《药品生产企业现场检查风险评定原则》(征求意见稿)

第一篇：《药品生产企业现场检查风险评定原则》(征求意见稿)

《药品生产企业现场检查风险评定原则》（征求意见稿）

国家食品药品监督管理局药品安全监管司

二○一二年六月二十九日

药品生产企业现场检查风险评定原则

（征求意见稿）

本原则规定了药品监督管理部门对企业现场检查中发现的缺陷项目，应根据其风险进行分类，列举了部分缺陷项目及其分类情况，旨在统一检查标准，规范检查认证行为。

本原则适用于药品监督管理部门组织的药品GMP认证检查、跟踪检查、飞行检查。

一、缺陷项目的分类

缺陷项目分为“严重缺陷项目”、“主要缺陷项目”和“一般缺陷项目”，其风险等级依次降低。

（一）严重缺陷项目

严重缺陷项目是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷项目。属于下列情形之一的为严重缺陷项目：

1、对使用者造成危害或存在健康风险；

2、与药品GMP要求有严重偏离，易造成产品不合格；

3、文件、数据、记录等不真实；

4、存在多项主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。

（二）主要缺陷项目

主要缺陷项目是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷项目。属于下列情形之一的为主要缺陷项目：

1、与药品GMP要求有较大偏离；

2、不能按要求放行产品，或质量受权人不能履行其放行职责；

3、存在多项一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。

（三）一般缺陷项目

一般缺陷项目是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷项目。

二、产品风险分类

企业所生产的产品，依据风险分为高风险产品和一般风险产品。

（一）高风险产品

以下产品属高风险产品：

1、治疗窗窄的药品；

2、高活性、高毒性、高致敏性产品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的产品，如青霉素类、细胞毒性产品、性激素类）；

3、无菌药品；

4、生物制品；

5、血液制品；

6、生产工艺复杂的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的工艺，如：长效或缓释产品，无菌药品）

（二）一般风险产品

指高风险产品以外的其它产品。

三、风险评定原则

对现场检查所发现的缺陷项目，应根据其缺陷严重程度以及产品风险分类，综合判定其风险高低。风险评定应遵循以下原则：

（一）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关。

（二）所评定的风险与产品的类别有关。当产品为一般风险产品时，缺陷项目一般不会被评定为严重缺陷，除非发现极端情况，如：企业存在欺骗行为，或大范围的交叉污染，虫害成群或其他不卫生的情形。

（三）所评定的风险与企业的整改情况有关。当企业重复出现前次检查发现的缺陷项目，表明企业没有整改，或没有采取适当的预防措施防止此类缺陷项目再次发生，风险等级可根据具体情况上升一级。

四、检查结果判定

检查结果判定按《关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知》（国食药监安[2011]365号）第24条有关规定处理。附件1：

严重缺陷项目举例

本附件列举了部分严重缺陷项目，但并未包含该类缺陷项目的全部，可根据需要增加其它缺陷项目。

人员

— 高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

厂房

— 无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。

— 有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。

— 生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。

— 厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚／有清洁不充分导致的异物。

— 虫害严重。

设备

— 用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在故障。

生产管理

— 无书面的生产处方。

— 生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。

— 伪造或篡改生产和包装指令。

质量管理

— 质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。

原辅料检验

— 伪造或篡改分析结果。

成品检验

— 批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。

— 伪造或篡改检验结果／伪造检验报告。

记录

— 伪造或篡改记录。

稳定性

— 无确定产品效期的数据。

— 伪造或篡改稳定性考察数据／伪造检验报告。

无菌产品

— 关键灭菌程序未经验证。

— 注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物／内毒素超标的情况。

— 未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。

— 无菌灌装产品在灌装期间无环境控制／未监控微生物。

— 培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。

— 未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。附件2：

主要缺陷举例

本附件列举了部分主要缺陷项目，但并未包含该类缺陷项目的全部，可根据需要增加其它缺陷项目。

人员

— 生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

— 委托无足够资质的的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。

— 质量管理部门与生产部门人员不足，导致差错率高。

— 与生产、质量管理有关的人员培训不足，导致发生相关的GMP偏差。

— 健康要求内容不完整。

厂房

— 存在可能导致局部或偶发交叉污染的通风系统故障。

— 未对空气过滤器的更换、压差监控进行维护/定期确认。

— 辅助系统（蒸气、空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。

— 空调净化系统和纯化水系统未经确认符合要求。

— 未根据需要控制或监测温湿度（如未按标示的要求贮存）。

— 与生产区或产品暴露的设备直接相邻或位于其上方的墙面／天棚有损坏（破洞、裂缝或油漆剥落）。

— 因管道或固定设备造成有无法清洁的表面，或有灰尘直接位于产品或生产设备的上方。表面外层涂料（地面、墙面和天棚）无法进行有效清洁。

— 有证据表明生产区域内未密封的孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘等）。

— 生产区域空间太小，可能导致混淆。

— 未经授权的人员可进入物理和电子分隔的待验区域／物理分隔的待验区域无良好标志，且／或未按规程使用。

— 原辅料取样无独立区域／没有足够的预防措施以防止原辅料取样中的污染或交叉污染。

— 厂房虽然洁净，但缺少书面的卫生清洁规程。

— 无微生物／环境监控的标准操作规程（SOP），易受污染的非无菌产品生产区未设纠偏限度。

设备

— 设备未在规定的标准范围内运行。

— 用于复杂生产工艺的设备未经确认符合要求。

— 在线清洁（CIP）设备未经验证。

— 液体制剂或油膏剂的生产罐未安装卡箍式卫生接头。

— 未对存放的设备采取防止污染的措施。

— 设备不适用于生产：表面多孔且无法清洁／材质有颗粒物脱落。

— 有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）污染。

— 大罐、料斗或类似的生产设备没有盖子。

— 设备（如烘箱或灭菌柜）存放有多个产品时（有可能交叉污染或混淆），没有采取措施或措施不当。

— 在共用区域内，设备安装的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。

— 未维护或运行纯化水（PW）系统以提供质量合格的生产用水。

— 垫圈不密封。

— 无自动化设备、机械设备、电子设备或测量设备的校验计划／未保存校验记录。

— 无设备使用记录。

— 生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证。

— 非专用设备用于高风险产品生产时，生产设备的清洁方法未经验证。

生产管理

— 生产处方由无资质人员编写／核对。

— 复杂的生产工艺未经验证。

— 复杂生产工艺的验证研究／报告内容不完整（缺少评估/批准）。

— 无品种更换生产的规程，或该规程未经验证。

— 生产工艺规程上的主要变更未经批准／无书面记录。

— 生产中的偏差无书面记录，且未经质量管理部门批准。

— 未对生产收率或物料平衡的偏差进行调查。

— SOP未包括生产不同产品之间的清场，且无书面记录。

— 未定期检查测量器具／无检查记录。

— 生产操作间和中间物料缺少适当的标识，易造成混淆。

— 不合格的物料和产品标识、贮存不当，可能引起混淆。

— 物料接收后，到质量管理部门批准放行期间，待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料未在待检区存放。

— 未经质量管理部门的批准，生产人员即使用待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料。

— 待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料标识不当／不正确。

— 未按SOP由有资质的人员对原辅料进行配料。

— 生产处方不完整，或在生产操作过程中显示出生产处方不准确。

— 生产批量的变更未经有资质的人员准备／审核。

— 生产／包装批文件的内容不准确／不完整。

— 尽管有文件记录，但未经质量管理部门批准即合并批号／SOP未涵盖此内容。

— 无包装操作的书面规程。

— 包装过程中出现的异常情况未经有资质人员的调查。

— 打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印和销毁）控制不严。

质量控制

— 设施、人员和检验仪器不完备。

— 质量控制人员无权进入生产区域。

— 无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准。

— 产品未经质量管理部门批准即可销售。

— 质量管理部门未经正确核对生产与包装的文件记录，即批准放行产品。

— 偏差和勉强符合要求的情况未按照SOP正常调查并做书面记录。

— 原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产。

— 未经质量管理部门事先批准即进行重新加工／返工操作。

— 无投诉与退货处理系统。

— 可能影响产品质量的操作（如运输、贮存等）的SOP未经质量管理部门批准／未予以执行。

— 无变更控制系统。

— 检验用实验室系统与现场控制（包括确认、操作、校验和设备维护、标准品、各种溶液以及记录保存）无法确保检验结果和所作结论是准确、精密和可靠的。

— 无药品召回规程，且发货操作的方式无法实施完全召回（无发货记录或未保存记录）。

— 隔离和处理方式不当，会导致召回的产品、退货重新发货销售。

— 无自检计划或自检计划不完全／自检记录内容不完整或未保存。原辅料检验

— 未对销售商／供应商进行足够的审计即减少检验计划。

— 生产用水的质量不符合要求。

— 企业接收物料后未在工厂内做鉴别试验／未对每个容器中的原料药，或经第三方处理或再包装后的原料药做鉴别试验。

— 检验报告显示检验项目不全。

— 质量标准内容不完整。

— 质量标准未经质量管理部门批准。

— 检验方法未经验证。

— 超过复验期的原料药未经适当复验即使用。

— 一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。

— 运输和贮存条件无SOP规定。

— 对供应商的审计无文件记录。

包装材料检验

— 未对供应商进行足够的审计即减少检验计划。

— 未对包装材料进行检验。

— 质量标准未经质量管理部门批准。

— 包装／贴签生产企业接收物料后，未在工厂做鉴别试验。

— 对供应商的审计无文件记录。

成品检验

— 质量标准内容不完整／不正确。

— 成品质量标准未经质量管理部门批准。

— 检验项目不全。

— 检验方法未经验证。

— 运输和贮存条件无SOP规定。

文件记录

— 无生产工艺规程。

— 供应商提供文件记录不及时。

样品

— 未保存成品留样。

稳定性

— 用于确定产品有效期的批次不足／稳定性考察数据不全。

— 当稳定性考察数据显示产品未到有效期就不符合质量标准时，未采取措施。

— 无持续稳定性考察计划。

— 生产（处方）／包装材料的变更未做稳定性考察。

— 检验方法未经验证。

无菌产品

— 未经恰当评价或未经注册批准，未对水溶性产品进行最终蒸汽灭菌。

— 生产／灌装操作的房间洁净度等级不正确。

— 采用无菌工艺生产的区域对D级洁净区域呈负压，D级洁净区域对非洁净区呈负压。

— 房间洁净度等级测试的采样点不够／采样方法不正确。

— 采用无菌工艺灌装的产品在无菌灌装时，环境控制／微生物监控不充分。

— 厂房与设备的设计或维护未将污染／尘粒产生降到最小的限度。

— 纯化水与注射用水系统的维护不当。

— 纯化水与注射用水系统在维护、改造和出现超标趋势后，未进行适当的再验证。

— 人员培训不当。

— 洁净区、无菌区的更衣方式不当。

— 清洁与消毒计划不正确。

— 最大限度减少污染或防止混淆的方式／预防措施不当。

— 未对产品内包装材料、容器和设备的清洁、灭菌、使用之间的间隔时限进行验证。

— 未考虑灭菌前的微生物污染水平。

— 生产开始到灭菌或过滤之间的间隔时限未经验证。

— 培养基灌装规程不正确。

— 培养基灌装数量不足。

— 培养基灌装未模拟实际的生产情况。

— 培养基支持广谱微生物生长的有效性未经证实。

— 培养基灌装的结果判定错误。

— 未做安瓿检漏试验。

— 无菌检查样品数量不足或不能代表一个完整的生产周期。

— 未将灭菌柜每次装载的产品视为一个单独的批次进行无菌检查。

— 未使用纯化水作为注射用水系统和纯蒸气发生器的源水。

— 用于注射剂配制的注射用水未检验内毒素。

— 注射剂用容器和内包装材料，其最终淋洗的注射用水未检验内毒素，而这些容器和内包装材料不再进行除热原处理。附件3：

一般缺陷举例

本附件列举了部分一般缺陷项目，但并未包含该类缺陷项目的全部，可根据需要增加其它缺陷项目。

厂房

— 人员可通过生产与包装区域的门直达室外。

— 地漏敞口／无存水弯。

— 液体和气体的出口处无标志。

— 不与暴露产品直接相邻或不直接位于暴露产品上方的表面有损坏。

— 生产区内从事与生产无关的活动。

— 休息、更衣、洗手和盥洗设施设置不当。

设备

— 设备与墙面的间距太小而无法清洁。

— 固定设备的基座连接处未完全密封。

— 使用临时性的方法和装置进行维修。

— 有缺陷或不用的设备未移出或未贴上适当的标识。

— 用于非高风险产品的小型设备未经确认符合要求。

清洁

— 书面清洁规程内容不完整，但厂区处于可接受的清洁状态。

— 清洁或健康卫生规程未有效实施。

生产管理

— 原辅料与产品处理的SOP内容不完整。

— 未严格限制未经授权人员进入生产区域。

— 对接收物料的检查不完全。

质量管理

— 召回规程内容不完整。

原辅料检验

— 用于符合性检验的原辅料，未经质量管理部门批准即用于生产。

— 检验方法的验证内容不完整。

包装材料检验

— 运输和储藏规程内容不当。

— 过期／报废包装材料的处理不当。

— 检验项目不全。

— 质量标准不全。

— 一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。

成品检验

— 物理指标的检验项目不全。

文件记录

— 产品的记录/文件内容不完整。

— 生产用建筑的平面图和标准不完整。

— 记录和凭证的保存时间不够。

— 无组织机构图。

— 清洁记录内容不完整。

样品

— 无原辅料样品。

— 成品或原料药样品数量不足。

— 贮存条件不正确。

稳定性

— 持续稳定性考察的批次不足。

— 检验项目不全。

— 样品数量不足以完成检验。

无菌产品

— 未监测灭菌用蒸气，以确保达到适当的质量要求且无添加的成分。

— 进入洁净区和无菌工艺生产区的最多人数控制不当。

— 用于冲洗溶液和保护产品的气体未经除菌过滤器过滤。

— 微粒与缺陷的检查不当。

第二篇：药品生产企业现场检查风险评定原则征求意见

关于《药品生产企业现场检查风险评定原则》征求意见的函

食药监安函[2012]75号

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

为推动《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的贯彻实施，规范检查认证行为，国家局组织起草了《药品生产企业现场检查风险评定原则》（征求意见稿）。现将征求意见稿发给你们，同时在国家局网站上公开征求意见，任何单位或个人，如有意见和建议，请将书面意见于2012年7月27日前反馈药品安全监管司生产监管处。

联系人：温庆辉 郭清伍

电

话：010-88330830，88330852

传

真：010-88330810

电子信箱：ajgmp@sda.gov.cn

附件：《药品生产企业现场检查风险评定原则》（征求意见稿）

国家食品药品监督管理局药品安全监管司

二○一二年六月二十九日 药品生产企业现场检查风险评定原则

（征求意见稿）

本原则规定了药品监督管理部门对企业现场检查中发现的缺陷项目，应根据其风险进行分类，列举了部分缺陷项目及其分类情况，旨在统一检查标准，规范检查认证行为。

本原则适用于药品监督管理部门组织的药品GMP认证检查、跟踪检查、飞行检查。

一、缺陷项目的分类

缺陷项目分为“严重缺陷项目”、“主要缺陷项目”和“一般缺陷项目”，其风险等级依次降低。

（一）严重缺陷项目

严重缺陷项目是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷项目。属于下列情形之一的为严重缺陷项目：

1、对使用者造成危害或存在健康风险；

2、与药品GMP要求有严重偏离，易造成产品不合格；

3、文件、数据、记录等不真实；

4、存在多项主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。

（二）主要缺陷项目

主要缺陷项目是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷项目。属于下列情形之一的为主要缺陷项目：

1、与药品GMP要求有较大偏离；

2、不能按要求放行产品，或质量受权人不能履行其放行职责；

3、存在多项一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。

（三）一般缺陷项目

一般缺陷项目是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷项目。

二、产品风险分类

企业所生产的产品，依据风险分为高风险产品和一般风险产品。

（一）高风险产品

以下产品属高风险产品：

1、治疗窗窄的药品；

2、高活性、高毒性、高致敏性产品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的产品，如青霉素类、细胞毒性产品、性激素类）；

3、无菌药品；

4、生物制品；

5、血液制品；

6、生产工艺复杂的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的工艺，如：长效或缓释产品，无菌药品）

（二）一般风险产品

指高风险产品以外的其它产品。

三、风险评定原则

对现场检查所发现的缺陷项目，应根据其缺陷严重程度以及产品风险分类，综合判定其风险高低。风险评定应遵循以下原则：

（一）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关。

（二）所评定的风险与产品的类别有关。当产品为一般风险产品时，缺陷项目一般不会被评定为严重缺陷，除非发现极端情况，如：企业存在欺骗行为，或大范围的交叉污染，虫害成群或其他不卫生的情形。

（三）所评定的风险与企业的整改情况有关。当企业重复出现前次检查发现的缺陷项目，表明企业没有整改，或没有采取适当的预防措施防止此类缺陷项目再次发生，风险等级可根据具体情况上升一级。

四、检查结果判定

检查结果判定按《关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知》（国食药监安[2011]365号）第24条有关规定处理。附件1：

严重缺陷项目举例

本附件列举了部分严重缺陷项目，但并未包含该类缺陷项目的全部，可根据需要增加其它缺陷项目。

人员

— 高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

厂房

— 无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。

— 有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。

— 生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。

— 厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚／有清洁不充分导致的异物。

— 虫害严重。

设备

— 用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在故障。

生产管理

— 无书面的生产处方。

— 生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。

— 伪造或篡改生产和包装指令。

质量管理

— 质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。

原辅料检验

— 伪造或篡改分析结果。

成品检验

— 批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。

— 伪造或篡改检验结果／伪造检验报告。

记录

— 伪造或篡改记录。

稳定性

— 无确定产品效期的数据。

— 伪造或篡改稳定性考察数据／伪造检验报告。

无菌产品

— 关键灭菌程序未经验证。

— 注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物／内毒素超标的情况。

— 未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。

— 无菌灌装产品在灌装期间无环境控制／未监控微生物。

— 培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。

— 未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。

附件2：

主要缺陷举例

本附件列举了部分主要缺陷项目，但并未包含该类缺陷项目的全部，可根据需要增加其它缺陷项目。

人员

— 生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。

— 委托无足够资质的的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。

— 质量管理部门与生产部门人员不足，导致差错率高。

— 与生产、质量管理有关的人员培训不足，导致发生相关的GMP偏差。

— 健康要求内容不完整。

厂房

— 存在可能导致局部或偶发交叉污染的通风系统故障。

— 未对空气过滤器的更换、压差监控进行维护/定期确认。

— 辅助系统（蒸气、空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。

— 空调净化系统和纯化水系统未经确认符合要求。

— 未根据需要控制或监测温湿度（如未按标示的要求贮存）。

— 与生产区或产品暴露的设备直接相邻或位于其上方的墙面／天棚有损坏（破洞、裂缝或油漆剥落）。

— 因管道或固定设备造成有无法清洁的表面，或有灰尘直接位于产品或生产设备的上方。

表面外层涂料（地面、墙面和天棚）无法进行有效清洁。

— 有证据表明生产区域内未密封的孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘等）。

— 生产区域空间太小，可能导致混淆。

— 未经授权的人员可进入物理和电子分隔的待验区域／物理分隔的待验区域无良好标志，且／或未按规程使用。

— 原辅料取样无独立区域／没有足够的预防措施以防止原辅料取样中的污染或交叉污染。

— 厂房虽然洁净，但缺少书面的卫生清洁规程。

— 无微生物／环境监控的标准操作规程（SOP），易受污染的非无菌产品生产区未设纠偏限度。

设备

— 设备未在规定的标准范围内运行。

— 用于复杂生产工艺的设备未经确认符合要求。

— 在线清洁（CIP）设备未经验证。

— 液体制剂或油膏剂的生产罐未安装卡箍式卫生接头。

— 未对存放的设备采取防止污染的措施。

— 设备不适用于生产：表面多孔且无法清洁／材质有颗粒物脱落。

— 有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）污染。

— 大罐、料斗或类似的生产设备没有盖子。

— 设备（如烘箱或灭菌柜）存放有多个产品时（有可能交叉污染或混淆），没有采取措施或措施不当。

— 在共用区域内，设备安装的位置不能防止操作中的交叉污染或可能的混淆。

— 未维护或运行纯化水（PW）系统以提供质量合格的生产用水。

— 垫圈不密封。

— 无自动化设备、机械设备、电子设备或测量设备的校验计划／未保存校验记录。

— 无设备使用记录。

— 生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证。

— 非专用设备用于高风险产品生产时，生产设备的清洁方法未经验证。

生产管理

— 生产处方由无资质人员编写／核对。

— 复杂的生产工艺未经验证。

— 复杂生产工艺的验证研究／报告内容不完整（缺少评估/批准）。

— 无品种更换生产的规程，或该规程未经验证。

— 生产工艺规程上的主要变更未经批准／无书面记录。

— 生产中的偏差无书面记录，且未经质量管理部门批准。

— 未对生产收率或物料平衡的偏差进行调查。

— SOP未包括生产不同产品之间的清场，且无书面记录。

— 未定期检查测量器具／无检查记录。

— 生产操作间和中间物料缺少适当的标识，易造成混淆。

— 不合格的物料和产品标识、贮存不当，可能引起混淆。

— 物料接收后，到质量管理部门批准放行期间，待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料未在待检区存放。

— 未经质量管理部门的批准，生产人员即使用待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料。

— 待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料标识不当／不正确。

— 未按SOP由有资质的人员对原辅料进行配料。

— 生产处方不完整，或在生产操作过程中显示出生产处方不准确。

— 生产批量的变更未经有资质的人员准备／审核。

— 生产／包装批文件的内容不准确／不完整。

— 尽管有文件记录，但未经质量管理部门批准即合并批号／SOP未涵盖此内容。

— 无包装操作的书面规程。

— 包装过程中出现的异常情况未经有资质人员的调查。

— 打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印和销毁）控制不严。

质量控制

— 设施、人员和检验仪器不完备。

— 质量控制人员无权进入生产区域。

— 无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准。

— 产品未经质量管理部门批准即可销售。

— 质量管理部门未经正确核对生产与包装的文件记录，即批准放行产品。

— 偏差和勉强符合要求的情况未按照SOP正常调查并做书面记录。

— 原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产。

— 未经质量管理部门事先批准即进行重新加工／返工操作。

— 无投诉与退货处理系统。

— 可能影响产品质量的操作（如运输、贮存等）的SOP未经质量管理部门批准／未予以执行。

— 无变更控制系统。

— 检验用实验室系统与现场控制（包括确认、操作、校验和设备维护、标准品、各种溶液以及记录保存）无法确保检验结果和所作结论是准确、精密和可靠的。

— 无药品召回规程，且发货操作的方式无法实施完全召回（无发货记录或未保存记录）。

— 隔离和处理方式不当，会导致召回的产品、退货重新发货销售。

— 无自检计划或自检计划不完全／自检记录内容不完整或未保存。原辅料检验

— 未对销售商／供应商进行足够的审计即减少检验计划。

— 生产用水的质量不符合要求。

— 企业接收物料后未在工厂内做鉴别试验／未对每个容器中的原料药，或经第三方处理或再包装后的原料药做鉴别试验。

— 检验报告显示检验项目不全。

— 质量标准内容不完整。

— 质量标准未经质量管理部门批准。

— 检验方法未经验证。

— 超过复验期的原料药未经适当复验即使用。

— 一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。

— 运输和贮存条件无SOP规定。

— 对供应商的审计无文件记录。

包装材料检验

— 未对供应商进行足够的审计即减少检验计划。

— 未对包装材料进行检验。

— 质量标准未经质量管理部门批准。

— 包装／贴签生产企业接收物料后，未在工厂做鉴别试验。

— 对供应商的审计无文件记录。

成品检验

— 质量标准内容不完整／不正确。

— 成品质量标准未经质量管理部门批准。

— 检验项目不全。

— 检验方法未经验证。

— 运输和贮存条件无SOP规定。

文件记录

— 无生产工艺规程。

— 供应商提供文件记录不及时。

样品

— 未保存成品留样。

稳定性

— 用于确定产品有效期的批次不足／稳定性考察数据不全。

— 当稳定性考察数据显示产品未到有效期就不符合质量标准时，未采取措施。

— 无持续稳定性考察计划。

— 生产（处方）／包装材料的变更未做稳定性考察。

— 检验方法未经验证。

无菌产品

— 未经恰当评价或未经注册批准，未对水溶性产品进行最终蒸汽灭菌。

— 生产／灌装操作的房间洁净度等级不正确。

— 采用无菌工艺生产的区域对D级洁净区域呈负压，D级洁净区域对非洁净区呈负压。

— 房间洁净度等级测试的采样点不够／采样方法不正确。

— 采用无菌工艺灌装的产品在无菌灌装时，环境控制／微生物监控不充分。

— 厂房与设备的设计或维护未将污染／尘粒产生降到最小的限度。

— 纯化水与注射用水系统的维护不当。

— 纯化水与注射用水系统在维护、改造和出现超标趋势后，未进行适当的再验证。

— 人员培训不当。

— 洁净区、无菌区的更衣方式不当。

— 清洁与消毒计划不正确。

— 最大限度减少污染或防止混淆的方式／预防措施不当。

— 未对产品内包装材料、容器和设备的清洁、灭菌、使用之间的间隔时限进行验证。

— 未考虑灭菌前的微生物污染水平。

— 生产开始到灭菌或过滤之间的间隔时限未经验证。

— 培养基灌装规程不正确。

— 培养基灌装数量不足。

— 培养基灌装未模拟实际的生产情况。

— 培养基支持广谱微生物生长的有效性未经证实。

— 培养基灌装的结果判定错误。

— 未做安瓿检漏试验。

— 无菌检查样品数量不足或不能代表一个完整的生产周期。

— 未将灭菌柜每次装载的产品视为一个单独的批次进行无菌检查。

— 未使用纯化水作为注射用水系统和纯蒸气发生器的源水。

— 用于注射剂配制的注射用水未检验内毒素。

— 注射剂用容器和内包装材料，其最终淋洗的注射用水未检验内毒素，而这些容器和内包装材料不再进行除热原处理。

附件3：

一般缺陷举例

本附件列举了部分一般缺陷项目，但并未包含该类缺陷项目的全部，可根据需要增加其它缺陷项目。

厂房

— 人员可通过生产与包装区域的门直达室外。

— 地漏敞口／无存水弯。

— 液体和气体的出口处无标志。

— 不与暴露产品直接相邻或不直接位于暴露产品上方的表面有损坏。

— 生产区内从事与生产无关的活动。

— 休息、更衣、洗手和盥洗设施设置不当。

设备

— 设备与墙面的间距太小而无法清洁。

— 固定设备的基座连接处未完全密封。

— 使用临时性的方法和装置进行维修。

— 有缺陷或不用的设备未移出或未贴上适当的标识。

— 用于非高风险产品的小型设备未经确认符合要求。

清洁

— 书面清洁规程内容不完整，但厂区处于可接受的清洁状态。

— 清洁或健康卫生规程未有效实施。

生产管理

— 原辅料与产品处理的SOP内容不完整。

— 未严格限制未经授权人员进入生产区域。

— 对接收物料的检查不完全。

质量管理

— 召回规程内容不完整。

原辅料检验

— 用于符合性检验的原辅料，未经质量管理部门批准即用于生产。

— 检验方法的验证内容不完整。

包装材料检验

— 运输和储藏规程内容不当。

— 过期／报废包装材料的处理不当。

— 检验项目不全。

— 质量标准不全。

— 一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。

成品检验

— 物理指标的检验项目不全。

文件记录

— 产品的记录/文件内容不完整。

— 生产用建筑的平面图和标准不完整。

— 记录和凭证的保存时间不够。

— 无组织机构图。

— 清洁记录内容不完整。

样品

— 无原辅料样品。

— 成品或原料药样品数量不足。

— 贮存条件不正确。

稳定性

— 持续稳定性考察的批次不足。

— 检验项目不全。

— 样品数量不足以完成检验。

无菌产品

— 未监测灭菌用蒸气，以确保达到适当的质量要求且无添加的成分。

— 进入洁净区和无菌工艺生产区的最多人数控制不当。

— 用于冲洗溶液和保护产品的气体未经除菌过滤器过滤。

— 微粒与缺陷的检查不当。

第三篇：药品生产现场检查风险评定指导原则2014

药品生产现场检查风险评定指导原则

药品监督管理部门对在企业现场检查中发现的缺陷应根据本指导原则进行分类，附件列举了部分缺陷事例及其分类情况，旨在规范药品检查行为，指导药品检查机构（人员）对发现的缺陷进行科学评定。

本指导原则适用于药品监督管理部门组织的药品GMP认证检查、跟踪检查等检查工作；在药品飞行检查中，涉及药品GMP执行情况的，也可参照本指导原则进行检查和判定。

一、缺陷的分类

缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。（具体举例见附件1～3）

（一）严重缺陷

严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。属于下列情形之一的为严重缺陷：

1．对使用者造成危害或存在健康风险；

2．与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；

3．有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；4．存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。

（二）主要缺陷

主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。属于下列情形之一的为主要缺陷： 1．与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险；

2．不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责；

3．存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。

（三）一般缺陷

一般缺陷是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。

二、产品风险分类

企业所生产的药品，依据风险高低分为高风险产品和一般风险产品。

（一）高风险产品以下产品属高风险产品:1．治疗窗窄的药品；

2．高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）； 3．无菌药品；

4．生物制品（含血液制品）；

5．生产工艺较难控制的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的产品，如：脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）。

（二）一般风险产品

指高风险产品以外的其他产品。

三、风险评定原则

对现场检查所发现的缺陷，应根据其缺陷严重程度以及产品风险分类，综合判定其风险高低。风险评定应遵循以下原则：

（一）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关。

（二）所评定的风险与产品风险类别有关。

（三）所评定的风险与企业的整改情况有关。当企业重复出现前次检查发现的缺陷，表明企业没有整改，或没有采取适当的预防措施防止此类缺陷再次发生，风险等级可根据具体情况上升一级。

四、检查结果判定

检查结果判定按照《关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知》（国食药监安〔2011〕365号）第24条有关规定处理。附件：1.严重缺陷（举例）2.主要缺陷（举例）3.一般缺陷(举例)附件1 严重缺陷（举例）

本附件列举了部分严重缺陷，但并未包含该类缺陷的全部。

一、厂房

（一）空气净化系统生产需要时不运行。

（二）空气净化系统存在不足导致产生大范围交叉污染，未及时采取有效的纠正预防措施，仍继续生产。

（三）高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），未采用专用和独立的厂房。

（四）洁净区内虫害严重。

二、设备

（一）用于高风险产品生产的关键设备未经确认符合要求，且有证据表明其不能正常运行。

（二）纯化水系统和注射用水系统不能正常运行，难以保证稳定提供质量合格的工艺用水并造成药品质量受到影响。

（三）有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）严重污染，且未采取措施。

（四）非专用设备用于高风险产品生产时，生产设备的清洁方法未经有效验证。

三、生产管理

（一）无书面的工艺规程或工艺规程与注册要求不一致。

（二）生产处方或生产批记录显示有重大偏差或重大计算错误，导致产品不合格并投放到市场。

（三）伪造或篡改生产和包装指令、记录，或不如实进行记录。

四、质量管理

（一）没有建立有效的质量管理系统，质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的质量决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。

（二）产品未经质量管理部门放行批准即可销售。

（三）原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产，产品已放行。

五、原辅料检验

伪造/篡改或不如实记录检验结果。

六、成品检验

（一）质量标准内容不完整。

（二）批准放行销售前，未按照质量标准完成对成品的全项检验。

（三）伪造/篡改或不如实记录检验结果／伪造检验报告。

七、记录

伪造/篡改记录或不如实进行记录。

八、无菌产品

（一）产品灭菌程序未经验证。

（二）未做培养基灌装试验或未模拟全部无菌生产工艺进行培养基灌装试验以证明无菌灌装操作的有效性。

（三）培养基灌装试验失败后仍继续进行无菌灌装生产。

（四）未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。

附件2 主要缺陷举例

本附件列举了部分主要缺陷，但并未包含该类缺陷的全部。

一、人员

（一）聘用或委托无足够资质的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。

（二）质量管理部门与生产部门人员不足，导致偏差或检验结果超标多次发生。

（三）与生产、质量管理有关的人员培训不足，导致多次发生相关的GMP偏差。

二、厂房

（一）存在可能导致局部或偶发交叉污染的空气净化系统故障。

（二）高风险产品未对空气净化系统的过滤器更换、压差监控进行维护/定期确认。

（三）高风险产品的辅助系统（如：纯蒸汽、压缩空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。

（四）有证据表明洁净区内未密封的孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘等）。

（五）原辅料取样没有足够的预防措施以防止原辅料取样中的污染或交叉污染。

（六）无微生物／环境监控的标准操作规程（SOP），易受污染的非无菌产品生产洁净区未设纠偏限度。

三、设备

（一）设备未在规定的工艺参数范围内运行。

（二）用于关键生产工艺的设备未经确认符合要求。（待定）

（三）在线清洁（CIP）设备及在线灭菌（SIP）设备确认内容不完整，不能证明其运行有效性。

（四）与无菌产品接触的设备或管道垫圈不密封。

（五）关键设备无使用记录。

（六）专用生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证。

四、生产管理

（一）关键生产工艺的验证研究／报告内容不完整（缺少评估/批准）。

（二）无清场操作规程/清洁操作规程，或该规程未经验证。

（三）工艺规程上的主要变更未经批准／无书面记录。

（四）生产中的偏差无书面记录，或未经质量管理部门批准。

（五）未对生产收率或物料平衡的偏差进行调查。

（六）未定期检查测量器具／无检查记录。

（七）不同的中间物料缺少适当的标识，易造成混淆。

（八）不合格的物料和产品标识、贮存不当，可能引起混淆。

（九）非自动化管理仓储系统，物料接收后，到质量管理部门批准放行期间，待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料未能存放于待检区。

（十）未经质量管理部门的批准，生产人员即使用待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料。

（十一）生产批量的变更未经有资质的人员准备／审核，或生产批量未在验证的范围之内变更。

（十二）批生产记录、批包装记录的内容不准确／不完整，易对产品质量造成影响。

（十三）无包装操作的书面规程。

（十四）包装过程中出现的异常情况未经调查。

（十五）打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括储存、发放、打印和销毁）控制不严。

五、质量控制

（一）设施、人员和检验仪器与生产规模不匹配。

（二）质量控制人员无权进入生产区域。

（三）无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准。

（四）质量管理部门未能正确核对生产与包装的文件记录，即批准放行产品。

（五）偏差或超出趋势的情况未按照SOP正常调查并做书面记录。

（六）原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产，但产品尚未放行。

（七）未经质量管理部门事先批准即进行重新加工／返工操作。

（八）可能影响产品质量的操作（如运输、贮存等）的SOP未经质量管理部门批准／未予以执行。

（九）有变更管理行为，但未建立变更控制程序。

（十）检验用实验室系统与现场控制[包括确认、操作、校验、环境和设备维护、标准品（对照品）、各种溶液以及记录保存]无法确保检验结果和所作结论准确、精密和可靠。

（十一）隔离和处理方式不当，会导致召回产品或退货产品重新发货销售。

（十二）无自检计划／无自检记录。

六、原辅料检验

（一）企业接收物料后未在工厂内对每个容器中的原辅料通过核对或检验的方式确认每一个包装内的原辅料正确无误。

（二）质量标准未经质量管理部门批准。

（三）检验方法未经验证或确认。

（四）超过复验期的原料药未经适当复验即使用。

（五）一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。

（六）对供应商的审计无文件记录。

七、包装材料检验

（一）质量标准未经质量管理部门批准。

（二）生产企业接收后，未在工厂通过核对或检验的方式来确认包材／标签正确无误。

八、成品检验

（一）成品质量标准未经质量管理部门批准。

（二）检验方法未经验证或确认。

（三）运输和贮存条件无SOP规定。

九、文件记录

（一）对供应商的审计无文件记录

（二）成品的运输或储存条件无文件规定。

十、留样

未保存成品留样。

十一、稳定性

（一）稳定性考察数据不全。

（二）当稳定性考察数据显示产品未到有效期就不符合质量标准时，未采取措施。

（三）无持续稳定性考察计划。

（四）稳定性试验的检验方法未经验证或确认。

十二、无菌产品

（一）采用无菌工艺生产的区域对D级洁净区域呈负压，D级洁净区域对非洁净区呈负压。

（二）房间洁净度等级测试的采样点不够／采样方法不正确。

（三）采用无菌工艺灌装的产品在无菌灌装时，环境控制／微生物监控不充分。

（四）厂房与设备的设计或维护未将污染／尘粒产生降到最小的限度。

（五）纯化水与注射用水系统的维护不当。

（六）清洁与消毒计划不正确。

（七）最大限度减少污染或防止混淆的方式／预防措施不当。

（八）未对产品内包装材料、容器和设备的清洁、灭菌、使用之间的间隔时限进行验证。

（九）未考虑产品灭菌前的微生物污染水平。

（十）生产开始到灭菌或过滤之间的间隔时限未经验证。

（十一）培养基灌装规程不正确。

（十二）培养基灌装数量不足。

（十三）培养基灌装未模拟实际的生产情况。

（十四）培养基支持广谱微生物生长的有效性未经证实。

（十五）未做安瓿检漏试验。

（十六）无菌检查样品数量不足或不能代表一个完整的生产周期。

（十七）未将灭菌柜每柜次装载的产品视为一个单独的批次进行取样/无菌检查样品未能涵盖所有柜次。

（十八）未使用纯化水作为注射用水系统和纯蒸汽发生器的源水。（十九）用于注射剂配制的注射用水未检验细菌内毒素。

（二十）注射剂用容器和内包装材料，其最终淋洗的注射用水未检验细菌内毒素，而这些容器和内包装材料不再进行除热原处理。

附件3 一般缺陷举例

本附件列举了部分一般缺陷，但并未包含该类缺陷的全部。

一、厂房

（一）地漏敞口／无存水弯。

（二）液体和气体的管道出口处无标志。

（三）生产区内从事与生产无关的活动。

（四）休息、更衣、洗手和盥洗设施设置不当。

二、设备

（一）设备与墙面的间距太小而无法清洁。

（二）洁净区内固定设备的基座连接处未完全密封。

（三）长期或频繁使用临时性的方法和装置进行维修。

（四）有缺陷或不用的设备未移出或未贴上适当的标识。

三、清洁

书面清洁规程内容不完整，但厂区处于可接受的清洁状态。

四、生产管理

（一）原辅料与产品处理的SOP内容不完整。

（二）未严格限制未经授权人员进入生产区域。

（三）对接收物料的检查不完全。

五、质量管理

召回规程内容不完整。

六、原辅料检验

检验方法验证或确认的内容不完整。

七、包装材料检验

（一）运输和储藏规程内容不当。

（二）过期／报废包装材料的处理不当。

（三）一次接收的包装材料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。

八、文件记录

（一）产品的记录/文件内容不完整。

（二）记录和凭证的保存时间不够。

（三）无组织机构图。

（四）清洁记录内容不完整。

九、留样

（一）无原辅料留样。

（二）成品或原料药留样数量不足。

（三）贮存条件不正确。

十、稳定性

（一）持续稳定性考察的批次不足。

（二）样品数量不足以完成检验。

十一、无菌产品

（一）未监测灭菌用蒸汽，以确保达到适当的质量要求且无添加的成分。

（二）进入洁净区和无菌生产区的最多人数控制不当。国家食品药品监督管理总局办公厅 2014年5月日印发

第四篇：四川省药品生产企业质量信用等级评定内容(试行)(征求意见稿)

附件：

四川省药品生产企业质量信用等级评定内容（试行）

（征求意见稿）

一、机构设置、部门职责、人员资质及履职责情况

（一）建立了与药品生产相适应的生产和质量管理机构。部门职责以及每个岗位的职责、隶属关系明确，不遗漏，交叉的职责有明确规定。

（二）与药品生产和质量管理有关的部门能认真履职，生产管理部门能全面实施对生产管理文件系统、生产现场和生产操作全过程的规范管理；质量管理部门能参与所有与质量有关的活动，并独立履行质量保证和质量控制的职责。

（三）质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰，能实施和维护质量管理体系，确保生产质量符合要求，实现质量目标。按时参加药监部门组织的培训。

（四）企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人为企业的全职人员并相对稳定。生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质、培训和实践经验符合GMP规定。生产管理负责人、质量管理负责人不互相兼任，发生变更后在规定时间内向相关部门备案。

（五）配备了资质（含学历、培训和实践经验）符合法律法规和GMP规定、数量能适应本企业药品生产的岗位管理人员、技术人员。

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（六）企业制定了健全的培训制度，指定了专门部门或专人负责培训管理工作，有经生产管理负责人或质量管理负责人审核批准的培训方案或计划，保证与生产质量有关的所有人员接受了必要的培训，培训记录及时保存，培训档案内容全面。

二、质量控制与质量保证

（一）企业建立了独立于生产部门的质量控制部门，其职、责、权明确并符合GMP规定，对所有物料和产品进行了检验、留样、记录并出具检验报告。

（二）检验实验室的面积、布局及环境符合GMP对质量控制的基本要求，配备了抽样和检验所需要的仪器设备，并经计量检定合格。检验仪器、设备和设施的管理符合GMP规定。

（三）实验室配备了与生产规模相适应、符合GMP规定的质量控制负责人和检验人员，能有效、可靠地完成所有物料和产品质量检验工作。

（四）样品取样、管理、分发符合规定。取样人员具有相关专业知识并经过培训。

（五）检验实验室建立了用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察的操作规程。

（六）检验实验室采取了适宜的方法和程序对检验全过程（包括取样、样品处置、运输、存储和检验）进行了控制，采用的检验标准为现行的法定药品标准或依据法定药品标准制定的内控标准。必须自行制定检验方法时，所采用的检验方法能满足质量检验的预期用途并经过验证。

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（七）建立了物料和产品批准放行的操作规程，明确了批准放行的标准、职责并有相应的记录。质量管理部门对每批物料和成品都进行了质量评价并有明确的结论。物料由指定人员签名批准放行，物料的发放必须有经审核的凭据并有记录；质量受权人对成品批准放行，必须对经相关部门负责人审核的批生产记录和批检验记录作出审核合格结论后签名批准，未经质量受权人批准处理的不合格品不得放行或销售。

（八）检验操作规程的内容与经确认或验证的检验方法一致。检验实验室有管理记录和技术记录，管理记录包括了实验室异常结果的调查、CAPA记录等；所有与检验有关的信息应完整、真实、及时记录，检验记录有可追溯性并经复核，确保结果与记录一致。

（九）企业能确保所生产的药品按照注册批准的方法进行全项检验、所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制）均按照经质量管理部门批准的方法进行。所有检验均有记录并有可追溯性。

（十）检验报告信息完整，能反映样品和检验的所有情况。

（十一）检验实验室建立了稳定性考察、留样、持续稳定性考察的文件及记录，文件及实际工作符合GMP规定。

（十二）委托检验均取得了省食品药品监督管理局的备案件，并按规定对有关委托检验品种进行了逐批检验。检验结果要定期分析。委托检验情况能按时向省、市食品药品监管部门反馈。

（十三）建立了符合药品质量管理要求的质量方针、质量目标和质量体系文件，体系文件如需变更执行了变更管理程序。建立了覆盖质量管理的所有因素（如组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等要素）、相

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互关联部门之间各种活动的质量管理体系、质量保证系统和质量风险控制体系。

（十四）企业质量管理体系实现了对药品生产全过程的控制，包括物料采购、产品生产、质量控制、质量评价、产品储存和发运、销售的整个过程，从而保证药品质量符合预定目的。

（十五）质量目标分解到了各个部门、岗位，质量管理是所有可能影响产品质量的部门和相关员工的共同责任。

（十六）企业为建立健全质量体系的制定、执行和管理提供了充足的合适资源(人员、资金、物质、设施和设备)，并能持续地提高其效力。

（十七）企业指定了管理人员负责质量体系的管理，并按预定时间定期审查体系并记录，以确保体系的持续适宜性、充分性和有效性。赋予了质量体系指定管理人员发现问题、执行解决方案的权利。

（十八）建立了产品及工艺的质量监控系统、纠正和预防措施系统、偏差及变更管理系统、产品质量回顾等四个要素组成的质量体系，并符合GMP的规定。上述要素都能适当地应用到产品生命周期的每个阶段。

（十九）质量管理部门按规定定期监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数，发现偏差能进行认真调查分析，并采取有效的纠正预防措施。

（二十）制定了纠正和预防措施的操作程序，对员工进行了有效培训，企业所有的员工都能正确理解纠正和预防措施执行程序的要求，在发生问题时，能按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。

（二十一）建立了变更控制系统。质量管理部门负责变更的管理，并指定专人负责变更控制工作，对所有影响产品质量的变更都进行了评估和—6 —

管理。须经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后实施。

（二十二）建立了符合GMP规定的偏差处理操作规程。各部门全体人员能正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。任何人发现任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等不符合产品质量要求的缺陷，都能立即报告主管人员及质量管理部门，并采取慎重而可靠的处理手段，对此差异展开调查、作出结论、提出改进措施并跟踪，全过程均有详细记录。重大偏差由质量管理部门会同其他部门进行了彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告有质量管理部门的指定人员审核并签字。采取了预防措施有效防止类似偏差的再次发生。

（二十三）能对风险进行识别，利用适当的风险管理工具对风险进行分析并评价，确定风险事件、风险类别或类型，辩识风险的来源和风险特点，以及预测风险带来的伤害影响模式，并针对风险起因制定预防措施，从而减低风险至可接受的程度。

（二十四）企业对药品GMP认证以后的专项检查、跟踪检查、日常监督检查发现的缺陷及时进行了有效整改。

（二十五）本无因药品质量问题导致的索赔和退货；连续三年内无质量事故、无质量因素产品被责令召回、质量公告无不合格产品、无违法违规生产被行政处罚。

三、工艺规程执行情况

（一）每种药品的每个生产批量均制定有工艺规程和操作规程，每种药品的每种规格和每种包装类型均应有包装操作规程。所有生产工艺均在

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工艺验证的基础上制定并与注册批准的工艺相一致。

（二）批生产记录和批包装记录的设计符合GMP的规定，工艺规程、操作规程和批生产记录三者的规定应一致。

（三）所有药品的生产和包装严格按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，能确保药品符合规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求

（四）严格管理空白批生产记录，每批产品的生产都须依据受控的空白主批生产记录进行操作和记录，有效地防止了随意更改记录甚至伪造记录的行为发生。

（五）对工艺规程和操作规程制定有偏差处理操作规程，生产过程一旦出现偏差，能严格按照偏差处理操作规程执行。

（六）对工艺规程和主批生产记录定期进行回顾，确保其始终与最新的验证结果和注册资料及实际操作一致。工艺、设备、方法等变更后及时更新了相关文件。

四、物料供应、储存、放行及成品放行管理

（一）物料供应商审计和批准的操作规程内容完善，明确了供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准以及物料供应商批准的程序。如质量评估需采用现场质量审计方式的，操作规程中还明确了审计内容、现场质量审计周期周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，明确了生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。

（二）质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商的确定及变更进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体—8 —

系进行现场质量审计，物料供应商须经质量管理部门批准后方可采购。质量管理部门对质量评估不符合要求的供应商能行使否决权。

（三）对主要物料供应商的组织机构、人员条件、生产环境与条件、生产设备设施、物料管理、质量管理、生产管理、生产工艺、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行了认真审计，并全面评估其质量保证体系是否建立并有效运行。

（四）质量标准不能全面反应其稳定性和安全性的原料药、某些植化原料、合成原料、多种成分混合加工产品，除根据企业自己的研究成果及使用经验增加或提高某些质量控制指标对供应商进行约束外，还对其工艺路线、溶剂、工艺参数提出了硬性约束条件，以确保产品质量。

（五）对物料供应商实行了动态管理。对合格供应商实行了定期、不定期的再审计评估制度以确定是否继续作为物料供应对象。质量部门应及时掌握主要物料供应商资质（如许可证年审、GMP证书有效期）及质量体系变化的信息，主要物料供应商的质量体系变更后应能及时对其进行质量审计。

（六）对每家物料供应商建立了能反映历史情况及质量现状的质量档案并具有可追溯性，档案内容应包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。

（七）建立了药品生产所用物料的购入、贮存、发放、使用等管理制度并遵照执行。购进的物料能严格执行验收、取样、检验等程序，并按规定入库。库存物料账物卡相符，原辅料、中药材、中药饮片的投料量、结

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存量与购入量相符

（八）化学药品生产所用物料均从符合规定的单位购进。中药生产企业从经过GMP认证的合法中药饮片生产企业购进中药饮片，或采用基地药材或固定药材产地的方式购进中药材炮制加工中药饮片。生产中药注射剂所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致。进口原料药中、药材中、药饮片具有《进口药品注册证》或《进口药品批件》和口岸药品检验所的药品检验合格报告书。

（九）建立了退货产品、入库后出现异常情况、偏差调查涉及重新取样等情况的取样规程。

（十）验收和取样检验的有关操作符合企业制定的验收标准操作规程，并做好相关记录和台帐，所有物料均有可追溯性。药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合相应的质量标准。印刷包装材料的管理符合GMP规定。

（十一）建立了物料的编码系统，编码系统的使用能有效防止混淆、差错，并使物料管理系统能有效追溯。

（十二）对“麻、精、毒、放”类药品需特殊管理的物料制定相关的管理文件，设专库或专柜，双人双锁管理，有明显的规定标志并与公安机关报警联网，其购入和使用符合有关规定。

（十三）库房有与生产规模相适应的面积和贮存条件，满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求；取样区的空气洁净度级别与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防 — —10

止污染或交叉污染。

（十四）物料按其性质和规定的储存条件分类储存，并在规定的期限内养护与使用。对已发生变化的物料能及时处理避免污染其它物料。对中药材和中药饮片分别设置了原药材库、饮片库或净药材库。按需要设置了符合规定的毒性药材、贵细药材和鲜活药材库。

五、设备设施要求

（一）设备生产能力与生产规模及批生产量相适应，主要设备的能力应与水、电、气、冷等公用工程系统相配套。

（二）药品生产在符合GMP规定的洁净厂房内进行。日常生产时空调净化系统按规定运行。在验证的基础上规定了洁净厂房的自净时间并按规定对自净时间进行监测。

（三）空调净化系统按规定进行了清洁、维修、保养。对初、中效过滤器阻力值能按规定每班进行监测，并按规定清洗或更换初中、效过滤器。对每个高效过滤器按规定定期检漏和监测风速，发现不符合规定能及时更换高效过滤器，确保洁净室自净功能符合规定。

（四）洁净区各区域压差梯度符合规定。指定了专人定期检查压差并详细记录，发现偏差能按规定程序及时处理。

（五）关键生产设备改变后能在规定时间内报药监部门备案

（六）对每台设备都制定了详细的清洁操作规程，清洁方法均经验证，每个操作人员都能以相同的方式对设备实施清洁，并获得相同的清洁效果。已清洁的生产设备在清洁、干燥的条件下存放。

（七）主要生产设备和检测设备都制定了切实可行的操作规程，确保

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设备在确认的参数范围内使用。制定了关键设备的预防性维护计划并按规定进行维护、维修和保养。设备的维护、维修、保养和试车有相应的记录，记录内容详实，具可追溯性。

（八）设备调试或生产过程中出现问题紧急抢修造成本单元生产时间超过规定时限，进行了风险评估；设备在改造或重大维修后进行了再确认，符合要求后用于生产。

（九）生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器均制定了校准计划并定期进行校准和检查，校准的量程范围能涵盖实际生产和检验的使用范围，有明显的合格标志。相关记录详实完善。

（十）纯化水和注射用水的制备、储存和分配能防止微生物的滋生和污染。储罐和管道按规定定期进行清洗、消毒并有完整记录，并按规定对水质进行检测，保证制药用水符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。

（十一）制定有制药用水微生物污染警戒限和纠偏限，并认真监测，达到警戒限和纠偏限度时能按照操作规程处理。

（十二）洁净室（区）各种消毒方法的效果（如消毒剂种类的选择，消毒剂的使用方法，接触时间，温度和PH值，消毒剂残留等）都经过了验证证实。

六、ADR组织机构和不良反应体系的建立情况

（一）建立了药品不良反应监测专门机构，配备了具有医学、药学或相关专业、具备对药品不良反应事件进行关联性评价能力的专（兼）职人员。

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2（二）建立了药品不良反应报告和监测管理制度。

（三）建立了本企业产品不良反应的监测网络，不良反应监测人员能积极、主动、全面收集本企业产品的药品不良反应信息，及时反馈至企业不良反应监测部门。

（四）企业不良反应监测部门对不良反应做到了及时跟踪、详细记录、评价、调查和处理，采取有效措施控制可能存在的风险，并按要求在规定时间内向药品监督管理部门报告。

（五）企业各级管理人员和生产、经营、检验人员以及与生产经营活动、药品质量安全有关的其他人员均接受了药品不良反应的教育和培训。

（六）收集国内外同类产品有关不良反应资料，建立企业产品不良反应数据库。

（七）质量受权人能督促本企业相关部门认真履行药品不良反应的监测和报告职责。

（八）企业建立了产品召回系统，每批产品均有详细的发运记录，必要时能迅速、有效地从市场召回任何一批存在安全隐患的产品。

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第五篇：药品注册生产现场检查要点

药品注册生产现场检查要点及判定原则

一、药品注册生产现场检查要点

1.机构和人员

1.1企业建立的药品生产和质量管理组织机构是否能够确保各级部门和人员正确履行职责。

1.2参与样品批量生产的各级人员，包括物料管理、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力。

1.3样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品生产和质量控制有关的培训及药品GMP培训，并有培训记录。

2.厂房与设施、设备

2.1生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等是否满足样品批量生产要求。

2.2生产批量与其实际生产条件和能力是否匹配。

2.3如不是专用生产线，样品与原有产品安全生产带来的风险是否被充分评估, 并能有效防止交叉污染。

2.4为增加该产品生产，原有厂房与设施、设备是否作相应的变更，变更是否经批准并经验证。如为新建企业或车间，批量生产前与产品生产相关的厂房与设施、关键设备是否经确认（IQ/OQ/PQ）。

3.原辅料和包装材料

3.1生产过程所需的原辅料和包装材料购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度并遵照执行。

3.2上述物料是否具有合法来源并与注册申报一致，如有变更，是否经批准。

3.3是否对购入的原辅料、直接接触药品的包装材料等取样检验并符合质量标准要求。

3.4是否对关键原辅料、直接接触药品的包装材料供货商进行审计并经质量管理部门批准。

4.样品批量生产过程

4.1是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。

4.2是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。

4.3清洁方法是否经验证。

4.4生产现场操作人员是否遵照工艺规程进行操作。

4.5批记录内容是否真实、完整，至少包括以下内容：

4.5.1产品名称、规格、生产批号；

4.5.2生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的负责人签名；

4.5.3重要生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如 称量）复核人员的签名；

4.5.4每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；

4.5.5所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号；

4.5.6中间控制和所得结果的记录以及操作人员的签名；

4.5.7不同生产工序所得产量及必要的物料平衡计算；

4.5.8特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明，并经签字批准。

4.5.9批检验报告单。

4.6关键生产设备使用记录时间与批量生产时间是否一致。

4.7已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否吻合。

4.8样品生产使用物料量、库存量与总量是否吻合。

5.质量控制实验室

5.1是否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器设备、标准物质。

5.2检验仪器、设备是否经检定合格，各仪器是否有使用记录。

5.3是否有委托检验，如有委托是否符合相关规定。

5.4质量控制部门是否具有与样品相关的文件：

5.4.1与核定标准一致的质量标准；

5.4.2取样规程和记录；

5.4.3检验操作规程和记录；

5.4.4检验方法验证记录。

5.5是否按规定留样并进行稳定性考察。