药品技术转让生产现场检查内容及要求的探讨

第一篇：药品技术转让生产现场检查内容及要求的探讨

药品技术转让是药品技术的所有者将药品生产技术转让给受让方药品生产企业，由受让方药品生产企业申请药品注册的过程；药品技术转让为新药研发成果转化和生产技术合理流动提供了有效途径，鼓励产业结构调整和产业结构优化。2013年初，国家食品药品监督管理局授权广东省食品药品监督管理局对辖区内药品生产企业提出的药品技术转让申请组织技术审评和行政审批。广东省于2013年3月已正式启动了药品技术转让的审评审批工作。

药品技术转让注册审批包括受理、现场检查、注册检验、技术审评、行政审批等环节，其中药品注册生产现场检查是重要环节之一，是对企业技术转让研究的真实性、可行性、符合性检查的重要手段之一，对从源头规范药品注册起着关键性的作用，为药品审评审批提供决策基础支持。本文从现场检查内容及要求进行探讨，为广东省药品技术转让生产现场检查提供借鉴。

药品技术转让的分类与特点

根据《药品技术转让注册管理规定》，药品技术转让分为新药技术转让和药品生产技术转让；新药技术转让是指持有《新药证书》、且新药监测期满前提出的药品技术转让；生产技术转让是指持有《新药证书》、不设监测期、新药监测期已满，或者集团控股内部公司间的产品技术转让。但无论是哪一种情形，药品技术转让都是转让方已获批的药品技术在受让方的工业化生产的过程。技术上总体要求转让双方的处方工艺等保持一致，而针对新药技术转让，如果有利于提高药品质量，有利于控制安全风险变更，并有经过充分研究支持的，允许发生变更一定程度变更。

国家鼓励成熟的、先进的药品技术进行转让。但国内的现实状况是近年来所批准的品种由于审评时对工业化生产可行性的强调，其处方工艺一般比较成熟，而早期药品注册申报有不少仅基于实验室小试或初步的中试生产，与生产实际脱节，在获得注册批准后往往需要修改甚至重新摸索工艺条件，导致了一些企业“注册的工艺不生产，生产的工艺未注册”的现象。这类“先天不足”的药品技术进行转让，一是会带来合法性的问题，二是因未经研究验证而变更带来药品质量风险，三是产生工业化生产实现的风险。

相同的技术并不一定就能生产出相同质量的产品，这与生产方的人员、设备条件、质量管理体系等还有关系，药品也是如此。尤其对生产工艺过程控制要求高而受让方又无相应剂型品种生产经验的，技术转让时受让方生产实现的风险就大大增加，这也是药品技术转让的一个实际特点。

药品技术转让生产现场检查的侧重点 原则要求

药品技术转让的技术要求和一些实际的特点，决定了其生产现场检查的侧重点与其他药品补充申请的是不同的。

（一）注重对转让方已批准处方工艺信息的核实和一致性。

对转让方已批准处方工艺信息的核实是评价转让双方处方工艺一致性的基础。需重点检查申报资料描述的转让方已批准处方工艺是否有可经核实的证明材料，如转让方移交的有相应原始记录支持的原注册申报的处方工艺资料、处方工艺变更补充申请批件，还可以进一步与转让方的生产工艺规程核对。

（二）强调处方工艺的可行性。

药品技术转让的处方工艺是先前批准注册的，其研究开发工作可不做过多关注，但更加强调与受让方当前生产条件的适应性、工业化生产的可行性。《药品注册管理办法》第一百一十七条规定，药品技术转让须由受理的省级药品监管部门组织生产现场检查及抽样，通过对药品批量生产过程的动态检查，重点确认处方工艺的可行性，而对GMP的符合性方面一般仅以《药品注册现场核查管理规定》载明的检查要点为依据，不将GMP标准作为检查的重点。

（三）关注处方工艺变更研究、工艺验证、质量对比研究、稳定性研究的真实性。

药品技术转让主要涉及到工艺验证、质量对比、稳定性等研究工作，以及受让方根据生产设备调整工艺参数等进行的处方工艺变更研究。对这些研究工作的场所、设备和仪器、记录等进行现场检查，确认其真实性，才能使药品技术转让的审评建立在真实可靠的研究数据基础之上，做出准确恰当的评价。

药品技术转让生产现场检查内容及要求的建议

《药品注册管理办法》对技术转让虽未专门规定进行研制现场核查，但根据其重点关注转让双方一致性的技术要求特点以及目前国内实际研究状况，建议药品技术转让的生产现场检查除批量生产现场检查外，还应关注上述有所侧重的研制现场核查内容。两方面的检查内容一般均是在受让方现场进行，并出具现场检查报告。以下就按研制现场核查、生产现场检查分别叙述其内容及要求。

（一）研制现场核查内容及要求。

1、处方工艺研究及试制。

（1）检查处方工艺研究资料及原始记录（包括转让方移交的和受让方开展的），研究试验过程在原始记录中的体现情况，处方工艺研究及其确定处方工艺的试验数据、时间与申报资料的一致性情况，原始记录的真实性。在报告中记录转让方移交的处方工艺资料是否有可核实的证明材料（如原注册申报资料、原始记录或工艺规程）并与申报资料描述的转让方处方工艺一致，受让方处方工艺变更研究是否有原始记录并与申报资料一致。

（2）检查处方工艺（变更）研究、样品试制的场所、设备和仪器，仪器设备购置时间与试验、试制时间的逻辑关系，使用记录、校验情况等。在报告中记录是否具有与处方工艺（变更）研究项目相适应的场所和仪器设备，样品试制是否在本企业生产车间内相适应的设备上进行。

（3）检查样品试制的批生产记录，记录项目及内容如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等的完整性、真实性，样品试制时间与质量、稳定性研究时间的逻辑关系。在报告中记录样品试制的批生产记录是否完整、真实，是否与申报的处方工艺一致。

2、质量、稳定性研究及样品检验。

（1）检查质量对比研究用对照药品、稳定性留样情况。对照药品是否有相应凭证，如实样、标签、发票等；稳定性留样场所或设备的温湿度与申报资料中稳定性试验条件的一致性，样品试制量、剩余量、留样量与使用量之间的数量关系吻合性，留样或剩余样品的内包材与申报资料的一致性。在报告中记录是否有相应的留样或留样记录、对照药品的凭证。

（2）检查质量、稳定性研究的原始记录。各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱，是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配；实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件；原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。在报告中记录质量、稳定性研究的原始记录是否保存完整、真实可信、与申报资料一致。

3、委托研究。

其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。

（二）生产现场检查内容及要求

1、机构和人员：检查组织机构、生产和质量管理关键岗位人员的资质、健康档案、培训档案及相关制度规定、本品相关生产和质量管理人员接受法律法规、GMP（2010年修订版）、工艺规程的培训和考核情况。在报告中描述现有组织机构、人员与质量体系是否满足该品种生产的要求。

2、厂房与设施、设备：按照申报资料中的《生产工艺信息表》检查与申报品种相关的生产厂房、仓储、关键设施设备（包括设备编号、型号、IQ/OQ/PQ情况及生产能力）与批量生产的匹配情况，设备使用、清洁和维护记录、清洁验证。确认是否有对新增本品后共线生产的安全性风险评估（有效防止交叉污染控制措施）。在报告中描述申报品种在什么车间生产，各工序分别设置于何种级别洁净区；配备有哪些设施设备，是否进行了设备验证、清洁验证。生产批量（包括拟订商业批量是多少、本次生产现场检查的批量是多少）与其实际生产条件和能力是否匹配。描述共线生产情况，防止交叉污染的措施及有效性。

3、原辅料和包装材料：检查研究试制及本次动态生产所用原辅料、包装材料来源是否合法并与注册申报一致，如有变更，是否按程序进行变更控制；物料投入使用前是否经检验合格，物料的购入、接收、储存、发放、使用是否有相应记录、台账等，物料平衡情况，供应商审计情况；仓库设施是否与物料储存条件相适应。在报告中描述所用原辅料、包装材料来源是否合法并与注册申报一致，如有变更，是否按程序进行变更控制，是否经检验合格后投入使用，是否进行了供应商审计并建立档案，物料的购入、接收、储存、发放、使用是否得到有效控制。

4、样品批量生产过程：检查产品工艺规程、连续三批产品工艺验证、动态生产检查批次样品的处方工艺、生产情况（包括批记录、批量、偏差的处置和报告情况）是否与申报资料一致。动态检查的生产工序应至少包含关键工艺步骤（按申报资料所定关键步骤）。在报告中描述本次生产现场检查产品批号、批量。现场动态检查了哪些工序，其生产操作是否按生产工艺规程和sop进行，是否与申报资料及《生产工艺信息表》一致。批生产记录内容是否完整并能真实反映其生产过程实际情况，其处方投料、关键工艺参数、工艺流程是否与申报资料及《生产工艺信息表》一致。工艺验证情况，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。生产完成后，检查组动态抽样三批的批号、批量。

5、质量控制实验室：检查仪器设备、检验人员、标准物质等是否满足本品（包括与本品生产相关的原辅材料）质量研究、质量控制要求；检验仪器、设备的使用记录、校验情况；使用工作对照品的是否有完整的标化记录；是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定；质量标准（原辅料、包材、中间体、成品）是否与批准的一致、检验方法是否经验证；取样、检验、留样是否有操作规程，并按规定保留台账、记录。在报告中描述该公司质量管理部门是否配备了相应的专业技术人员和仪器设备，用于本品检验的主要仪器设备有哪些，检验能力能否满足该品种原辅料、中间产品和成品的检验需要。结语

药品注册生产现场检查，是核实申报工艺的真实性和可行性最直接的重要手段。药品技术转让过程中的生产现场检查则是对转让方已获批的药品技术是否能在受让方顺利实现工业化生产重要评价之一。一方面要对已批准处方工艺等转让方药品技术信息进行核实，夯实药品技术转让一致性评价的基础，对转让的研究验证工作进行检查，确保试验数据的真实可靠，另一方面，通过批量生产现场检查确认受让方的处方工艺真实可行，从而更有效地从源头上来控制技术转让药品上市后的质量安全风险，保障人民用药安全。（作者单位：广东省食品药品监督管理局审评认证中心）

作者： 江映珠 周卫军 谢正福

第二篇：药品注册生产现场检查要点

药品注册生产现场检查要点及判定原则

一、药品注册生产现场检查要点

1.机构和人员

1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。

1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。

1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。

2.厂房与设施、设备

2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。

2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。

2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。

2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。

3.原辅料和包装材料

3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。

3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。

3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。

3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。

4.样品批量生产过程

4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。

4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。

4.3清洁方法是否经验证。

4.4生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。

4.5批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：

4.5.1产品名称、规格、生产批号；

4.5.2生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；

4.5.3重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如 称量）复核人员的签名；

4.5.4每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；

4.5.5所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；

4.5.6中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；

4.5.7不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；

4.5.8特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。

4.5.9批检验报告单。

4.6关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。

4.7已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。

4.8样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。

5.质量控制实验室

5.1是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。

5.2检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是否有使用记录。

5.3是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。

5.4质量控制部门是否具有与样品相关的文件：

5.4.1与核定标准一致的质量标准；

5.4.2取样规程和记录；

5.4.3检验操作规程和记录；

5.4.4检验方法验证记录。

5.5是否按规定留样并进行稳定性考察。

第三篇：药品生产技术转让申报目录

目录

补充申请表

资料1：药品批准证明文件及附件的复印件

资料2：证明性文件

2．1转让方《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件。受让方《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件。

2.2原料药的合法来源证明文件

2.3《药品包装材料和容器注册证》复印件

2.4转让方所在地的审核意见。

2．5转让方注销拟转让品种文号的申请。

2．6转让方和受让方公司关系的证明材料

2．6．1企业登记所在地工商行政管理部门出具的关于双方控股关系的查询证明文件。

2．6．2申请人出具的公司关系说明及企业章程复印件。

2．6．3《企业法人营业执照》及变更登记复印件。

资料3：生产技术转让合同原件。

资料4：受让方药品说明书和标签样稿及详细修订说明。

资料5：药学研究资料

5．1工艺研究资料的一般要求

5．2原料药生产工艺的研究资料

5．3制剂处方及生产工艺研究资料。

5．4质量研究工作的试验资料

5．5样品的检验报告书。

5．6药材、原料药、辅料等的来源及质量标准、检验报告书。

5．7药物稳定性研究资料

5．8直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

第四篇：药品注册生产现场检查要点及判定原则

药品注册生产现场检查要点及判定原则

一、药品注册生产现场检查要点

1.机构和人员

1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。

1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。

1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。

2.厂房与设施、设备

2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。

2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。

2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。

2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。

3.原辅料和包装材料

3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。

3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。

3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。

3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。

4.样品批量生产过程

4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。

4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。

4.3清洁方法是否经验证。

4.4生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。

4.5批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：

4.5.1产品名称、规格、生产批号；

4.5.2生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；

4.5.3重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如 称量）复核人员的签名；

4.5.4每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；

4.5.5所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；

4.5.6中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；

4.5.7不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；

4.5.8特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。

4.5.9批检验报告单。

4.6关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。

4.7已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。

4.8样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。

5.质量控制实验室

5.1是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。

5.2检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是否有使用记录。

5.3是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。

5.4质量控制部门是否具有与样品相关的文件：

5.4.1与核定标准一致的质量标准；

5.4.2取样规程和记录；

5.4.3检验操作规程和记录；

5.4.4检验方法验证记录。

5.5是否按规定留样并进行稳定性考察。

二、药品注册生产现场检查判定原则

1.生产情况及条件经实地确证，以及对生产过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与核定的/申报的生产工艺相符合的，检查结论判定为“通过”；

2.发现真实性问题或与核定的/申报的生产工艺不相符的，检查结论判定为“不通过”。

第五篇：药品注册生产现场检查要点及判定原则

药品注册生产现场检查要点及判定原则

企业检查开始前准备工作：

《产品研制、注册生产检查前相关工作汇报》 包括：

1、申请产品的研发历程、注册申报过程，包括生产工艺研发的详细情况，以及是否有补充申请等情况；

2、接受注册生产现场检查准备工作情况：

3、人员培训情况；

4、原辅料等物料检验及物料供应商的情况；

5、生产线的设备、设施与该产品生产需求情况，批量确定以及生产规模情况，与其它品种共线生产及风险评估的情况；

6、生产工艺验证，包括设备能力、批量、清洁验证情况；

7、中间品、成品质量控制和检验情况，是否有委托检验等情况；

8、产品稳定性考察情况；

9、检查品种现场生产安排情况等。

10、质量体系运行情况，GMP执行情况 《现场检查期间的排产时间表》

一、药品注册生产现场检查要点

1.机构和人员

1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。

企业组织机构图，生产质量管理组织机构即功能设置，是否涵盖社工内长、质量、仓储、设备等方面内容。

企业分管注册、生产及质量的负责人以及中层干部的基本情况，如职务、职称、学历、所学专业、从事所负责工作的年限。

质量管理部门的主要职责是否有明确规定，主要职责不得委派给其他人 生产部门的主要职责是否有明确的规定

1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。

各级人员是否对新增品种的物料管理、样品生产及质量检验操作的熟练程度，对发现问题能不能判断并及时处理，现场回答检查员提问的能力

1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。

现场工人实际操作能力

培训记录的完整性，是否有关于申报品种相关的培训内容。而不是其他品种或平时的培训。培训效果不好主要表现在操作人员对工艺规程中的有关要求掌握不熟悉，操作步骤不熟悉。当核查人员向岗位具体操作人员询问问题时，当事人不回答，而是车间主任或其他人员回答

应由具有相关资质的人员定期组织培训

前期参加试生产的人员，通过现场回答问题，考察其熟悉程度 培训内容应归档保存

2.厂房与设施、设备

2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。

现场查看是否具有相适应的生产条件，如冲头、包装机及包装模具 仓储条件，如是否具备阴凉库

2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。

动态生产的批量与实际生产条件和能力匹配

现场生产设备的型号、容量等关键指标要与申报资料中一致

2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。

2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。

对新增品种所使用的设备进行清洁验证，清洁方法验证、风险评估内容应全面，应从人员差错、生产管理疏忽、厂房的清洁消毒、物料管理、过滤器是否混用等多环节评估分析。

3.原辅料和包装材料

3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。

现场检查时看上述规章制度，并对其实际执行情况进行检查

物料应建立台账和货位卡，物料存放位置和数量等应与货位卡标明一致 应按照各种物料的储存要求存放，并仿制交叉污染

3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。

物料的发票、购货合同、药品注册证、进口药品注册证、检验报告等材料 仓库库存、车间使用的物料是否与申报资料中一致

3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。

对使用的原辅料、包装材料进行检验，应有检验规程、SOP、原始记录和检验报告书等。

对样品的抽样、检验等过程进检查。如抽查某物料的进货量、件数、取样时间、取样量、取样容器；取样后被取样品的物料包装对对密封、标记情况，样品的登记、储存和分发情况。

库房设置取样间，洁净级别，是否有监测和验证数据

3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。

4.样品批量生产过程

4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。

工艺规程应包括以下内容： 品名以及代号 成品的有效期 产品剂型、规格和批量

所用原辅料清单（阐明每一原料的名称、代号和用量，对加工过程中可能消失的物料应作说明）

最终物料平衡限度，必要时应说明中间产品的物料平衡限度 主要设备一览表及说明

关键设备的准备（如设备的清洗、组装、校验、灭菌等）方法和相应的方法编号

详细的加工步骤（如物料的核对、预处理，加入物料的顺序，混合时间，温度等）

中间控制方法及其合格限度

半成品的贮存条件，包括容器，标签及特殊贮存条件 必要的安全、避光等特别注意事项

4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。

工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统验证已完成，且符合设定要求。工艺验证中对关键工艺参数监测并以正式记录形式在验证文件中。查三批产品验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看三批产品生产过程中出现偏差及处理意见

检查三批验证产品的批档案，看是否符合GMP可追溯的要求，是否存在某物料无标准生产的偏差

4.3清洁方法是否经验证。

有无清洁规程，规程中是否规定清洁方法（使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同批准不同批次之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。

清洁验证的方法如果不是药典规定的方法，应进行方法验证 设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括“目测合格”

一般无法为清洁验证设立一个通用方法或限度标准，确定残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实、能达到和能被验证的。

合格标准由企业自己确定，验证方案中残留限度的选择要有依据，要有计算过程。

企业应当根据产品的性质和生产设备的实际情况，制定科学合理的，能实现并通过适当的方法检验的限度标准。

新生产线的清洁验证一般可在试生产（产品验证）阶段进行，需检查：选择清洁参照物及理由；取样点位置；清洁达到的标准；取样的方法；是否只缺最终淋洗的水样（直接简单淋洗水样的代表性比较差，通常需要将用最终清洁的水循环一段时间，或采用搅拌方法是水样有较好的代表性）进行验证，证明达到清洁标准。

4.4生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。

现场查看操作人员是否按照文件规定进行各项操作，操作的熟练程度，入擅自更改称量方法

对生产过程中出现的问题能不能及时处理 操作过程中是否有违反GMP相关规定的情况

现场查看，询问操作人员，设备设施的型号等是否与申报资料中一致

4.5批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：

4.5.1产品名称、规格、生产批号；

4.5.2生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；

4.5.3重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名；

4.5.4每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；

4.5.5所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；

4.5.6中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；

4.5.7不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；

4.5.8特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。

4.5.9批检验报告单。

4.6关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。

4.7已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。

4.8样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。

5.质量控制实验室

5.1是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。核对各种仪器、设备名称、型号等是否与申报资料、《药品注册研制现场申报表》、《药品生产现场检查申请表》中一致

从申报资料中抽取有代表性的图谱进行溯源检查

特殊仪器、部位等是否具有，如溶出用的小杯，特殊检测器、色谱柱保温设备等。

现场进行某项检测操作，考察试验人员的熟悉程度，是否真正参与了前期工作

标准品、对照品（台账）等的来源、使用及库存情况，是否与申报资料一致 5.2检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是否有使用记录。5.3是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。

不能做到全检的应由委托检验合同（协议），同时必须在省局备案。入动物检验、原子吸收，X－粉末衍射等贵重、使用频率少的设备

5.4质量控制部门是否具有与样品相关的文件：

5.4.1与核定标准一致的质量标准；

5.4.2取样规程和记录；

5.4.3检验操作规程和记录；

5.4.4检验方法验证记录。包括微生物限度检验方法及验证资料 5.5是否按规定留样并进行稳定性考察。

稳定性考察留样应足够，建议长期保存

稳定性试验方案应与申报资料一致；包括加速试验、长期稳定性试验条件，考察指标、样品包装材料等

及时对稳定性考察作记录