列研究中可以发现。通过分析比较接受该药和未接受该药的人群的大型数据库也可以检出这类不良事件。最后，通过处方/事件监测系统也可检出C类不良事件。不管是哪种情况，作为研究者，你的作用是非常重要的，因为对一个不良事件及时和完整的报告，可以使制药公司和管理机构之间建立良好的互动以确定不良事件的可能关联性。
在这张幻灯片中，让我们看看开发药品和生物制品与开发其他的医疗仪器和术式之间的差别。请注意他们之间有很大的差异。由于对药品和生物制品开发的管理很严格，所以必须完全符合对其科学性的要求。因为没有有力的投入，对医疗仪器和术式的研发管理较少，为研究误差留有的余地更大。制药行业是世界上管理监控最严格的产业。为Good Pratice in Clinical Research
95-27 了努力开发挽救生命的新药，制药公司和管理部门不断保持互动，以保证药品的疗效和安全性。
药品的开发是一个非常复杂的过程，需要判断疗效，观察安全性和其他价值，这都是这个过程的重要支柱。作为一名研究者，你是全球参与药品开发的重要一员。对研发过程有严格的管理，需要你们的合作，以做出正确的医疗决定，并准确地确定不良反应。你们对药物研发的贡献在世界上任何国家都是很关键和重要的。
谢谢大家！希望你们继续下一步的课程，再见。
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95-28 第七讲
临床试验设计 Dr.Guillermo Rodriguez
在这一讲中，我们将要讨论的是临床试验的设计。
20世纪最重要的科学成果是运用科学方法揭示自然的奥秘。用这种方法，我们可以对上个世纪遗留的科学问题找到答案。
科学方法的应用需要对一些自然现象提出问题。一旦我们提出问题，下一步就是提出一个假设，假设能够解释该现象存在的原因。当你有了一个假设后，你就可以进行下一步：提出一个问题能够证实该假设。然后我们可以进行到最重要的一步：制定一个最合适的试验设计去回答这个问题。
针对问题我们主要有三类设计方式。第一个类型是描述性试验。这类试验主要是形成假设。它并不回答任何问题。第二类是分析性或观察性试验，借此我们试图建立原因和结果之间的联系。第三类，这也许是我们将花费时间最多的一种类型，是实验性试验，我们将通过它证明有效性和安全性。
这张幻灯片显示的是通常意义上临床研究的各种类型：科学性试验，观察性试验和实验性试验。这是根据研究者在试验中采取的行动划分的。我们或者观察自然状态以发现一些联系，或对发生的事情进行描述，或者采取干预行动，这种情况我们称为实验性研究。观察性试验又可被分成两种：描述性的和分析或解释性的。
描述性试验。例如：病例报告，系列病例报告，横断面研究，调查研究，主要是描述自然的状态。这种类型的研究的重要性在于，我们对人类疾病认识的大部分信息来源于此。
分析或解释性试验。基于生物统计学的应用，我们可以在危险因子和疾病的关系上找到答案。它们可以是病例对照研究，队列研究，或者是自然性实验。
最后，实验性试验。期间，研究者主动干预试图改变疾病的过程，试图了解治疗措施是否有效和安全。这类试验也可分成两大组，即临床试验和荟萃分析。在本次讲座的最后部分我们将简要讨论它们在方法学上的优劣。
描述性试验对形成假设很有用处。它们不会给你肯定的答案，但它们简单易行，费用低，基本上能够提供关于人类疾病特征、医师的个人经验、无法解释的现象以及创新Good Pratice in Clinical Research
95-29 的治疗方法等的大部分信息。这些试验不能用来建立因果关系；然而，我们所拥有的大部分有关人类疾病的信息都来自该类试验。
最常见的描述性试验的类型在幻灯片中说明。病例报告通常是了解一种新疾病的开始。举一个很好的例子，自有关AIDS的第一份报告，我们从孤立的病例描述中开始了解了该疾病。临床系列病例报告通常来自医院记录的回顾，我们从其中寻找接受过治疗的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我们可以进行人群研究和调查研究。我们可以通过不同类型的研究得到不同疾病特点的信息。
分析性试验是不同的情况。在这些试验中，我们采用科学方法和统计学方法去寻找不同疾病的病因，病原学，预后，更好的诊断方法或试验性的治疗。此时，研究者以观察自然状态为主，而不是去控制治疗。我们不分配被观察的对象。我们可以回顾过去，在这种情况属于病例对照研究，或可以研究现在，它属于横断面研究，或者可以向前观察，即队列研究。Meta分析（荟萃分析）主要比较暴露与非暴露在特定危险因子下的群体，使用统计学方法以建立可能的因果联系。
病例对照研究,作为分析性试验的一部分，是从疾病出发来看危险因子。我们由患有疾病的病人找出有可比性的对照组，回顾过去以了解是否曾暴露于某些危险因子。它由病例，即患病的人开始，从疾病向后寻找到危险因子。对照组和研究组来自同一人群，我们试图确定这两组人中有或无危险因子。这种联系由统计学中比数比（OR)决定。如果比数比大于1，我们可肯定有联系。如果比数比小于1，则没有这种联系。
病例对照研究的优点是什么?这类研究是有效率的,它们用一相对容易的方法收集病例，我们可以用它来研究那些不常发生的疾病。病例对照研究没有队列研究存在的问题，因为它不必等待数年才能得到答案。答案可以很快被发现。它对研究少见疾病特别有用, 尤其是对建立有关问题起因的假设。这类研究花费少，但是它们有一些缺点(劣势)。首先，有时很难保证在病例和对照之间有可比性。因为是回顾性观察 , 所以有时在的确保两个组暴露的可比性上出现困难。可能需要多个对照人群来验证观察结果是该研究的另外一个问题。
在队列研究中，我们采用相反的方法。我们从危险因子出发到疾病。我们选择一个暴露在危险因子中的人群，然后跟踪这个人群（前瞻性）, 有时需数年。在最后，我们评估结果。我们试着去确定是否那些暴露于危险因子中的人群比未被暴露人群有更高的Good Pratice in Clinical Research
95-30 发病率。时常是研究开始数年才能得到结果。这些试验较病例对照研究花费高。在这个试验类型中联系由统计关系中的相对危险决定。正如病例对照研究一样，在队列研究中，如果有肯定的联系，相对危险度必定大于1。队列研究有它们的优点。因为群体从开始就被跟踪, 所以暴露的数据能更容易获得。研究将会显示谁被暴露和谁没有。
队列研究较病例对照研究更充分,虽然他们也有一些缺点(劣势)。首先，在选择队列方面可能有选择偏倚。队列研究的另一主要问题是失访的重要影响。因为许多受试者在队列研究中失防。它还有一个问题是在研究期间受试者的特性可能有所改变。也许某些曾暴露于危险因子中的人改变了他们的行为而不再暴露在危险因子下。或在研究初期未暴露在危险因子下的人在研究期间暴露于危险因子中。此外，诊断标准或方法方面的改变也可以导致监测偏倚。因为科学的进步，我们可能有一个新的检验来诊断在队列研究期间出现的疾病，由此可能完全改变我们在研究中使用的入选或排除受试者的标准。这类研究最重要的问题是它们需要数年才能完成。相比于病例对照研究它们通常很昂贵。
这张幻灯片比较了病例对照研究和队列研究。病例对照研究是回顾性的，而队列研究是前瞻的。所用的判定指标在病例对照研究中是比数比（OR)，而在队列研究中是相对风险度。病例对照研究花费较低，队列研究花费较高。病例对照研究所需样本较少，队列研究所需样本较大。最后，病例对照研究是从效果到起因，而队列研究是从起因到效果。
横断面研究或患病率研究的描述性比分析更强。在这个类型的研究中，我们注重现在。我们不前瞻或回顾。建立一个暴露于特定的危险因子中的总体,而且根据结果的有无对人群进行分类,尝试决定异常的流行程度。其次要目标可包括决定这二组中存在什么危险因子。这类研究时常继之以另一个病例对照研究,因此它们通常被视为病例对照研究的种源研究, 在病例对照研究的基础上我们就能根据统计分析而试图定是否危险因子和疾病之间有联系。
横断面研究的优势:它们有效率；所有的信息可以马上收集到;你不须为一个回应等候数年。横断面研究可以在不同时间点上被重复, 综合这些结果可确定疾病的表现特点。
横断面研究也有一些缺点: 受试者选择偏倚。研究的群体真的具有代表性吗?真的随机吗? 受试者的回应也是一个问题。如果受试者没有充分的回应,可能是该人群不能代表所要研究的人群。缺乏受试者的合作会破坏在一个人群中决定特殊问题出现或缺失的Good Pratice in Clinical Research
95-31 研究的设计和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回应率。在这些研究类型中不总是能确定时间次序关系。是否暴露发生在问题出现以前还是以后总是有争议的。这是个在这些研究类型中未能处理的问题。
我们将在这儿结束。下面将讨论实验性研究。在这类研究中，研究者将对受试者进行主动性干预以解释未解决的问题。
临床试验设计（2）
上一节，我们讨论了观察性试验，在这些试验中，研究人员充当了一个被动的角色：观察发生的现象并努力理解这些现象的本质。本节我们将讨论实验性研究，研究中研究人员要主动对受试者进行干预并且测定其效果。实验性试验是评价新治疗方法之有效性的最有力的工具。它们通过测定试验组和对照组的有效性来比较疾病的后果、病因及病原。
随机双盲对照临床试验是临床研究的金标准。这类试验对上个世纪的科学有重要影响。在医学上通过应用科学的方法，我们已从以判断为基础的医学发展到循证医学。第一个尝试进行的临床试验是在1747年,由一名英国海军军医,James Lindt博士进行。他发现一些水手得了坏血病，想找到一个好的治疗方法。他挑选了12个水手并将他们分成6个组。他对不同的组采用不同的治疗方法；一些人接受海水治疗；一些人用酒精；还有一些用柠檬汁。研究结果是服用柠檬汁的水手不得坏血病。然而，Lindt得出的结论却是治疗坏血病的方法是新鲜的空气。你可能奇怪他得出的结论为什么不是水果预防坏血病。原因是那时候的医学是以判断为基础而且普遍的看法是新鲜空气是坏血病的治疗方法。这使我们了解了那时科学方法怎样的不受重视。
1931年，Amberson发表了第一个随机化试验比较了安慰剂与sanocrisina治疗肺结核病。十五年后，Austin Bradford Hill在英国文献中发表了被认为是第一个现代临床试验。试验中他比较了链霉素与安慰剂对肺结核的治疗。五年后在美国，Robert Austrian发表了美国第一个临床试验文献。该试验描述了青霉素在肺炎球菌肺炎中的疗效。
我们如何对临床试验进行分类？我们可以依照不同的特性、参加研究的中心的数量、对照组、是否随机、是否盲法或形式对它们分类。如果试验依照参加中心被分类，试验可以是单中心研究或是多中心研究。还有医学其他的标准，例如本国研究或国际研究。
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95-32 如何选择对照组? 可以不选择对照组，那么就是非对照性研究。可以采用历史对照,选择相同疾病的受试者，把过去治疗过的患者与现在正接受治疗的受试者比较作为历史对照。许多人认为使用历史对照这个设计就像没有对照。为什么会这样? 历史对照很难评估,或很难与目前的受试者进行比较。它要求我们假定受试者使用的是同一诊断标准或按同样的标准接受治疗。因此很难确保二组之间的可比性。同期对照是对照组的最常用的形式,用这种形式比较两个组，对它们同时进行治疗，可以保证两组接受治疗的标准相同。也可采用自身对照，在这种对照中每个受试者作为他或她自己的对照。显然，这是一个需要一些特殊条件才可采用的形式。
随机化。我们如何将受试者分配到不同的试验组中? 非随机化的试验是可能的。在这种情况下，由研究者决定受试者将接受哪一种治疗。受试者可以依照研究者的决定被分配在A或B治疗组。可以用一个简单的随机化方法。例如投掷硬币或用一个统计图表决定某一受试者接受哪一种治疗。在一个平衡或分层的随机化中，参与研究的不同中心里不同的治疗组的分布均是平衡的。在一个集中的随机化试验中, 进入全球的任何一个中心的每个新的受试者依照单一的标准或统计图表被分配。
设盲的方法是临床试验分类的另一个重要指标。我们可以进行开放的或非盲临床研究，在一些情况下这可能是必须的。例如, 对一个外科手术设盲是很困难的；受试者或接受手术或不接受。我们可使用单盲，既受试者不知道他或她正在接受的是何种治疗，但是研究者确实知道正在给予哪一种治疗。我们可使用双盲，即受试者或研究者都不知道采用的是哪知治疗方法。我们甚至可以使用双盲双模拟设计。当各治疗组使用不同形式的药物时，双盲双模拟设计是一个很有用的设盲方法。如果其中一组接受静脉药物，而另一组接受口服药物,则开使用静脉安慰剂或口服安慰剂维护盲法。两组病人都接受两种药物,一个以静脉形式一个以口服形式, 但此时其中一个是活性药物另一是安慰剂。
试验的形式将是我们在这里讨论的最后一个话题。两组同时接受治疗的是平行组研究。试验也可采用用交叉设计、析因设计或方差分析的方法进行设计。
让我们从平行组试验开始。在这种情况下，依照一些选入和排除标准选择受试人群。然后, 受试者被随机分到两个研究小组中，治疗组A或治疗组 B中的一个。然后比较二个组的结果。另外，二个治疗方法的疗效可用交叉设计进行比较, 我们选择受试人群，分配他们到不同治疗组，组A或组B。当两组治疗一段时间后, 受试者进入一个清洗期，Good Pratice in Clinical Research
95-33 然后用药反过来。接受B治疗的组将接受A治疗反之亦然。在这种形式中，每个受试者成为他或她自身的对照。这个方法提供了最好的对照，也就是说每个受试者将会是其自己的对照。然而，这种设计有它的局限性。它不能够用在急性疾病中，而只能被用在慢性的稳定的疾病中，以确保该病在短时间内不会改变,例如在接受组A和组B治疗的这段时间内。
在析因设计中，有数个组，其中的一个组是联合治疗。例如，第一和第二组可是治疗A和治疗B,第三组是A+B，第四组是安慰剂。这使我们能够评价不同治疗间的协同作用。
我想用几分钟讲讲meta 分析。Meta分析已经非常流行，因为通过利用临床试验库它增强了统计的效能。Meta分析融合了数个临床试验的结果并且对参加试验的所有受试者进行分析。从统计的角度来看，Meta分析非常好，因为样本的大小和统计效能都增加。但是，必须指出这种方法存在一些缺点。首先，很难确保Meta分析中不同时期所有试验组都采用了相同的诊断标准，并且也很难确保各个试验组都使用了同一标准的治疗。医学在变化、诊断标准也在改变，因而使所要分析的不同试验组很难具有同一性。Meta分析的另一重偏倚是数据发表偏倚。我们总想报道阳性的结果，总想报道成功的研究，阴性结果常常得不到不报道或很少有报道。所以，如果对某种疾病已发表的试验进行Meta分析，可能我们就只分析了成功的研究，而这些试验并不能完全代表拟研究的人群的整体。
这张幻灯片展示了从描述性试验到分析性试验到实验性试验的试验效能。从排列中可看出，描述性试验是最基本的。它们提供给我们很多新疾病的信息。它们很重要因为它们产生了假设，但不证明任何事。位于第二层的分析性试验告诉我们危险因素和疾病之间的联系。这是一个非常有效的统计工具，用于证明危险因素和疾病之间的关系。最后是实验性试验，它位于金字塔的顶端，是我们所拥有的效能最大的设计。
总之,20世纪发生了巨大改变。我们从以判断为基础的医学转为循证医学。为了做到这一点，我们运用科学方法揭示自然的奥秘。我们使用不同的科学试验解决不同的问题。描述性试验主要产生假设, 分析性试验试图证明危险因子和疾病之间的联系, 实验性试验是采用主动的干预方法, 它是我们证明疗效的最有力的工具。
谢谢你们的参与。
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95-34 第八讲
应用统计学的基本概念
Dr.Alan Moses
我是Alan Moses博士, 是马萨诸塞州波士顿的Joslin糖尿病中心的高级副院长和首席医生。在这部分讲座中，我们将学习应用统计学的基本概念。我们首先回顾在临床研究中统计学的作用。然后学习统计学的基本概念及常用统计学检验。最后我们将讨论一些所谓的“数据分析中的捣蛋鬼”。
临床研究中统计学的作用是什么？我们所做的就是区分事实和偶然性。我们需要比较组间差异,并检验干预的效应。
那么，临床研究中生物统计学家的作用是什么？虽然我们希望得到令人满意数据并知道如何设计试验及进行分析数据，但通常我们需要依靠生物统计学家的专业知识来选择适当的试验设计和计算适合的样本量。我们都应认识到样本量是由对结果的测定决定的，涉及其精确度、准确度、可重复性和可行性。此外，在进行数据分析时，生物统计学家帮助我们决定使用何种分析工具。在试验开始之前就应确定所使用的统计方法，非常重要的是, 分析方法决不能在试验完成之后加以改变.在对试验进行分析时,统计学的作用是什么?我们应当记住，统计方法仅仅是一种帮助我们解释试验中所获得的数据的工具。它们是一种工具而不是试验的最终结果。而且像任何工具一样，使用统计工具必须小心。计算机可以产生一些或有统计学意义的数据，但是只有研究者才知道该使用何种统计学检验来进行统计学分析。已参加培训的研究者可以很容易地选择统计学检验方法，必须记住的很重要的一点是，对于没有足够知识的人而言，有强大功能的统计软件包可能导致致命性的错误。
生物统计学的重要概念之一是其正确性（validity）。对于关键性的数据分析、试验的结果尤其是结果的发表，正确性都是其核心。有两种正确性: 内部的和外部的(可推广性)。
内部的正确性就是在设定的试验范围内结果是准确的，使用的方法和分析经受得住检验，数据和相关的医学文献均支持研究者对试验结果的解释和结论。
外部正确性或可推广性决定了试验设计是否能够允许所做的观察和所得的结论推广到整个人群。试验人群的选择决定了最大可推广范围，这个概念我们在这个讲座的其Good Pratice in Clinical Research
95-35 它部分已经谈到过。如果研究对象包括男性、女性、不同的种族、不同的年龄分层，那么就有更多的机会将临床试验的结果应用于普通人群。另一方面，受试者的选择也将决定研究和结论可应用的人群范围。例如，如果在临床试验中选择年龄介于5-10岁的儿童，那么该试验的结果就仅能应用于该人群。如果选择45岁以上的亚洲男性作为受试者，那么试验结果就只能应用于这个人群。
在正确性的概念中，应该认识到须有足够的样本量以支持所得出的结论，同时要选择适当的对照人群，特别是强调随机双盲对照这一临床研究的根本的科学方法。著名科学家Isaac Asimov引用过这样一句话“科学工作的可敬之处就在于，任何科学信仰，虽然已具有坚实的基础，仍要不断地被检验看它是否真实，是否普遍地正确”。这是他对正确性之重要性的看法，泛指任何科学范畴也包括临床试验。
现在我们将要讨论如何看待一些类型的数据。首先是相对危险度和比值比。这是评价后果的指标，当比较暴露因素对结果的影响时是非常有价值的。比值比主要用于病例对照研究。相对危险度主要用于队列研究。这两类研究设计在前面的讲座中已讲过。
让我们首先看一下相对危险度。这张表显示是如何得到一个相对危险因素的。表格被分为两行两列，第一列是发病，第二列是未发病。我们看一下发病是否是暴露于危险因素的结果或者未暴露于该危险因素。暴露组发病数被标为A，暴露组未发病数被标为B，非暴露组的发病数被标为C，非暴露组未发病数被标为D。从这张表格中我们可以得到相对危险度，相对危险度是暴露组的发病率除以非暴露组的发病率，即(A/(A+B))/(C/(C+D))。这就是相对危险度。用来计算比值比的表格结构与上表相似，但是计算方法不同。仍具有这样的自变量，暴露于危险因素或未暴露于危险因素与发病或未发病比较。即A和B，与C和D。但是比值比与相对危险度不同，它是由(A×D)，即病例组有暴露史×对照组无暴露史除以(B×C)，即病例组无暴露史×对照组有暴露史。比值比即(A×D)/(B×C)。
在解释关联性检验时,我们如何使用比值比和相对危险度?实际上非常简单。当比值比或相对危险度小于1时，这种危险因素与疾病呈负相关或该因素是保护因素。比值比和相对危险度等1时二者无关联性，如果大于1时，二者均证明为正相关。
以上介绍了临床试验中生物统计学应用中的一些概念。下面我们将举一些例子，看看在分析临床研究数据时如何使用以上及其它的检验方法。
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95-36
应用统计学的基本概念（2）
在生物统计学的第一部分,我们讨论了临床试验中统计学的作用,生物统计学家的作用,以及在不同类型的临床试验中比较结果的一些方法。在这部分我们将学习无效假设一些基本原则，统计学显著性和P值的概念，并简要谈一下样本量。
让我们从无效假设开始谈起。无效假设就是认为被比较的项目之间无差别。在临床试验中就是两组:一组是应用一种药物的治疗组，另一组是使用对照药物治疗组。的确，统计的常规就是用来判断差异是由偶然性或样本偏差造成的，还是存在真实的差异。统计学显著性水平在某种程度上是任意规定的，但是常规上我们定义统计学显著性水平是0.05。这就是P值，即指由于机会（偶然性）导致差异的概率小于5%。这意味着事实上具有统计学显著性时，无效假设的发生率小于1/20。再一次强调，这个定义是一种惯例。
对于P值有许多神秘感。但是应该记住，应在特定临床试验范畴内解释P值。最近我们将P值用具体数值表述，例如0.023而不是小于0.5。事实上这就给出了两样本人群之间差异更多的信息。0.023和0.049都小于0.05，但是0.023统计学显著性更强。通过可信区间可进一步说明P值。可信区间为统计量提供了测量的表示方式，在某些情况下,它还可以提供部分临床重要性信息。可信区间的范围大致是具体统计数值标准误的4倍。
在这部分内容中，也是本次生物统计学课程中最重要的一点是，P值大小并不提示结果的重要性。结果可能具有统计学显著性。但是并无临床重要性。例如，一项包含3000-4000个体的试验，在两种不同的治疗方法之间略有差异，由于样本例数大，差异具有统计学显著性。但是在对被治疗人群的影响方面，从临床角度而言差异并不具有意义。
另一同等重要的方面是，不具有统计学显著性的差异并非不重要。例如，英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）发现强化治疗与非强化治疗的糖尿病患者中大血管疾病(心梗)的发生率有差异，P值等于0.052，不具有统计学显著性，但是临床医师却强烈地认为如果增大样本量或延长随访期，这种差异就会达到统计学显著性，该结果看起来很有临床意义。
在进行统计学显著性分析时,可能出现两类错误。第一类错误是α错误，或Ⅰ型错误：它拒绝了实际上是正确的无效假设。也就是两种治疗措施在疗效方面被认为不同，Good Pratice in Clinical Research
95-37 但事实上二者疗效相同。另一类错误是β错误或Ⅱ型错误，它未拒绝实际上是不正确的无效假设，也就是说真实的差异被忽视。在假设检验中，当我们谈到未能发现治疗效应的可能性时，我们界定的差异的大小是很重要的因素。事实上β错误是受三个主要因素相互作用的影响：差异的程度，受试者的数量和α水平，α水平即研究者确定的在此水平他们将拒绝无效假设。
这就提出了统计检验效能的概念。统计检验效能就是基于事先确定的显著性水平的大小，无效假设被拒绝的概率。检验效能实际上就是β错误的余数：检验效能=1-β错误。β错误越低检验效能越大。对一具体的临床试验设计，检验效能越大，得到具有统计学显著性P值的可能性越大，也就越有希望发现治疗的效益（如果其确实存在）。
你会注意到我们谈论了许多统计学中的常规（惯例），常规是在设计任何试验时，检验效能均应达到80%，在许多试验中检验效能设为90%。从我们已经讨论过的内容中可以看到，增加检验效能的最明显的方法是增加样本量。另一方面，在临床试验中增加样本量会增加费用，并且可能会使受试者暴露于研究用药或方法所带来的不适当的危险之下。所以我们在样本量和检验方法精度之间应取得平衡，使检验效能足够高得以证实特定治疗的益处。
那么什么决定样本量呢？当然是与分析的终点指标有关：我们所需要的结果适合用这些终点指标吗？它们准确吗？是可重复的吗？例如，如果需要进行一个统计检验，无论是关于患者对一种临床状态的反应或是某种变异范围很大的生化检查，即使具有临床意义也很难证实组间存在相对小的差异。如果某一检查的变异10-20%，将更难证实组间存在5%的差异。当然，还有很大一个内容是讲述精度以及拥有精确评价工具的重要性。使用的统计方法有助于决定样本量，并受样本量的制约。此外，样本量有助于决定干预所预测的差异的幅度。
到目前为止，我们已经学习了P值，概率，假设检验和样本量等内容。在下一部分，我们将举一些数据分析的具体例子，并讲述如何使用具体的统计学检验来分析特定类型的数据。
应用统计学的基本概念（3）
Dr.Alan Moses
我们已经学习了一些统计学应用于临床试验的一般概念，生物统计学家的作Good Pratice in Clinical Research
95-38 用，并简要涉及了数据，检验分析和样本量。在这部分，我们继续学习针对性地处理具体数据。
有三种数据类型:
第一类是分类数据。分类数据就是一些彼此之间没有数学关系的数据。既无分级也无顺序关系。例如：性别(男性或女性)，种族，血型。一个人血型可以是A型或B型或O型或AB型，但不可能既是A又是B型。
等级数据就是有序或分级数据。尽管是有序资料但是组距无明确规定，并且不一定相等。例如，社会经济等级，从最易到最难分组。生活质量的评估依据或将人群任意分组，如三分组，五分组，十分组，其中的关系或顺序已知，但是这些组的组距无明确规定。例如分五组时，第一组的组距可以是从1到3,而最后一组的组距可能是从75到100。组距大小可以不同但顺序是固定的。
最后还有区间和比率数据。这些是连续性数据。这些数据的共性是有等级或有顺序，并且各个数值之间具有已知的相等的间距。这类资料可以进行算术运算如加法减法。
我们已经对正态分布的概念非常熟悉。这张幻灯片是正态分布人群的图形显示。在这里，我们看到一条线，代表人群的正态分布，X轴代表人群百分比，Y轴代表感兴趣的指标数值。人群50%点值是人群均数。1个标准差内包含67%的人群，2个标准差内包含95%的人群。这就意味着，根据定义，即使是正态分布人群，也有2.5%的人在2个标准差之下，2.5%的人在2个标准差之上。这就是说，在正态分布人群中，占很小百分比的个体，即5%的人，其指标是在所谓的正常范围之外。
不同的检验方法用来分析不同类型的资料。分类变量通常可以使用x2检验。列2×2表进行x2检验。x2检验代表(实际值-预期值)2/预期值。其它类型的分析也可以用于分类变量。包括Fisher 精确检验和logistic回归。当整体样本量均较小或任意一格预期值较小时，Fisher 精确检验尤为有用。logistic回归是一种模型，评价二分变量结果(是或否)发生的概率。
这张幻灯片显示的是数据分布数值。在这种情况下，可以确定这张幻灯片左上角的具体数据是代表实际实验的真实值还是误差值。这些数据来自于我本人的临床试验。这张幻灯片显示血清胰岛素水平(Y轴)和体重指数(X轴)之间的关系。体重指Good Pratice in Clinical Research
95-39 数介于15-60：从体瘦到非常肥胖，可以看到体重指数的增加和空腹血清胰岛素水平增加之间的关系。
现在让我们看一下左上角的数据。这是体重指数为22的受试者，其预期的空腹血清胰岛素水平较低，但是实际空腹血清胰岛素水平接近200。这是误差(实际上值是17，小数点位置标错)还是此值真是介于170-180之间？这个特殊的例子确实是一个真实的实验值。这个个体代表的是胰岛素受体出现基因突变由此引起严重的胰岛素抵抗的人。这个数据针对相对体重指数与胰岛素水平的关系，将个体与正常人群之间的差异以图形形式表示。
下一张幻灯片显示图表数据的其它方式。这些是箱式图，可以提供大量信息。它们提供了中位数，数值范围，数值的变异范围，可以用于特定临床试验的不同结果的表示。在这里，具体数据是不重要的，图上的数据所代表的含义是重要的。
对连续性数据可以使用不同的统计学分析方法。我们最常使用的方法之一是所谓的Student t 检验。比较两样本结果的均数，以确定它们相同或是不同。要使用和解释t检验需要知道样本量，两样本均数间差异的大小，每一样本中数据的变异性。应注意这些条件与计算临床试验样本量所需要的条件相似。
应当记住当进行多重t检验评价同一干预的多个结果时，必须应用校正因子。也就是说，如果同一干预有40个不同的结果时，使用Student t 检验进行时，应该给出校正因子。否则，就有可能这些结果中的1或2个单独是由于机会的原因（偶然性）具有统计学显著性，有1/20的机会，P值等于0.05，其结论将是不正确的。
也可以使用方差分析对连续资料进行分析。方差分析适用于连续变量的多组比较，它不能区分不同的活性治疗组间效果的差异，仅能评价这些组与对照组之间的差异。另一方面，就连续性变量而言，给定X值线性回归就可以算出Y估计值。它的优点在于可以直观地观察数据，帮助识别异常数值。
这张幻灯片显示连续性数据的评价。在这里，我们看到用简易智力状态检查（MMSE）所测定的智力状态的变化，有记忆力障碍的个体被划分入安慰剂组或两种不同剂量的雌激素组观察：正方形表示低剂量组，三角形表示较高剂量组。注意，从这个相对较容易进行的临床试验中可以看到，与安慰剂组相比，雌激素干预可以有效地降低记忆力的恶化率。
Good Pratice in Clinical Research
95-40 现在常对不同类型的资料进行生存分析。我们已经逐渐认识到生存数据不仅仅是指观察的结果是死亡，最初我们是从癌症试验开始生存分析，但有时结果可以是特定的终点事件，例如，疾病复发、青春期出现、需行冠状动脉旁路移植术、或者心肌梗死。做生存分析有两种不同的方法。
一种是Kaplan Myer 分析，它是围绕单变量对两组进行比较。另一种是Cox比例风险模型，它是比较几种自变量对生存时间的共同影响。这张幻灯片使用Kaplan Myer 生存曲线显示了, 外科手术干预(上图)或药物干预(下面这条线)对患有颈动脉狭窄的个体继续发展为同侧卒中的影响。从此图中你可以了解到，外科手术与药物相比(下面这条曲线)在一段时间内(X轴代表年)可以降低发展为卒中的危险。
该图还提供了另外一些信息(图的下部)，接受外科手术或药物干预后每年分析的研究对象的数量。在一个图表中以提供大量关于临床试验的信息，包含的研究对象的数量，不同干预的结果。
我们已经学习了数据，如何把数据制成图表，如何分析数据，在临床试验设计的范围内如何解释数据。在最后一部分我们将谈谈在临床试验设计过程中，未对受试者的选择和分组进行严格控制而造成数据的混杂。
应用统计学的基本概念（4）
Dr.Alan Moses
在本讲座的前面几部分，我们已经学习了统计学的一般原则，如何评价数据，如何将数据制成图表，如何分析数据。在最后一部分，我们将学习一些所谓的“数据分析中的捣蛋鬼”。它们常常引发一些意料之外的结果，从而使研究人员和临床试验结果迷惑或误判。事实上，在临床试验中我们非常依赖统计学。我们将要学习偏倚、机会遇、共线性、混杂因素和效应修饰。
偏倚之一就是所谓的选择性偏倚。这是研究者在将研究对象进行分组时发生的偏倚。他也许会选择具有某些特性的个体分入特定的组，从而预先影响了干预的结果。因此在临床试验中，盲法分组非常重要。另一类偏倚就是所谓的评价偏倚，是指研究者的偏见或预判断改变了试验结果。
安慰剂效应, 我们对这个概念都非常熟悉。它的意思就是，如果一个研究对象Good Pratice in Clinical Research
95-41 认为自己正在进行一种活性治疗，那么在他身上就会出现正面效应。认识较少但是与安慰剂效应作用一样的，被称作有害安慰剂效应。它的意思就是，如果一个研究对象认为自己正在服用安慰剂，那么在他身上就会出现负效应。还有一个概念称作停药效应，研究者倾向于排除服用安慰剂的研究对象，认为他们不会像活性药物治疗组一样有效。再次说明了，对研究者而言，对具体研究对象的治疗分组保持盲法非常重要。
记忆或回忆偏倚，通常发生于某一组的研究对象更容易回忆起某些事件，而另一组的研究对象则不然。这可以影响需要收集一定类型资料的研究，和某些设计类型的研究结果。
宣示偏倚，一个试验组的研究对象叙述他们的经历时较其他组更准确。这样就会影响结果，影响试验数据的分析以及试验的解释。
我们已经谈到临床试验中会发生的各种类型的偏倚，但是我们别忘记，机会（偶然性）本身就是一种数据分析的“倒蛋鬼”，机会代表了偶然因素导致的结果的可能性，记住P值，而且根据定义，按照常规设定的P值为0.05就表示，你接受有二十分之一的机会由偶然因素导致的结果。我们要使用针对这个问题的统计学方法。记住前面的一个例子，在一个临床试验中就单一干预做的40个不同的分析。很可能由机会造成在这40个分析中可能有2个是有统计学差异但并不符合实际。这两个结果完全是机会产生的。这就是为什么要在进行多重t检验时必须校正。
共线性是指一个观察的因素与暴露有关但是与所观察的疾病无关。例如，在患有肺癌的研究对象的口袋里有火柴，就会假定火柴可以引起肺癌，但事实是火柴点燃了研究对象吸的香烟，而不是点燃了研究对象起居室的壁炉。共线性可以建立一种并非真正的关联，它是由于一件事情与另外一件直接与结果相关的事情有关。
混杂因素就是那些与暴露因素有关但是与结果无关的因素。例如暴露因素是一个化工厂的苯和氯乙烯，哪一个是癌症的危险因素？如果一个研究对象均暴露于二者，则不能区别它们。只能得出这样的结论：暴露于化工厂的某些物质与癌症风险增加相关。
效应修饰通常是指两个因素协同作用导致结果，例如深静脉血栓形成，当研究对象口服避孕药和吸烟时它的发生率远远高于其中任一危险因子的研究对象。也就Good Pratice in Clinical Research
95-42 是说吸烟与口服避孕药或雌激素相互作用增加深静脉血栓形成的危险。同样的，口服雌激素与吸烟相互作用增加深静脉血栓形成的危险。两因素的协同作用增加一种效应的可能性，但是不能鉴别一个因素对另一个因素的影响。仅仅可以说这两个因素联合作用比单一因素有更大的作用。
让我花几分钟总结一下统计学在临床试验中的作用。在另一部分中，我们谈到过试验设计，我想现在你们应该更清楚,在启动一个临床试验的时候必须认真选择试验设计。你必须考虑你的结果的测量的可行性问题，包括测量的准确性、可靠性以及其范围。这样会有助于在特定的临床试验和样本量下确定统计效能。你必须考虑你的样本量并且选择一个足够大的样本量，这样你才能在两种干预的结果确实有差别时检测出这种差别。你要在试验开始前就和统计学家讨论可能的统计分析方法。记住，你不能在试验完成以后改变统计方法，这一点很重要。正如著名心理学家B.F.Skinner所说，研究项目并不总是得到预期的结果，但是，必须实事求是。科学家必须尊重客观事实。
在最后的部分我们已经广泛讨论了临床试验中统计学的作用。这不是统计学教程，只是希望帮助你理解统计学的作用，以及使用好有助于临床试验中数据分析的统计学方法。实际上，正确使用统计学方法可以使临床试验的结果更真实可信，并有助于我们研究新疗法，或者至少有助于我们理解医学文献中的数据。
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95-43 第九讲
临床试验结果的发表 Dr.Robert Rubin
我们现在讲的这一部分比较有趣。我们已经完成了一个临床研究并且认为应该将结果发表。但同时，正如很多医生那样，我们需要克服写作带来的惶恐。在这新的一节中我们要做的是复习有关作者的责任，但是重点在于讲解在你们获得数据并核实后如何完成一篇文章。
我们先从作者的责任开始。第一，你需要有一个值得发表的明确的信息：为什么你要把研究结果写成报告？；第二，你应该用恰当的文字明确和真实地表达你的信息；第三，如参考其他出版物，应说明出处表达感谢。我们应避免一稿两投，也需要充分披露是否存在任何潜在的利益冲突。临床研究的资助越来越多来自民间，这样很好。我们需要写出的是研究资助的来源，研究者是否与产业界有联系，这些都是读者应该了解的。
我们为什么要受累写论文呢？第一，它在我们对事实和观察的评价上更具严谨性和条理性；第二，很清楚，为文章发表组织你的数据的过程可以产生新的认识；第三，我认为也是最重要的概念，就是科学研究是连续的。它并没有一个明确的开始，也没有明确的终点，一个成功的研究项目是，从你所得出结论的地方能产生出新的假设，并且设计出新的研究以便在已完成的研究之基础上进一步深入下去。
公平的说，大多数的医生对于写作感到并不舒服。实际上，这曾被称为医生的“写作失能症”。为什么会这样，为什么我们很多人在写文章前很犹豫？因为写一篇准备发表的文章需要严谨性和条理性。这基本上是一种孤独的工作，而我们之所以成为医生原因之一是我们都喜欢与人接触。大多数的医生未接受过科学论文写作的训练，我们没有多少时间，也没有多少好的榜样能够成功地将临床工作、研究和写作集于一身。
但是，有很多促进我们写文章发表的理由。可以提高我们思维的严谨和清晰程度。但更主要的是，我想强调这一点，这是我们的责任。做为医学界负责任的一员我们有义务将我们的思想与人分享。我想当我们从人体研究中获取到灵感时这种义务显得尤为迫切。这是另一个理由让我们与大众分享我们的结果和想法。实际上，发表文章可增加信任度和威望，而且从阅读文献中开扩独特的视野。我想给你们一个建议，一旦你自己也参加了写作的过程，你将成为一个更好的读者、更有竞争力的读者和评判者。
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95-44 医学写作的目标是明确的。你们必须清楚的知道读者是些什么人。如果读者是专科医生，则可以假定他们已有了一定的相关知识，如果读者是那些全科医生，则上述假定便不成立。你应该有一个明确的目标，即为什么要写作，要达到什么目标，你想说明的观点是什么。你应该作到精心、正确无误，在提出观点时简单明确。
那么应如何做呢？最基本的步骤是什么呢？首先，你要知道你为什么要这样做，为什么做研究，为什么写报告。你的任务是什么？你的读者是什么人？第二件事情，你在确定任务后，即要对本领域进行调研。你需要知道以往发生了些什么，包括在文献中及根据我们自身的经验。下一步是我认为最重要的一步，进行自由组合。将你所有的想法写下来，不用去考虑其顺序或表达的方式，只要把它们写下来。一旦你将想法记录在纸上，你已经将有效写作的主要障碍排除了，下一步你就可以组织、再组织、书写、润色、精炼，将自由组合的东西变成一个富有逻辑性的系列论点。
我们所有人都有过给杂志投稿被退回的经历，这有一些原因，有些是可以修改的，大多数是可以修改的，很少一部分是无法修改的。就无法修改的情况来看，唯一的原因是其研究的设计或实施很差，可修改的原因有：文章投送的杂志不对，或者研究本身很好但写作时失掉了必要的东西。在这种情况下，可以从审稿人的意见中得到很多的帮助，他们会提出有益的建议。对那些母语是非英语的人来讲，用第二语言英语写作特别要提出一些忠告，编辑们对英语是其第二语言的人们所面临的困难是非常同情的，他们会提供帮助。但是提一点忠告，在文稿第一次投出去以前，仔细阅读并改正语法错误，使文句通顺，这样将减少你很多烦恼。
最好的准备是在你开始进行研究之前进行。复习文献，回顾自己的经验，你可能甚至想写一篇回顾性的文章，就此我们将马上要讨论。不过，通过将这些整合到一起，会使在你设计的前瞻性研究中将要检验的假设可以更清晰明确，你一定要非常清楚拟验证的假说是什么，主要终点和次要终点是怎么定义的，什么是成功，什么是失败。你们数据分析计划在研究开始以前就应很清楚。如果试验成功进行，你对研究的重要性看的十分清楚。显然如果不是特别重要，你就没有必要花时间并让病人加入人体研究。最后一点，如果是一多中心的研究，现在这越来越常见，你应该考虑清楚作者的责任和权益，这些应该在研究开始之前就定下来，比如有一个论文发表委员会，做出妥善安排并为各方所接受，指定谁来写第一篇、第二篇或第三篇文章，利用哪一部分的数据
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95-45 这些是基本概况的介绍，我们下面要讨论的是在实际写文章时如何做。
临床试验结果的发表(2)我们现在将要讨论的问题将涉及到书写文章的复杂过程。我们先从一个临床研究者最常的撰写文章开始。这即是随机临床试验的论文。主要包括以下几方面的内容：摘要：是下面每部分的小结；简介：介绍研究计划的理论依据，明确陈述研究假设，以及进行这项研究的理由；研究方法：研究是怎么做的；结果：研究的发现；讨论：从中学到了什么，得出了什么新的假设，临床实践中做哪些改变。
简单介绍了这些背景后，我们来详细讨论其中的各个部分。第一，简介，研究计划的理论依据是什么？为什么这是一个令人感兴趣的问题？目前在这方面的知识怎样？你的假设是什么？为什么你所选择的研究设计有可能回答这些问题？
材料和方法这部分很重要，因为这部分说明你实际上做了些什么，对谁做的。研究人群的特点：他们的年龄、性别及种族背景。在什么地方做的研究，诊室、医院还是护理院，特别重要的是介绍设定的入选和排除标准。研究的设计须仔细的叙述，包括采取的干预方法，所评价的主要终点和次要终点，以及分析数据采用的统计方法。注意很重要的一点。在研究开始前应认真仔细的确定研究终点和采用的统计方法，在你看到数据以后改变这些方法是一种欺骗行为，并为所有人所反对。
现在我们讲结果部分，这里仅仅是事实，没有解释。这些事实包括，描述入选病人的情况，发生了什么事情，统计分析的结果，重要的是把所有进入研究的病人都算进去(所谓ITT分析)，然后有统计分析方面的数据，表格和图在结果部分是清晰显示数据的重要方法。
在撰写中可能最重要的部分，也最需要研究者和作者技巧的是讨论部分。在此你要指出：假设是被证实还是被推翻？为什么读者应该关注这些结果？其意义和重要性如何？你需对矛盾性或反常的结果做出解释。你有权利根据研究结果提出新的理论或新的假设。但与你所介绍的研究结果不相干的新假设你则无权提出。你需要说明研究结果如何改变了现有的认识和想法，或对某种临床问题的处理方法。最后，最有价值的研究可产生新的假设并提示新的研究。
撰写的下一步是写摘要。重要的是要认识到文章发表时首先呈现的是摘要，但作者Good Pratice in Clinical Research
95-46 直到完成文章的所有其他部分以后才开始准备摘要部分。摘要是不超过250个字的小结，格式与全文相同。通过一两句话来介绍简介内容，说明研究涉及到的假设或问题，材料和方法部分说明何事、何时、何地、何人及如何做。结果显示主要的发现，讨论则用一两句话概括说明你的研究发现。
我们现在将注意力转移到第二种文章类型――病例报告。首先研究简介说明你为什么要选择发表这份病例报告，下一步进行病例描述：说明这个病例所有令人感兴趣及值得发表的事实。讨论部分的目的是基于以往的知识对这个病例进行分析，从这个病例中得到了什么新的认识、新的教训或新的假设。
最后一种值得一提的文章类型是综述。首先简介说明为什么选择这个综述题目，你试图回答什么问题？方法部分与我们以前介绍的随机临床试验的论文略有不同。方法部分介绍了你如何查找文献，选择这些文献的标准是什么，如果包括了病例回顾，则应介绍如何纳入病例报告；入选和排除标准是什么？结果：你的发现。最后是讨论和结论：所有这些的意义是什么？研究设计的局限性何在？你已经描述你做了些什么，现在还应说明你所做的可能导致分析中的什么偏倚。最后提出有希望下一步做的随机临床试验的新假设。
在总结以前，我想用两句名言来与你们共勉，以总结我对撰写科学论文的观点，第一句是William Zinnser所讲的“失败是智慧之母”。临床研究的特性是我们将面临的失败多于成功。不是所有的假设都能够得到回答，当你投出去的文章第一次被退回的时候你可能面临失败，但你进步的秘密在于你重新开始，从中吸取经验，再次去尝试，这样就能进步。
第二句话是我的一个好朋友所讲的，是荷兰的Ben de Pauw教授，他曾说：“我们信奉上帝，如果是别人，我们需要数据”。在文章中我们讲的每个字句都与数据相关。即使是我们的假设也要基于来自文献、病例综述或是随机临床试验的数据。
总结一下我们所讲的内容，我们提纲携领地介绍了作者的责任，我们讲述了三种最主要的文章形式，我们提供了写综述文章、病例报告和随机临床试验论文的指导原则，我们也讲了我们面对的挑战。我希望这些能够对你们有所帮助。
谢谢大家！
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95-47 第十讲
临床研究单位的评价 Dr.Julio Camps 大家好！我很荣幸今天能与大家在一起讨论有关研究者及研究单位的选择问题。我是Julio Camps博士，我是一个内科医生，曾经在Buenos Aires大学的心内科工作过数年。我在1998年加入辉瑞公司担任临床研究总监。那时我负责管理由辉瑞公司纽约总部资助的研究。此后我担任了辉瑞阿根廷公司的医学总监，在过去的三年中我负责拉美南部地区的临床研究及医学部工作，最近我被任命为负责拉美与印度临床研究的医学总监。
虽然在研究者和研究单位的选择二者之间略有不同，但实际上这二者是紧密结合在一起的。让我举个例子，你有一个很出色的医生，但无论从人员角度还是技术角度他都没有充足的资源，那他就不能做好一个试验。另一方面，有一个非常好的诊所，有最好的仪器设备，但如果你没有一个诚实、有才能、主动和全心投入的医生，你也不可能成功。
我们看第一张幻灯片，看一下临床试验所需要的机构，临床试验中最常用的机构类型包括学术性研究中心、医院、临床研究所、社区诊所和私人诊所以及合同研究组织(CROs)。鉴于本讲座是一项通用的课程，我想告诉大家，它们在世界上不同地区会有所差别。例如在有些国家，医院是进行研究最好的单位，而在另外一些国家私人诊所也是合适的地方。
选择研究者的步骤是什么呢？首先，由研究申办者进行最初的接触，邀请其参加。我强烈建议要当面交流，你们可以打电话，但根据我的经验，当面接触效果会更好。下一步要签一份保密协议书，开始试验前的实地访问，最后由申办者对研究者进行评估，确认能否接受。
我们如何发现有潜力的研究者和研究单位呢？一种方法是复习当前的相关研究领域的文献，我们可以看在过去2～3年中发表文章的各研究组的成员情况，另一种方法可以通过像地区会议或国际会议这种会议场合了解那些在相关领域确实有经验的活跃人物。还可使用医学会名录。例如你可以查找巴西心脏病学会的医生名录。一个重要的资源是你公司内或CRO中的同事们的个人经验，他们可以给你提供在哪里可以找到好的研Good Pratice in Clinical Research
95-48 究者的信息。当然，可以通过申办者的研究者数据库找到研究者，但是这种方法很局限。来自对研究感兴趣的研究者的通信和电话会是一种很好的资源。我个人的一次经历就是，我曾接到了在某个领域做一项研究的建议，但那时我所在的公司还没有这方面的药物。两年后我们忽然有了这种药，且需要做临床试验，所以我们又去找这些提建议的研究者。因此与他们保持联系，保留他们的简历是很重要的。
另外一种查找研究者信息的方法通过其他研究者的举荐。在这种情况下，有的人可能有倾向性，你必须客观一些。我们也是人，我们有朋友，有时会倾向于推荐自己的朋友，而他们并不一定是最好的研究者。
提供给可能做为研究者的人的初步信息应包括研究简介及产品简介，试验根据，简单的试验设计，受试者的数目及类型，治疗时间，要求的评价方法。这是很重要的工作，因为这时研究者可能有点感觉，对试验的复杂程度有所认识，如果他诚实的话，他会说，可以，我可以做这项研究，或者他会说：“非常感谢你，但我做不了。”
对于试验的时间段安排也很重要，如果你计划一个研究2年出结果，那么5年后才得出的结果就将一文不值。还有，在初次接触时，有关ICH GCP的基本要求应提供给医生。
我常考虑的非常重要的一点是他们既往临床试验的经验。如果研究者曾经做过各期的试验，不管是Ⅰ期、Ⅱ期还是Ⅲ期，这明确说明了研究者已习惯于做研究和收集数据。另外，他们的教育背景和行医执照非常重要，证明他们具备适当的资格。还有一点是拥有在治疗领域和研究操作方面所需要的知识。这样可以保证一个双赢的局面，如果研究者没有做临床试验的经验，申办者密切的监查可以帮助研究者按GCP的要求做临床试验。在此情况下，研究者发挥了他的知识技能，从而导致双赢的局面出现，再者，研究者有保存研究记录的管理规范、研究机构有关于接触原始数据的规定和途径都是非常重要的。在一些国家或一些研究机构中，不允许申办者接触核实原始数据。而这是根据ICH GCPs的原则进行临床试验时所无法接受的。
还有一点很重要，研究者需要非常了解有关的法规要求，还要深刻体会GCP指导原则，了解申办者及研究机构的标准操作规程(SOPs)，这可能给一些研究者增加负担，但这是记录好和做好临床试验的唯一途径。
我要特别强调的是上述三点的重要性。在做临床试验时伦理方面的高标准要求和专Good Pratice in Clinical Research
95-49 业人员的正直诚实是必不可少的要求。正如你们所了解的，在从Ⅰ期到IV期临床试验中，保护患者利益是最重要的事情，因此对研究者行为方面有很高的伦理要求是极为重要的。而且研究者和申办者之间应有一份协议，涉及研究预算与经费方面的事宜。这是非常重要的一点，因为研究者花费了时间，他所付出的时间和辛苦应该得到补偿。另外一个非常重要的方面是研究者必须有充足的时间去做与试验有关的工作。有些研究者非常繁忙，他们无法承诺去做与试验有关的工作。有能够提供支持的工作人员是非常重要的，这些工作人员须有足够的资格去承担具体的临床试验工作任务。研究单位须有足够的受试人群，诊疗方面的条件设施必须足以满足具体研究方案的要求，实验室的设施必须足以满足研究方案要求的具体实验室检查项目，使用中心实验室时除外。但是，即使使用中心实验室，仍应有关于采集血样和样本运送的恰当步骤。
现在我们已讲完第一部分，我们将进入下一部分的讨论。
临床研究单位的评价(2)
在本课程的第一部分，我们讨论了研究者和申办者的初步接触，在这一部分中我们首先讲一下研究中另外一个非常重要的部分：文件管理。我们需要把在前一部分所讲的内容应记录下来，做法是通过试验前访问，有的公司也称为研究前访问。在这次访问中，我们将进一步对研究者的资质进行评判和确定。将客观地判断研究者及其工作人员是否有时间做试验。有时候研究者非常积极地想参加，但他们确实没有时间，或者已参加了其他的试验，妨碍他们参加我们的试验。这时我们也可以评价试验与工作人员，设施，仪器和是否有与试验有关的受试者人群，是否满足要求。我们还需要评价具体工作人员对试验的兴趣如何。
非常重要的一点是看到所有的工作人员愿投入试验的工作。如何判断呢？可以通过参观来来观察，可以到实验室、办公室、试验单位周围的地方看一看。与研究单位的可能参与试验的工作人员会见是有好处的，另外，那时应与研究者或助理研究者会晤。试验的协调员是做临床试验的一个非常重要的人物，如果我们打交道的一个非常重要的教授没有时间来监督研究的具体工作，那么研究协调员则是一个关键性的人物，一定要与这个协调员单独会晤。对能否入选足够的受试者的评判须记入文件，最后写一份试验前或研究前访问报告。虽然在有些公司，如果研究单位在过去12个月内被评估过，则可减Good Pratice in Clinical Research
95-50
第二篇：GCP培训总结
篇一：gcp培训1
1、gcp名词解释及定义：药物临床试验质量管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包 括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等等。
2、gcp的核心：科学性和伦理性。
3、gcp制定依据：《中华人民共和国药物管理法》《中华人民共和国药物管理实施条例》
4、实施gcp的条件：
1、有合格的研究者；
2、有标准的试验方法；
3、有严格质量控制体 系；
4、有完善组织控制体系；
5、实施gcp的目的：试验方法科学性、试验过程规范性、数据真实性、结果客观性、资料 完整性。
6、gcp主要内容：
1、总则；
2、临床试验前的准备和必要条件；
3、受试者的权益保障；
4、试验方案；
5、研究者职责；
6、申办者的职责；
7、监查员的职责；
8、记录与报告；
9、数据管理与统计分析；
10、试验用药品的管理；
11、质量保证；
12、多中心试验；
13、附则。
7、受试者的权益保障：伦理委员会、知情同意书。
8、赫尔辛基宣言：尊重人格，力求使受试者最大程度受益和尽量避免损害。
9、知情同意书的主要内容： 1)该药物临床试验的性质、目的 2)试验用药的名称、类别 3)纳入该实验的适应症
4)指明该试验已获sfda和伦理委员会的批准 5)说明入选要求和排除要求
6)试验的内容和过程，如检查、治疗和时间 7)受试者可能的受益和风险：效果和不良反应 8)受试者应承担的义务
9)受试者免费获得的试验用药及由于试验需要增加的检查 10)受试者可能被分到治疗组或对照组
11)被告知是自愿参加，可随时退出试验12)试验期间可随时了解试验相关的信息 13)受试者的个人资料得到尊重和保密
14)补偿和保险：如发生不良反应，可获得及时的诊治和适当的补偿 15)申述和权利：向有关部门和伦理委员会 16）提供负责接待受试者咨询的医生姓名和电话
11、临床研究病例数的估计： ⅰ期：10～30对 ⅱ期：大于100对
ⅲ期：大于300例（试验组）ⅳ期：一般大于2000例
12、主要研究者的资格：
1、在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；
2、具有试验方案中所要求的专业知识和经验；
3、对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；
4、熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献；
5、有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。
13、临床试验中研究者的职责：
1.主要研究者接受国家、省食品药品监督管理局、卫生部门和机构及专业负责人领导。2.检查申办者提供的临床前研究资料、文献资料、sfda临床试验批件、临床试验药物药检报告和初步试验方案是否符合有关要求。3.组织科室讨论决定是否承担本试验项目。4.与申办者一起设计试验研究方案（包括crf、知情同意书等）。
5.负责组织实施临床试验，召开科室协调会，确定本项试验的各主要研究人员，介绍临床试验方案，明确职责、分配任务。
6.负责对参与试验研究的人员进行gcp知识、试验方案、试验相关技术的培训。7.组织项目会议，汇报研究进度，存在问题，确定解决的方法。8.组织科室研究人员进行项目自查，发现问题，及时解决。
试验结束后，主要研究者负责检查研究人员的试验报告，统计试验数据，并撰写临床试验总结报告。
14、不良事件（adverseevent），病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。
严重不良事件（seriousadverseevent），临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。
15、哪些情况终止试验：
1、出现造假行为；
2、原始资料不能溯源，住院受试者无住院病历；
3、出现大范围非预期不良反应或严重不良事件；
4、试验用药品存在严重质量问题；
5、已证明试验用药无效；
6、受试者安全未能得到有效保护；
7、违反gcp其他情况
16、什么叫sop：sop是为了有效地实施和完成临床试验而针对每一工作环节，每一步骤或每一具体操作而制订的标准而详细的书面规程。
17、sop的分类：sop分四类：管理制度类-gl，设计规范类-sj，工作程序类-cx，仪器设备类-yq，应急预案-yjya
18、crf：病例报告表。
ich：人用药物注册技术要求国际协调会议。篇二：gcp培训试题库 gcp培训试题库
2010-02-26 15:15:36| 分类： 计算机 | 标签： |字号大中小 订阅
第一部分 必考题
1.gcp中英文含义？主要内容？实施目的？起草依据？颁布、施行时间？（30）
简要答案：gcp: good clinical practice，即药物临床试验质量管理规范，是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告等。实施目的1.保证临床试验过程规范、结果可靠；2.保护受试者权益和安全。起草依据：赫尔辛基宣言，注意强调保护受试者权益和试验质量。颁布、施行时间：2003年6月4日发布，2003年9月1日实施 2.cro、crf、sop、sae中英文含义？（20）
简要答案：cro：contract research organization，合同协作组织 crf：case report form/case record form，病例报告表，病例记录表 sop：standard operating procedure，标准操作规程 sae：serious adverse event，严重不良事件 3.严重不良事件？报告要求？（30）
简要答案：严重不良事件可定义为致命的或威胁生命的、致残的、先天性不正常、能够导致门诊病人住院或延长住院时间的事件。发生肿瘤、妊娠或超量用药及其他明显的治疗事故等也被视为严重的不良事件。
研究的申办者要将所有的严重不良事件十分仔细地记录在案，进行迅速而认真的处理，并在规定的时间内向申办者、伦理委员会和药品监督管理部门报告，我国规定申办者应在24h内向国家和省级药品监督管理部门报告所有不良事件，也应同时向批准试验的伦理委员会报告这些事件。
4．如何保障受试者的权益？（10）简要答案：根据gcp原则制定sop，并严格遵照执行；加强伦理委员会的作用；签署知情同意书等„„
5．稽查和视察的区别？（10）
简要答案：稽查由申办者委托其质量保证部门或第三者（独立的稽查机构）进行。是指由不直接涉及试验的人员对临床试验相关行为和文件所进行的系统而独立的检查，以评价临床试验的运行及其数据的收集、记录、分析和报告是否遵循试验方案、申办者的sop、gcp和相关法规要求，报告的数据是否与试验机构内的记录一致，即病例记录表内报告或记录的数据是否与病历和其他原始记录一致。
视察又称检查，指药品监督管理部门对从事药品临床试验的单位对gcp和有关法规的依从性进行的监督管理手段，是对开展药物临床试验的机构、人员、设施、文件、记录和其他方面进行的现场考核。现场检查的主要内容分两类：机构检查、研究检查。
以上答案仅供参考，请参照国家颁发的gcp复习。
第二部分gcp试题 part i_单选题
1001 任何在人体进行的药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或研究药品的吸收、分布代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效和安全性。a 临床试验b 临床前试验c伦理委员会 d 不良事件 1002 由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。a 临床试验b知情同意 c伦理委员会 d不良事件
1003 叙述试验的背景、理论基础和目的、试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成条件的临床试验的主要文件。a 知情同意b 申办者 c 研究者 d试验方案
1004 有关一种试验用药品在进行人体研究时已有的临床与非临床数据汇编。a 知情同意b 知情同意书 c试验方案d研究者手册
1005 告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿认其同意参见该项临床试验的过程。a 知情同意b 知情同意书 c 试验方案d 研究者手册
1006每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。a知情同意 b 知情同意书 c研究者手册 d 研究者
1007实施临床试验并对临床试验的质量和受试者的安全和权益的负责者。a 研究者b协调研究者 c申办者d监查员
1008 在多中心临床试验中负责协调各参加中心的研究者的工作的一名研究者。a协调研究者b监查员
c 研究者d申办者
1009 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构和组织。a协调研究者 b监查员 c研究者 d申办者
1010 由申办者委任并对申办者负责的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。
a协调研究者 b监查员 c研究者 d申办者
1011 临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。a设盲 b稽查 c质量控制d视察
1012 按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。a总结报告 b研究者手册 c病例报告表d试验方案
1013 试验完成后的一份详尽总结，包括试验方法和材料、结果描述与评估、统计分析以及最终所获鉴定性的、合乎道德的 统计学和临床评价报告。a病例报告表b总结报告 c试验方案 d研究者手册
1014 临床试验中用于试验或参比的任何药品或安慰剂。a试验用药品b药品c标准操作规程 d药品不良反应
1015 用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质。
a药品b标准操作规程
c试验用药品d药品不良反应
1016 为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准而详细的书面规程。a药品b标准操作规程
c试验用药品d药品不良反应
1017 病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良反应事件，但不一定与治疗有因果关系。
a不良事件b严重不良事件 c药品不良反应 d病例报告表
1018 在规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的且与药品应用有因果关系的反应。
a严重不良事件 b药品不良反应 c不良事件d知情同意
1019 临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。a严重不良事件 b药品不良反应 c不良事件d知情同意
1020 为判定试验的实施、数据的记录，以及分析是否与试验方案、药品临床试验管理规范和法规相符，而由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查。a稽查 b质量控制 c监查 d视察
1021 药政管理部门对有关一项临床试验的文件、设施、记录和其他方面所进行的官方审阅，可以在试验点、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。a稽查 b监查 c视察 d质量控制
1022 用以保证与临床试验相关活动的质量达到要求的操作性技术和规程。a稽查 b监查 c视察 d质量控制
1023 一种学术性或商业性的科学机构，申办者可委托并书面规定其执行临床试验中的某些工作和任务。a cro b crf c sop d sae 2001 《药品临床试验质量管理规范》共多少章？多少条？ a共十五章 六十三条 b共十三章 六十二条 c共十三章 七十条 d共十四章 六十二条
2002《药物临床试验质量管理规范》何时颁布的？ a 1998.3 b 2003.6 c 1997.12d 2003.8 2003《药物临床试验质量管理规范》何时开始施行？a 1998.3 b 1998.6 c 1996.12d 2003.9 2004 《药品临床试验管理规范》的目的是什么？ a保证药品临床的过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益及保障其安全 b保证药品临床试验在科学上具有先进性 c保证临床试验对受试者无风险
d保证药品临床试验的过程按计划完成
2005 《药品临床试验管理规范》是根据《中华人民共和国药品管理法》，参照下列哪一项制定的？
a药品非临床试验规范 b人体生物医学研究指南 c中华人民共和国红十字会法 d国际公认原则
2006 下面哪一个不是《药品临床试验管理规范》适用的范畴？ a新药各期临床试验 b新药临床试验前研究 c人体生物等效性研究 d人体生物利用度研究
2007凡新药临床试验及人体生物学研究下列哪项不正确？ a向卫生行政部门递交申请即可实施 b需向药政管理部门递交申请 c需经伦理委员会批准后实施 d需报药政管理部门批准后实施 2008下列哪项不正确？
a《药品临床试验管理规范》是有关临床试验的准则 b《药品临床试验管理规范》是有关临床试验的技术标准 c《药品临床试验管理规范》是关于临床试验方案设计、组织实施、监查、审视、记录、分析、总结和报告标准
d《药品临床试验管理规范》是临床试验全过程的标准 2009临床试验全过程包括：
a方案设计、批准、实施、监查、稽查、记录分析、总结和报告 b方案设计、组织、实施、监查、分析、总结和报告 c方案设计、组织、实施、记录、分析、总结和报告
d方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告 2010下列哪一项可成为进行临床试验的充分理由？ a试验目的及要解决的问题明确 b预期受益超过预期危害
c临床试验方法符合科学和伦理标准 d以上三项必须同时具备
2011下列哪一项是临床试验前准备的必要条件？ a必须有充分理由
b研究单位和研究者需具备一定条件 c所有受试者均已签署知情同意书
d以上三项必须同时具备2012下列哪些不是临床试验前的准备和必要条件？ a必须有充分的理由
b必须所有的病例报告表真实、准确 c申办者准备和提供临床试验用药品 d研究者充分了解中国有关药品管理法
2013下列哪项不在药品临床试验道德原则的规范之内？ a公正b尊重人格
c力求使受试者最大程度受益 d不能使受试者受到伤害
2014下列哪项不在药品临床试验道德原则的规范之内？ a科学b尊重人格
c力求使受试者最大程度受益 d尽可能避免伤害
2015下列哪项不在药品临床试验道德原则的规范之内？ a公正b尊重人格
c受试者必须受益 d 尽可能避免伤害
2016下列哪项规定了人体生物医学研究的道德原则？ a国际医学科学组织委员会颁布的《实验室研究指南》
b国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究指南》 c国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》d国际医学科学组织委员会颁布的《实验动物研究指南》
2017下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？a试验用药品 b该试验临床前研究资料
c该药的质量检验结果 d该药的质量标准
2018下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？a试验用药品 b该药临床研究资料
c该药的质量检验结果 d该药的稳定性试验结果
2019下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？a试验用药品b药品生产条件的资料
c该药的质量检验结果
d该药的处方组成及制造工艺
2020下列哪一项不是申办者在临床试验前必须准备和提供的？a试验用药品 b受试者的个人资料
c该药已有的临床资料d该药的临床前研究资料 2021以下哪一项不是研究者具备的条件？ a承担该项临床试验的专业特长 b承担该项临床试验的资格 c承担该项临床试验的设备条件
d承担该项临床试验生物统计分析的能力 2022以下哪一项不是研究者具备的条件？ a承担该项临床试验的专业特长 b承担该项临床试验的资格
c承担该项临床试验的所需的人员配备
d承担该项临床试验的组织能力篇三：gcp培训资料 gcp培训教程
国家食品药品监督管理局培训中心 1.临床研究：概述 挑战、机遇和解决办法 ? ? ? 在提高治疗人类疾病的能力方面充满机遇 国际上普遍缺乏能够利用这种机遇、受过培训 的临床研究者 解决办法：通过特殊教育课程，训练有能力的 研究者
本课程的目标 ? ? ? 为临床研究者提供所需工具
建立研究者间的网络使他们能够相互联系，并 与制药界联系起来 为医学教育做出贡献培训地点 – 1999 ? ? ? ? ? 小结
阿根廷（布宜诺斯艾利斯）巴西(圣保罗)智利(圣地亚哥）
墨西哥(墨西哥城 , 蒙特雷)委内瑞拉(加拉加斯，巴基西梅托)1.前所未有的机遇
2.需要特殊的训练和练习，以利用这些机遇
3.本课程是为创立组织结构和所需要的资源迈出第一步 临床研究 ? 临床研究是一门相对较新的学科
o 在 20 世纪 50 年代以前，临床的进展主要是根 据经验性的观察，而非实验研究的结 果 o 1948 年，英国医学研究理事会（british mrc)发表了第一个随机临床试验，确立了 链 霉素治疗结核病的疗效
o 1951 年，美国宾西法尼亚大学的 robert austrian 发表了美国第一个临床试验，试验证 实了青霉素在治 疗肺炎球菌肺炎中的疗效 巨大的 分离 ? ? 在临床试验的研究设计和统计方法方面有了长足的进步，但同时能够进行这类研究的研究者人数有所减少
体外培养人类细胞的水平提高以及在分子水平评价药物，导致研究的着眼点离开了以病人为基点的临床研究 重要的 结合 ? ? ? 以测量指标为基础的临床研究（新技术的作用）
循证医学的兴起，其发展有赖于设计良好的临 床研究（以病人为基点）新的要求以及新的培训项目，以培养熟练的临 床研究者
生物医学研究 ? 研究涉及
o 诊断 o 疾病特性 o 发病机理 o 预防 ? 治疗人类疾病? ? 生物医学研究流程正常的生长发育 稳态
基础研究的类型 ? ? 体外 研究(人体细胞或亚细胞水平)与人类生长、发育、稳态和疾病有关的动物模 型 流行病学研究的类型 ? ? 观察性研究：研究者对受试者不进行治疗干预
还包括：描述性研究、队列研究、病例对照研 究和现场调查
临床研究的类型 ? ? 人类疾病新的诊断方法的研究
临床试验：受试者接受全新的治疗干预 o 治疗 o 预防 临床研究的领域 ? 疾病的处理
o 新的诊断和治疗方法的试验 o 试验用药品的临床试验(i–iv 期)? ? 病人的依从性 药品安全性监控
临床研究的领域
? 评价生活质量? ? ? ? 对工作效率和社会资源利用的影响 寻找准确的预后指标 开发新技术 评价医疗保健的效应
临床研究的基本原则
? 为什么一个临床医生应承担临床研究工作 ? o 为了改善个体和人群的医疗保健 o 增加医学知识的积累 o 扩充医生的知识库及专业技能 有关临床研究项目的问题 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 总结
试验所依据的假设是否合理？
以往的体外研究结果是否支持该假设？ 人体的药动学和药效学间的关系是否已确立？对试
验涉及的疾病，已知的治疗是什么？ 试验设计是否合理，能否确定疗效 ? 试验入选标准是否明确？
主要和次要终点是否明确、适当？ 样本量是否充分 ? 是否有统计分析计划？ 是否成立了数据安全监测委员会？
临床研究将科学的进步转化为对人类医疗保健 的改善，其重要性被重新认识
临床研究的范畴有了很大扩展(从方法学的试验 到疗效评价的试验;从生活质量的评价到疾病调控)? ? ? 对临床研究的伦理和责任已经有明确的指导原则 2.临床研究 : 相关国际法规的发展历程 20 世纪初叶的医学
? 在美国药品在一个个城市的 药品表演会 上做广告和销售 ?? ? ? ? 对安全性或疗效没有控制 上市前不需要验证
这些药物来自植物、动物、矿物等天然物质，根据经验选择
只有少数几种药物在后来被证明有效(如 吗啡、洋地黄和奎宁等)食品与药品管理局(fda)的诞生 ?? ? ? ? 1906 年，upton sinclair 出版了一本名为 “ 丛林 ” 的书，揭露了芝加 哥肉类加工时恶劣的卫生环境。公众到美国国会群起抗议示威
1906 年，通过 完全食品与药物法，食品与药 品管理局(fda)诞生 要求每种药物的标签必须准确，未要求检测安全性
1938 年 美国食品、药物和化妆品法
第三篇：GCP
药物临床试验质量管理规范
习题集
第一章 总 则
1.什么是GCP？GCP的核心（宗旨、目的）是什么？［A类］［B类］* 答：GCP是英文good clinic practice的缩写，在中文中应该理解成药物临床试验质量管理规范。GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录分析总结和报告。
GCP的核心（宗旨、目的）是保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。
2.GCP由谁制定？依据是什么？从什么时间开始施行？［A类］［B类］
答：GCP是国家食品药品监督管理局根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则制定。现行的GCP从2003年9月1日起施行。
3.原来称“药物临床试验基地”，为什么现在称为“药物临床试验机构”？［A类］* 答：是由《药物临床试验质量管理规范》和《药物临床试验机构资格认定办法》规定的。2003年新规范颁布前药物临床试验主要 － 1 － 在医科院校进行，新规范要求我国的药物临床试验必须在具有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的并通过行政部门资格认证的三级医疗机构进行。因此称为机构更符合法规术语。
4.GCP内容包括多少章？多少条？多少附录？每一章的内容是什么？2个附录分别是什么？［A类］［B类］* 答：包括13章，70条，2个附录。第一章总则；
第二章临床试验前的准备与必要条件； 第三章受试者的权益保障； 第四章试验方案； 第五章研究者的职责； 第六章申办者的职责； 第七章监查员的职责； 第八章记录与报告； 第九章数据管理与统计分析； 第十章试验用药品的管理； 第十一章质量保证； 第十二章多中心试验； 第十三章附则。
2个附录是附录1赫尔辛基宣言；附录2临床试验保存文件。5.GCP的适用范围是什么？［B类］
答：GCP适用于各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验。
6.什么是临床试验？［B类］
－ 2 － 答：临床试验（Clinical Trial）：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验的疗效与安全性。
7.药物临床试验中应遵循哪些原则？［B类］ 答：伦理原则、科学原则、法律法规。8.什么是生物利用度？［E类］
答：生物利用度（Bioavailability）是指药物进入人体循环的速度和程度。用Cmax、Tmax和AUC来表示。生物利用度可分为绝对生物利用度（Fa）和相对生物利用度（Fr）。生物利用度比较试验例数一般为18～24例。
9.什么是生物等效性试验？［E类］
答：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
10.世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则的核心是什么？［E类］
答：公正，尊重人格，力求使受试者最大程度受益，受试者尽可能避免伤害。
11.世界医学大会赫尔辛基宣言，是什么准则的声明？［E类］ 答：是人体医学研究伦理准则的声明。
12.涉及人类受试者的研究必须遵循哪些伦理原则？［E类］ 答：《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际伦理指南》的伦理原则。
－ 3 － 第二章 临床试验前的准备与必要条件
13.选择临床试验方案要符合哪两个要求？［B类］ 答：必须符合科学和伦理的要求。14.临床试验用药物由谁提供？［B类］ 答：临床试验用药物由申办者准备和提供。15.临床试验药物的制备应符合什么规范？［B类］
答：临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范（GMP）》。
16.参加药物临床试验，对专业科室硬件设施和急救措施上有何要求？［E类］
答：（三具备二确保）①专业科室应具有20张以上床位数的专科病房；②应有专科门诊；③应有必要的抢救设备和防备事故的操作规程，包括对不良反应的急救措施，配备急救推车、急救药品、呼吸机、心电图机、除颤机、吸引器等，确保各专业科室能接收本专科药物临床试验所需的病人，确保临床试验能安全有效地进行。
17.试验开始前研究者应须对申办者哪些资料进行审核？［* 答：①申办者的国家食品药品监督管理局批文；
②实验药品的临床前整套研究资料、对照药品质量标准和临床研究文献资料、申办者所在省的省级药检所出具的本批次临床试验药品和对照药品的药检合格报告原件（若为复印件则需加盖申办者单位红章）；
③一证一照（企业法人营业执照，药品生产企业合格证）复印 － 4 － 件并加盖申办者单位红章；
④联系人的法人委托书原件，联系人身份证或/和工作证复印件并加盖单位红章；
⑤上市药再评价应提交国家食品药品监督管理局，或医学会、中医学会批文，一般应免费供药；
⑥研究者手册。
18.机构的设施与条件应满足什么需要？［A类］［B类］ 答：应当符合安全有效地进行临床试验的需要。
19.西药注册分类指哪六大类？其中哪些属于完全创新药，哪些属于仿制药？［B类］* 答：西药注册分类：
Ⅰ类药指未在国内外上市销售的药物。
Ⅱ类药指改变给药途径且未在国内外上市销售的制剂。Ⅲ类药指已在国外上市销售但未在国内上市销售的药物。Ⅳ类药指改变已上市销售盐类药品的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
Ⅴ类药指改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
Ⅵ类药指已有国家药品标准的原料药或者制剂。Ⅰ类药和Ⅱ类药属于完全创新药，Ⅲ类药属于仿制药。20.药物和药品有何区别？［B类］* 答：药物经SFDA批准上市后称药品。药物包括药品。21.Ⅰ、Ⅱ类药：Ⅰ～Ⅳ期药物临床试验都要做。
Ⅲ、Ⅵ类药：药代试验和≥100对随机平行对照临床试验（多 － 5 － 个适应症时，每个适应症不少于60对）。
22.药监局临床研究批件的有效期是多少？［A类］［B类］ 答：药物临床试验被批准后应当在3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。
23.机构秘书的工作职责是什么？［A类］* 答：①机构秘书主要职责是审查申办者相关证件、批件，做好对申办者的资格审查工作；②起草合同书；③负责与各中心的联络，协调各中心进度；④协调本单位各科室之间的协作；⑤联系伦理委员会及各阶段协调会的召开和材料准备；⑥负责研究资料归档工作。
24.试验开始前申办者提供的资料主要由谁进行审核？［A类］［B类］
答：由机构办公室秘书进行审核。25.什么是新药？［B类］
答：是指未曾在中国境内上市销售的药品。
第三章 受试者的权益保障
26.药物临床研究的伦理学基本原则是什么？［B类］［C类］ 答：①尊重原则：知情同意书－知情同意权；②善行原则：风险小于受益－不伤害，增加可能受益，减少潜在风险；③公正原则：招募受试者－研究的利益与负担的公平分配。
27.在药物临床试验中，什么是应优先考虑的问题？（如何充分保护受试者权益？）［B类］
－ 6 － 答：受试者的权益、安全和健康是应优先考虑的问题。28.什么是GCP保护受试者的方法和措施？［A类］［B类］［C类］［D类］
答：伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。29.受试者试验风险有哪几类？［E类］
答：分为身体的、心理的、社会的和经济的伤害。
30.受试者的权益包括哪些？［A类］［B类］［C类］［D类］* 答：①知情权：药物临床试验的目的、意义、过程告知；②自愿参加和退出权；③隐私权；④获得及时治疗权：在发生不良反应和不良事件时；⑤补偿权：A、受试者发生ADR/AE/SAE如为试验药物引起，补偿由申办者承担；B、受试者发生ADR/AE/SAE如为研究者（医、护、技人员）操作或处理不当，赔偿由医院相关责任人员承担。
31.什么是伦理委员会的审查范围？［C类］
答：审查范围：①在研究开始前对研究项目进行审查；②同时还应对已通过审查、正在进行的研究项目进行跟踪审查。
32.什么是伦理委员会的审查依据？（知情同意书设计依据哪些文件？）［C类］
答：审查依据：①我国《药物临床试验质量管理规范》；②《赫尔辛基宣言》；③国际医学科学组织委员会（CIOMS）的《人体生物医学研究国际伦理指南》。
33.伦理委员会审议试验方案的内容包括哪些内容？［C类］ 答：伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审 － 7 － 议试验方案：
①研究者的资料、经验、是否有充分的时间参加临床试验，人员配备及设备条件等是否符合试验要求；
②试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；
③受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；
④受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；
⑤对试验方案提供的修正意见是否可接受； ⑥定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。
34.多中心临床试验时的伦理审查办法？可否各中心各自进行伦理审核，如各自审核会产生什么问题？［C类］
答：我国现行做法：组长单位审查，各中心备案。
如各中心进行伦理审查，会产生下列问题：①时间拖延（及时性）；②各中心不同审查意见的协调（一致性）。
35.什么是伦理委员会批准研究的标准？［C类］
答：①与预期受益相比，或与受试者本人的受益和合理预期可产生知识的重要性相比，对受试者的风险是合理的；
②研究对受试者的风险的最小化，必要时，使用已经在受试者身上实施过的诊断或治疗方法；
③受试者的选择是公平的：在做这种评价时，伦理委员会应该考虑研究目的和研究实施的环境，并且应该特别关注涉及弱势群体 － 8 － 参加研究的特殊问题；
④将从每一个受试者或其法定代理人获取知情同意，知情同意备有相应文件证明，告之内容符合有关规定。
36.必须提交给伦理委员会的资料有哪些？［B类］［C类］ 答：临床研究方案和知情同意书。
37.伦理委员会的法定到会人数有何要求？［C类］
答：①成员半数加1（或不少于五人），包括各资格类别的成员，并有不同性别的成员；
②为保证法定到会人数中专业资格分布符合要求，伦理委员会各专业资格成员的人数可各在2名以上；
③与研究项目有利益冲突的成员一般不应该参加方案的审查，必要时可以到会提供意见，但不能参加投票。
38.伦理委员会的意见标准提法有几种？［C类］
答：①同意；②作必要的修正后同意；③不同意；④终止或暂停已批准的试验。
39.伦理委员会的基本工作程序包括哪些内容？［C类］ 答：伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。
40.伦理委虽会的文档管理有何规定？［C类］
答：秘书负责文档存取，办理借阅和返还手续。文件存档至少到研究结束后5年。
41.伦理委员会的权利包括哪些？［C类］ 答：①有权批准一项临床试验； ②要求修正方案后同意；
－ 9 － ③不批准；
④暂停或中止没有按照伦理委员会要求实施的研究； ⑤暂停或中止对受试者造成严重伤害的在研项目； ⑥延期审查以补充资料。
42.伦理委员会是独立于机构，还是独立于所审查的试验项目？［C类］
答：伦理委员会足成立在医疗机构或临床试验单位，它是独立于所审查的试验项目，其独立性是指独立于所审查的试验项目。
43.什么是伦理委员会的跟踪审查原则？［C类］
答：①伦理委员会必须根据风险的级别，定期对所有批准的研究项目实施跟踪审查，跟踪审查的频率不得少于一年一次；
②跟踪审查必须是实质性的和有意义的。
44.伦理委员会对临床试验审阅讨论，签发书面意见，应附哪些材料？［C类］
答：应附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。45.伦理委员会对临床试验方案的审查讨论中，参与该临床试验的委员是否应当回避？［C类］
答：应当回避。
46.伦理委员会对临床试验方案的审查讨论，因工作需要是否可邀请非委员的专家出席会议和投票？［C类］
答：可邀请非委员的专家出席会议，但不参与投票。47.受试者知情同意书的内容包括哪些？（研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的哪些情况？）［B类］
答：简单的说就是：①参加试验是自愿的，任何阶段有权退出； － 10 － ②个人资料保密；③试验的目的、内容，可能的收益和风险、可供选用的其他治疗方法，可能的分组；④试验期间，可随时了解有关信息资料；⑤与实验相关的损害可获得治疗和补偿；⑥符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等。
48.知情同意书设计的原则是什么？（如何撰写知情同意书？）［B类］* 答：知情同意书设计应符合“完全告知”、“充分理解”、“自主选择”的原则。
采用受试者能够理解的文字和语言。知情同意书不应包含要求或暗示受试者放弃他们获得补偿权的文字，或必须举证研究者的疏忽或技术缺陷才能获得免费医疗或补偿的文字。
49.知情同意书应一式几份？［B类］* 答：知情同意书应一式两份，原件交予研究者，复件交予受试者。
50.知情同意书分为屑两个部分？［B类］
答：分为“知情”与“同意”两部分，前者为“知情告知”，后者为“同意签字”。
51.知情同意书在哪些情况下可不由受试者本人签字？［B类］ 答：①对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期；
②儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；
－ 11 － ③在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意。
52.执行签署知情同意书、伦理委员会审批、受试者筛选的顺序应如何安排？［B类］
答：签署知情同意书应在伦理委员会审批之后，在筛选受试者之前。
53.知情同意的文件包括哪些材料？［E类］
答：①提供给受试者所有信息的资料：招募广告、语言通俗易懂的小册子如研究简介、视听资料如影碟；②知情同意书。
54.什么是弱势群体？什么是无行为能力者？［E类］ 答：我国GCP对弱势群体的定义包括无行为能力者和儿童。卫生部定义无行为能力者为丧失或者缺乏能力维护自身权利和利益的受试者，包括儿童、孕妇、智力低下者、精神病人、囚犯以及经济条件差和文化程度低者。
55.无行为能力者能否作为受试者？［E类］
答：对无行为能力者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期。
56.当受试者是儿童和未成年人时，如何征求知情同童？［B类］
答：(1)应根据儿童和未成年人的发育和智力程度向其告知试验 － 12 － 情况；
(2)邀请具有阅读能力、能理解知情同意书的未成年人（10周岁以上）阅读知情同意书，必要时获得他们赞同的签名；
(3)有直接受益前景的研究：即使有父母的许可，儿童故意反对参加研究应无例外地得到尊重，除非需要的治疗在研究以外的条件下不能获得，研究干预措施预示有治疗效果，并且没有令人满意的替代疗法；
(4)设有直接受益前景的研究：不得在违背儿童与未成年人意愿的情况下对儿童与未成年人实施不提供直接受益前景的干预措施研究。
57.关于紧急情况下的知情同意，我国GCP有何规定？［B类］ 答：(一)在急诊条件下的研究，受试者不能给予同意：(1)在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者。
(2)但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意。
(二)急诊紧急治疗：出于同情使用研究性治疗。(1)应像研究一样事先获得伦理委员会的审查和批准。(2)特殊情况下，如果满足以下三个标准，医生可以在获得伦理委员会批准前出于同情使用研究性治疗。
①—个病人处于生命垂危或严重伤害状况，需要紧急医疗。②有证据证明该研究性治疗可能有效。
③并且没有其他可利用的、同样有效或更有效的疗法。
－ 13 －(3)医生必须在一星期之内，书面向伦理委员会报告病例的详细情况和所采取行动的合理性。
(4)并且由独立的医疗专业人员向伦理委员会书面证实，根据上述三条特定的标准，诊治医生使用研究性治疗是合理的。
第四章 试验方案
58.药物临床试验方案由谁制定？［
答：药物临床试验方案由研究者和申办者共同商定并签字和注明日期，报伦理委员会审批后实施。
59.药物临床试验方案包括哪些内容？ 答：临床试验方案应包括以下内容：(一)试验题目；
(二)试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；
(三)申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；
(四)试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；(五)受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；
(六)根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；(七)试验用药物的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次 － 14 － 数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；
(八)拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；
(九)试验用药物的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；
(十)临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；(十一)中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；
(十二)疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；
(十三)受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；(十四)不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；
(十五)试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定；
(十六)统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；(十七)数据管理和数据可溯源性的规定；(十八)临床试验的质量控制与质量保证；(十九)试验相关的伦理学；
(二十)临床试验预期的进度和完成日期；(二十一)试验结束后的随访和医疗措施；(二十二)各方承担的职责及其他有关规定；(二十三)参考文献。
60.临床试验开始前，研究者和申办者应就哪些问题达成书面 － 15 － 协议？［B类］
答：试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工达成书面协议。
61.临床试验开始前由谁根据临床试验方案培训参加该试验的研究者？［B类］
答：机构办公室和相关专业科室负责人。
62.申办者在获得哪些批件后方可按方案组织临床试验？ 答：①国家食品药品监督管理局批准；②伦理委员会批准。63.临床试验设计的基本原则是什么？［B类］
答：临床试验设计的基本原则是必须遵循对照、随机和重复的原则，这些原则是减少临床试验中出现偏倚的基本保障。
64.受试者入选年龄界限？［B类］
答：做生物利用度受试者年龄界限在18～40岁之间；药代动力学受试者年龄应在18岁以上的青年人和成年人年龄界限在18～45岁之间；Ⅰ期临床耐受性试验受试者年龄在18～50岁之间；Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验受试者年龄在18～65岁之间。
65.什么情况下要停药？［B类］
答：发生严重不良事件或中重度不良事件。66.在药物临床试验中随机一般如何操作？［B类］* 答：临床试验中当样本大小、分层因素及区组大小决定后，由生物统计学专业人员在计算机上使用统计软件产生随机分配表。临床试验的随机分配表就是用文件形式写出对受试者的处理安排。随机分配表必须有可以重新产生的能力。也即当产生随机数的初值、－ 16 － 分层、区组决定后能使这组随机数重新产生。试验用药物应根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，以达到随机化的要求，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序入组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。药品按处理编码进行分配分装。受试者严格按照入组顺序由专人分发药物，不得跳号，以保证受试者入组的随机化。
67.随机化试验有何意义？［B类］
答：随机化试验可以消除非试验因素对试验结果的影响，使得各种已知或未知的影响因素在两组中分布相同，有利于两组具有均衡可比性。
68.试验设计中假设检验的类型有哪些？常用的是哪些？［B类］
答：①优效性（superiority）检验：显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。
②等效性（equivalence）检验：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照在疗效上相当。
③非劣效性（non-inferirity）检验：显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。
常用优效性检验和等效性检验两种。69.什么是Ⅰ类错误、Ⅱ类错误？［B类］* 答：Ⅰ类错误：错误的拒绝无效假设，常用α表示（即假阳性）。Ⅱ类错误：错误的不拒绝无效假设，常用β表示（即假阴性）。
－ 17 － 1-β为把握度。
试验设计方案中多取α＝0.05，β＜0.2。
70.试验方案中设立对照的原则是什么？包括哪两类？［B类］ 答：设立对照应遵循公认有效（国家标准、以往的研究资料）和同类可比（药物的组成或成分、药理作用、给药途径）的原则。
71.制定SOP的要求是什么？［E类］
答：要求依据充分，操作性强，要求清晰准确，要求格式统一，具有可修订性。
72.如何确定样本量？［B类］
答：样本量首先应当符合统计学原则，并满足各期临床病例最低样本量要求。按照统计学原则，即根据检验方法（优效性、等效性、非劣效性）和α、β的取值来计算。总样本量＝计算出的样本量＋20%脱落率。
73.什么是入选标准和排除标准？［B类］
答：入选标准：用清单的方式列出拟参加入选药物临床试验合格受试者的标准，包括疾病的诊断标准（尽可能有定量检验的上限、下限），入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求，其他相关标准，如年龄、性别等。为了保障受试者的合法权益，患者签署知情同意书应作为入选的标准之一。
排除标准：列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准相反的其他治疗、合并疾病和妊娠等，容易造成失访的情况，如受试者工作环境变动等。
74.剔除标准包括哪些内容？［B类］
－ 18 － 答：剔除标准包括：①误纳入、误诊；②已入组一次药未用；③无任何检测记录可供评价的受试者；④服用了该药物临床试验的违禁药物，无法评价药物疗效；⑤依从性差（用药依从性小于80%或大于120%）。
75.中止研究的标准是什么？［B类］
答：①受试者出现不能继续治疗的不良事件或伴发情况； ②不愿继续治疗的受试者； ③未能遵守研究方案； ④在研究期间使用禁用药； ⑤受试者妊娠。
76.药物临床试验最低病例数（试验组）为多少？［B类］ 答：Ⅰ期临床试验－人体药理学（药代动力学和最大耐受性研究）20～30例
Ⅱ期临床试验－100例 Ⅲ期临床试验－300例
Ⅳ期临床试验－临床应用2000例 生物利用度试验19～25例
注：题中所示病例数为试验组病例数，对照组病例数应小于或等于试验组，多为1：1或1：2，其中Ⅱ期临床试验中试验组和对照组例数要求相等。
77.抗肿瘤新药的Ⅰ期临床试验如何选择受试者？［E类］ 答：由于抗肿瘤新药一般毒性较大以及肿瘤患者和正常人对抗肿瘤药物的耐受性差异较大，因此一般选择心肝肾功能基本正常的 － 19 － 肿瘤患者作为受试者。
78.试述药代试验常规操作方法？［E类］
答：除了化疗药和细胞毒性药，药代试验多选用健康受试者，服药后按时间点抽血检验。化疗药则一般选用病情稳定的癌症患者。
79.阐述Ⅰ期临床试验中受试者管理办法？［E类］
答：①入住的规定：工期病房入住期间遵守作息时间，不得随意离开病房，有事应向值班医护人员请假，获得批准后在准许的时间前返回；
②活动的规定：可以进行一般的活动，如打牌、下棋、阅读等，不得从事剧烈运动；
③饮食的规定：按试验规定食谱进餐； ④配合完成试验各项观察。
80.四期药物临床试验中哪些需设盲？哪些不设盲，为开放性试验？［B类］
答：Ⅱ期和Ⅲ期临床试验需设盲，Ⅰ期和Ⅳ期药物临床试验不设盲，为开放性。
81.如何保证重现性？［E类］
答：主要指实验室的数据重现性、药物有效性的重现性。要保证重现性，首先必须要有足够的样本含量，其次必须做好数据的管理与质量控制。实验室数据重现性的保证要保证实验室的质量控制，药物有效性的重现性的保证依赖严格执行研究方案及各SOP和管理制度。
82.如何进行Ⅱ期药物临床试验前准备？［E类］
－ 20 － 答：临床试验开始前
①有国家药品监督管理局批文和药监部门签发的药品质量检验报告；
②由申办者提供研究者手册及其他有关资料；
③与申办者讨论并设计临床试验方案及试验中所有的各种文件和记录表格；
④主持召开临床试验布置会（申办者、牵头单位及参加单位的主要研究人员和监查员参加），讨论试验方案，分配任务；
⑤修订方案，制定随机表；
⑥有关文件（临床试验批文、药物检验报告、方案等）送伦理委员会 审批并获书面批准书；
⑦与申办者签订合同；
⑧试验药物的准备：分配、验收、贮存、等级等； ⑨试验场所有必要的医疗设备、急救药品和措施。
83.受试者依从性如何计算？良好依从性的范围是什么？［B类］
答：受试者依从性的计算方法为实际用药量/应用药量。良好依从性范围是大于80%，小于120%。
84.临床试验方案中设计的给药剂量、给药方法与疗程应以什么研究作为理论基础？［E类］
答：药代动力学研究。
85.药代动力学研究内容是什么？
答：阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。
－ 21 － 86.药物临床试验的有效性评价中什么是痊愈、显效、进步、无效？有效率如何计算？［E类］
答：痊愈：症状、体征、实验室检查与专业特异指标均转为正常。
显效：以上4个方面之一未恢复正常。进步：以上有2个方面未恢复正常。无效：治疗3天后无变化或恶化。有效率：痊愈＋显效。87.什么是偏倚？［B类］
答：偏倚是指在设计临床试验方案、执行临床试验方案以及分析评价临床试验结果时，有关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。
88.控制偏倚的方法是什么？［B类］
答：随机（randomization）和盲法（blinding）是控制偏倚的重要措施。
89.由谁以何形式向药物临床试验机构办公室递交“随机方案及编码表”？［E类］
答：由申办者以密封件的形式递交。90.什么叫设盲？［B类］* 答：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。91.为什么要设盲？常用的设盲译意风哪些？［B类］ 答：设盲是为了控制临床试验的过程中和结果解释时产生偏倚的措施之一，这些偏倚可能来自于多个方面，如：由于对治疗的了 － 22 － 解而对受试者的筛选分组、受试者对治疗的态度、研究者对安全有效性的评价、对脱落的处理以及在结果分析中剔除数据等。
设盲的方法主要分为单盲和双盲。还有非法不设盲。92.什么是单盲？［B类］
答：单盲指只有受试者不了解分组情况，而研究者了解分组情况。优点是研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障；缺点是避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡。因此多采用第三方评价的方法。
93.什么是单盲的第三方评价？［B类］
答：第三方评价是指单盲试验中，负责给药的研究人员和试验结果评价的研究人员不同，这是为了防止了解分组情况的给药人员的主观偏倚。
94.什么是双盲？［B类］
答：双盲指临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查人员及统计分析人员不知道治疗分配程序，即哪一个病例分入哪一组别。其优点是可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚；缺点是方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理。多采用双盲双模拟的方法。
95.什么是盲底？［B类］
答：盲底是在临床试验中采用随机化方法确定的每个受试者接受何种处理（试验组或对照组）的随机安排。也可以通俗地说是受试者的详细分组情况。
－ 23 － 双盲试验中每个盲底中有三个信封：①药物编号盲底，供药物编码用；②第一次揭盲盲底；③第二次揭盲盲底。
96.什么是应急信件？共有多少应急信件？［B类］
答：应急信件（emergency envelope），即破盲信封，内容为该编号的受试者所分入的组别及用药情况。在发生紧急情况，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者应将中止原因记录在病例报告表中。
每个受试者都有一个应急信封。
97.应急信件何时拆阅及处理？［B类］* 答：随试验用药物下发到主要研究者手中的应急信件只有在该受试者发生严重不良事件时，需立即查明所服药物的种类，此时，研究单位的负责研究者应拆阅应急信件，即紧急揭盲。一旦揭盲，该受试者将被中止试验，并作为脱落病例处理，同时将处理结果通知临床监查员，研究人员还应在CRF表中详细记录揭盲的理由、日期并签字。
98.揭盲的SOP？（什么是二次接盲？）［B类］* 答：试验方案中，当试验组和对照组按1：1设计时，一般采用二次揭盲法。二次接盲都由保存盲底的有关人员执行。数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定，进行第一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所属的处理组别（如A组或B组）而并不标明哪一个为试验组或对照组，交由生物统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行连接后，进行统计分析。当统计分析结束，写出临床试验总结报告后，在总结会上进行第二次揭盲，以明确各组所接受 － 24 － 的治疗药物。
99.盲底如何保存？［B类］
答：一般采用电子文件或书面文件形式予以保存。盲底应一式二份密封，分别由申办者和主要研究者所在药物临床试验机构保存。
100.什么是药物编盲？［E类］
答：由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药物编盲。
101.非紧急揭盲在何时？［B类］
答：在以下三个过程后揭盲①全部临床试验完成②资料收集齐全③全部上交到组长单位统计室后。
102.应急信件如何配备？［B类］
答：按每位受试者的处理编码准备的特定药包中放置相应的应急信件，由厚牛皮纸封口保管，内附盲底。
103.GCP对于双盲试验终止和失效是如何规定的？［E类］ 答：一般地说如果在临床试验进行过程中。全部盲底一旦泄密，或者应急信件拆阅率超过20%时，意味着双盲实验失效，需要重新安排另一个新的临床试验。
104.紧急揭盲属于剔除标准吗？［B类］
答：紧急揭盲属于终止试验或脱落，不能算为剔除。105.什么叫开放性试验？［B类］
答：开放性试验是指一种不设盲的试验，所有人包括受试者、研究者和监查员都知道试验的随机分组方案。
106.临床试验常用设计方案包括哪些？［B类］
－ 25 － 答：(1)平行对照试验
①完全随机对照试验：又称单因素设计，研究对象随机分配至各组，每例只接受一种处理。
②随机配比对照试验：研究对象按照某些对试验结果有影响的非处理因素配成对子，如性别、年龄等。
③分层随机设计：先对那些与疾病预后有密切关系的非处理因素作分层，再根据对比组的多少决定每层的病例数，最后作随机分配。
④析因设计：适用于多个因素不同水平的平行对照试验。多用于复方制剂。
(2)交叉对照试验
又称轮换试验，是在自身前后对照与随机对照试验基础上发展而成的设计试验。每例可接受两种以上处理因素。举例：如受试者使用A药－洗脱期－受试者使用B药－洗脱期－受试者使用C药。
107.药物临床试验中为什么要设立对照组？（设立对照组的意义是什么？）［B类］
答：对照组是指与试验组处于同样条件下的一组受试者，对照组和试验组的唯一区别是试验组接受试验药治疗，对照组接受对照药的治疗，而两组的其它条件如试验入选条件一致，试验进行中保持条件一致。设立对照组的主要目的是判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其他因素（如病情的自然发展或者受试者机体内环境的变化）引起的。有了对照组就能回答如果未服用试验药会发生什么情况。
－ 26 －
第四篇：辉瑞GCP培训c
使用了一种名为抗链奇药（strep elixir）的产品，美国有数百名儿童死亡。这个药物是一种治疗链球菌感染的复方制剂，由磺胺加乙烯乙二醇制成。之前没有人知道乙烯乙二醇对人体有毒性作用，当这个悲剧发生时，公众再次到国会抗议示威，后来通过了“食品、药物和化妆品法”。
第一个案例是Willowbrook州立学校事件。患有智力发育迟缓的儿童被接种了肝炎病毒以观察疾病的进程和发现何种方法可以保护人们免患疾病。
第二个案例是犹太慢性病医院事件。终末期的患者被接种活癌细胞以观察癌症能否以这种方式传播。最后的一个事件非常悲惨，Tuskegee实验。在该实验中，从1930～1970年间阿拉巴马的一组黑人患了梅毒后多年未予以治疗，以观察梅毒的自然病程。
ICH确立了两个主题，第一，是使在全球无论何地进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能，第二，ICH GCP 涵盖了我们在研究中应关注的三个主要问题，1.保护受试者，2.试验的科学性，3.完整真实性。
有两个很好的例子，即阿司匹林和青霉素。在20世纪初期，一个名叫Felix Hoffman的德国化学家在帮助他的父亲治疗关节炎的时候发现了阿司匹林。青霉素则完全改变了医学实践。在我们拥有了抗生素后，感染性疾病的过程从此被完全改变了。
FDA提出了临床试验质量管理规范的概念。最终ICH提供了实施临床研究中全球性的指导原则。
ICH GCP指导原则。第一稿在1990年的ICH上提及，被称为Step 1。以后又提出了的四稿分别称为Step
2、Step
3、Step 4和Step 5。Step 4是最后一个草稿的版本，在1996年提交或建议三个地区分别予以通过。Step 5是ICH GCP指导原则的最新版本，为终稿并得到贯彻执行。该版本的日期是1997年1月。
ICH GCP指导原则包括8部分，分列如下：
第一部分为术语表。术语表是ICH GCP指导原则的相当重要的部分，因为在临床试验的实施过程中，历史上第一次为研究者、申办者和伦理委员会制订出了通用的共同语言。
第二部分的题目是“药物临床试验质量管理规范的基本原则”，列出了ICH GCP的13条原则。
Good Pratice in Clinical Research
95-1 第三部分是对 “机构审查委员会”(美国、加拿大)、或称之为“独立的伦理委员会”(美加以外的其他地区)的要求条件。这部分列出了该委员会的作用、职责和组成。
第四部分是研究者在实施临床研究时的责任。第五部分是申办者的责任。
第六部分包括了临床试验方案及方案修订的要求。
第七部分是在制订研究者手册时申办者的责任。研究者手册的拥有者一般是申办者。研究者手册是一个非常重要的文件，提供给研究者，且在大多数情况下，须在临床研究或临床方案获得通过前提供给伦理委员会。研究者手册包括了试验药品现有的所有临床前和临床安全性资料。
第八部分称为是“基本文件”，是ICH GCP的核心内容，被分为两部分。第一部分是在临床试验前、进行中、和完成后对研究者所要求的基本文件以及对申办者要求的基本文件。
ICH GCP指导原则包括13项基本原则。所有的原则均基于赫尔辛基宣言。
第一项原则是，实施临床试验需符合源于赫尔辛基宣言中的伦理原则，同时与临床试验质量管理规范和当地的法规相符合。
第二项原则是，在进行临床试验以前，需权衡可预见的危险和不便与给受试者和社会可能带来的益处。只有在可预期的益处超过危险时才可开始和继续临床试验。
第三项原则：受试者的权利、安全和健康将是最主要的考虑因素，它们应置于社会的和科学的利益之上。
第四项原则：已有的试验用药品的临床前与临床资料须足以支持拟进行的临床试验。
第五项原则：临床试验须具备科学性并在试验方案中有详细明确的描述。对试验方案的要求在ICH GCP指导原则中也有陈述。
第六项原则：临床试验的实施需遵照试验方案进行，试验方案须已获得了机构审查委员会或独立伦理委员会的批准或支持意见。这意味着在获得伦理委员会批准之前，临床试验不能启动。
第七项原则：为受试对象提供医疗服务及为其作出医疗决策总是有资格的医师或牙医的责任。这意味着，无论谁是主要研究者，为受试对象提供医疗服务的必须是有资格Good Pratice in Clinical Research
95-2 的医师。
第八项原则：每个参与临床试验的人员应具备一定资格，如接受过相关的教育、培训和有以往工作的经历。通常，确定所有参与临床试验的人员确已通过教育、培训和经验获得了资格是申办者的责任，而这常需要在试验前通过实地访问、会见和面试研究人员来落实，也可通过查看研究人员的简历(CV)来确定。
第九项原则：在参加临床试验前应获得每个受试者的出于自愿的知情同意。这一点非常重要，在临床试验开始前一定要获得受试者的自愿给予的知情同意，否则不能筛选或入选。
第十项原则：所有的临床试验信息应以某种方式记录、处置和保存，以便可以准确的报告、解释和核实。
第十一项原则：可以辨别受试者身份的记录应妥善保密。
第十二项原则：临床试验用药品的制备、处置和保存应与适用的药品生产质量管理规范(GMP)相符合。GMP较GCP更早存在，且世界上很多国家为试验用药品的制备和处置制订了相应的GMP标准。在临床试验中药品的使用应与被批准的试验方案一致。在试验方案中，有专门针对试验用药品的处置和保存提供详细指导的章节。
第十三项原则：确保临床试验各方面质量的系统和程序应得到贯彻，而这通常是申办者的责任。
综上所述，我们已复习了ICH GCP的指导原则，看到了它的发展历程和内容，也看到了ICH GCP指导原则的组成部分，还讨论了术语表在全球临床试验中起到的通用语言的角色。我们复习了ICH GCP目前的版本，并指出它是指导原则的最终版本。虽然经历了多次修订，最近的版本是1997年1月17日修订的，包括了一个“指导原则注意事项”的附录(1997年9月8日补充)。
Good Pratice in Clinical Research
95-3 第四讲
机构审查委员会/伦理委员会
Dr.Alan Moses
我是Alan Moses博士，是Joslin糖尿病中心的首席医生和资深副院长，辉瑞GCP培训项目的参与者。本章讲述的是机构审查委员会（IRB），或独立的伦理委员会（IEC）。这是一个重要题目，因为它是我们作为临床研究者工作中的核心问题。
临床研究的伦理基础主要来自于纠正历史上某些研究者所犯的罪行，对此有所认识很重要。从纳粹战争时期所犯的罪行，纽伦堡审判，到赫尔辛基宣言最终在世界范围内建立了临床研究的标准和伦理规范。这些标准仍在继续发展。我们面临的重大挑战之一是参与这个过程，发现问题并尽力解决，在人体试验研究中保护作为受试者的病人。
赫尔辛基宣言的成果之一是认识到涉及人体的研究必须遵守已被接受的科学标准，必须以可靠的实验室和动物研究为基础。这意味着并不是每一个研究设想都适合进行人体试验，我们需要深入分析其科学基础，要在开始设计可能给人类带来潜在风险的临床试验前就确定这个设想是有科学依据的。
赫尔辛基宣言建立的安全措施之一是人体研究的方案需要由适当和独立的委员会，即机构审查委员会（IRB）或独立的伦理委员会进行评价，以审议、评价和指导。人体研究只能由有资格的研究人员进行。对受试者的责任总是落在具有医学资格的研究人员身上。
这意味着，试验的主要研究者对入选受试者、实施临床试验、数据分析以及最后将资料转交给申办者或在医学杂志上发表负有最终的责任。受试者的权利必须受到尊重。这是所有人体试验的核心。我们必须认识到如果危害不可预知，应避免该试验。如果危害大于获益，应中止试验。如果在临床试验中发生意外的副作用，必须进行确认、讨论，试验可能被中止以避免更多人出现副作用。
研究者应保证任何发表之结果的正确性。不应发表不符合伦理规范的研究结果。目前，几乎所有医学杂志都要求发稿前提供该研究方案已获伦理委员会或IRB批准的保证。这是又一个保证受试者在人体试验中受到恰当对待的安全措施。
在人体试验中，研究的目的要与受试者潜在的危险相对应分析。这就引出了风险/效益比的概念，当然通常应该是获益大于风险。每一项试验均应仔细比较给受试者带来Good Pratice in Clinical Research
95-4 的预期风险和获益。我们认识到有些风险是无法预知的，当它们发生时，必须进行分析，如有不可接受的风险则须改变试验方案或中止试验。重要的是，对受试者的关心必须胜过科学和社会的利益。一会儿我们将回头再次讨论这一概念。
赫尔辛基宣言确定的一般性原则包括将伦理委员会定义为进行人体研究的法律和伦理方面的必需条件。实际上，伦理委员会的目的在于保护受试者、研究人员、申办者以及申办机构的权利。
当伦理委员会正常运行时，所有方面的权利都会得到保护，我们会对该临床试验更放心。试验方案在得到伦理委员会批准后，可以保证所申请的研究把受试者的潜在危险减少到了最低限度。还是风险/效益比的概念：如果风险低，获益会更大。
受试者的风险必须与预期获益有合理的关系，我们再次强调风险/效益比，也与研究的重要性和可能得到的科学知识有合理的关系。的确，试验是否合理取决于试验的发现对人群的价值而不是对试验中特定的个体的价值。这里有一个明显的矛盾，一方面，我们让个体受试对象参加试验，尽力保护他们的安全，保障他们的权利，另一方面，我们进行临床试验并非是为了所入选的个体受试者的利益，而是为了人群和社会整体的利益。
伦理委员会必须保证挑选受试者是公平的。这意味着妇女和少数民族应被包括在试验中，以使所有人共同分享益处和承担试验的负担。研究中包括不同类型的对象还有另一个重要意义，即研究结果将可以被推广至整个人群，我们将在生物统计学和人体研究的讲座中再次讨论这些问题。
伦理委员会要求获得有效的书面知情同意并有记录。知情同意不仅只是一张纸上的签名，我们以后将在其他讲座中讨论这一点。知情同意是一个教育受试者和鼓励其参与的过程，不只是为了入选受试者，它亦保证试验的进行有始有终。知情同意是我们进行所有人体研究的基础。
一般性原则还包括要有充分的条款保护受试者的隐私，维护资料的保密性。这些保密的资料需要提交给申办者或管理机构审核，可能是在试验中或在资料已提交给管理机构过后。
受试者应理解申办者和管理机构有权翻阅他们的详细资料，但他们还应了解这些资料不会提供给公众。重要的是，伦理委员会和试验方案中必须保证有恰当的安全措施保Good Pratice in Clinical Research
95-5 护可能的弱势人群，例如妊娠妇女、未出生的胎儿、儿童、有精神障碍者、因急病而不能常规完成知情同意者、昏迷者、阿尔茨海默病或其他形式的痴呆患者、以及另一组人群，包括犯人和军人。极为重要的是，应通过适当的文件对所有可能成为临床试验对象的人群进行保护，并审核入选他们进入临床试验的道德标准。
伦理委员会也说明了研究者的义务。对所有的临床研究者来说, 认识到临床试验实际上是研究者和受试者之间的伙伴关系非常重要。双方的权利均应明确并得到尊重。如前所述，试验设计中应尽可能使参加者的风险和压力最小。必须制定规定，确保对受试者的全程关心，不仅在特定试验过程中，而且在试验中发生任何不幸事件时，并延续到试验结束或受试者退出试验后。在受试者的风险逐渐明显或可能与试验获益不相容时，研究者有责任中止试验。许多大型临床试验设有安全数据监测委员会，他们会不间断地查看数据，以发现试验进行中的副作用或严重事件。实际上他们有权利中止一项正在进行的试验。研究者有责任发现不良反应并向伦理委员会和申办者报告，在某些情况下直接向管理机构报告。
这是关于伦理委员会第一部分的结尾，我们将继续详细讨论伦理委员会的构成及其责任。
机构审查委员会/伦理委员会（2）
在伦理委员会的第一部分中，我们讨论了人体研究的伦理基础，研究者对受试者所负的责任以及风险/获益比的概念。在这一部分中我们将更详细的讨论伦理委员会的结构和成员组成，以及它对研究者和研究机构所负的责任。一般认为一个伦理委员会至少由5人组成。这是由最近的 ICH(国际协调委员会)GCP指导原则所规定的。增加成员常常是合适的，这取决于特定机构进行的特定类型的研究。伦理委员会应由背景不同的人员组成，这一点很重要。
伦理委员会里应有科学专家以便恰当地评价临床试验中常见的研究活动涉及的范围，应由当地不同性别，不同种族和不同文化背景的成员组成。这自然会有助于入选代表不同性别和不同少数民族及种族背景的受试者。并不是每个国家都需要具备这种多样性，了解这一点很重要。但如果是在美国新药临床试验申请（或IND）下进行一项用于药品注册的试验研究，则多样性就成为FDA接受该试验的一种要求。伦理委员会中应Good Pratice in Clinical Research
95-6 至少有一名成员是科学领域的专家。你们可能记得前面的讨论中提到，研究要有科学的基础才是合乎伦理的。
伦理委员会中懂得科学的成员是真正可以决定科学上风险/获益比的人。委员会中至少有一人应是科学领域之外的专家。对此，我们将进一步进行讨论。
重要的是，伦理委员会要有一名成员不受雇于研究所在的机构或该机构的附属单位，当然，参加该机构的伦理委员会除外。可能会需要在伦理委员会中增加与研究相关的特殊领域的专门人才，如神职人员、律师、社会工作者或代表受试者特殊的社会文化背景的普通人。贯穿审评的全过程，伦理委员会中的任何成员对试验方案均不应有利益冲突，因为这将导致研究机构和个人间的矛盾。当然，针对试验方案向伦理委员会提供专业陈述是适宜的。
有时, 伦理委员会可以根据自己的判断邀请其他专业人才帮助评价超出其成员专业知识的问题，或作为补充。这些顾问专家以提供资讯的方式参与这一过程，但不参与伦理委员会同意或不同意某一试验方案的投票。伦理委员会对研究机构中进行的研究负有什么责任呢？ 它拥有判定人体研究的伦理问题的权力。他们对该机构临床研究的所有相关活动进行评价，有批准、要求修改（以获得批准）或否决的权力。
对以知情同意书的方式传达给可能的受试者的信息，伦理委员会可以批准或要求修改以获得批准。所有受试者均应有知情同意的书面文件，还应提供给受试者一个副本，除非伦理委员会因方案给受试者带来的危险微不足道而特别取消这一要求。例如，在临床试验中，对已获得的血液样本进行额外的检测，而且是在受试者匿名的条件下进行。
伦理委员会有责任向研究者和研究单位以书面形式通报它批准、不批准或要求修改所提交之研究申请的决定。对试验方案的微小修改可以被委员会按快速或行政程序批准。伦理委员会要求修改的决定必须见于其会议记录。所有伦理委员会的会议均应有书面备忘录，并在机构中长期保存。如果伦理委员会决定否决一项研究，需要以书面形式向研究者通报做出这一决定的原因，并给予研究者回应的机会，使他们本人或以书面形式能进一步提供资料，以便伦理委员会重新考虑目前的决定。伦理委员会还应定期对已批准的试验进行回顾，其时间间隔可根据具体试验方案的风险程度决定，但不应少于一年一次。这也要求研究者提供研究进程和不良事件的书面报告。伦理委员会可监督或请第三方监督知情同意的全过程和研究进行的实际情况，以确保研究是按最初提交给伦理Good Pratice in Clinical Research
95-7 委员会的方案进行的。
对于伦理委员会，研究者应了解什么呢？当然，首先是委员会主席的办公室名称和地址，这便于与委员会联系、提交各种资料。研究者还需要了解伦理委员会的会议时间表，以便及时提交试验方案。迅速审评试验方案并给予研究者批准或不批准或需修改的书面意见是伦理委员会的责任。研究者应根据伦理委员会制定的详细说明向该伦理 委员会提交文件，由此保证提交给该伦理委员会的试验方案的形式相同。这有助于伦理委员会的评审，并加快商议过程。研究者还需要有一份伦理委员会成员的名单，他们的背景以及委员会遵守ICH GCP的书面声明。这是药物临床试验申办者的要求。
所以，小结一下，我们已经讨论了伦理委员会的组成及其功能。伦理委员会是开展人体研究的基本条件，目的是为了保护受试者，研究者，申办者和研究机构，确保试验在符合最高伦理标准的情况下进行。除此之外，伦理委员会还是人体研究的伦理问题的论坛。新问题常常出现，我们需要权衡新的治疗方法的科学价值和风险，有时，要在未知超过已知情况下考虑如何进行临床研究。
这方面的例子可以包括基因研究和基因治疗，这是美国过去十年中非常突出的研究课题。对儿童或其他弱势群体的研究仍是个问题，在某些国家可能尤为如此，而且可能与某一特定的伦理委员会的观点有关，也代表了该委员会所在的研究机构的伦理学立场。安慰剂与活性药对照试验的概念是另一个有争议的问题。这个问题在最近的赫尔辛基宣言中被突显，有建议提出安慰剂研究不应被认为是道德的。最后，在临床试验中应用新技术，并最终用于临床治疗这一点常在社会中被讨论。但在临床试验时，它们通常最早是在伦理委员会的会议室中被讨论的。伦理委员会在指导人体研究中起到重要作用。他们审查人体研究的伦理问题，权衡新药物和新治疗获益的科学价值与这些治疗和药物可能对人类造成影响的风险。
这是伦理委员会对临床研究过程总的看法。
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95-8 第五讲
知情同意
Dr.Robert Rubin
我叫Robert Rubin。在这一讲中，我们将学习获得知情同意的要素和步骤。其中，我们将回顾定义，着重谈一下涉及的步骤，指出可能会出现的特殊情况，并让大家理解知情同意的内容。最后谈一下文件的保存。
我们使用的知情同意的定义来源于ICH。其中知情同意被定义为一个过程，即某个人通过这个过程在了解了试验的所有相关信息之后，自愿表达他或她参加该项试验的意愿。我要强调其中两个词语： “过程”和“自愿”。知情同意由书面的、签有姓名和日期的知情同意书来证明。过程和文件一样，甚至更加重要，但这两个基本条件均应具备。
在获取并记录知情同意时, 研究者必须遵守相关法规的要求。研究者应按GCP的要求及源于赫尔辛基宣言的伦理原则去做。
在试验开始前, 研究者必须得到伦理委员会的批文，批准知情同意书和其他提供给受试者的书面材料。这不是一个一次性的活动。在临床研究进行中常出现新的相关信息。相应的，知情同意书的修订需要再次提交给伦理委员会以获得再次批准，一旦批准，须再次征得受试者的同意。
知情同意的目的是将研究者拥有的研究信息传达给受试者或他/她的合法代表。它要求受试者清楚了解风险、其他的治疗选择、可能的获益、个人的义务以及该研究是属“研究性质的”。必须强调，阅读和签署同意书不能确保受试者已理解了其内容。提供信息以保证受试者完全理解是研究者及其研究小组成员的主要职责。
受试者必须被当作自主行为人对待。必须允许受试者做出自主决定，而没有受到胁迫，并且知情同意必须在任何研究相关的步骤开始前获得。知情同意不得包含任何放弃个人合法权利的文字。必须提供充分的信息。必须给受试者提供考虑选择和提出问题的机会。单独进行的知情同意过程必须保证被询问的个体充分理解正在进行的事情。研究者必须获得自愿同意，而且必须在研究中提供新的信息。
最后一步是提供受试者同意参加试验的文件证据。知情同意书必须获得伦理委员会的批准, 最终由研究者对获得的同意负责。尽管它是这一过程的核心原则，但研究者并不一定是负责从受试者处获得知情同意的人，知情同意书并非一定要有研究者本人的签Good Pratice in Clinical Research
95-9 字作证，但这一文件必需要由进行谈话的人签字证明。
非常重要的是, 所有口头和书面信息必须能被受试者理解，尤其是在这样一个强调在不同血统、背景、民族的人群中进行研究的时代。信息必须以受试者流利的语言提供。医学术语必须用非医学人士可以理解的文字清楚表述。必须提供给受试者知情同意书的副本。如前所述，如果需要修改知情同意书，需要再次得到伦理委员会的同意，并由已在试验中的受试者再次签字。
我们已经回顾了知情同意的定义以及这一过程的基本要素。我们将在其后的内容中探讨如何实施。
知情同意（2）
在接下来的内容中, 我们将讨论一些不易获得知情同意的特殊情况。这些特殊情况是什么呢?
如果临床试验对受试者而言没有可预期的直接的临床益处，则该试验须在那些能亲自表示同意、并能在知情同意书上签署姓名和日期的受试者中进行。没有可预期的临床直接益处的试验只有在以下情况下，即由受试者本人提供的知情同意可能影响该研究目的的达成时，可在受试者的可接受的合法代表的同意下进行。另外, 对受试者的风险必须非常低，任何负面影响应降到最小限度。该试验不应被法律禁止，而且，最重要的是，伦理委员会已给予该试验书面批准。
在紧急条件下，当受试者不可能预先同意时，应征得可接受的合法代表(如在场)的同意。如果无法找到可接受的合法代表，但若是从其最佳临床益处出发，该受试者仍然可以入选。其后必须尽快将试验告知该受试者和/或其可接受的合法代表，并签署书面知情同意书。
当某个受试者只能在其代表的同意下参与试验，例如儿童或有严重精神障碍或痴呆者，仍然应按其能理解的程度告知试验内容。如有可能，该受试者应在知情同意书上签署姓名和日期。
如果受试者及其代表不识字，在整个知情同意讨论中应有一位公正的证人在场。在受试者口头同意参加试验，或他或代表在知情同意书上签署姓名和日期后，这位公正的证人签名，证明全部试验内容已向该受试者或其代理人解释清楚。
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95-10 我们在这里强调的是获得知情同意时较困难的一些特殊情况。这不意味着知情同意的观念是不必要的。这里所提供的是确保个人自主权和参加研究的主动性的变通方法，目的是防止疏忽并确保受试者的权利受到保护。
知情同意（3）
在下面的内容中, 我们将描述获得所需的知情同意的技巧。也就是我们将描述知情同意书中的内容要素。
首先，应明确指出试验包含研究的成份。应说明试验的目的。随机可能性和必要的试验程序，包括随访，必须作出清楚的说明。应明确说明试验的实验性部份，可能的风险和可能的预期获益，以及如果他或她选择不参加试验时可以选择的方法。
应明确说明发生伤害事件时可以获得的赔偿。如果给参加试验的受试者提供报酬，也应予以指出。若有预期开支，应明确指出。应说明受试者参加试验是自愿的，而且非常重要的是，受试者可以在任何时间退出试验，这一点非常明确。
现代临床研究的关键问题之一是隐私问题。相应的，应在知情同意书中明确指出可以直接获取受试者医学资料的人员，并确保为其保密，以及一旦有新的信息将通知受试者和/或他或她的代理人。
应在知情同意书上和单独一张纸上（如果受试者要求）记录作进一步通知时或在紧急情况下联系人的名单，应包括电话号码或e-mail地址。注明受试者可能终止试验的原因也很重要
应说明试验的预期时间，并指出大约有多少人参加试验。受试者应理解并同意，研究中收集的其资料将转化为试验分析的一部分，但其本人不会被单独指认；即使受试者退出试验，他或她的资料仍将被使用。
一旦签署知情同意书，研究开始，随即普遍出现的一个问题是文件的保存。规定非常明确。每个版本的知情同意书的原件应与其批文一起放在试验文件夹中。已签字的知情同意书应和该受试者的试验材料或医疗记录放在一起妥善保存。
ICH已通过法律，要求所有试验文件在获得最后一次上市批准后至少保存两年。实际上，我们应尽可能避免遗弃或销毁试验文件。如果你确实想这么做，你应首先就该事与试验的申办者协商。
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95-11 在这一节中，我们已经回顾了知情同意的基本内容。我想总结成以下几点。首先，重点不在于知情同意书（尽管它是这一过程的必备部分），而在于其后面的哲理。我们希望将真实信息传达给受试者，以便得到和证明个人自主、自愿地同意参加试验。
我们已讲述了定义，描述了过程，而且很重要的是，我们也详细说明了其它特殊情况下可使用的知情同意过程。最后，我们向大家谈到知情同意书中内容的实际意义，还讨论了文件保管的问题。
知情同意是合乎伦理的临床研究的核心，注意这一点的细节，必将在临床研究的完成质量上得到回报。
非常感谢你们的参与。
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95-12 第六讲
药品开发的分期 Dr.Honorio Silva 大家好，欢迎大家。我叫Honorio Silva，是辉瑞制药公司医学和注册事务部副总裁。我负责的地区包括非洲、亚洲、拉丁美洲和日本。
这节课程讲述的是药品的开发分期。第一部分，我们将探讨药品开发的总体状况。第二部分我们将分析药品开发过程中的不同时期。第三部分我们将重点讨论与药品安全性相关的内容以及总体开发进程。讲座结束时你们将清楚地看到：药品的开发是一个非常复杂的过程。它不仅必须证实药物的有效性和安全性，其结果还可以为疾病的治疗提供其他价值。
开发新药是一种全球性的努力。在这项事业中，作为一名研究者，你的加入，与其他研究者共同参与是非常重要的。在这整个过程中有严格的管理，而每个研究者所起的作用是最基本的。通过提高公众对新药有效性、安全性和价值方面的认识，你将为药品的开发作出巨大贡献。
为什么要开发药品？因为它是必需品。只要有治疗上的需求，就会有一组人和企业原意进行药品的开发。这些新的治疗方法是基于对疾病发病机制的了解和针对新发的传染性疾病。
过去，这是一个被动的过程。但是现在，它是长期而计划周密的一种结果。首先是基于对药品真正的需求。其次是存在一个潜在的市场和存在对投资回报的可能。第三，药品的开发过程需要一段合理的时间才能完成。治疗上的进步是通过药理学、生物学、医疗仪器和手术方法的进步而体现的。
我们应该庆幸生活在这个世纪。如果我们出生在19世纪，我们的寿命只有39-40岁。在21世纪，人类的寿命已比原来提高了一倍，在一些欧洲国家现已达到75岁左右甚至80岁。这是因为生活水平的根本改善。其次，这样高的寿命也是因为人类对疾病有了更好的诊断方法以及对新药的使用。抗生素的发现和胰岛素的使用为人类寿命的延长做出了重要贡献。
新型的治疗药物的出现在改善生命质量的同时，也改变了疾病发展的自然过程。过去我们讨论有关组织药理学和细胞药理学，现在我们谈论基因药理学。我们对人类基因Good Pratice in Clinical Research
95-13 组有了更多的了解，便可以根据疾病遗传机制设计开发药品，这些药品将对以往治疗没有效果的人群起作用。其前景是非常乐观的。在未来的50年内，人类将成功地攻破那些曾经被认为无法或不能治愈的疾病。
药品的开发是个艰巨的挑战。因为药品的创新需要在有限的时间内完成。这是因为在开发过程中代价昂贵，利用资源很多。因此需要世界上不同地区的人群和研究者参与。另外，制药公司发现，他们必须联合起来，促进资源资本的利用，以保证研究的巨大进展。
药物经济学是经济学和医学领域的新兴学科。它正显得日益重要。由于药品制造有严格的规章，它的经济价值的体现是必须的，但医生和公众对此缺乏认识。由于缺乏认识而导致的错误的理解和观念，需要我们的努力加以改变。医生和公众应了解到，药品的开发是如何错综复杂而且充满了挑战。
尽管药品已遍布全球，但药品的销售分布并不均衡。这张幻灯片可以看到：每出售100美元的药品，其中大约有85%集中在三个地区：美国、欧洲和日本。在发展中国家，拉丁美洲、亚洲和非洲，药品的销售只占全球药品市场的14%。因此，制药公司的业务大部分集中在美国、欧洲和日本。
药品研发的主要资金来源是私人企业。一些学术机构参与开发，但真正的研发工作是通过医药公司来实施的。新药的发明主要源于美国和英国的制药公司。其次是瑞士、德国和日本。过去，日本生产的药品多在国内销售，后来只有少数药品进入西方。但是，ICH确定了一项原则：允许来自不同人群的资料共享。我们可以期待，将看到更多的来自日本的新药。
药品的研究与开发代价高昂。制药公司总收益的20%以上要用于药品的研究。这一百分比高于其他类型的高科技公司，比如太空工业、电子工业。总的来说，后两类工业用于研究的经费只占其销售额的4%。而制药公司要花费20%以上。
为什么研究如此昂贵？
因为每合成10000个分子，只有一个能够制成新药进入市场。
因为这一过程需要12-15年的时间。
因为预计花费需要3-5亿美元。
因为需要大约有3000-5000个受试者参加上市前的研究。
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95-14 总之，我们可以说：药品的开发需要充足的经费支持，它代价昂贵，耗时很长。在下面的内容中，我们将分析药品开发的时期。
药品开发的分期（2）
这一部分我们将详细讲述药品的开发。我们将药品的开发分成三个阶段：基础研究阶段、实验或动物研究阶段、临床研究阶段。临床研究阶段还可进一步分成4段：第I期至第IV期。
基础研究中大量时间花费在分子的合成和寻找。然而，更多的时间将投入到实验阶段和人体的临床药理阶段。需要特别指出：临床药理阶段由两部分组成：治疗探索期（I期和II期）和治疗确证期（III期和IV期）。
在I期试验中，我们需要观察机体对新的分子是如何进行处理的，这个过程又称作药代动力学研究。我们还要了解新的分子对机体所产生的作用，又称为药效动力学研究。此后，我们进入第II期。在这期试验中，我们主要寻找一个合适的剂量，用它与安慰剂或与标准药品进行比较。第III期的研究将扩展至另一些人群：老年病人、伴有其他疾病的病人和其他人群。在第III期结束时，我们将综合所有的信息，提交给每个国家的管理部门的以便获得批准。这个过程需要花费1至2年的时间。当药品最终进入市场后，开始第IV期试验。这期试验的主要目的是进一步认识新药的有效性和安全性。第IV期是没有时间限制的，但如果研究人员缺乏创造力，对产品缺少新知识，会使研究受限。
药品研究，在实验药理学和临床药理学阶段都要严格管理。目前，ICH有明确的指南，指出在临床药理阶段和实验药理阶段如何评估药品的安全性，指南也特别指出了如何评估一个新药在临床上的有效性。
药品评估的新指南定期发布, 并说明如何根据人体不同的发病机制设定相应的新药评价标准。同时也发布有关药品质量的指导说明。在GMP方面，也就是开发阶段的后期，即III 期即将结束时，我们已拥有了一个产品，或多或少地知道了它的有效性和安全性。在这个阶段，我们也知道了如何大规模生产该药品并在一定时间内保证药品的质量。开发一个药品所需要的时间在增加。过去是8年开发一种药品，现在大约需要15年。这15年中，有6年的时间投入在实验药理阶段，7年的时间投入在临床药理阶段，有2年甚至更长的时间是报批期。
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95-15 随着越来越多的疾病被人类认识，同时作为一个药品其治疗以外的价值也被更好的了解，临床药理学时期在延伸。因此，我们所面临的挑战是：如何在最短的时间内开发一个药品，因为，药品的专利在实验药理研究的开始阶段已经生效。专利保护期持续18-20年。在此期间，没有其他人被允许生产这种药品。因此，药品开发和管理当局对药品的批准过程要快马加鞭，以使产品在最短的时间内进入市场。
让我们仔细地看一看有关实验药理学的具体内容。当我们在实验阶段评价一个药品时，我们首先要了解药品能否为生物所利用，在不同的种系中，是否可以通过不同的途径被很好的摄取吸收。我们不仅要知道其药代动力学和药效动力学情况，而且要知道其实验毒理学、急性毒性和慢性毒性作用以及潜在的致畸和致癌情况。
所有这些信息都被收录在一个叫做在研新药（IND）的文件中。这个文件提交给美国FDA和欧洲国家的管理部门，以获得在人体中开始临床研究的许可。
获得正式批准后，日本、美国、欧洲的制药企业和管理部门之间就会加强有关新药信息方面的沟通。IND以后，甚至药品的研究开发计划被批准以后，仍然继续这种沟通。沟通的结果会反映在III期的讨论和计划修改上，FDA和欧洲管理部门就临床研究计划提出进一步的建议，会成为该药被批准的一个条件。
在III期工作完成时，我们已准备好一套包括实验阶段和临床阶段的研究资料用以向管理部门提出新药申请（NDA，欧洲称为MAA）。这一程序大约需要2年时间。一旦药品获得批准，那些包括药品的安全性和生产报告的信息就可以交流。新的适应症会被提交，医学界会对这些新信息高度关注。总之，在一个新产品的生命周期中，制药企业和管理部门之间总会存在一种持续的互动。
我们在这张幻灯片中看到一个倒漏斗样的图表。它代表了药品的开发过程。10,000分子合成之后，只有一个最终经历12-15年的时间进入市场。10,000合成分子中，只有1000个进入实验药理阶段，当中有10个进入I期。
I期是首次在人体内的药代动力学和药效动力学研究。30%合成的分子在I期被淘汰，只有7个进入II期。三年后，这些中的2个分子将进入III期。只有一个最终被管理部门批准。它证实了药品开发是如此精制、复杂且耗资高昂。这张幻灯片显示了药物在实验药理阶段是如何被淘汰的，同时也显示了候选药品在II期和III期阶段因为无法充分展示其附加价值而如何被淘汰。
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95-16 让我们再仔细地看一看每一个时期。I期是药品在人体内的第一次试验。药物试验通常在健康的志愿者中进行。这些健康志愿者来自与研究单位有关的医学学生、药学院学生、生物学学生或此领域以外的健康人。这些临床研究在经选择的临床药理研究单位实施，这些单位分布于世界不同地区。主要目的是探寻药品的安全性。也就是说，药物对机体以及机体对药物的作用在安全性上的影响，也就是药代动力学和药效动力学。正如前面所提到的，30%的药物进入I 期后淘汰,是因为它们或者有生物利用或摄取方面的缺陷，或者因为它们的耐受性较差。
有了I期的结果，研究准备进入II期，也被称为治疗探索期。II期时我们去证实用来治疗特定疾病的药物的有效性。我们也可以与作用肯定的标准药物组或安慰剂组进行比较，观察疾病的反应情况。我们已经认识到，许多情况下安慰剂效应很强。比如疼痛就有很高的安慰剂效应，抑郁也有较高的安慰剂效应。这些疾病以及其他类似疾病，需要安慰剂对照研究，以确定新药相对于安慰剂的疗效和相对于现有治疗的价值。
II 期研究可使我们观察到短期的安全性和剂量范围。这正是需要临床研究者才智的地方。实际上，临床药理学家要用约300-500名相对较小的病人群决定一个药物在其最佳剂量范围内的安全性。
请记住，我们需要将足够的临床评判指标和合格的研究人员结合起来，才能确定一个合理的治疗剂量。因为小剂量的药品低毒性但无效。另一方面，强有效的剂量会产生高的毒性。因此，要在有效性和安全性方面找到一个适度的平衡点。从I期和II期研究中得到的这些平衡参数将被提交到管理管理部门以设计第III期研究。
当我们讨论III期研究时，我们必将涉及到全球开发的主题。世界许多地区参与药品开发。药品的开发需要加速进行并且投资巨大。这个阶段又被称为治疗确证阶段。它是由大规模临床试验组成，与已确立疗效的药物相对照，这些临床试验被用来证明新药的有效性和安全性。为此，数千名的受试者将参加研究，包括不同的人群，比如已服用其他药物的合并有其他疾病的人，由此我们可以了解到药物的相互作用。这些研究通常是对照研究，对照组选用安慰剂或对这种疾病有确定疗效的通用治疗药物。III期试验使我们能够很好的了解当药品用于大规模人群时的作用效果。研究报告最终将提交给管理部门，如果被批准，下一期的研究，即IV期研究可开始。
IV期没有预设的终点。新药研究仅应该终止于我们不再需要寻找其有关的新信息，Good Pratice in Clinical Research
95-17 或者研究人员缺乏创新能力。从根本上讲，IV期试验是要将所研究的药品与同类型的其他药品加以区别。研究还比较药物的有效性并证明该药在药物经济学方面的益处。IV期研究永无止境，你可以成为活跃的IV期阶段的研究者，只要你认为药品上市后需要继续了解其有效性和安全性以及其附加价值的详细情况。
我们已经回顾了药品的开发。在下一节，我们将分析有关药品开发中安全性的不同方面。
药品开发的分期(3)
我们下一步详细讨论有关安全性方面的问题，包括在药品开发整个过程中的安全性评价和上市后的安全性评价。
治疗用药物有益但也有一定风险，即使用这些药物有发生不良事件的危险，因此，在药物的开发过程中评价其疗效和安全性是极其关键的，疗效与安全性应分别评价。
制药公司和管理部门不断的互动，在将药品应用于整体人群时观察不良反应的发生以确定其安全性。虽然难以置信，但目前还没有在药品上市后评价药品安全性的标准，这意味着制药公司和管理机构、医学界和不同国家的研究人员必须保持合作的精神，在药品上市后共同努力，不断认识药品的特性。
这样做的原因何在？从I期到III期试验入选的病例数仍相对较少，只有大约5000名受试者参加了这些短期的对照临床试验，且他们是根据严格的入选和排除标准选择的病人。有些人群根本就未被研究，例如儿童、妊娠妇女和老年人。一些病人在使用其他药物治疗的或已患其他疾病, 他们接受的新药其剂量实际上可能高于或低于人群的推荐剂量或尚未被研究过。这可能会导致不良反应，而在临床研究阶段未被发现，如果其发生的机率为1/5000或1/10000。这方面的研究称为上市后监测。
上市后监测的目的是发现和确立不良事件，并确定其诱发因素，从而评价在实际临床使用中新药的危险性和安全性状况。除了评价疗效外，也可以发现药物的新的治疗作用，上市后监测是IV期中的一部分，也是临床研究全过程中的一部分。
我们现在看一下与一种药物有关的不同类型的不良事件，有A、B和C三类。A类不良事件是最常见的。如果发生率超过1％，则为常见的不良事件，通常不良事件与剂量有关，与药物的作用方式或药理学机制有关，且是时间相关的。暂停使用药Good Pratice in Clinical Research
95-18 物时副作用消失，再用药后副作用又再次出现。A类不良事件常见通常出现于临床研究时期。
B类不良事件较少见，发生率少于1/1000。在这些病例中未确定其诱发因素。通常的机制是由于过敏，免疫因素或异质性，可能与使用药物的时间长短有关，虽然有时也不一定如此。因此B类不良事件更难诊断和认识。
C类不良事件是一种新的类型，其特点是与药物有关的某种病患发生率增加。例如，在儿童服用阿司匹林控制疱疹感染时，出现了脑病和肝功能衰竭的增加，另外一个例子是在使用缓解鼻塞药物的年轻女性中脑卒中的增加或服用降低食欲药物时心脏瓣膜病的发生率增加。
这些不良反应发生在长期用药的离散人群中，其原因不明。目前尚未明确药物在不良事件的发生中的作用，可能很小但仍存在。C类不良事件的研究最少，对其了解最少，但其频繁出现是叫停用药的原因，这类不良事件甚至可以导致药品撤出市场。
我们如何发现不良反应呢？
A类不良事件非常容易检出，因其在临床研究阶段或其后的研究中出现，在某些欧洲国家要求的上市后监测研究中也可检出。我们可以通过自主发表的医学报告或提供给管理机构或制药公司的报告了解它们。对药物作用机制的实验研究也可发现和确定不良反应，因为它们之间有相关性。
检出B类不良事件相对复杂一些，常通过自发报告发现，或通过处方/事件监测（PEM)分析或病例对照研究或对西方国家拥有的药物数据库进行分析而获得。
C类不良事件较少见，更难以检出，在病例对照或队列研究中可以发现。通过分析比较接受该药和未接受该药的人群的大型数据库也可以检出这类不良事件。最后，通过处方/事件监测系统也可检出C类不良事件。不管是哪种情况，作为研究者，你的作用是非常重要的，因为对一个不良事件及时和完整的报告，可以使制药公司和管理机构之间建立良好的互动以确定不良事件的可能关联性。
在这张幻灯片中，让我们看看开发药品和生物制品与开发其他的医疗仪器和术式之间的差别。请注意他们之间有很大的差异。由于对药品和生物制品开发的管理很严格，所以必须完全符合对其科学性的要求。因为没有有力的投入，对医疗仪器和术式的研发管理较少，为研究误差留有的余地更大。制药行业是世界上管理监控最严格的产业。为Good Pratice in Clinical Research
95-19 了努力开发挽救生命的新药，制药公司和管理部门不断保持互动，以保证药品的疗效和安全性。
药品的开发是一个非常复杂的过程，需要判断疗效，观察安全性和其他价值，这都是这个过程的重要支柱。作为一名研究者，你是全球参与药品开发的重要一员。对研发过程有严格的管理，需要你们的合作，以做出正确的医疗决定，并准确地确定不良反应。你们对药物研发的贡献在世界上任何国家都是很关键和重要的。
谢谢大家！希望你们继续下一步的课程，再见。
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95-20 第七讲
临床试验设计 Dr.Guillermo Rodriguez
在这一讲中，我们将要讨论的是临床试验的设计。
20世纪最重要的科学成果是运用科学方法揭示自然的奥秘。用这种方法，我们可以对上个世纪遗留的科学问题找到答案。
科学方法的应用需要对一些自然现象提出问题。一旦我们提出问题，下一步就是提出一个假设，假设能够解释该现象存在的原因。当你有了一个假设后，你就可以进行下一步：提出一个问题能够证实该假设。然后我们可以进行到最重要的一步：制定一个最合适的试验设计去回答这个问题。
针对问题我们主要有三类设计方式。第一个类型是描述性试验。这类试验主要是形成假设。它并不回答任何问题。第二类是分析性或观察性试验，借此我们试图建立原因和结果之间的联系。第三类，这也许是我们将花费时间最多的一种类型，是实验性试验，我们将通过它证明有效性和安全性。
这张幻灯片显示的是通常意义上临床研究的各种类型：科学性试验，观察性试验和实验性试验。这是根据研究者在试验中采取的行动划分的。我们或者观察自然状态以发现一些联系，或对发生的事情进行描述，或者采取干预行动，这种情况我们称为实验性研究。观察性试验又可被分成两种：描述性的和分析或解释性的。
描述性试验。例如：病例报告，系列病例报告，横断面研究，调查研究，主要是描述自然的状态。这种类型的研究的重要性在于，我们对人类疾病认识的大部分信息来源于此。
分析或解释性试验。基于生物统计学的应用，我们可以在危险因子和疾病的关系上找到答案。它们可以是病例对照研究，队列研究，或者是自然性实验。
最后，实验性试验。期间，研究者主动干预试图改变疾病的过程，试图了解治疗措施是否有效和安全。这类试验也可分成两大组，即临床试验和荟萃分析。在本次讲座的最后部分我们将简要讨论它们在方法学上的优劣。
描述性试验对形成假设很有用处。它们不会给你肯定的答案，但它们简单易行，费用低，基本上能够提供关于人类疾病特征、医师的个人经验、无法解释的现象以及创新Good Pratice in Clinical Research
95-21 的治疗方法等的大部分信息。这些试验不能用来建立因果关系；然而，我们所拥有的大部分有关人类疾病的信息都来自该类试验。
最常见的描述性试验的类型在幻灯片中说明。病例报告通常是了解一种新疾病的开始。举一个很好的例子，自有关AIDS的第一份报告，我们从孤立的病例描述中开始了解了该疾病。临床系列病例报告通常来自医院记录的回顾，我们从其中寻找接受过治疗的患有某一特定疾病病人的信息。最后，我们可以进行人群研究和调查研究。我们可以通过不同类型的研究得到不同疾病特点的信息。
分析性试验是不同的情况。在这些试验中，我们采用科学方法和统计学方法去寻找不同疾病的病因，病原学，预后，更好的诊断方法或试验性的治疗。此时，研究者以观察自然状态为主，而不是去控制治疗。我们不分配被观察的对象。我们可以回顾过去，在这种情况属于病例对照研究，或可以研究现在，它属于横断面研究，或者可以向前观察，即队列研究。Meta分析（荟萃分析）主要比较暴露与非暴露在特定危险因子下的群体，使用统计学方法以建立可能的因果联系。
病例对照研究,作为分析性试验的一部分，是从疾病出发来看危险因子。我们由患有疾病的病人找出有可比性的对照组，回顾过去以了解是否曾暴露于某些危险因子。它由病例，即患病的人开始，从疾病向后寻找到危险因子。对照组和研究组来自同一人群，我们试图确定这两组人中有或无危险因子。这种联系由统计学中比数比（OR)决定。如果比数比大于1，我们可肯定有联系。如果比数比小于1，则没有这种联系。
病例对照研究的优点是什么?这类研究是有效率的,它们用一相对容易的方法收集病例，我们可以用它来研究那些不常发生的疾病。病例对照研究没有队列研究存在的问题，因为它不必等待数年才能得到答案。答案可以很快被发现。它对研究少见疾病特别有用, 尤其是对建立有关问题起因的假设。这类研究花费少，但是它们有一些缺点(劣势)。首先，有时很难保证在病例和对照之间有可比性。因为是回顾性观察 , 所以有时在的确保两个组暴露的可比性上出现困难。可能需要多个对照人群来验证观察结果是该研究的另外一个问题。
在队列研究中，我们采用相反的方法。我们从危险因子出发到疾病。我们选择一个暴露在危险因子中的人群，然后跟踪这个人群（前瞻性）, 有时需数年。在最后，我们评估结果。我们试着去确定是否那些暴露于危险因子中的人群比未被暴露人群有更高的Good Pratice in Clinical Research
95-22 发病率。时常是研究开始数年才能得到结果。这些试验较病例对照研究花费高。在这个试验类型中联系由统计关系中的相对危险决定。正如病例对照研究一样，在队列研究中，如果有肯定的联系，相对危险度必定大于1。队列研究有它们的优点。因为群体从开始就被跟踪, 所以暴露的数据能更容易获得。研究将会显示谁被暴露和谁没有。
队列研究较病例对照研究更充分,虽然他们也有一些缺点(劣势)。首先，在选择队列方面可能有选择偏倚。队列研究的另一主要问题是失访的重要影响。因为许多受试者在队列研究中失防。它还有一个问题是在研究期间受试者的特性可能有所改变。也许某些曾暴露于危险因子中的人改变了他们的行为而不再暴露在危险因子下。或在研究初期未暴露在危险因子下的人在研究期间暴露于危险因子中。此外，诊断标准或方法方面的改变也可以导致监测偏倚。因为科学的进步，我们可能有一个新的检验来诊断在队列研究期间出现的疾病，由此可能完全改变我们在研究中使用的入选或排除受试者的标准。这类研究最重要的问题是它们需要数年才能完成。相比于病例对照研究它们通常很昂贵。
这张幻灯片比较了病例对照研究和队列研究。病例对照研究是回顾性的，而队列研究是前瞻的。所用的判定指标在病例对照研究中是比数比（OR)，而在队列研究中是相对风险度。病例对照研究花费较低，队列研究花费较高。病例对照研究所需样本较少，队列研究所需样本较大。最后，病例对照研究是从效果到起因，而队列研究是从起因到效果。
横断面研究或患病率研究的描述性比分析更强。在这个类型的研究中，我们注重现在。我们不前瞻或回顾。建立一个暴露于特定的危险因子中的总体,而且根据结果的有无对人群进行分类,尝试决定异常的流行程度。其次要目标可包括决定这二组中存在什么危险因子。这类研究时常继之以另一个病例对照研究,因此它们通常被视为病例对照研究的种源研究, 在病例对照研究的基础上我们就能根据统计分析而试图定是否危险因子和疾病之间有联系。
横断面研究的优势:它们有效率；所有的信息可以马上收集到;你不须为一个回应等候数年。横断面研究可以在不同时间点上被重复, 综合这些结果可确定疾病的表现特点。
横断面研究也有一些缺点: 受试者选择偏倚。研究的群体真的具有代表性吗?真的随机吗? 受试者的回应也是一个问题。如果受试者没有充分的回应,可能是该人群不能代表所要研究的人群。缺乏受试者的合作会破坏在一个人群中决定特殊问题出现或缺失的Good Pratice in Clinical Research
95-23 研究的设计和效果。有效的研究需要至少百分之八十的回应率。在这些研究类型中不总是能确定时间次序关系。是否暴露发生在问题出现以前还是以后总是有争议的。这是个在这些研究类型中未能处理的问题。
我们将在这儿结束。下面将讨论实验性研究。在这类研究中，研究者将对受试者进行主动性干预以解释未解决的问题。
临床试验设计（2）
上一节，我们讨论了观察性试验，在这些试验中，研究人员充当了一个被动的角色：观察发生的现象并努力理解这些现象的本质。本节我们将讨论实验性研究，研究中研究人员要主动对受试者进行干预并且测定其效果。实验性试验是评价新治疗方法之有效性的最有力的工具。它们通过测定试验组和对照组的有效性来比较疾病的后果、病因及病原。
随机双盲对照临床试验是临床研究的金标准。这类试验对上个世纪的科学有重要影响。在医学上通过应用科学的方法，我们已从以判断为基础的医学发展到循证医学。第一个尝试进行的临床试验是在1747年,由一名英国海军军医,James Lindt博士进行。他发现一些水手得了坏血病，想找到一个好的治疗方法。他挑选了12个水手并将他们分成6个组。他对不同的组采用不同的治疗方法；一些人接受海水治疗；一些人用酒精；还有一些用柠檬汁。研究结果是服用柠檬汁的水手不得坏血病。然而，Lindt得出的结论却是治疗坏血病的方法是新鲜的空气。你可能奇怪他得出的结论为什么不是水果预防坏血病。原因是那时候的医学是以判断为基础而且普遍的看法是新鲜空气是坏血病的治疗方法。这使我们了解了那时科学方法怎样的不受重视。
1931年，Amberson发表了第一个随机化试验比较了安慰剂与sanocrisina治疗肺结核病。十五年后，Austin Bradford Hill在英国文献中发表了被认为是第一个现代临床试验。试验中他比较了链霉素与安慰剂对肺结核的治疗。五年后在美国，Robert Austrian发表了美国第一个临床试验文献。该试验描述了青霉素在肺炎球菌肺炎中的疗效。
我们如何对临床试验进行分类？我们可以依照不同的特性、参加研究的中心的数量、对照组、是否随机、是否盲法或形式对它们分类。如果试验依照参加中心被分类，试验可以是单中心研究或是多中心研究。还有医学其他的标准，例如本国研究或国际研究。
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95-24 如何选择对照组? 可以不选择对照组，那么就是非对照性研究。可以采用历史对照,选择相同疾病的受试者，把过去治疗过的患者与现在正接受治疗的受试者比较作为历史对照。许多人认为使用历史对照这个设计就像没有对照。为什么会这样? 历史对照很难评估,或很难与目前的受试者进行比较。它要求我们假定受试者使用的是同一诊断标准或按同样的标准接受治疗。因此很难确保二组之间的可比性。同期对照是对照组的最常用的形式,用这种形式比较两个组，对它们同时进行治疗，可以保证两组接受治疗的标准相同。也可采用自身对照，在这种对照中每个受试者作为他或她自己的对照。显然，这是一个需要一些特殊条件才可采用的形式。
随机化。我们如何将受试者分配到不同的试验组中? 非随机化的试验是可能的。在这种情况下，由研究者决定受试者将接受哪一种治疗。受试者可以依照研究者的决定被分配在A或B治疗组。可以用一个简单的随机化方法。例如投掷硬币或用一个统计图表决定某一受试者接受哪一种治疗。在一个平衡或分层的随机化中，参与研究的不同中心里不同的治疗组的分布均是平衡的。在一个集中的随机化试验中, 进入全球的任何一个中心的每个新的受试者依照单一的标准或统计图表被分配。
设盲的方法是临床试验分类的另一个重要指标。我们可以进行开放的或非盲临床研究，在一些情况下这可能是必须的。例如, 对一个外科手术设盲是很困难的；受试者或接受手术或不接受。我们可使用单盲，既受试者不知道他或她正在接受的是何种治疗，但是研究者确实知道正在给予哪一种治疗。我们可使用双盲，即受试者或研究者都不知道采用的是哪知治疗方法。我们甚至可以使用双盲双模拟设计。当各治疗组使用不同形式的药物时，双盲双模拟设计是一个很有用的设盲方法。如果其中一组接受静脉药物，而另一组接受口服药物,则开使用静脉安慰剂或口服安慰剂维护盲法。两组病人都接受两种药物,一个以静脉形式一个以口服形式, 但此时其中一个是活性药物另一是安慰剂。
试验的形式将是我们在这里讨论的最后一个话题。两组同时接受治疗的是平行组研究。试验也可采用用交叉设计、析因设计或方差分析的方法进行设计。
让我们从平行组试验开始。在这种情况下，依照一些选入和排除标准选择受试人群。然后, 受试者被随机分到两个研究小组中，治疗组A或治疗组 B中的一个。然后比较二个组的结果。另外，二个治疗方法的疗效可用交叉设计进行比较, 我们选择受试人群，分配他们到不同治疗组，组A或组B。当两组治疗一段时间后, 受试者进入一个清洗期，Good Pratice in Clinical Research
95-25 然后用药反过来。接受B治疗的组将接受A治疗反之亦然。在这种形式中，每个受试者成为他或她自身的对照。这个方法提供了最好的对照，也就是说每个受试者将会是其自己的对照。然而，这种设计有它的局限性。它不能够用在急性疾病中，而只能被用在慢性的稳定的疾病中，以确保该病在短时间内不会改变,例如在接受组A和组B治疗的这段时间内。
在析因设计中，有数个组，其中的一个组是联合治疗。例如，第一和第二组可是治疗A和治疗B,第三组是A+B，第四组是安慰剂。这使我们能够评价不同治疗间的协同作用。
我想用几分钟讲讲meta 分析。Meta分析已经非常流行，因为通过利用临床试验库它增强了统计的效能。Meta分析融合了数个临床试验的结果并且对参加试验的所有受试者进行分析。从统计的角度来看，Meta分析非常好，因为样本的大小和统计效能都增加。但是，必须指出这种方法存在一些缺点。首先，很难确保Meta分析中不同时期所有试验组都采用了相同的诊断标准，并且也很难确保各个试验组都使用了同一标准的治疗。医学在变化、诊断标准也在改变，因而使所要分析的不同试验组很难具有同一性。Meta分析的另一重偏倚是数据发表偏倚。我们总想报道阳性的结果，总想报道成功的研究，阴性结果常常得不到不报道或很少有报道。所以，如果对某种疾病已发表的试验进行Meta分析，可能我们就只分析了成功的研究，而这些试验并不能完全代表拟研究的人群的整体。
这张幻灯片展示了从描述性试验到分析性试验到实验性试验的试验效能。从排列中可看出，描述性试验是最基本的。它们提供给我们很多新疾病的信息。它们很重要因为它们产生了假设，但不证明任何事。位于第二层的分析性试验告诉我们危险因素和疾病之间的联系。这是一个非常有效的统计工具，用于证明危险因素和疾病之间的关系。最后是实验性试验，它位于金字塔的顶端，是我们所拥有的效能最大的设计。
总之,20世纪发生了巨大改变。我们从以判断为基础的医学转为循证医学。为了做到这一点，我们运用科学方法揭示自然的奥秘。我们使用不同的科学试验解决不同的问题。描述性试验主要产生假设, 分析性试验试图证明危险因子和疾病之间的联系, 实验性试验是采用主动的干预方法, 它是我们证明疗效的最有力的工具。
谢谢你们的参与。
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95-26 第八讲
应用统计学的基本概念
Dr.Alan Moses
我是Alan Moses博士, 是马萨诸塞州波士顿的Joslin糖尿病中心的高级副院长和首席医生。在这部分讲座中，我们将学习应用统计学的基本概念。我们首先回顾在临床研究中统计学的作用。然后学习统计学的基本概念及常用统计学检验。最后我们将讨论一些所谓的“数据分析中的捣蛋鬼”。
临床研究中统计学的作用是什么？我们所做的就是区分事实和偶然性。我们需要比较组间差异,并检验干预的效应。
那么，临床研究中生物统计学家的作用是什么？虽然我们希望得到令人满意数据并知道如何设计试验及进行分析数据，但通常我们需要依靠生物统计学家的专业知识来选择适当的试验设计和计算适合的样本量。我们都应认识到样本量是由对结果的测定决定的，涉及其精确度、准确度、可重复性和可行性。此外，在进行数据分析时，生物统计学家帮助我们决定使用何种分析工具。在试验开始之前就应确定所使用的统计方法，非常重要的是, 分析方法决不能在试验完成之后加以改变.在对试验进行分析时,统计学的作用是什么?我们应当记住，统计方法仅仅是一种帮助我们解释试验中所获得的数据的工具。它们是一种工具而不是试验的最终结果。而且像任何工具一样，使用统计工具必须小心。计算机可以产生一些或有统计学意义的数据，但是只有研究者才知道该使用何种统计学检验来进行统计学分析。已参加培训的研究者可以很容易地选择统计学检验方法，必须记住的很重要的一点是，对于没有足够知识的人而言，有强大功能的统计软件包可能导致致命性的错误。
生物统计学的重要概念之一是其正确性（validity）。对于关键性的数据分析、试验的结果尤其是结果的发表，正确性都是其核心。有两种正确性: 内部的和外部的(可推广性)。
内部的正确性就是在设定的试验范围内结果是准确的，使用的方法和分析经受得住检验，数据和相关的医学文献均支持研究者对试验结果的解释和结论。
外部正确性或可推广性决定了试验设计是否能够允许所做的观察和所得的结论推广到整个人群。试验人群的选择决定了最大可推广范围，这个概念我们在这个讲座的其Good Pratice in Clinical Research
95-27 它部分已经谈到过。如果研究对象包括男性、女性、不同的种族、不同的年龄分层，那么就有更多的机会将临床试验的结果应用于普通人群。另一方面，受试者的选择也将决定研究和结论可应用的人群范围。例如，如果在临床试验中选择年龄介于5-10岁的儿童，那么该试验的结果就仅能应用于该人群。如果选择45岁以上的亚洲男性作为受试者，那么试验结果就只能应用于这个人群。
在正确性的概念中，应该认识到须有足够的样本量以支持所得出的结论，同时要选择适当的对照人群，特别是强调随机双盲对照这一临床研究的根本的科学方法。著名科学家Isaac Asimov引用过这样一句话“科学工作的可敬之处就在于，任何科学信仰，虽然已具有坚实的基础，仍要不断地被检验看它是否真实，是否普遍地正确”。这是他对正确性之重要性的看法，泛指任何科学范畴也包括临床试验。
现在我们将要讨论如何看待一些类型的数据。首先是相对危险度和比值比。这是评价后果的指标，当比较暴露因素对结果的影响时是非常有价值的。比值比主要用于病例对照研究。相对危险度主要用于队列研究。这两类研究设计在前面的讲座中已讲过。
让我们首先看一下相对危险度。这张表显示是如何得到一个相对危险因素的。表格被分为两行两列，第一列是发病，第二列是未发病。我们看一下发病是否是暴露于危险因素的结果或者未暴露于该危险因素。暴露组发病数被标为A，暴露组未发病数被标为B，非暴露组的发病数被标为C，非暴露组未发病数被标为D。从这张表格中我们可以得到相对危险度，相对危险度是暴露组的发病率除以非暴露组的发病率，即(A/(A+B))/(C/(C+D))。这就是相对危险度。用来计算比值比的表格结构与上表相似，但是计算方法不同。仍具有这样的自变量，暴露于危险因素或未暴露于危险因素与发病或未发病比较。即A和B，与C和D。但是比值比与相对危险度不同，它是由(A×D)，即病例组有暴露史×对照组无暴露史除以(B×C)，即病例组无暴露史×对照组有暴露史。比值比即(A×D)/(B×C)。
在解释关联性检验时,我们如何使用比值比和相对危险度?实际上非常简单。当比值比或相对危险度小于1时，这种危险因素与疾病呈负相关或该因素是保护因素。比值比和相对危险度等1时二者无关联性，如果大于1时，二者均证明为正相关。
以上介绍了临床试验中生物统计学应用中的一些概念。下面我们将举一些例子，看看在分析临床研究数据时如何使用以上及其它的检验方法。
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95-28
应用统计学的基本概念（2）
在生物统计学的第一部分,我们讨论了临床试验中统计学的作用,生物统计学家的作用,以及在不同类型的临床试验中比较结果的一些方法。在这部分我们将学习无效假设一些基本原则，统计学显著性和P值的概念，并简要谈一下样本量。
让我们从无效假设开始谈起。无效假设就是认为被比较的项目之间无差别。在临床试验中就是两组:一组是应用一种药物的治疗组，另一组是使用对照药物治疗组。的确，统计的常规就是用来判断差异是由偶然性或样本偏差造成的，还是存在真实的差异。统计学显著性水平在某种程度上是任意规定的，但是常规上我们定义统计学显著性水平是0.05。这就是P值，即指由于机会（偶然性）导致差异的概率小于5%。这意味着事实上具有统计学显著性时，无效假设的发生率小于1/20。再一次强调，这个定义是一种惯例。
对于P值有许多神秘感。但是应该记住，应在特定临床试验范畴内解释P值。最近我们将P值用具体数值表述，例如0.023而不是小于0.5。事实上这就给出了两样本人群之间差异更多的信息。0.023和0.049都小于0.05，但是0.023统计学显著性更强。通过可信区间可进一步说明P值。可信区间为统计量提供了测量的表示方式，在某些情况下,它还可以提供部分临床重要性信息。可信区间的范围大致是具体统计数值标准误的4倍。
在这部分内容中，也是本次生物统计学课程中最重要的一点是，P值大小并不提示结果的重要性。结果可能具有统计学显著性。但是并无临床重要性。例如，一项包含3000-4000个体的试验，在两种不同的治疗方法之间略有差异，由于样本例数大，差异具有统计学显著性。但是在对被治疗人群的影响方面，从临床角度而言差异并不具有意义。
另一同等重要的方面是，不具有统计学显著性的差异并非不重要。例如，英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）发现强化治疗与非强化治疗的糖尿病患者中大血管疾病(心梗)的发生率有差异，P值等于0.052，不具有统计学显著性，但是临床医师却强烈地认为如果增大样本量或延长随访期，这种差异就会达到统计学显著性，该结果看起来很有临床意义。
在进行统计学显著性分析时,可能出现两类错误。第一类错误是α错误，或Ⅰ型错误：它拒绝了实际上是正确的无效假设。也就是两种治疗措施在疗效方面被认为不同，Good Pratice in Clinical Research
95-29 但事实上二者疗效相同。另一类错误是β错误或Ⅱ型错误，它未拒绝实际上是不正确的无效假设，也就是说真实的差异被忽视。在假设检验中，当我们谈到未能发现治疗效应的可能性时，我们界定的差异的大小是很重要的因素。事实上β错误是受三个主要因素相互作用的影响：差异的程度，受试者的数量和α水平，α水平即研究者确定的在此水平他们将拒绝无效假设。
这就提出了统计检验效能的概念。统计检验效能就是基于事先确定的显著性水平的大小，无效假设被拒绝的概率。检验效能实际上就是β错误的余数：检验效能=1-β错误。β错误越低检验效能越大。对一具体的临床试验设计，检验效能越大，得到具有统计学显著性P值的可能性越大，也就越有希望发现治疗的效益（如果其确实存在）。
你会注意到我们谈论了许多统计学中的常规（惯例），常规是在设计任何试验时，检验效能均应达到80%，在许多试验中检验效能设为90%。从我们已经讨论过的内容中可以看到，增加检验效能的最明显的方法是增加样本量。另一方面，在临床试验中增加样本量会增加费用，并且可能会使受试者暴露于研究用药或方法所带来的不适当的危险之下。所以我们在样本量和检验方法精度之间应取得平衡，使检验效能足够高得以证实特定治疗的益处。
那么什么决定样本量呢？当然是与分析的终点指标有关：我们所需要的结果适合用这些终点指标吗？它们准确吗？是可重复的吗？例如，如果需要进行一个统计检验，无论是关于患者对一种临床状态的反应或是某种变异范围很大的生化检查，即使具有临床意义也很难证实组间存在相对小的差异。如果某一检查的变异10-20%，将更难证实组间存在5%的差异。当然，还有很大一个内容是讲述精度以及拥有精确评价工具的重要性。使用的统计方法有助于决定样本量，并受样本量的制约。此外，样本量有助于决定干预所预测的差异的幅度。
到目前为止，我们已经学习了P值，概率，假设检验和样本量等内容。在下一部分，我们将举一些数据分析的具体例子，并讲述如何使用具体的统计学检验来分析特定类型的数据。
应用统计学的基本概念（3）
Dr.Alan Moses
我们已经学习了一些统计学应用于临床试验的一般概念，生物统计学家的作Good Pratice in Clinical Research
95-30 用，并简要涉及了数据，检验分析和样本量。在这部分，我们继续学习针对性地处理具体数据。
有三种数据类型:
第一类是分类数据。分类数据就是一些彼此之间没有数学关系的数据。既无分级也无顺序关系。例如：性别(男性或女性)，种族，血型。一个人血型可以是A型或B型或O型或AB型，但不可能既是A又是B型。
等级数据就是有序或分级数据。尽管是有序资料但是组距无明确规定，并且不一定相等。例如，社会经济等级，从最易到最难分组。生活质量的评估依据或将人群任意分组，如三分组，五分组，十分组，其中的关系或顺序已知，但是这些组的组距无明确规定。例如分五组时，第一组的组距可以是从1到3,而最后一组的组距可能是从75到100。组距大小可以不同但顺序是固定的。
最后还有区间和比率数据。这些是连续性数据。这些数据的共性是有等级或有顺序，并且各个数值之间具有已知的相等的间距。这类资料可以进行算术运算如加法减法。
我们已经对正态分布的概念非常熟悉。这张幻灯片是正态分布人群的图形显示。在这里，我们看到一条线，代表人群的正态分布，X轴代表人群百分比，Y轴代表感兴趣的指标数值。人群50%点值是人群均数。1个标准差内包含67%的人群，2个标准差内包含95%的人群。这就意味着，根据定义，即使是正态分布人群，也有2.5%的人在2个标准差之下，2.5%的人在2个标准差之上。这就是说，在正态分布人群中，占很小百分比的个体，即5%的人，其指标是在所谓的正常范围之外。
不同的检验方法用来分析不同类型的资料。分类变量通常可以使用x2检验。列2×2表进行x2检验。x2检验代表(实际值-预期值)2/预期值。其它类型的分析也可以用于分类变量。包括Fisher 精确检验和logistic回归。当整体样本量均较小或任意一格预期值较小时，Fisher 精确检验尤为有用。logistic回归是一种模型，评价二分变量结果(是或否)发生的概率。
这张幻灯片显示的是数据分布数值。在这种情况下，可以确定这张幻灯片左上角的具体数据是代表实际实验的真实值还是误差值。这些数据来自于我本人的临床试验。这张幻灯片显示血清胰岛素水平(Y轴)和体重指数(X轴)之间的关系。体重指Good Pratice in Clinical Research
95-31 数介于15-60：从体瘦到非常肥胖，可以看到体重指数的增加和空腹血清胰岛素水平增加之间的关系。
现在让我们看一下左上角的数据。这是体重指数为22的受试者，其预期的空腹血清胰岛素水平较低，但是实际空腹血清胰岛素水平接近200。这是误差(实际上值是17，小数点位置标错)还是此值真是介于170-180之间？这个特殊的例子确实是一个真实的实验值。这个个体代表的是胰岛素受体出现基因突变由此引起严重的胰岛素抵抗的人。这个数据针对相对体重指数与胰岛素水平的关系，将个体与正常人群之间的差异以图形形式表示。
下一张幻灯片显示图表数据的其它方式。这些是箱式图，可以提供大量信息。它们提供了中位数，数值范围，数值的变异范围，可以用于特定临床试验的不同结果的表示。在这里，具体数据是不重要的，图上的数据所代表的含义是重要的。
对连续性数据可以使用不同的统计学分析方法。我们最常使用的方法之一是所谓的Student t 检验。比较两样本结果的均数，以确定它们相同或是不同。要使用和解释t检验需要知道样本量，两样本均数间差异的大小，每一样本中数据的变异性。应注意这些条件与计算临床试验样本量所需要的条件相似。
应当记住当进行多重t检验评价同一干预的多个结果时，必须应用校正因子。也就是说，如果同一干预有40个不同的结果时，使用Student t 检验进行时，应该给出校正因子。否则，就有可能这些结果中的1或2个单独是由于机会的原因（偶然性）具有统计学显著性，有1/20的机会，P值等于0.05，其结论将是不正确的。
也可以使用方差分析对连续资料进行分析。方差分析适用于连续变量的多组比较，它不能区分不同的活性治疗组间效果的差异，仅能评价这些组与对照组之间的差异。另一方面，就连续性变量而言，给定X值线性回归就可以算出Y估计值。它的优点在于可以直观地观察数据，帮助识别异常数值。
这张幻灯片显示连续性数据的评价。在这里，我们看到用简易智力状态检查（MMSE）所测定的智力状态的变化，有记忆力障碍的个体被划分入安慰剂组或两种不同剂量的雌激素组观察：正方形表示低剂量组，三角形表示较高剂量组。注意，从这个相对较容易进行的临床试验中可以看到，与安慰剂组相比，雌激素干预可以有效地降低记忆力的恶化率。
Good Pratice in Clinical Research
95-32 现在常对不同类型的资料进行生存分析。我们已经逐渐认识到生存数据不仅仅是指观察的结果是死亡，最初我们是从癌症试验开始生存分析，但有时结果可以是特定的终点事件，例如，疾病复发、青春期出现、需行冠状动脉旁路移植术、或者心肌梗死。做生存分析有两种不同的方法。
一种是Kaplan Myer 分析，它是围绕单变量对两组进行比较。另一种是Cox比例风险模型，它是比较几种自变量对生存时间的共同影响。这张幻灯片使用Kaplan Myer 生存曲线显示了, 外科手术干预(上图)或药物干预(下面这条线)对患有颈动脉狭窄的个体继续发展为同侧卒中的影响。从此图中你可以了解到，外科手术与药物相比(下面这条曲线)在一段时间内(X轴代表年)可以降低发展为卒中的危险。
该图还提供了另外一些信息(图的下部)，接受外科手术或药物干预后每年分析的研究对象的数量。在一个图表中以提供大量关于临床试验的信息，包含的研究对象的数量，不同干预的结果。
我们已经学习了数据，如何把数据制成图表，如何分析数据，在临床试验设计的范围内如何解释数据。在最后一部分我们将谈谈在临床试验设计过程中，未对受试者的选择和分组进行严格控制而造成数据的混杂。
应用统计学的基本概念（4）
Dr.Alan Moses
在本讲座的前面几部分，我们已经学习了统计学的一般原则，如何评价数据，如何将数据制成图表，如何分析数据。在最后一部分，我们将学习一些所谓的“数据分析中的捣蛋鬼”。它们常常引发一些意料之外的结果，从而使研究人员和临床试验结果迷惑或误判。事实上，在临床试验中我们非常依赖统计学。我们将要学习偏倚、机会遇、共线性、混杂因素和效应修饰。
偏倚之一就是所谓的选择性偏倚。这是研究者在将研究对象进行分组时发生的偏倚。他也许会选择具有某些特性的个体分入特定的组，从而预先影响了干预的结果。因此在临床试验中，盲法分组非常重要。另一类偏倚就是所谓的评价偏倚，是指研究者的偏见或预判断改变了试验结果。
安慰剂效应, 我们对这个概念都非常熟悉。它的意思就是，如果一个研究对象Good Pratice in Clinical Research
95-33 认为自己正在进行一种活性治疗，那么在他身上就会出现正面效应。认识较少但是与安慰剂效应作用一样的，被称作有害安慰剂效应。它的意思就是，如果一个研究对象认为自己正在服用安慰剂，那么在他身上就会出现负效应。还有一个概念称作停药效应，研究者倾向于排除服用安慰剂的研究对象，认为他们不会像活性药物治疗组一样有效。再次说明了，对研究者而言，对具体研究对象的治疗分组保持盲法非常重要。
记忆或回忆偏倚，通常发生于某一组的研究对象更容易回忆起某些事件，而另一组的研究对象则不然。这可以影响需要收集一定类型资料的研究，和某些设计类型的研究结果。
宣示偏倚，一个试验组的研究对象叙述他们的经历时较其他组更准确。这样就会影响结果，影响试验数据的分析以及试验的解释。
我们已经谈到临床试验中会发生的各种类型的偏倚，但是我们别忘记，机会（偶然性）本身就是一种数据分析的“倒蛋鬼”，机会代表了偶然因素导致的结果的可能性，记住P值，而且根据定义，按照常规设定的P值为0.05就表示，你接受有二十分之一的机会由偶然因素导致的结果。我们要使用针对这个问题的统计学方法。记住前面的一个例子，在一个临床试验中就单一干预做的40个不同的分析。很可能由机会造成在这40个分析中可能有2个是有统计学差异但并不符合实际。这两个结果完全是机会产生的。这就是为什么要在进行多重t检验时必须校正。
共线性是指一个观察的因素与暴露有关但是与所观察的疾病无关。例如，在患有肺癌的研究对象的口袋里有火柴，就会假定火柴可以引起肺癌，但事实是火柴点燃了研究对象吸的香烟，而不是点燃了研究对象起居室的壁炉。共线性可以建立一种并非真正的关联，它是由于一件事情与另外一件直接与结果相关的事情有关。
混杂因素就是那些与暴露因素有关但是与结果无关的因素。例如暴露因素是一个化工厂的苯和氯乙烯，哪一个是癌症的危险因素？如果一个研究对象均暴露于二者，则不能区别它们。只能得出这样的结论：暴露于化工厂的某些物质与癌症风险增加相关。
效应修饰通常是指两个因素协同作用导致结果，例如深静脉血栓形成，当研究对象口服避孕药和吸烟时它的发生率远远高于其中任一危险因子的研究对象。也就Good Pratice in Clinical Research
95-34 是说吸烟与口服避孕药或雌激素相互作用增加深静脉血栓形成的危险。同样的，口服雌激素与吸烟相互作用增加深静脉血栓形成的危险。两因素的协同作用增加一种效应的可能性，但是不能鉴别一个因素对另一个因素的影响。仅仅可以说这两个因素联合作用比单一因素有更大的作用。
让我花几分钟总结一下统计学在临床试验中的作用。在另一部分中，我们谈到过试验设计，我想现在你们应该更清楚,在启动一个临床试验的时候必须认真选择试验设计。你必须考虑你的结果的测量的可行性问题，包括测量的准确性、可靠性以及其范围。这样会有助于在特定的临床试验和样本量下确定统计效能。你必须考虑你的样本量并且选择一个足够大的样本量，这样你才能在两种干预的结果确实有差别时检测出这种差别。你要在试验开始前就和统计学家讨论可能的统计分析方法。记住，你不能在试验完成以后改变统计方法，这一点很重要。正如著名心理学家B.F.Skinner所说，研究项目并不总是得到预期的结果，但是，必须实事求是。科学家必须尊重客观事实。
在最后的部分我们已经广泛讨论了临床试验中统计学的作用。这不是统计学教程，只是希望帮助你理解统计学的作用，以及使用好有助于临床试验中数据分析的统计学方法。实际上，正确使用统计学方法可以使临床试验的结果更真实可信，并有助于我们研究新疗法，或者至少有助于我们理解医学文献中的数据。
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95-35 第九讲
临床试验结果的发表 Dr.Robert Rubin
我们现在讲的这一部分比较有趣。我们已经完成了一个临床研究并且认为应该将结果发表。但同时，正如很多医生那样，我们需要克服写作带来的惶恐。在这新的一节中我们要做的是复习有关作者的责任，但是重点在于讲解在你们获得数据并核实后如何完成一篇文章。
我们先从作者的责任开始。第一，你需要有一个值得发表的明确的信息：为什么你要把研究结果写成报告？；第二，你应该用恰当的文字明确和真实地表达你的信息；第三，如参考其他出版物，应说明出处表达感谢。我们应避免一稿两投，也需要充分披露是否存在任何潜在的利益冲突。临床研究的资助越来越多来自民间，这样很好。我们需要写出的是研究资助的来源，研究者是否与产业界有联系，这些都是读者应该了解的。
我们为什么要受累写论文呢？第一，它在我们对事实和观察的评价上更具严谨性和条理性；第二，很清楚，为文章发表组织你的数据的过程可以产生新的认识；第三，我认为也是最重要的概念，就是科学研究是连续的。它并没有一个明确的开始，也没有明确的终点，一个成功的研究项目是，从你所得出结论的地方能产生出新的假设，并且设计出新的研究以便在已完成的研究之基础上进一步深入下去。
公平的说，大多数的医生对于写作感到并不舒服。实际上，这曾被称为医生的“写作失能症”。为什么会这样，为什么我们很多人在写文章前很犹豫？因为写一篇准备发表的文章需要严谨性和条理性。这基本上是一种孤独的工作，而我们之所以成为医生原因之一是我们都喜欢与人接触。大多数的医生未接受过科学论文写作的训练，我们没有多少时间，也没有多少好的榜样能够成功地将临床工作、研究和写作集于一身。
但是，有很多促进我们写文章发表的理由。可以提高我们思维的严谨和清晰程度。但更主要的是，我想强调这一点，这是我们的责任。做为医学界负责任的一员我们有义务将我们的思想与人分享。我想当我们从人体研究中获取到灵感时这种义务显得尤为迫切。这是另一个理由让我们与大众分享我们的结果和想法。实际上，发表文章可增加信任度和威望，而且从阅读文献中开扩独特的视野。我想给你们一个建议，一旦你自己也参加了写作的过程，你将成为一个更好的读者、更有竞争力的读者和评判者。
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95-36 医学写作的目标是明确的。你们必须清楚的知道读者是些什么人。如果读者是专科医生，则可以假定他们已有了一定的相关知识，如果读者是那些全科医生，则上述假定便不成立。你应该有一个明确的目标，即为什么要写作，要达到什么目标，你想说明的观点是什么。你应该作到精心、正确无误，在提出观点时简单明确。
那么应如何做呢？最基本的步骤是什么呢？首先，你要知道你为什么要这样做，为什么做研究，为什么写报告。你的任务是什么？你的读者是什么人？第二件事情，你在确定任务后，即要对本领域进行调研。你需要知道以往发生了些什么，包括在文献中及根据我们自身的经验。下一步是我认为最重要的一步，进行自由组合。将你所有的想法写下来，不用去考虑其顺序或表达的方式，只要把它们写下来。一旦你将想法记录在纸上，你已经将有效写作的主要障碍排除了，下一步你就可以组织、再组织、书写、润色、精炼，将自由组合的东西变成一个富有逻辑性的系列论点。
我们所有人都有过给杂志投稿被退回的经历，这有一些原因，有些是可以修改的，大多数是可以修改的，很少一部分是无法修改的。就无法修改的情况来看，唯一的原因是其研究的设计或实施很差，可修改的原因有：文章投送的杂志不对，或者研究本身很好但写作时失掉了必要的东西。在这种情况下，可以从审稿人的意见中得到很多的帮助，他们会提出有益的建议。对那些母语是非英语的人来讲，用第二语言英语写作特别要提出一些忠告，编辑们对英语是其第二语言的人们所面临的困难是非常同情的，他们会提供帮助。但是提一点忠告，在文稿第一次投出去以前，仔细阅读并改正语法错误，使文句通顺，这样将减少你很多烦恼。
最好的准备是在你开始进行研究之前进行。复习文献，回顾自己的经验，你可能甚至想写一篇回顾性的文章，就此我们将马上要讨论。不过，通过将这些整合到一起，会使在你设计的前瞻性研究中将要检验的假设可以更清晰明确，你一定要非常清楚拟验证的假说是什么，主要终点和次要终点是怎么定义的，什么是成功，什么是失败。你们数据分析计划在研究开始以前就应很清楚。如果试验成功进行，你对研究的重要性看的十分清楚。显然如果不是特别重要，你就没有必要花时间并让病人加入人体研究。最后一点，如果是一多中心的研究，现在这越来越常见，你应该考虑清楚作者的责任和权益，这些应该在研究开始之前就定下来，比如有一个论文发表委员会，做出妥善安排并为各方所接受，指定谁来写第一篇、第二篇或第三篇文章，利用哪一部分的数据
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95-37 这些是基本概况的介绍，我们下面要讨论的是在实际写文章时如何做。
临床试验结果的发表(2)我们现在将要讨论的问题将涉及到书写文章的复杂过程。我们先从一个临床研究者最常的撰写文章开始。这即是随机临床试验的论文。主要包括以下几方面的内容：摘要：是下面每部分的小结；简介：介绍研究计划的理论依据，明确陈述研究假设，以及进行这项研究的理由；研究方法：研究是怎么做的；结果：研究的发现；讨论：从中学到了什么，得出了什么新的假设，临床实践中做哪些改变。
简单介绍了这些背景后，我们来详细讨论其中的各个部分。第一，简介，研究计划的理论依据是什么？为什么这是一个令人感兴趣的问题？目前在这方面的知识怎样？你的假设是什么？为什么你所选择的研究设计有可能回答这些问题？
材料和方法这部分很重要，因为这部分说明你实际上做了些什么，对谁做的。研究人群的特点：他们的年龄、性别及种族背景。在什么地方做的研究，诊室、医院还是护理院，特别重要的是介绍设定的入选和排除标准。研究的设计须仔细的叙述，包括采取的干预方法，所评价的主要终点和次要终点，以及分析数据采用的统计方法。注意很重要的一点。在研究开始前应认真仔细的确定研究终点和采用的统计方法，在你看到数据以后改变这些方法是一种欺骗行为，并为所有人所反对。
现在我们讲结果部分，这里仅仅是事实，没有解释。这些事实包括，描述入选病人的情况，发生了什么事情，统计分析的结果，重要的是把所有进入研究的病人都算进去(所谓ITT分析)，然后有统计分析方面的数据，表格和图在结果部分是清晰显示数据的重要方法。
在撰写中可能最重要的部分，也最需要研究者和作者技巧的是讨论部分。在此你要指出：假设是被证实还是被推翻？为什么读者应该关注这些结果？其意义和重要性如何？你需对矛盾性或反常的结果做出解释。你有权利根据研究结果提出新的理论或新的假设。但与你所介绍的研究结果不相干的新假设你则无权提出。你需要说明研究结果如何改变了现有的认识和想法，或对某种临床问题的处理方法。最后，最有价值的研究可产生新的假设并提示新的研究。
撰写的下一步是写摘要。重要的是要认识到文章发表时首先呈现的是摘要，但作者Good Pratice in Clinical Research
95-38 直到完成文章的所有其他部分以后才开始准备摘要部分。摘要是不超过250个字的小结，格式与全文相同。通过一两句话来介绍简介内容，说明研究涉及到的假设或问题，材料和方法部分说明何事、何时、何地、何人及如何做。结果显示主要的发现，讨论则用一两句话概括说明你的研究发现。
我们现在将注意力转移到第二种文章类型――病例报告。首先研究简介说明你为什么要选择发表这份病例报告，下一步进行病例描述：说明这个病例所有令人感兴趣及值得发表的事实。讨论部分的目的是基于以往的知识对这个病例进行分析，从这个病例中得到了什么新的认识、新的教训或新的假设。
最后一种值得一提的文章类型是综述。首先简介说明为什么选择这个综述题目，你试图回答什么问题？方法部分与我们以前介绍的随机临床试验的论文略有不同。方法部分介绍了你如何查找文献，选择这些文献的标准是什么，如果包括了病例回顾，则应介绍如何纳入病例报告；入选和排除标准是什么？结果：你的发现。最后是讨论和结论：所有这些的意义是什么？研究设计的局限性何在？你已经描述你做了些什么，现在还应说明你所做的可能导致分析中的什么偏倚。最后提出有希望下一步做的随机临床试验的新假设。
在总结以前，我想用两句名言来与你们共勉，以总结我对撰写科学论文的观点，第一句是William Zinnser所讲的“失败是智慧之母”。临床研究的特性是我们将面临的失败多于成功。不是所有的假设都能够得到回答，当你投出去的文章第一次被退回的时候你可能面临失败，但你进步的秘密在于你重新开始，从中吸取经验，再次去尝试，这样就能进步。
第二句话是我的一个好朋友所讲的，是荷兰的Ben de Pauw教授，他曾说：“我们信奉上帝，如果是别人，我们需要数据”。在文章中我们讲的每个字句都与数据相关。即使是我们的假设也要基于来自文献、病例综述或是随机临床试验的数据。
总结一下我们所讲的内容，我们提纲携领地介绍了作者的责任，我们讲述了三种最主要的文章形式，我们提供了写综述文章、病例报告和随机临床试验论文的指导原则，我们也讲了我们面对的挑战。我希望这些能够对你们有所帮助。
谢谢大家！
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95-39 第十讲
临床研究单位的评价 Dr.Julio Camps 大家好！我很荣幸今天能与大家在一起讨论有关研究者及研究单位的选择问题。我是Julio Camps博士，我是一个内科医生，曾经在Buenos Aires大学的心内科工作过数年。我在1998年加入辉瑞公司担任临床研究总监。那时我负责管理由辉瑞公司纽约总部资助的研究。此后我担任了辉瑞阿根廷公司的医学总监，在过去的三年中我负责拉美南部地区的临床研究及医学部工作，最近我被任命为负责拉美与印度临床研究的医学总监。
虽然在研究者和研究单位的选择二者之间略有不同，但实际上这二者是紧密结合在一起的。让我举个例子，你有一个很出色的医生，但无论从人员角度还是技术角度他都没有充足的资源，那他就不能做好一个试验。另一方面，有一个非常好的诊所，有最好的仪器设备，但如果你没有一个诚实、有才能、主动和全心投入的医生，你也不可能成功。
我们看第一张幻灯片，看一下临床试验所需要的机构，临床试验中最常用的机构类型包括学术性研究中心、医院、临床研究所、社区诊所和私人诊所以及合同研究组织(CROs)。鉴于本讲座是一项通用的课程，我想告诉大家，它们在世界上不同地区会有所差别。例如在有些国家，医院是进行研究最好的单位，而在另外一些国家私人诊所也是合适的地方。
选择研究者的步骤是什么呢？首先，由研究申办者进行最初的接触，邀请其参加。我强烈建议要当面交流，你们可以打电话，但根据我的经验，当面接触效果会更好。下一步要签一份保密协议书，开始试验前的实地访问，最后由申办者对研究者进行评估，确认能否接受。
我们如何发现有潜力的研究者和研究单位呢？一种方法是复习当前的相关研究领域的文献，我们可以看在过去2～3年中发表文章的各研究组的成员情况，另一种方法可以通过像地区会议或国际会议这种会议场合了解那些在相关领域确实有经验的活跃人物。还可使用医学会名录。例如你可以查找巴西心脏病学会的医生名录。一个重要的资源是你公司内或CRO中的同事们的个人经验，他们可以给你提供在哪里可以找到好的研Good Pratice in Clinical Research
95-40 究者的信息。当然，可以通过申办者的研究者数据库找到研究者，但是这种方法很局限。来自对研究感兴趣的研究者的通信和电话会是一种很好的资源。我个人的一次经历就是，我曾接到了在某个领域做一项研究的建议，但那时我所在的公司还没有这方面的药物。两年后我们忽然有了这种药，且需要做临床试验，所以我们又去找这些提建议的研究者。因此与他们保持联系，保留他们的简历是很重要的。
另外一种查找研究者信息的方法通过其他研究者的举荐。在这种情况下，有的人可能有倾向性，你必须客观一些。我们也是人，我们有朋友，有时会倾向于推荐自己的朋友，而他们并不一定是最好的研究者。
提供给可能做为研究者的人的初步信息应包括研究简介及产品简介，试验根据，简单的试验设计，受试者的数目及类型，治疗时间，要求的评价方法。这是很重要的工作，因为这时研究者可能有点感觉，对试验的复杂程度有所认识，如果他诚实的话，他会说，可以，我可以做这项研究，或者他会说：“非常感谢你，但我做不了。”
对于试验的时间段安排也很重要，如果你计划一个研究2年出结果，那么5年后才得出的结果就将一文不值。还有，在初次接触时，有关ICH GCP的基本要求应提供给医生。
我常考虑的非常重要的一点是他们既往临床试验的经验。如果研究者曾经做过各期的试验，不管是Ⅰ期、Ⅱ期还是Ⅲ期，这明确说明了研究者已习惯于做研究和收集数据。另外，他们的教育背景和行医执照非常重要，证明他们具备适当的资格。还有一点是拥有在治疗领域和研究操作方面所需要的知识。这样可以保证一个双赢的局面，如果研究者没有做临床试验的经验，申办者密切的监查可以帮助研究者按GCP的要求做临床试验。在此情况下，研究者发挥了他的知识技能，从而导致双赢的局面出现，再者，研究者有保存研究记录的管理规范、研究机构有关于接触原始数据的规定和途径都是非常重要的。在一些国家或一些研究机构中，不允许申办者接触核实原始数据。而这是根据ICH GCPs的原则进行临床试验时所无法接受的。
还有一点很重要，研究者需要非常了解有关的法规要求，还要深刻体会GCP指导原则，了解申办者及研究机构的标准操作规程(SOPs)，这可能给一些研究者增加负担，但这是记录好和做好临床试验的唯一途径。
我要特别强调的是上述三点的重要性。在做临床试验时伦理方面的高标准要求和专Good Pratice in Clinical Research
95-41 业人员的正直诚实是必不可少的要求。正如你们所了解的，在从Ⅰ期到IV期临床试验中，保护患者利益是最重要的事情，因此对研究者行为方面有很高的伦理要求是极为重要的。而且研究者和申办者之间应有一份协议，涉及研究预算与经费方面的事宜。这是非常重要的一点，因为研究者花费了时间，他所付出的时间和辛苦应该得到补偿。另外一个非常重要的方面是研究者必须有充足的时间去做与试验有关的工作。有些研究者非常繁忙，他们无法承诺去做与试验有关的工作。有能够提供支持的工作人员是非常重要的，这些工作人员须有足够的资格去承担具体的临床试验工作任务。研究单位须有足够的受试人群，诊疗方面的条件设施必须足以满足具体研究方案的要求，实验室的设施必须足以满足研究方案要求的具体实验室检查项目，使用中心实验室时除外。但是，即使使用中心实验室，仍应有关于采集血样和样本运送的恰当步骤。
现在我们已讲完第一部分，我们将进入下一部分的讨论。
临床研究单位的评价(2)
在本课程的第一部分，我们讨论了研究者和申办者的初步接触，在这一部分中我们首先讲一下研究中另外一个非常重要的部分：文件管理。我们需要把在前一部分所讲的内容应记录下来，做法是通过试验前访问，有的公司也称为研究前访问。在这次访问中，我们将进一步对研究者的资质进行评判和确定。将客观地判断研究者及其工作人员是否有时间做试验。有时候研究者非常积极地想参加，但他们确实没有时间，或者已参加了其他的试验，妨碍他们参加我们的试验。这时我们也可以评价试验与工作人员，设施，仪器和是否有与试验有关的受试者人群，是否满足要求。我们还需要评价具体工作人员对试验的兴趣如何。
非常重要的一点是看到所有的工作人员愿投入试验的工作。如何判断呢？可以通过参观来来观察，可以到实验室、办公室、试验单位周围的地方看一看。与研究单位的可能参与试验的工作人员会见是有好处的，另外，那时应与研究者或助理研究者会晤。试验的协调员是做临床试验的一个非常重要的人物，如果我们打交道的一个非常重要的教授没有时间来监督研究的具体工作，那么研究协调员则是一个关键性的人物，一定要与这个协调员单独会晤。对能否入选足够的受试者的评判须记入文件，最后写一份试验前或研究前访问报告。虽然在有些公司，如果研究单位在过去12个月内被评估过，则可减Good Pratice in Clinical Research
95-42 免这道程序，但即使是这种情况，将有关问题记录在案仍是非常妥当的。我建议在评估报告上负责评估的具体人员签字并注明日期。
下面讲有关对研究者和试验工作人员的评估。对于研究工作人员的角色和责任须有明确的界定。我们要以非常客观的方式检查他们的资质，包括研究者、助理研究者及参与研究的工作人员。研究者的动机和对科学的兴趣是非常重要的，它应该是研究者在经济上的补偿以外的需求。你应找一个确实对研究感兴趣的研究者，研究者有能力找到受试者，也有入选受试者的资源和时间，根据我的经验，评价能否找到受试者的一个重要方法是查阅有关的记录，看一下在过去1个月中研究者所诊治的患这种病的患者，和他每天看的病人的数量。另外，研究者对法规要求和约束条件的知识和理解也是很重要的。
另外一个关键人物是管理药品的人，这个人可以是医院的药剂师，或者如果没有药剂师的话是由研究单位委派的另外一个人。药房或储存研究药品的场所的环境必须得到良好的控制(温度、湿度等)，这也是评估的重要方面，正如我们以前所讲的，有达到要求的良好的实验室是很重要的，要有进行所需要的诊断和治疗仪器。受试者随访场所也要评估。我曾经看到过非常有创意的做法。例如，在一个很拥挤的医院，有一个医生为临床试验的受试者专门准备了一个房间，以使随访时不使他们排长队。
保存基本文件的能力很重要，我们需要了解是否有足够的空间存放基本的文件。不仅是在研究期内，而且按照SOP的要求存放更长的时间。
哪些因素是需要研究者考虑的，以接受承担临床试验的责任？这些需诚实评价的因素为：
1.他能入选受试者的数量
2.试验的持续时间，他能否让受试者在此期间不失访，或，例如，如果试验为期2年，期间他会换到另外的地方或另外的医院工作吗？
3.他需诚实的说明他是否在做与同种疾病相竞争的不同的试验。这可能是不适宜做此研究的原因。
4.他是否有足够的工作人员参与试验。
5.他须对给予他的经济补偿满意，愿意为研究付出时间。
6.他须诚实说明仪器设施的情况及如何达到试验记录的要求，如何通过机构审查委员会或独立的伦理委员会的审查。
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95-43 完成了筛选以后，需将余下的试验文件送至研究单位。研究者将所有已完成的必要的文件提供给申办者审核，只有在收到所以这些文件并得到经过申办者同意后，才能将研究药物提供给研究单位，开始试验。
小结，在这次课程中，我们讲述了临床试验中需要的条件，选择临床研究者的主要标准，评价研究单位的设施，及同意研究者参加试验前进行的评价。
我认为试验的成功与团队的工作和研究者与申办者间的合作密切相关的，当然是在遵守所在的地区和国际性法规的前提下。
我希望我的讲课对你们能有所帮助，谢谢！
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95-44 第十一讲
试验方案：临床研究的工具 Dr.Pierre Etienne 大家好，我是Pierre Etienne，在辉瑞公司工作。我是一个医生，在辉瑞负责新药开发临床试验的执行。
我今天要谈的是将试验方案作为一个临床工具。临床研究对于所有的参加者而言都应该是双赢的。在我看来，受试者应该“赢”，因为他或她从一个被动接受治疗的角色转换到一个主动参与研究的角色，可以与医生建立更好的关系。而且，受试者可以得到最好医疗照顾，因为各国的管理机构会要求这样做。
研究者参加临床试验也应该是“赢”的。他们有机会接触最新的药物，他们有机会在第一时间观察药物的作用。他们获得声誉。我想指出，在某些情况下，研究者通过与制药公司合作进行临床研究可以获得一定的费用，他们可以将这些费用应用于一些重要的、却又难以获得资助的研究项目中。
监查员，他们通常是护士或以往的研究协调员，也可以从参加临床试验中受益。申办者，即制药公司，当然也是赢家。它需要临床试验来充实数据库，支持产品以得到管理机构的批准。即使在产品上市后，申办者同样需要临床数据来支持它们的产品。当制药公司的销售代表与医生们讨论其产品时，这些数据库中的信息将有所帮助。这也有助于制药公司树立其形象。
对于成功的临床研究的定义很简单。一个成功的临床研究是指其根据试验方案的要求及时完成了研究，没有超支，而且高标准地完成了试验方案希望达到的目标。这张幻灯片陈列了对临床研究做出贡献的国家。大家可以看到，许多国家都对临床研究做出了贡献，从小国家，如葡萄牙，经费非常少，到很大的国家，如日本和美国。
什么是失败的临床试验呢？一个失败的临床试验是指其未能恰当地评价新治疗的安全性和/或疗效。但我要指出的是，一项临床试验不可能揭示新治疗的所有方面。对药物的了解应该是随着时间的推移、药物注册之前临床试验的完成以及上市以后的应用才逐步揭示的。如果要等到药物的所有真相都揭示出来才上市，那么这个药物就已经太陈旧了。
失败的临床试验会给新的治疗的恰当使用提供不确切或者是错误的信息。它们不能Good Pratice in Clinical Research
95-45 为对药物的开发做贡献，既不能帮助管理者对药物进行评价，也不能帮助医生和病人安全地使用药物。令人惊奇的是，有相当一部分的临床试验不能得出有用的结论。但这不是最可怕的，更糟糕的是，有些临床试验提供了错误的结论，并且该错误结论被采用。这就是我们说的误导或者会使今后的临床开发失败。
制药公司作为申办者，如辉瑞公司以及我们的竞争公司，曾经由于不能发现某些药物的良好特性而放弃了一些很好的药物。我们常常开发了一些原本应该放弃的药物。我们对这些药物的开发花费了许多的时间和金钱。如果我们能尽早地了解这些药物可能失败，我们就可以节省大量地金钱、减少药物开发的费用。幻灯片的最后一段就是说的这一点。由于这些错误，我们的开发时间延长，药物的上市也太晚了。当然，这样也使得一些仿制品有机会缩短了与原创药品在上市时间上的差距。
临床试验的失败有许多理由，陈列在这里。我们不可能把这些理由分开，它们可以相互重叠，让我们看第一条：“假设检验的错误”。非常简单，我们试图发现一种治疗与另一种治疗的不同：新的治疗和老的治疗，新的治疗与不治疗，因为在此之前没有治疗的方法。在资料收集过程中的干扰和变异性可能会使差异变得模糊。
当我们下结论说药物是有效的但实际上是无效时，我们范了假阳性的错误。当我们下结论说药物是无效的但实际上是有效的时候，我们范了假阴性的错误。不幸的是，我们在范这样的错误。
这些错误的产生常常是由于我们在设立开发计划时不够严密，我们在提出研究假设、定义适应症、选择对药物最敏感的人群以及选择研究中心时不够仔细。在试验的设计上范了错误。我们有时在终点的选择上不够准确。有时，我们没有对试验投入足够的资源，因而未能分辨出差异或相关的信息。有干扰出现的时候，我们需要更多的资源和受试者来发现可能的差异，有时候我们负担不起。
有些试验的失败是由于入选受试者非常困难。我们从原先的设计中偏离，入选了一些不够标准的病人。每次我们偏离了原始的假设时都会产生干扰，这就影响了我们对差异的认识。有些研究者没有严格地遵循试验方案的要求，也会产生干扰。这些错误都会使得资料的质量较差。
临床试验是个渐进的过程。首先，我们要定义研究的目的并在这个阶段与许多伙伴合作。我们可以和受试者、病人机构的代表、医生、保险公司一起来确定研究的目的。Good Pratice in Clinical Research
95-46 一旦确定，就可以进入研究的设计阶段。研究计划得到批准后，我们就可以开始入选病人、收集资料。这些资料由负责数据管理的专业人员处理，他们汇集和总结数据，将其整理成数据表，后者是提交给制药公司的研究报告的基础和核心。这些给制药公司的报告是内部报告，它们可以与参加临床试验的研究者一起分享，然后可以发表。我要指出的是，在发表文章上有时有一点分歧，研究者总是希望尽快地发表，而制药公司总是希望暂缓发表，尤其是那些还没有上市的药物。过早地发表这些结果可能对我们的竞争对手有利。
做研究计划的要点列在本张幻灯中。目的要明确、并尽可能的严密。资料收集的标准要清楚，每个步骤都要有质量监查。前一张幻灯介绍了临床试验的连续过程，在每个步骤结束时，资料都应该从研究者到监查员、从监查员到数据管理员，从数据管理员到统计学家，从统计学家到报告书写者这样一个过程。每个步骤都应有质量控制的要求，而且很重要的是，要事先明确这些要求。
资源的分配是非常重要的。在没有足够资源的情况下就开始一项临床试验是不道德的，是浪费时间。受试者接受的是一种新的药物，可能会有安全性的问题，而整个社会也没有从试验中受益。
参加试验的人员很多，确定每个人的职责是非常重要的。我很喜欢这个系统，这是从波士顿的一个咨询公司借鉴来的，将所有的参加者分成四大类。一类是负责开始和结束工作的人员，一类是有权分配任务和经费的人员，另一类是有责任支持、培训、教育或提供材料的人员。最后一类是有权利在得到某些通知时能做出及时反应的人员。在制药公司中有很多这样的人员。确定各自的责任有助于研究计划的确定及实施。
这是第一部分，第二部分将谈到试验方案的细节。
试验方案：临床研究的工具（2）
Dr.Pierre Etienne 这是临床试验方案作为临床研究工具的第二部分。下面详细介绍试验方案的要求和格式。
在我们要做的临床试验中，试验方案是制药公司申办者和其他许多公司以外的专家共同商讨确定的：医生，病人的支持者以及学术机构。申办者将资料收集在一起成为方Good Pratice in Clinical Research
95-47 案，阐述为什么要进行试验、试验的目的以及怎样进行试验。试验方案要描述研究的过程以及测量方法以评价药物的疗效及安全性，需要进行的治疗，对照治疗和拟研究的新治疗。有关的法规要求也应该包括在内：一般的法规要求，还有某些国家特殊的法规要求,后者有时可能更严格。
一些需要考虑的重点：研究者有责任完全依从试验方案。也就是说，任何偏离试验方案的做法都被认为是不依从。或者说，研究者在没有通知申办者和伦理委员会之前不能对试验方案做任何改动。唯一的例外是在必须保护受试者的权利和安全性时。下面我还会详细阐述这点。如果有任何变动，应该向申办者、伦理委员会尽快地提交详细的报告。
ICH GCP列出了试验方案符合GCP的相关要求，大部分都是显而易见的。试验方案要有一个首页，写上研究的题目和日期（这点非常重要，因为试验方案可能会有许多版本），首页还应该包括制药公司（申办者）的名称和地址，负责试验监查机构的名称和地址（尤其是当监查员所属的机构不是申办者时，如申办者与合同研究组织（CRO）签署合委托其进行监查）。在首页上还需要有临床实验室的名称和地址，以及研究者以及共同研究者的姓名以及职称。最后，还有一个保密声明，提醒试验方案的使用者，试验方案的知识产权归申办者所有，不能随意地透露给任何未与申办者签署过合同的人员。
ICH-GCP对试验方案的要求是什么呢? 象大家所了解的那样，试验方案应该有入选和排除标准，应该有安全性监测的特异性描述以评价药物的安全性和耐受性。对疗效的终点或者疗效指标应该有准确的描述，包括评价的方法和时间。对统计学方法也应该有详细的描述，例如是否有中期分析。
安全性报告以及安全性报告的联系方式应该在试验方案中详细描述。临床实验室的指标也应该详细描述。并应该详细说明什么是允许的、什么是不允许的合并用药，应该有附加的信息为研究者提供帮助。例如，对于特定的疾病的诊断标准或一个流程图。还应该提醒研究者按照运输部门的有关规定处理有害物质。这是研究者应该负责的部分。
我们的责任是保证他们熟悉相关的法规，如果他们不了解相关规定时应提供相应的培训信息。研究者和受试者应该有途径可24小时直接联系到申办者。应提供电话号码。理想的是，使用一个电话号码以简化接受来自各方的电话。代表制药公司负责接来电的组织或团体，对其应有描述。有关伦理学的章节也应列在这里。
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95-48 研究者和申办者有关资金的合同应作描述，这对研究者所在的机构而言应该是透明的。对伦理委员会也应该是透明的。在试验方案中应该有保险的声明。还应该有关于文章发表规则的声明：什么时候研究者可以拿到研究数据；研究应该发表在什么类型的杂志上；谁将是作者。
ICH对于试验方案的形式有正规的描述。试验方案的各个章节应如以下，这些是ICH的规定。应包括：
• 描述研究的类型和设计、是否为双盲、单盲以及剂量效应的章节。例如，• 描述主要研究终点以及次要或探索研究终点的章节。
• 描述治疗的分配方法、随机方法以及防止研究者、受试者或者申办者决定谁使用新药、谁使用对照药物方法的章节。
• 描述治疗、给药的方案、剂型、药物包装方式以及标签的章节。
• 关于受试者参加时间的章节
• 关于受试者在不能耐受和希望退出研究时终止研究的标准，以及如何处理相关资料的章节。
• 方法学的章节，描述什么时候应该退出试验，这通常是在出现某现安全性信号时。
• 描述申办者怎样监查研究中心的章节，有些研究需要监查的次数少，而另一些则较多，－这些都应进行明确的描述。
• 关于如何监督受试者依从性的章节。
受试者应服用药物并按照方案中的方法服从治疗。在临床实践中，病人并不能完全依从医嘱，所以没有理由认为参加这项研究的受试者的依从性会更好。我们需要一定的方法来监督依从性。
数药片有一定的帮助。我们可以计算在两次随访之间患者服用了多少药物。其他的方法，如应用药代动力学的方法、测定血浆以确定对药物的暴露量。还有些方法可以检测患者打开药瓶的次数。然而，重要的是，要对这些过程事先进行详细的描述。
还应该事先描述当申办者和管理机构派出的稽查员到研究中心稽查时研究者要做什么工作。这些都应该事先进行描述。
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95-49 试验会产生大量的数据，大量的文字工作，大量的文件。有些需要保存很长的时间（这在法规要求中有描述）。在试验方案中应该描述什么需要长期保存，什么可以减少保存时间。
最后，对于研究者和申办者之间的合同应该记录，即所谓的研究者页或签署页。这将研究者和申办者联系起来了。合同规定研究者应该依据申办者和伦理委员会批准的试验方案进行临床试验，研究者不能在没有申办者同意的情况下偏离试验方案，除非是在紧急情况下为了避免受试者受到损害。下面将讲到这一点。
某些情况下研究者会觉得他不得不偏离试验方案，例如，必须要中断研究因为研究者高度怀疑新的治疗对受试者，可能是某个特殊的个体或是受试者整体，是危险的。在这种情况下，研究者没有别的选择，只能进行这种改变，记录下原因，通知申办者以得到其同意，通知伦理委员会以得到其批准。这种情况很少发生，当应允许这种情况的发生。
总的说来，临床试验方案记录了试验的所有要求，必须得到伦理委员会的批准。偏离试验方案必须要有研究者和申办者的同意和相关的记录并提交给伦理委员会批准，必须严格地遵循这些规定。如果这些条件都得到了满足，那么较容易达到研究的科学和商业目的；有高质量的计划；可以在较好的杂志上发表高质量的文章并能在预算内完成任务。这对于制药公司和研究者而言都非常重要。如果这些条件都得到了满足，就是一个“双赢”的局面，也是临床试验的最大益处。研究者是赢家，申办者是赢家，参加者也是赢家。
谢谢。
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95-50
第五篇：GCP试题
药物临床试验检查问题汇编/ 23
药物临床试验机构复核检查问题汇编
前言:为了帮助各研究人员更好复习临床试验法规、要求及临床试验技术的相关内 容, 我们在不断的学习积累中编写本扩增复习题集。
复习题集有的参考答案较详尽,在现场检杳回答问题时,作答者可以冋答其中的要点。本复习题集由药物临床试验机构办公室组织人员整理编写,由于编者水平有限,复习题集中可能有不妥甚至错误、疏漏之处,希望各专业研究者在使用过程中不断提出宝贵意 见, 以使我们能及时修正。若与以往的内容有不一致的,以本次的内容为准。有的问题我们 没有查证到有依据的答案,我们归纳纳整理的答案仅供参考。
1、在开展药物临床试验前,每个项目开始前是否均需制定新的 SOP? 答:根据项目的具体情况而定。如果项目中有特殊的操作,在专业的 SOP 中没有相关的 SOP, 要制定新的 S0P。
2、请问(专业)试验药物管理的流程?[(专业)对临床试验药物是怎么操作的,(临床试验药物历经的步骤)]及药物贮存的条件是什么? 答:(1)专业试验药物管理的流程:专业药物管理员到机构办领取试验用药物→并按药物的编 码顺序从小到大摆放入加锁的药柜→建立管理档案(入库登记---《专业试验用药物登记 本》)→按研究者填写的药物分发表发放药物给受试者(医生指导用药、药品管理员管理药 物并协助发药))→注意体现库存数量动态管理(试验药物分发记录表)→双方核对出库, 或另一护士(试验用药为注射剂型时)签领出库,执行医嘱)→回收剩余试验药物并记录→ 试验结束统计:剩余药物数量+使用数量=领药数量→将剩余药物退还给机构办。(2)药物的贮存条件是:药物应贮存于阴凉、干燥处的,温度不超过 20°C;药物应常温贮 存的,温度不超过 30°C;药物应冷处贮存的,温度为 2〜10°C。相对湿度一般应控制在 45%〜 75%,生物制品一般地应于 4〜8°C 避光贮存;药物使用说明书对药物的贮存有特殊 要求的, 应当按该说明书的要求贮存药物。
3、假设在临床试验中发生严重不良事件(SAE),研究者应怎样报告?应报告哪些部门? 答:知晓 SAE 24h 内向中办单位、组长单位、伦理委员会、药监局、卫生行政主管部门报 告。应书面报告,若时间紧急,可先电话报告,然后再补书面报告。中办单位应告知各参 研单位。
4、如果有一个试验的疗程是 4 周,但患者参加试验 2 周后失访,3 周住院,是否应报告 SAE? 答:应根据方案 SAE 观察报告的时间来确定是否报 SAE3 / 23 若患者一直在用药,或该患者停药后发生 SAE 的时间在方案规定的观察报告 SAE 的时 间,则应该报 SAE。若该患者停药后发生 SAE 的时间超过在方案规定的观察报告 SAE 的时间,若研究者认为 与试验密切相关,值得关注,应报 SAE。否则可以不报。
5、药物临床试验中剔除的受试者数据归什么数据统计分析集?
答:剔除的数据归全分析集和安全性分析集。只有在导入期中被排除而未入组或入组后没
有 任何随访数据才能从 FAS 人群中排除
全分析集(FAS):是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集。该数据集是从所
有随机化的受试者中,以最少的和合理的方法剔除受试者后得出的。
符合方案分析(PPS)集:是全分析集的一个子集,又称有效病例、有效样本、可评价病例样
本。一般指全分析集中符合下列三个条件的受试者:1主要指标的基线值完备;2不违背
方案,符合入选标准标准,不符合排除标准,未合并使用不允许使用的违禁药物;3依从
性好。
安全性分析集(SAS):应包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者,即只要受试者用过
—次或以上所规定组的药物,不论该受试者是否包括在符合方案集中,均应当将其纳入安
全 性分析集。
6、药物临床试验在科室(专业)如何运行?
答:专业按以下流程进行临床试验:立项评估→成立研究小组→若作为临床研究的负责单
位, 制定临床试验方案,交机构办审核→参加方案讨论会→将临床试验方案等资料送伦理
委员会 审批→签约→启动会培训→到机构办领取试验用药物、试验物资等→检查本专业的
急救设 备、急救药品→纳入受试者→发放试验药物→对受试者进行随访并填写研究病历、CRF 表等 资料→研究者(质控员)及项目 PI 对试验资料进行质量控制,接受机构办、监查
员的检查→试验结束,将所有资料交机构办核查→完成对质控表、统计疑问表的答复→若
作为临床研 究的负责单位,根据统计报告撰写临床试验总结报告,交机构办审核→参加总
结会→资料归 档。
7、药物临床试验管理模式?
答:医院监管(日常管理部门:机构办,主管职能部门:科研部)——专业管理——项目 PI
(主要研究者)负责制。
8、作为 PI 在试验过程中需要做哪些方面的工作? 答:组建项目研究组,对研究组成员分工授权。为项目的第一负责人,应负责或与其他研
究 者一起制订临床试验方案、CRF 和知情同意书等;应能对参加临床试验的研究人员进行 / 23 方案、SOP 等的培训能力,参加项目启动会;二级质控,审签研究合同、研究资料,参加由 申办者主办的试验相关的会议。决策紧急揭盲及对发生 SAE 的受试者的救治负责。
9、作为组长单位如何设计试验方案?
答:组织方案制定工作组→查阅文献,了解试验药物的药理作用和作用机制、给药剂量、不 良反应、诊断标准、疗效及安全性评价标准→熟悉相关临床试验技术、法规、指导原则 →按 “临床试验方案设计技术规范”的起草设计临床试验方案→方案制定工作组讨论并修 改方案→参加申办者组织方案讨论会并修改方案→各中心 PI 审阅后定稿并签字。
10、怎样保证试验的随机性? 答:保证试验随机性的一般的方法是经筛选符合纳入标准的受试者按就诊的先后顺序给予 从小到大编码的药物。
11、怎样计算受试者的依从性?怎样判断受试者依从性的好坏?对于依从性差的病例, 作
为研究者应怎样处理(如何保证门诊受试者用药的依从性?)?对依从性差的病例, 归
什么数据分析集? 答:依从性=(实际服用药物量/应服药物量)*100%。一般地,用药依从性在 80%~120%说明 受试者依从性好;小于 80%或大于 120%说明受试者依从性差。对依从性差的病例,研究者处 理方法:1研究者在筛选受试者时尽量选择友善的病人作为受试者;2取得受试者知情同 意书之前详细地告知受试者各方面有关试验的信息,耐心解答受试者提出的问题,给受试 者充分的时间考虑是否参加临床试验;3提前打电话告知受试者回院随访的时间;4给受 试者开辟绿色通道,免除受试者排队就诊的时间;5给受试者足够的医疗关怀;6对患者 进行健康教育,使病人充分认识治疗的目的、意义,使病人主动、认真地接受治疗安排, 以提高预约到诊率和执行医嘱的程度;7要求参加临床试验的医生相对固定;8让病人单写 日记卡, 避免因年老、事繁,忘记服药;9提供一定金额的交通和误工补偿;10可能的情 况下尽量选选择住院病人。
对依从性差的病例归 FAS(全分析集)、SAS(安全性分析集)。
12、临床试验设计的方法有哪些? 答:平行设计是最常用的临床试验设计类型。其他的临床试验设计方法还有:交叉设计、析 因设计和成组序贯设计。
平行设计:指将符合试验要求的受试者随机地分入各个组别(通常是 2 组:试验组和对 照组),各组受试者除应用的药物或剂量不同外(可以为试验药设置一个或多个对照药,试 验药也可按若干种剂量设组),基线水平相同,试验过程非处理因素相同。是探索性和确定 性临床试验最常用和最常见的设计类型,较之于其它设计,是最简单的一种设计方法。/ 23 交叉设计:使每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受试验药和对照药 处理,是一种自身对照的试验方法,可以控制个体间的差异,减少受试者人数。常用于药 物的生物等效性或临床等效性试验。
析因设计:是一种多因素的交叉分组试验方法,通过对处理因素的不同组合,可以 对两个或更多的处理因素同时进行评价。既可以检验每个因素各水平间的差异,又可以检 验各因素间的交互作用。特别适用于多个药物采用不同剂量(水平)组合的临床试验评价 或主要用于联合用药的评价。
成组序贯设计:试验分成若干个连贯的分析阶段,每个分析段病例数相等,且试验 组 与对照组病例数的比例与总样本中的比例相同。每完成一个分析段,即对主要指标(包 括有效性和安全性)进行分析,以确定试验是否继续进行,一旦可以做出结论(拒绝无效 假设, 差异有统计学意义)即停止试验,否则继续进行。与样本量固定的试验设计比较, 成组序贯设计可避免盲目加大样本而造成浪费,但又不致于因样本过小而得不到应有的结 论。
13、在临床试验过程中,研究者应保存哪些资料? / 23
剩余试验药物退回或销毁证 明
已签名的知情同意书 保存原件
最终监查报告
生物样本(体液或组织样本)留存记录
立项评估表
临床研究项目协议签订附页
承诺书
0 临床研究资料核查要求
质控表
质控反馈
医学或实验室操作的质控证保存原件 明 26
病例报告表(已填写,签名，注明日期)
研究病历(附化验单)
研究者签名样张
完成试验受试者编码目录
0 治疗分配与破盲证明
数据管理疑问表
试验用药品与试验相关物质 的运货单
稽查证明件
监查的相关记录
保存副本 保存原件
答:研究者应收集保存的资料包括: 注:试验前、试验进行中研究者一般保存以下资料:试验方案及修正案、研究者手册、病
目录 备注 目录 备注
国家药品监督管理局批件
伦理委员会批件
伦理委员会成员表
试验用药品的药检证明
试验方案及修正案
试验药物在符合 GMP 条件下 生产的相关证明文件
病例报告表(CRF 表)
知情同意书
研究者手册
0 临床试验协议书
主要研究者、研究者履历 及 相关文件
试验分工表(附研究者签名)
保存原件 保存原件
保存原件
保存原件
方案(启动)培训记录
受试者招募广告及其它提供 给受试者的书面文
临床试验有关的实验室
小结表
总结报告
研究者致申办者的严重不良保存原件 事件报告
受试者筛选表与入选表
0 试验用药物交接记录表
试验用药物分发登记表
其他文件(临床研究相关的书面 情况通知)
受试者鉴认代码表 保存原件 6 / 23
例 报告表(己填写、签名、注明日期)、已签名知情同意书、研究病历(附化验单)、试 验用药物分发登记表、受试者鉴认代码表、受试者筛选表与入选表、完成试验受试者编码 目录,表中所列其余的资料由机构办统一收集,保存。
14、如何记录住院病人参与药物临床试验? 答:住院受试者的试验用药及检验项目应在空白医嘱栏(免费)出现,收费项目则按平时 医嘱要求,病程记录应有知情同意、试验相关情况说明。在住院病案中,试验用药物名 称后应注明是试验用药物。
15、CRF 表的填写时间?应由谁填写? 答:及时填写,便于发现问题及时纠止。由研究小组成员填写,可以是研究医生/助理, 研究护士。若不是研究医生填写的,CRF 的每页最后也应由研究者审核签名并注明日期。
16、什么是 RCT(随机对照)临床试验的特点? 答:RCT 临床试验的特点:随机、对照。
随机化是临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组,而不受研究 者主观意愿的影响,可以使各处理组的各种影响冈素,不论是已知或未知的,分布趋于 相似。
设立对照的目的:区分试验效应(症状、体征或其它病情的改变)与其它因素,如疾 病的自然进展、观察者或患者的期望、其它治疗措施等。通过设立对照能鉴别药物的作 用,而不是其它原因,以说明一个新药的疗效和安全性。
17、临床试验的筛选期和洗脱期有什么区别? 答:筛选期是受试者签署知情同意书后,按照方案进行各项身体、生命体征、实验室的检 查, 以确定受试者是否符合入选标准及不符合排除标准的阶段。洗脱期:临床研究中的药物洗脱期包括治疗前的导入期和交叉设计中的药物清洗期。导入 期 是指在开始使用研究药物前,受试者停用研究中不允许使用的药物,或服用安慰剂一段 时间。清洗期是指在交叉设计的试验中,第一阶段治疗与第二阶段治疗中间一段不服用研 究药物, 或服用安慰剂的时期。其目的均是为了基线更均衡一致。
18、在临床试验中,基础用药和合并用药有什么区别? 答:基础用药是指治疗某适应症时常规的基本的治疗药物。为了符合伦理要求,临床试验 可 以设计给予患者基础治疗的用药,以避免医疗紧急情况(如:导致身体严重不适症状、体征 或危及受试者生命等紧急情况)的出现。基础用药应是不影响试验药作用体现的治疗。
合并用药是指临床试验过程中受试者使用除试验用药外的其它药物,使用目的可能是 针对目标适应症,也可能是并发症。/ 23
19、选择对照药的原则是什么? 答:选择对照药应符合以下要求:
-(1)应为已在国内上市销售的药物(公认、有效);
-(2)若必须从国外购进,需经 SFDA 批准,并经口岸药品检验所检验合格(合法、科学);
-(3)应按以下顺序选择:
原开发企业的品种;3 活性成分和给药途径相同,但剂型不同的品种;4 作用机制相似,适应症相同的其他品种。
20、临床试验出现基线不均衡时,请问造成的主要原因是什么? 答:首先考虑是否随机。若是随机分配的,则可能是抽样误差所致。
21、选择安慰剂作为对照的原则是什么? 答:1常用于轻症或功能性疾病的患者,不用于急性、重症或有较严重器质性病变的患者
2尚无已知有效药物可以治疗的疾病;3非危及生命的疾病、功能性疾病,可考虑采用安慰剂对照的情况。具体包括
(a)精神因素影响较大的疾病,如胃溃疡、十二指肠溃疡、高血压等;(b)疼痛为要症状的疾病,如偏头痛、骨关节炎、心绞痛等;(c)有明显自愈倾向的伤病,如各种伤口、手术切口,感冒等;
(d)病情相对比较稳定、短期不治疗也不会有显著改变的疾病,如咳嗽、慢性支气管 炎等;(e)精神、神经系统疾病,如晕船、抑郁、帕金森等;(f)免疫系统疾病,如类风湿性关节炎、哮喘等。4某些阳性药物对照的双盲试验中:采用双模拟技巧,受试药和阳性对照药都制作了 安慰剂以利于设盲;
22、盲法有几种? 答:单盲、双盲、非盲。双盲设计中常采用双盲双模拟技术。单盲:一种规定受试者不知道治疗分配程序的试验,如试验药与对照药有区别,医护人员 无 法设盲,但病人不知道哪种为试验药哪种为对照药,故能消除受试者心理因素的主观影 响, 客观反映药物的疗效和安全性,但不能消除研究者主观偏向的影响。双盲:临床试验中的受试者、研究者、监查员、数据管理人员及统计分析人员都不知道治 疗 分配程序,即都不知道哪一个受试者接受哪种处理。/ 23 双模拟技术:当试验药和对照药外观、给药方法不一致时,为实施双盲设计,可为试验药 和 对照药各准备一种安慰剂,以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。非盲,即开放试验,一种不设盲试验。参与试验所有人都知道受试者接受的是何种处理, 受 主观因素影响比较大,试验结果的偏倚也较大,只有在无法设盲的情况下,才进行开放 试验。
23、(机构管理)应如何保证药物临床试验质量? 答:建立药物临床试验质量保证体系,要点为:
(1)选择合格的研究人员
(2)组织研究人员进行 GCP、SOP、临床试验方案等培训。
(3)机构制订有一整套“药物临床试验管理制度和标准操作规程”,各专业结合专业
特点建立有本专业的药物临床试验管理制度和标准操作规程。并遵照执行。(4)实验室检查进行质量控制;(5)临床试验资料实行研究者核查、主要研究者审核、机构质控人员核查、科研部抽
查的临床试验质量控制措施。
(6)接受申办单位的检查和药政管理部门的监督、检查。
24、机构办公室在药物临床试验中扮演的是什么角色? 答:管理者的角色。
25、化学药物分类有几类?
答:化学药品注册分类共分 6 大类: 1:未在国内外上市销售的药品;
(1)通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂;(2)天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂;(3)用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂;(4)由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物;(5)新的复方制剂;(6)已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
2:改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂;3:已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品;
(1)已在国外上市销售的制剂及其原料药,和/或改变该制剂的剂型,但不改变给药 途径的制剂;9 / 23
(2)己在国外上市销售的复方制剂,和/或改变该制剂的剂型,但不改变给药途径的 制剂;(3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂;(4)国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。
4:改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素),但不改变其药理作用的原料药 及其制剂;
5:改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给药途径的制剂;6:已有国家药品标准的原料药或者制剂(仿制药)。
26、什么是药物临床试验的交叉设计?特点是什么? 答:交叉设计是使每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受试验药或对照药处 理,常用于药物的生物等效性或临床等效性试验。特点:一种自身对照的试验方法,可以控制个体间的差异,减少受试者人数。但存在延滞 效 应。
27、在临床试验中,什么情况下中止临床试验?由谁提出中止临床试验? 答:临床试验中,若发生以下情况可中止临床试验: 1伦理委员会未履行职责的;2不能有效保证受试者安全的;3未按照规定时限报告严重不良事件的;4有证据证明临床试验用药无效的;5临床试验用药物出现质量问题的;6临床试验弄虚作假的;7其他违反《药物临床试验质量管理规范》的情形。国家食品药品监督管理局、申办者、伦理委员会、研究者均可提出中止临床试验。
28、在临床试验中,如果出现 SAE,作为研究者怎样处理? 答:救治受试者→救治受试者的同时记录严重不良事件→向申办者、伦理委员会、卫生行 政 管理部门、国家食品药品监督管理局报告严重不良事件→对严重不良事件进行跟踪随 访、报告→保存相关资料。
29、成组序贯设计的特点是什么? 答:成组序贯设计:指将受试者分成数个批次,每一批受试对象例数不宜太少,试验组
与对照组的比例相同,试验进行中每一批受试者完成方案规定的试验后,即将该批次揭 盲并对主要指标(包括有效性和安全性)进行分析,以确定试验是否继续进行,一旦可以作 出结 论(无论是有统计学意义还是无统计学意义)即停止整个试验。与样本量固定的试 验设计比较,成组序贯设计可避免盲目加大样本而造成浪费,但又不致于因样本过小而 得不到应有的结论。30、机构中临床试验的培训有哪些形式?什么人员参加?机构办怎样评价培训的效果? / 23 答: 培训内容
培训形式
参加人员
培训效果
GCP 等法律、法规培训 院外培训;2邀请院外专家到 本院讲学;3 院内培训 机构管理人员、主要研究者、研究 骨干;2 全院研究者;
临床试验技术培训
根据笔试成绩及临床
试验的质量
院内培训;
全院研究者
根据笔试成绩及临床 试验的执行情况;
机构 SOP、制度等文件的培 训
根据口试及按方案执 行情况;
项目启动培训
专业内培训;
研究小组
专项培训,如试验药物管理 培训
1邀请院外专家到 本院讲学;2 院内培训;
专项人员,如药物 管理员
根据笔试成绩及执行 情况。
31、进行项目方案培训的形式、过程?如何知道达到要求(如何评价临床试验的培训效 果?)
答:项目方案培训一般采用授课、讨论的形式。评价临床试验方案培训效果一般采用口 试的方式,即就方案内容对研究进行提问。之后,根据对研究方案的执行情况评价。
33、专业是如何对临床试验进行质控的? 答:建立专业的质量保证体系,要点为:
(1)选择合格的研究人员
(2)对研究人员进行 GCP、S0P、临床试验方案等培训。
(3)制订一整套本专业“药物临床试验管理制度和标准操作规程”。并遵照执行。
专业负责临床试验的一级、二级质控。
1一级质控 “一级质控”由研究者(质控员)负责,其主要职责是对临床试验的全过 程进行质量控制;
核查的内容包括知情同意书是否按照“知情同意过程的标准操作规程(SOP)”签署,是否符合
GCP 的要求;入组病例的诊断、纳入与排除是否与临床试验方案一致所进行的实验室等检查项目是否与临床试验方案要求一致,如有缺失,及时通
知受试者补做是否对异常且有临床意义的实验室数据及时复查,并作相应记录;观察随访点是否与临床试验方案要求一致;/ 23 • •
表、原始研究病历是否真实、准确、完整,并与源文件一致受试者任何原因的退出与失访,是否均在 CRF 表中详细说明住院受试者的试验用药是否在住院病案中记录,病程记录应有试验情况相应说
明。
有无违反试验方案要求的合并用药按随机要求发放药物,临床试验药物的发放数量、使用数量及回收数量之间的
关系对应一致,有记录并与 CRF 表及原始研究病历相符临床试验其它实施环节是否与临床试验方案一致。
试验结束后,研究小组按“临床研究资料核查要求”的内容认真核查项目的所 有资料,开展自查自纠,使项目资料符合 GCP、临床试验方案要求。核查结束后,研究者需在“临床研究资料核查要求”表上签字,并将临床研究 资料及“临床研究资料核查要求”表交主要研究者复核。
2二级质控 “二级质控”由主要研究者负责,核查的内容包括: 临床试验开始前
核查研究者资格检查科室内急救设备的运行情况及急救药品的准备情况检查试验用药物的贮存条件及管理情况;检查研究者对临床试验方案、GCP、临床试验技术的熟悉程度。
临床试验进行中
检查各研究者执行临床试验方案、SOP 的情况,及时纠正任何偏离临床试验方
案的情况检查研究者是否严格按临床试验方案筛选病例,入组病例的诊断、纳入与排除
是否与临床试验方案一致;检查 CRF 表填写是否及时检查试验用药物贮存、管理、分发、使用、回收、记录等情况检查临床试验过程中是否严格执行了随机化分组方案检查入组病例疗效评价是否符合方案要求检查不良事件、严重不良事件报告表:不良事件的描述是否与不良事件的名称
相应,因果关系判断是否妥当等。
临床试验结束后
试验结束,所有研究资料经研究者检査后,主要研究者应对所有研究资料进行 复核,并在 CRP 表及“临床研究资料核査要求”表上签字。
34、作为主要研究者,在试验开始前你是如何进行分工的? 答:根据方案、研究者的资格、时间、精力、经验等对研究者进行分工。分工可以是: 1病人筛选 2 知情同意 3 临床医疗 4 试验数据收集 5 原始病历记录 6 CRF 表填写 7 试验用药管理 8 文件资料管理 9 釆集样本 10质量控制,等。
35、请问受试者退出和剔除的区别是什么?
答:退出是所有填写了知情同意书并进入试验的受试者,因为某种原因没有完成方案规
定的观察周期,中途停止参加临床试验。退出的原因包括:发生了并发症,依从性差、/ 23
发生 SAE、受试者自愿退出、失访等。剔除是指所有入组至完成试验阶段的受试者,统 计分析时某些受试者的数据被排除在符合方案分析集(PPS)之外。剔除的原因主要有: 违背入选和/或符合排除标准、依从性差(用药依从性小于 80%或大于 120%)、合并使用 禁用药物(合并使用可能影响临床试验疗效评价的其他药物)、数据收集不完整导致不 能评价疗效和安全性的、纳入受试者没有进行随机分组(没有按照受试者就诊的先后顺 序给予从小到大编码的药物)。
36、若受试者为门诊患者,如何保证门诊受试者使用试验药物?合并用药应如何控制和 记录? 答:为保证门诊受试者使用试验药物,采用以下方法:1釆用药片计数法。每次访视多 发 20%药量,并要求患者每次随访将服药后剩余的药物带来,由药品管理员清点药物的 数量并计算依从性,记录在病例报告表上。2设计日记卡,要求患者记录每次用药的时 间,每次随访回收日记卡。
合并用药的控制和记录:1告知患者医生的联系方式,叮嘱患者如有任何不适请首 先打电话咨询医生,或直接到医院找医生诊治;2要求患者将使用的合并用药填写日记 卡上。
37、若受试者在院外发生 SAE,研究者应如何处理? 答:1救治受试者:对院外受试者,研究者根据不良事件的严重程度和缓急程度给予到 附近医院或到我院救治的建议:
若该严重不良事件发生较为突然且情况紧急,研究者接到受试者家属打来的电 话后应建议家属尽快将病人送到附近医院进行治疗,同时研究者应该采取可 能的方式了解情况, 参与救治,必要时将受试者接回本院进行继续治疗;
家住南宁市的受试者,可用医院救护车直接到受试者家中对受试者进行抢 救并接受试者到医院进行治疗;若该不良事件并非紧急情况,则要求受试者到本院进行住院治疗。2必要时,紧急破盲;3记录严重不良事件;
4报告严重不良事件;5对受试者进行跟踪随访;6保存严重不良事件报告表原件及原始记录等资料;7与申办方协商救治或赔偿费用。
38、项目启动前,研究者需要做哪些工作?.答:1填写立项评估表;2与申办方签订协议书;
3与申办方共同制定方案,参加方案讨论会;/ 23
4填伦理申请表,将项目资料递交给伦理委员会讨论;5检查急救药品、急救设施;6成立研究小组,PI 分工、授权;7领取试验用药物,研究病历、CRF 表等试验用品。• 8需要时制订项目相关的 SOP。
39、如何保证研究者的依从性? 答:1对研究者进行 GCP、方案等方面的培训,提高研究者遵循 GCP、方案的自觉性;
2对不遵循 GCP、方案的研究者进行必要的惩罚,如扣罚研究经费,情节严重者暂停参 加临床试验。
40、如何记录不良事件?内容包括哪些? 答:记录内容包括:不良事件名称、发生日期和时间、不良事件发生过程及治疗措施、对 研 究药物采取的措施、与研究药物的关系、不良事件的转归、是否退出试验等。
41、谁起草编写 SOP,谁审核 SOP? 答:编写:原则:谁负责(操作)谁起草,一般由实践经验丰富的工作人员来拟定。机构由 机 构 SOP 工作组成员中涉及该项操作的人起草;专业由专业 SOP 工作组成员中涉及该项操 作 的人起草;审核:机构 SOP 由机构副主任审核、机构主任批准;专业 SOP 由涉及该项操作的高年资者 或 高职称者审核、专业负责人批准。
42、如何收集不良事件? 答:1电话收集,要求受试者若有任何不适便打电话给研究者: 2 要求受试者填写日记卡,每次随访查看受试者日记卡;3 每次随访,询问受试者病史;4 查看每次受试者随访的化验结果,若有异常,及时处理。
43、先做常规检查,再签署知情同意书是否可行? 答:不行,GCP 明确规定在对受试者进行任何干预前必须签署知情同意书。但除方案特殊规 定之外。
44、什么是紧急破盲?如何保存破盲信封?什么是应急信件?如何保存应急信件?什么情 况下紧急破盲? 答:应急信件是双盲试验中,为每一个编盲号设置一份应急信件,信件内容为该编号的受 试 者所分入的组别及用药情况。应急信件应密封,随相应编号的试验用药物发往各临床试 验单 位,由主要研究者负责保存一份保存,申办者也保存一份。在试验过程中出现医学紧 急情况, 其处理需要获知患者所用具体药物,以对受试者进行恰当处理时,主要研究者可 / 23
决策打开应 急信件(紧急破盲)。
45、如何保护受试者隐私权? 答:1受试者在试验中的所有资料均严格保密,只有药政管理部门、伦理委员会、申办者 才 能根据法律法规的规定查阅有关资料。2受试者的名字不会出现在本试验的报告或发表 的文章上。3交给申办方的资料,如 CRF 表等,不会出现受试者的姓名,仅用姓名拼音缩写 及编号来代替。4有相对私密的受试者接待室。
46、临床试验进行过程中,是否可以更改知情同意书? 答:可以,修改后的知情同意书通过伦理委员会批准后让受试者重新签署修改后的知情同 意 书。
47、为什么要遵守试验方案?遵守试验方案的重要性? 答:临床试验方案是研究者和申办者共同讨论制定的,是指导研究者如何实施研究的计划 书, 是试验结束后进行资料统计分析的重要依据,是申报新药的正式文件之一。若违背试 验方案, 不按照试验方案入组受试者可能增加试验结果的偏差而使试验不能达到预期的目 的;试验不能提供有效数据或结果;损害受试者权益,增加试验的风险。甚者为药政管理 部门提供不科学的审批依据。
48、临床试验过程中,临床试验方案可以修改吗? 答:临床试验过程中,临床方案可以修改,但修改后的方案必须经过伦理委员会批准后才 能 实施。
49、临床试验中,是否允许伴随(合并)用药? 答:可以允许伴随用药,但不允许伴随使用方案规定的禁忌用药。临床试验期间的所有合 并 用药均应记录于合并用药记录表中。50、受试者是否可以自愿退出? 答:可以。受试者有自主选择权,有权选择是否参加本次研究,也有权在任何时候选择退 出。
51、研究者是否可以终止一受试者继续参加临床试验? 答:可以。若发生以下情况,研究者可以终止一受试者继续参加临床试验:
(1)受试者用药后病情恶化。
(2)研究期间使用了禁止合用的其他药物,影响有效性和安全性判定者。(3)发生不良事件或严重不良事件,不适宜继续接受试验的受试者。(4)受试者不按时复诊或失访,依从性差。(5)受试者对试验用药物过敏。15 / 23
(6)其他。
52、应急信件如何拆阅及处理?(紧急揭盲的相关规定)答:在试验过程中出现医学紧急情况,其处理需要获知患者所用具体药物,以对受试者进 行 恰当处理时,主要研究者可决策打开应急信件(紧急揭盲)。
处理: 破盲后,研究者应记录破盲的日期、理由、破盲人员签字;记录研究中止的原因在
CRF 表中。
应急信件一旦被拆开,该编号病例将中止试验,并被视为脱落病例。所有应急信件在试验结束后随CRF表一起收回。
53、研究者需向伦理委员会提交的资料包括哪些? 答:1初始审查提交的文件资料包括:
伦理审查申请书;临床研究批件;临床试验方案;知情同意书;病例报告表;药物质检报告;研究者手册;招募受试者的材料;主要研究者及研究者履历表所有以前其它伦理委员会委员或管理机构对申请研究项目的重要决定。其它。
2修正方案伦理审查提交的文件资料包括修正方案审查申请;修正的临床试验方案;修正的其它材料,等。
3严重不良事件报告审查提交的文件资料包括: 严重不良事件报告;其它伦理委员会对申请研究项目的重要决定。
4/定期跟踪审查报告审查提交的文件资料包括/定期跟踪审查报告;
5提前中止研究审查提交的文件资料包括: 提前中止研究报告;其它伦理委员会对申请研究项目的重要决定。
6结题报告审查提交的文件资料包括结题报告;
54、制定 GCP 的依据是什么? / 23
答:根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、参照 国际公认原则制定。
55、应当保护受试者哪些权益? 答:1自主选择权;2隐私权;3知情权;4救治和赔偿权。
56、受试者参加临床试验可能的受益是什么? 答:1获得免费的治疗和检查;2疾病得到改善或治愈;3得到特别的医疗关怀。
57、申办者有何职责? 答:1申办者负责发起、申请、组织、检查和稽查一项临床试验,并提供试验经费。选择临床试验的机构和研究者,确证其资格及条件以保证试验的完成。3 提供研究者手册、试验用药物等。与研究者共同设计临床试验方案,签署双方同意的试验方案及合同。建立对临床试验的质量控制和质量保证系统,对临床试验进行监查和稽查。6 与研究者处理并报告严重不良事件。对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。8 负责向国家食品药品监督管理局递交试验的总结报告。中止一项临床试验前,须通知研究者、伦理委员会和国家食品药品监督管理局,并述明 理由。研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时,申办者应指出以求纠正,如情 况严重或坚持不改,则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告。
58、什么是新药? 答:指未曾在中国境内上市销售的药品。
59、伦理委员会的工作程序是什么? 答:伦理委员会的工作程序是:受理申请→会议审查→投票表决→伦理批件→传达决定。60、试验用药检验报告有何要求? 答:药品检验报告内容应包括:性状检查、鉴别检查、有关物质(杂质)检查、溶出度测 定、含量测定、微生物限度等检查均需符合要求。检验报告单的其他内容包括:品名、批 号、规 格、生产厂家,报告日期、检验人、审核人等。61、安慰剂需要药物检验报告吗? 答:需要。62、签署知情同意书后数天才来参与试验,其药物编号如何确定? 答:根据受试者来参与试验的时间(入组时间),给予从小到大编号的药物。/ 23 63、专业研究人员职责(专业负责人,PI、研究医师,药物管理员、质控员等)? 答:(1)专业负责人
•负责领导本专业药物临床试验的全面工作;•组织人员起草、修改本专业药物临床试验管理制度及标准操作规程;•审核、批准本专业药物临床试验管理制度及标准操作规程;•对本专业人员进行 GCP、药物临床试验技术、标准操作规程等培训;•发生受试者损害及突发事件时,参与决策启动相应的应急预案并负责专业的指挥;•确定主要研究者,并报机构办审核;
•授权药物管理员按 GCP 要求及有关制度管理试验用药,并定期检查;•授权专人按 GCP 要求及有关制度对临床试验全过程进行质量检查,发现问题及时处理;•授权专业资料管理员按 GCP 要求及有关制度管理本专业药物临床试验的各种文件、资
料、档案,并定期检查。(2)主要研究者
-负责指导某项临床试验的全面工作;
-负责与医院有关职能科室协调,促进临床试验的顺利进行;
-负责与申办者联系,协商临床试验相关事宜;
-确定研究小组,并对人员进行分工;
-若为试验负责单位,组织研究小组人员设计临床试验方案;
-参加申办者举办的方案讨论会;
-负责向伦理委员会提交伦理审查文件;
-签署药物临床试验协议相关文件;
-组织研究小组及相关工作人员参加临床试验启动会;
-试验前,检查临床试验各项工作,如急救设备、急救药品等;
-负责药物临床试验的“二级质控”,具体内容见“各专业药物临床试验质量控制的
标 准操作规程”;
-负责保存设盲试验的应急信封,必要时决策破盲;
-组织研究小组接受机构办、申办单位、药政部门的检查与监督;
-受试者出现不良事件、严重不良事件时,组织人员实施救治;
-报告严重不良事件;
-若为试验负责单位,组织研究小组撰写总结报告;若为参加单位填写小结表;/ 23
-参加临床总结会;
-必要时参加药品审评会;
-试验结束后,组织研究小组整理研究资料交机构办存档
-负责该项药物临床试验相关文件、资料的审签;(3)专业秘书
• •
协助专业负责人开展工作;
协助专业负责人组织人员起草、修改本专业药物临床试验管理制度及标准操作规程等 活动;
分发、保存本专业的药物临床试验管理制度和标准操作规程等文件;协助专业负责人对本科室人员进行 GCP、药物临床试验技术、标准操作规程等培训;协助专业负责人与医院各职能部门进行沟通;建立专业研究档案
• • • •
(4)研究者
参加临床试验启动会;与受试者签署知情同意书筛选受试者;指导受试者用药,与本专业药物管理员分发试验用药物给受试者;按临床试验方案要求对受试者进行随访;填写原始研究病历、CRF 表等原始资料;进行“一级质控”,具体内容见“各专业药物临床试验质量控制的标准操作规程接受机构办、申办单位、药政部门的检查与监督;
受试者出现不良事件、严重不良事件时,及时对受试者实施抢救并记录报告严重不良事件;(5)专业药物管理员
到机构办领取试验用药物并核对、记录;
按药物的储存条件保存试验用药物;定期记录药库环境的条件(包括温度和湿度);注意检查试验药物的有效期;与研究者一起将试验用药物分发给受试者并记录回收剩余试验用药物并记录;/ 23
将剩余试验用药物退回机构办。64、PI 应在哪些文件上签字? 答:需 PI 签字的药物临床试验文件包括:CRF 表审核声明页、试验分工及授权表、临床研 究方案 PI 签字页、小结报告、研究者签字样张。伦理递交申请;其它院内管理文件:立项 表、协议签订页、临床试验资料核查表。65、CRF 几份,应交给谁? 答:3 份:一份留本单位药物临床试验机构存档,另 2 份分别留存申办单位(第一页,用于统 计)、组长单位。
66、填写病例报告表(CRF 表)有何要求?
答:填写 CRF 表要求包括: 1 填写病例报告表应使用规定的墨水颜色(蓝黑色或黑色);2 填写病例报告表要及时;3 字迹清楚和易于辨认;4 填写病例报告表要求填写的所有信息,如有特殊情况无法填写要求内容,应填写
原 因,如晨间血压未查,那么血压这一格不应空着,应写明“未作”,必要时，应写明未作的理由;5 对未执行方案要求的访问和检查也应在病例报告表中注释;6 病例报告表不能涂改,只能用附加说明的方式,原数据用横线划去,保留原数据 记录清晰可见,在旁边填上更正的数据,所有的更正和修改均要有更正者的签名
和注明日期;67、监查员哪些工作是合法的?
答:GCP 规定监查员的工作是: 1 在试验前确认试验承担单位已具有适当的条件,包括人员配备与培训情况,实验室
设备齐全、运转良好,具备各种与试验有关的检查条件,估计有足够数量的受试者,参与 研究人员熟悉试验方案中的要求;在试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况,确认在试验前取得所有受试者的 知情同意书,了解受试者的入选率及试验的进展状况,确认入选的受试者合格;确认所有数据的记录与报告正确完整,所有病例报告表填写正确,并与原始资料一 致。所有错误或遗漏均已改正或注明,经研究者签名并注明日期。每一受试者的剂量改 变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选受试 者的退出与失访已在病例报告表中予以说明;/ 23 确认所有不良事件均记录在案,严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在 案;核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回,并做相应的记录;6 协助研究者进行必要的通知及申请事宜,向申办者报告试验数据和结果;7 应淸楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查,以及是否对
错误、遗漏作出纠正;8 每次访视后作一书面报告递送申办者,报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现等。
68、双盲试验如何实现,分几步揭盲,在什么时候揭盲? 答:(1)双盲试验中双盲原则应始终贯穿于试验全过程:从随机表产生、编制盲底、药物编 码、受试者入组、研究记录和评价、监查、数据管理直至统计分析,均保持盲态。
为使双盲临床试验得以顺利实施,还必须注意以下几个问题。安慰剂:在双盲临床试 验中,应保证所提供的安慰剂与所模拟的药物在剂型、外观、气味等方面完全一致,并不 含有任何有效成份。双模拟技术:临床试验中,当试验药和对照药外观不一致时,可为试验药和对照药各 准 备一种安慰剂,以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。这一技术有 时也 会使用药计划较难实施,以至影响受试者的依从性。
胶囊技术:为达到双盲的目的,可将试验用药(包括试验药、对照药、安慰剂)分别装 入外观相同的胶囊。但应首先证明药物在装入胶囊后与原剂型药物生物等效。要求试验药与对照药形、色、香、味及用法等均完全一致。
(2)双 盲临床试验(试验组与对照组按 1:1 设计时)常采用两级揭盲的方法: 第一级揭盲:病例报告表数据全部录入计算机,经过盲态审核认定可靠无误,数据 被锁定,进行第一级揭盲,每位受试者按所分配的组别分成两组(如 A 组或 B 组,但不表明 A、B 中 A 代表试验组还是对照组): 第二级揭盲:当统计分析完成和临床试验总结报告完成,在临床试验总结会上执行 第二级揭盲。第二级揭盲盲底告知 A,B 两组中哪一个为试验组,哪组为对照组;
当双盲试验设计不是 1: 1 时,例如试验组与对照组呈 3: 1 的设计,这时只有第一次揭 盲。
另:设计应急信件用于紧急揭盲,揭盲后该编码病例亦中止试验。69、对照类型有哪些? 答:安慰剂对照、空白对照、剂量-反应对照、阳性对照、外部对照(历史对照)./ 23
70、EC、IRB 是什么? 答:伦理委员会 71、临床试验方案由谁制定? 答:研究者、申办者共同制定。
72、药物增加新的适应症需做哪种临床试验? 答:药物若增加国内外均未批准的新适应症,属于 1 类新药,需做 I〜IV 期临床试验;若增加已在国外批准的新适应症,属于 3.4 类新药,只需做人体药代动力学研究和至少 100 对随机对照临床试验;
73、III(3)期临床试验后,药品可以上市了吗? 答:可以了。
74、临床试验实施的前提条件? 答:临床试验实施的前提条件:应有 SFDA 临床试验的批文、伦理委员会批件及成员表、药 检报告,其它应准备好的资料:临床试验方案、CRF 表、知情同意书、研究者手册等。应 在经认定的国家药物临床试验机构实施。
75、质量控制与质量保证体系的区别? 答:质量保证是为保证试验的进行和数据产生、记录以及报告都符合临床试验质量管理规 范(GCP)和适用管理要求所建立的有计划的系统活动。质量控制是指在质量保证系统内所釆取的操作技术和活动,以查证与试验有关的活动都符 合 质量要求。
76、试验组:对照组为 3:1 的临床试验是否有二级揭盲? 答:没有。
77、属注册分类 3 和 4 的,需要做什么临床试验? 答:应进行人体药代动力学研究和至少 100 对随机对照临床试验。多个适应症的,每个主要 适应症的病例数不少于 60 对。78、注册分类 1〜12 的生物制品应进行哪些试验? 答:注册分类 1〜12 的制品应当按新药要求进行临床试验。即I~IV期。
79、注册分类 13〜15 的生物制品应进行哪些试验? 答:一般仅需进行 III 期临床试验。80、实验设计的原则是什么? 4个。
答:对照原则、重复原则、随机原则、均衡原则。81、统计设计的类型有哪些? 答:优效性检验、等效性检验、非劣效性检验 / 23 82、随机化实施的方法? 答;1试验用药按照生物统计学专业人员产生的随机数字表进行编码;2按每位受试者入 组的先后顺序,顺序给予从小到大的药品编号,不得随意变动。
83、伦理委员会审查的准则是什么? 答:1尊重的准则:涉及人类受试者研究的主要原则是“尊重人的尊严”,尊重受试者的 自 主选择权;受益的准则:研究的目的虽然重要,但绝不能超越受试者的健康、福利和安全;受 试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑;公正的准则:要求研究受益和在社会所有团体和阶层中公平分配,同时考虑年龄、性别、经济状况、文化和种族问题。/ 23
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