浅谈心血管药物临床试验评价方法的建议

第一篇：浅谈心血管药物临床试验评价方法的建议

浅谈心血管药物临床试验评价方法的建议

【摘要】心血管药物指用于治疗心血管疾病的药物，主要包括抗心绞痛药、抗心律失常药、抗高血压药、抗心功能不全药以及周围血管扩张药等。药物临床实验指以健康志愿者或病人为载体的针对药物疗效、作用原理、副作用等方面属性的系统性研究。药物临床试验为新药的安全普及提供保障。本研究围绕心血管药物的临床试验提出几点关于评价方法的建议。

Recommendation of cardiovascular drugs in clinical trials evaluating methods Cardiovascular drugs refers to a medicament for the treatment of cardiovascular diseases, including anti-anginal agents, antiarrhythmics, antihypertensives, anti-heart failure and peripheral vasodilator drugs and the like.Refers to the systematic study of the drug in clinical trials for drug efficacy in healthy volunteers or patients as a carrier, the action principle, side effects and other aspects of the property.Clinical trials of drugs to provide protection for the safety of new drugs popularity.In this study, some suggestions regarding the evaluation methods of cardiovascular drugs in clinical trials around.【关键词】药物临床试验；心血管；建议

[Key words] Clinical trials of drugs;Cardiovascular;Proposal 每一种新型药物的研究、发布以及普及都需要经过药物临床试验的环节。该环节不仅是保证新药安全有效的基础，同时也是药监局审核的依据，更是保证人民生命安全的重中之重。另外，我国心血管疾病的患病率近年来呈不断上升的趋势，研发新型、有效的心血管药物迫在眉睫。然而，心血管药物关系到患者最为复杂的心血管系统的运行，因此，其安全性和有效性的权威保证必不可少。1.药物临床试验的概要

药物临床试验是为了对新研发药物的作用原理、作用范围、作用效果以及副作用产生情况等基本信息进行确认，在人体中使用并对其疗效进行验证的过程。一般来说，药物临床试验主要分为三个阶段。其中，第一阶段主要是从药物动力学方面着手，研究该新型药物在人体内的代谢方式、耐受程度，并总结出在安全范围内的最佳药物用量。第二阶段指选择新型药物相应的治疗对象进行实际的人体试验，从而对该药物的治疗效果以及不良反应进行研究分析；治疗对象一般经该疾病患者及家属同意后，从患者中进行小样本选取。第三阶段为扩大试验对象阶段，其主要通过大样本试验，以对该药物的疗效和安全性进行重验。2.对心血管药物临床试验评价方法的建议 2.1以伦理制度为基础，严格执行既定规程

由于在药物临床试验中，被试是真实存在的人，因此，药物临床试验必须以伦理制度为基础，保障被试的人权。心血管疾病属于较为严重的常见疾病之一，其患者通常具有耐受力不足、情绪较为消极等特征，且心血管药物试验的被试将面临一定程度的风险。因此，药物临床试验机构必须对心血管药物研究项目的合理性以及公正性进行严格审查，确保每一次试验均具有被试知情同意书、被试患者的病理情况表以及实验方案审查表等真实凭证。另外，心血管药物专项质量控制小组还需对试验进程进行实时监督，保证研究的每一环节均以遵守药物临床试验质量管理规范为基础。如发现试验存在不公平、不公正、违反药物临床试验质量管理规范的现象，应立即停止该研究进程，并进行具体审查。2.2实行质量控制分级管理，提高管理有效性

药物临床试验机构主要负责对药物试验进行质量控制管理。然而，心血管类新药的实验层出不穷且其研究较为复杂，因此，需要有效的管理组织为新药试验的规范化提供保障。可将药物试验机构人员分为三个级别，主要包括专项质量控制小组、专项质量控制小组负责人以及总项目质量控制负责人。其中，总项目质量控制负责人需定期检查及分析所有药物试验项目的报告，并采取相应管理措施；其次，专项质量控制小组负责人主要负责某类药物试验的质量控制，定期总结并向上级汇报；另外，专项质量控制小组主要负责每一种新型药物试验阶段的质量控制，如心血管类药物专项质量控制小组，并定期向专项质量控制小组负责人汇报管理结果。

2.3严格控制数据监测，加强药物管理

心血管药物试验涉及人体血压、血脂、心率、脉搏等方面指标，且其药物动力学分析以及药效监测等均需要借助各种医疗仪器。因此，各种辅助仪器的设置严密性、操作规范性以及检测的准确性等都对药物试验的有效性具有至关重要的作用。首先，需要对研究人员进行相关仪器的操作培训和测验，保证其操作规范性；其次，由心血管类专项质量控制小组人员定期对相关仪器进行调试，以确保检测的准确性。

由于心血管药物的种类较为复杂。因此，应设置心血管类专项药品管理处，加强药物的管理。其中，可根据试验类别将药物进行大分类，如心血管类药品管理处。并根据药物的具体区别进行更进一步的细分。试验过程中的取药、试药、收药等环节均需要进行详细记录，记录信息包括日期、人员、药物品名、药物分量、用途、预计回收时间等。另外还需根据药物的特性进行药物保存环境的设置，避免药物因保管不当发生质变。

综上所述，评价一种药物临床试验是否科学、合理、有效，应全方位考虑包括质量控制管理、规章制度管理、办公行政监督以及伦理监督等方面在内的因素。确保新型药物能在规范的试验环境下得以研发，在公正、透明、严谨的制度环境下得到保障，从而为新型药物的问世和普及奠定基础，促进疾病的治疗进程，以达到提高人民生存质量、生活水平的目的。【参考文献】

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第二篇：心血管药物临床试验评价方法的建议4-6

心血管药物临床试验评价方法的建议

中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组

（按姓氏笔划排序）

刘国仗 吴宁 胡大一 陶萍 诸骏仁 郭林妮 郭静萱 游凯

Ⅳ.抗心律失常药

心律失常可以发生在器质性心脏病或无明显心脏病的患者。心律失常发生机制复杂，临床上常分为缓慢或快速心律失常。缓慢心律失常引起临床症状或伴有血液动力学障碍时，常需要安装临时或永久起搏器。快速心律失常的种类很多，机制是单个或多个折返环激动，单个或多个异位节奏点主动兴奋，或是触发活动。抗心律失常药主要用于快速性心律失常，目的是终止快速性心律失常的发作及预防其再发。

七十年代订正的Vaughan-Williams分类方案将抗心律失常药按药物的主要电生理-药理作用分为四类。Ⅰ类是钠通道抑制剂，其中再分为ⅠA、ⅠB和ⅠC三个亚类；Ⅱ类是β受体阻滞剂；Ⅲ类有延长复极时间作用，现认为与钾通道抑制有关；Ⅳ类是钙离子拮抗剂。不属于上述四类而有治疗心律失常作用的药物可称为其它类，如洋地黄制剂、阿托品及腺苷等。分类虽然按药物的主要药理作用划分，但是未能体现一种药物的多种电生理－药理作用及疗效和副作用的多样性。但是上述分类表达简单，基本体现了药物的主要作用，至今国内外临床上仍在普遍应用。

九十年代提出的“西西里策略”(Sicilian Gambit)在Vaughan-Williams分类的基础上，以心律失常发生机制和药物作用的离子通道为基础，扩展抗心律失常药物的分类，但目前尚不适宜在临床普遍应用。

一、病例选择

入选条件要根据药物的特征及试验目的而定。基本要求：一是心律失常的表现比较恒定而便于评价，二是保证安全。诊断心律失常的种类应有可靠的证据，一般通过心电图及动态心电图检查获得正确诊断。为观察阵发性心律失常的预防疗效，需要对发作的频度、持续时间及间隔时间作出明确规定。如室性早搏（室早）每分钟或每小时多少次，或者室性心动过速（室速）发作连续多少次以上等。患者的主诉只能作为参考，不能作为依据。

心律失常发生太少者，由于不易观察而不宜作为对象。心律失常的基础心脏病也须在入选条件中加以规定。对有自愈趋向的疾病，如急性心肌炎，除非以安慰剂对照，一般不列为评价对象。有些情况下特地规定急性心肌梗塞后患者为对象，如在CAST试验中［19］。心功能也是常须考虑的条件，除非专为研究药物对心功能的影响，由于多数抗心律失常药有抑制心功能的作用，一般不考虑重度心力衰竭患者为对象。对有严重肝或肾脏疾病者、严重疾病试验期间有寿命影响者、对药物过敏者以及孕妇、乳母均不作为研究对象。

二、试验设计

设立对照组并随机入选病例是获得科学结果的关键。当前的临床试验除了用安慰剂作对照，不少试验将一种确知疗效的药物作为对照进行比较，以便了解另一试验药物效果的优差。有条件可采用双盲或交叉盲法。对照可以是平行也可以是交叉的。无论平行或交叉设计，都应该随机分配。在进入随机之前都有一个导入期，如原已用过抗心律失常药则尚需有一个冲洗期，该期长短视原用抗心律失常药的半衰期长短而定，应历5个半衰期。一般的抗心律失常药半衰期较短，冲洗期为2周；但如原服用胺碘酮，则至少须有5个月的冲洗期。冲洗期间给安慰剂。

三、疗效评价

根据1979年中西医结合会议制定的疗效标准：显效为心律失常消失或减少90％以上，有效为心律失常减少50％以上，无效为未达到有效水平。若治疗后心律失常比治疗前增多则属于恶化，或反映药物有致心律失常作用。按此法可以统计达到显效、有效、无效的病例数及其百分比。

对设立安慰剂或有效药物作对照组者，应该统计各组治疗后的心律失常发生频率数的差别，并对治疗组与对照组作统计分析，以了解有否达到显著性。对快速持续的心律失常，如心房颤动（房颤）用药物转复为窦性心律，除了观察窦性心律的转复之外，还要统计用药剂量、开始用药到转复成功的时间等。

对一种药物疗效的评价，不仅是统计其对心律失常控制的效果，更为重要的是降低总死亡率，至少不能增加死亡率。对于高危心律失常，如心肌梗塞或心力衰竭合并的室性心律失常，药物对心脏和总死亡率的影响至关重要。因此，减少心律失常率及降低死亡率都是评价抗心律失常药物疗效的重要指标。

四、评价疗效的方法

许多种类心律失常自身变异性大，例如室早的次数在2天间计数的差别可达到85％；又如持续性房颤中自行恢复窦律者可达20％～30％，因此须设立对照组并随机选样，把各种影响因素均衡分配到各试验组。

可靠而客观的检查方法能够评价药物对心律失常控制的疗效，同时了解药物的毒副作用。下列是目前常用的方法。

1.静息心电图：常规12导联心电图是最基本的评价方法，尤其是观察药物的毒副作用，如延长PR间期、QRS时间和形态、JT和JTC间期及频率、QT和QTC间期及频率变化等。

2.动态心电图：动态心电图用以辨识并计算异位搏动的性质和次数。异位搏动的阳性检出率随记录时间延长而提高，一般至少要连续记录24小时，短于24小时就可能遗漏较多的阳性结果。记录要求用磁带盒或高容量固态记录盒，能够将24小时的心脏搏动全部记下，不能采用低容量固态记录盒，以免丢失信息。室性心律失常这类每日间变动较大的心律，有时要求连续记录48小时。用动态心电图衡量药效时，记录的次数或间隔则按试验的设计而决定，至少在入选前、随机入组时、治疗结束时各检查一次。在设计中有剂量调整者，则每在剂量调整后须检查一次，检查时间视药物作用长短而定。

3.心电生理检查：折返性心动过速有自然发作史者，应用心内电生理程序刺激法往往可以诱发与自然发作相同的心动过速，并可用以评价短时间内药物的疗效。电生理检查主要用于快速或高危室性心律失常患者。

单形性室速、心室颤动（室颤）或疑为室速引起的晕厥，电生理检查时应重复诱发两次以证实是否和自然发作相同。电生理检查应用正规的程序刺激方案。高频率的成串刺激一般少用。

有效标准是，使用药物以后再用相同的程序刺激不能诱发室速或诱发出来的室速连续不超过15个心室搏动。反之为无效。

4.运动负荷试验：随年龄增长，运动诱发室早的机率增加，但没有临床诊断疾病的意义。临床上有持续性室速者，在运动中多数诱发的是反复室早，10％～15％可诱发室速。室速患者用药后，运动试验仍可诱发连续15个以上的室性搏动时认为药物无效。

房颤患者中60％～70％在运动时心室率增快，应用地高辛、β受体阻滞剂或维拉帕米后，运动时的心室率可以降低，提高患者对运动的耐力。因此运动试验可用以评价药物控制房颤心室率的效果。

ⅠA、ⅠC及Ⅲ类药物有延长QT时间（包括QRS延长、JT正常或二者均延长）的作用，运动可能使上述作用更为显现。

以上各种方法中，临床上主要采用动态心电图检查，其它方法只作为必要时的补充。

五、抗心律失常药的致心律失常问题（proarrhythmia）

抗心律失常药物试验中最重要的问题是安全性。药物直接对心肌细胞的电生理作用既能治疗也可能造成严重的心律失常，如ⅠA类中的奎尼丁，ⅠC类的普罗帕酮或氟卡胺及Ⅲ类的索他洛尔都可能延长和离散复极时间，导致扭转型室速的发生。

致心律失常的机制、发生率、定义及预测高危性的心律失常目前都不清楚。就现在所知，心脏病情严重、心功能障碍明显、电解质和机体内环境不平衡及合并用药都是诱发的不利因素。致心律失常在严重的心律失常（如持续性室速/室颤）患者较轻度的心律失常患者更易发生，在左室射血分数低于35％者较高于此值者更易发生。

在确定致心律失常问题前，必须除外原有的心律失常的恶化。若确认为致心律失常，则应立即停药；若是原有心律失常的恶化，则需要加药或改药。目前对致心律失常判断通用Morganroth［20］的判断标准：(1)出现治疗前没有的心律失常，包括①缓慢心律失常，涉及窦房结、房室结及希浦氏系统，引起相应的传导起搏障碍，②室上性早搏及室上性快速心律失常，③室早>5次/小时，④非持续性或持续性室速，⑤扭转型室速，⑥室颤；(2)室性心律失常增多：①室早增多，用药前每小时1～50次、51～100次、101～300次、300次，分别增加10倍、5倍、4倍、3倍，②非持续性室速的平均每小时频率比基线时增多10倍；(3)室速或室颤频发，难以终止；(4)治疗开始后或剂量增加后发生猝死。

Ⅴ.抗心力衰竭药

心力衰竭（心衰）不是一个独立的疾病，是各种病因心脏病的严重阶段。心衰的临床类型，按起病发展的速度可分为急性或慢性心衰；按心衰发生的部位可分为左心、右心和全心衰竭。治疗心衰常用的药物有正性肌力药、利尿药和扩血管药。近年来多中心临床试验的结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂能降低心衰患者的死亡率，β-肾上腺素能受体阻滞剂的应用也有一定发展。

一、病例选择

轻－中度慢性心衰患者常是药物长期观察的适宜人群。研究也需要老年患者的资料，故60岁以上患者应有一定比例；对女性患者的特殊性也要考虑在内。心衰的类型必须统一，入选指标必须具体客观。如严重心衰多指心功能Ⅲ或Ⅳ级，左室射血分数（LVEF）<30％。排除指标要设计周全，对死亡率有影响的因素：如心源性休克、严重室性心律失常、完全性房室传导阻滞、肥厚性心肌病、未修补的瓣膜病等宜剔除。其他，如近期发生的心肌梗塞、近期行主动脉－冠状动脉旁路转流术或经皮腔内冠状动脉成形术等，以及可能增加死亡率的因素及有限制运动或影响心衰症状的疾病：如周围血管疾病、肺病、关节炎、慢性肝或肾脏疾病以及没有控制的高血压等，均不宜入选。初选病例后，应设立用药前观察期，该期至少2周，一些大规模临床试验要求2～3个月。观察期内可接受基础治疗，如利尿剂、强心甙或血管紧张素转换酶抑制剂等。必要时允许合用硝酸酯类，但不可使用其它血管扩张剂。

二、试验设计

多采用公认已知有效的药物对照，或选择作用相似的同类药物中疗效确实的药物作为对照进行比较。

三、观察疗效的终点

结合心衰的临床特点及药物动力学，宜将近期疗效和远期疗效区分开来。

1.近期疗效：目前多以1个月为一个疗程，着重以临床症状、血液动力学异常的改善为终点，如评价静脉制剂治疗急性心衰。

2.远期疗效：多以3～6个月为一个疗程，不但观察临床症状的改善，而且考虑患者运动耐量和生活质量的提高。也有以心衰的再住院率及心衰用药量的增加作为次要终点，但这些事件的判别往往带有主观成分，需注意。

无论近期疗效还是远期疗效，其终点均应包括死亡（所有原因引起的死亡）和心血管事件的发生（如肺水肿、心肌梗塞、严重心律失常等）。近年来的临床试验表明，某些正性肌力药物能改善急性期的血液动力学，但长期应用则增加了死亡率。

四、评价心功能的方法

选择评价的方法要依心衰的临床类型而定。目前临床常用的有以下几种。

1.心功能分级：（1）应用美国纽约心脏学会（NYHA）分级法。Ⅰ级：体力活动不受限，一般体力活动不引起过度的或不相应的乏力、心悸、气促或心绞痛；Ⅱ级：轻度体力活动受限，静息时无不适，日常体力活动可致乏力、心悸、气促或心绞痛；Ⅲ级：体力活动明显受限，静息时无不适，但低于日常活动量即致乏力、心悸、气促或心绞痛；Ⅳ级：不能无症状地进行体力活动，休息时可有心衰或心绞痛症状，任何体力活动都会加重不适。必须认识到该分级法主观性强，仅适用于左心衰和收缩性心衰者，而不适于单纯舒张性心衰和右心衰竭者。（2）Killip分级，以临床症状及体征来判定。Ⅰ级：无心衰的征象；Ⅱ级：轻度至中度心衰，心尖部舒张期奔马律，肺野50％以下有湿音；Ⅲ级：严重心衰，肺野50％以上有湿音或出现肺水肿；Ⅳ级：心源性休克。Killip分级仅适用于急性心肌梗塞的心衰。

2.血液动力学监测:以右心导管或Swan-Ganz导管监测右房压、右室压、肺动脉压、肺毛细血管楔压、心排血指数、肺及周围血管阻力。压力监测需注意：（1）0点的校正；（2）测定任何压力均应在患者平静时进行，若有呼吸性压力波动，应连续记录一个呼吸周期的图形，求其平均值；（3）保持管道的通畅；（4）测心输出量，应取3次均值，且3次差异应在10％以内。

3.心衰症候群的全面评估［21］：由受试者和医生双方评定。按不变，轻度、中度、明显改善，恶化分级。

4.LVEF：应用平衡法心室造影或二维超声心动图测定。(1)用平衡法心室造影所测LVEF正常值为60％±7％，此法重复性好，相关性也佳。显影剂采用 99m锝－红细胞体内标记。要坚持仪器与药物的质量控制。操作中须注意：①在30～45°左前斜位时，左、右心室是否分得清楚，如左、右心室分不开，应改选其他体位以便计算；②心电图导联接触是否良好，如果导联与皮肤接触不良，则门电路采集不成功。(2)超声心动图采用单平面Simpson氏法，此法不受心室几何形状的影响。测定时应注意：①患者左侧卧位30°或平卧位(以图像清晰为准)；②连接心电图，显示心尖四腔切面；③房颤患者，须连续测定10个LVEF值，取其平均值。

5.左心室舒张功能测定：大多采用多普勒超声心动图，指标为等容舒张时间（IVRT）、舒张早期充盈减速时间（DT）和E峰、A峰、E/A比率。左室前后负荷及心率均可影响E峰、A峰、E/A比率和DT。

6.运动耐量测定：采用活动平板或踏车运动试验，以症状限制极量或心率限制次极量强度为运动终点。应用核素心血管造影、超声心动图测定LVEF或连续测定呼吸终末气体的O2和CO2浓度，衡量患者对运动负荷的反应。观察指标：运动总时间、运动作功量［1代谢当量（MET）＝3.5ml*min-1*kg-1］、运动时LVEF增高程度、运动时最大氧摄入量（VO2max）和无氧代谢阈（AT）。老年人、平时活动少和肥胖者的心脏作功限度原来就降低，评价时要考虑到。

7.生活质量评分：在临床研究中，生活质量已变成一项与疗效相关的检测指标。生活质量通过自行评估的调查问卷，以正常日常活动中的心理、生理状况来表达。国外多采用明尼苏达心衰生活调查表［22］。此表是否适用于我国患者有待商榷。

8.6分钟步行试验［23］：理想的试验要有温度控制的通廊，受试者由通廊一端走向另一端，在指定的6分钟内，记录下能走的最大距离。在初选时进行2次步行，并至少休息1小时后再进行，以使受试者熟悉试验过程。在基准期再至少步行2次。若4次距离的差异在10％以内，则4次的结果可作为基础值。如差异大于10％，则需增加1次试验。该试验尤适宜老年人、体弱者、严重心功能不全者，而对轻度心衰者不敏感。达到步行距离150～425米为入选标准，步行距离<150米或>425米者宜剔除。

9.9分钟踏车(运动)试验［24］:设备采用带里程计的踏车装置。按标准方式进行，倾斜度为6.7%(6°)。受试者以一定的速度,踏完最大里程,每3分钟作为一个间隙,记录其里程，必要时,中间可休息。一般2周内完成3次。该法简便,便于督视,适宜于轻度心功能不全者。

对急性心衰主要观察心衰症候群、血液动力学指标的改善及急性期死亡率。

对慢性心衰，除考察心功能分级、LVEF的变化外，要有运动耐量的指标。对慢性患者的随访，每2周要进行一次，记录其心脏事件。每2～3个月要复查步行或运动试验。试验结束前再评价LVEF值，LVEF值评价的方法前后要统一，检查条件要一致。

Ⅵ.抗心肌缺血药

抗心肌缺血药指以治疗心肌缺血为主要目的的药物，也称抗心绞痛药。心肌缺血的主要原因是冠心病，心绞痛则是冠心病发展到临床上有一定症状的阶段。抗心绞痛应与抗心肌缺血同样要求，不仅为缓解心绞痛，而须达到抗心肌缺血的目的。引起心肌缺血的机制有多种，包括冠状动脉内粥样斑块和血栓形成、冠状动脉痉挛、心肌内小动脉病变。但是，以防止动脉粥样斑块形成或消退动脉粥样斑块、防止血栓形成或消除血栓的药物通常不列为抗心肌缺血药，而分别列入调血脂药和溶血栓、抗凝血、抗血小板药等范畴。因此，抗心肌缺血药主要是扩张冠状动脉、促进冠状动脉侧支循环、改进心肌代谢、减轻心肌负荷的药物。

一、病例选择

一般选择有心肌缺血证据，例如有阳性冠状动脉造影、运动核素显象、心肌梗塞史、心电图上特征性改变包括运动试验阳性（运动后ST段呈水平或下斜型降低，J点后0.08秒降低≥0.1mV）的患者。稳定性心绞痛患者比较适于研究抗心肌缺血新药，无症状性心肌缺血患者亦可入选。不稳定性心绞痛患者作运动试验必须小心，除非以不稳定性心绞痛作为研究的指证，不宜作为对象。年龄在18～80岁。

新药临床方案设计研究中，常以下列作为排除标准：（1）育龄妇女、怀孕或哺乳妇女；（2）有心力衰竭、中或重度贫血、血压剧烈波动；（3）不稳定心绞痛或有心肌梗塞前兆、近3个月内发生过心肌梗塞；（4）卧位收缩压<100mmHg（1mmHg=0.133kPa）,卧位、立位舒张压>110mmHg；（5）明显的心动过缓（<50次/分）；(6)

二、三度房室传导阻滞，左束支传导阻滞；（7）活动性肝病或明显肾功能障碍；（8）运动试验中收缩压未能持续升高；（9）使用或将要使用β受体阻滞剂、钙拮抗剂、长效硝酸盐、或其它抗心绞痛药；（10）对试验药或其同类药有过敏史；（11）有肺功能障碍、间隙性跛行或运动性疾病，不适于作运动试验者。

二、试验设计

通常采用平行对照或交叉对照法，对照药用已知的有效药。进入试验药使用前先有一冲洗期使先前应用的药物作用消除，其长短取决于原用药物的半衰期，此时给安慰剂，一般为2～4周。在此期间建立基础状态。当有心绞痛发作时含用硝基甘油片，并记录片数，但不用以预防心绞痛或胸闷发作。此期结束即进入试验期或治疗期。治疗期内随机给治疗药或对照药，给药应采取盲法（双盲或单盲）。治疗期不应短于4周。在安慰剂冲洗期末，进行一次运动试验；到治疗期末再作一次运动试验，并将二组结果进行比较。如拟进行交叉对照法，则在上述阶段结束后再给安慰剂2周，然后各组分别交换药物治疗，疗程同前一治疗阶段。在第二个治疗阶段前后分别作一次运动试验。

有些设计，在进入研究时先停用原先应用的药物1周作为冲洗期，再继以1周安慰剂服用期，然后进入治疗期。在冲洗期与安慰剂期间作一次运动试验。

在研究方案完成后撤除试验药时，须注意撤药反应，此时可逐渐减量并代以其它有效药物。

三、评价心肌血供的方法

心肌的血供来自冠状动脉，冠脉病变可以存在于较大的动脉及分支，或存在于小分支。冠状动脉造影可估计冠脉的病变，有助于判断心肌血供，但更多地反映冠状动脉主支或大分支的血管表现，而对小分支及心肌的血供状况则较难反映，故该法常用于评价调血脂药、溶血栓药对动脉粥样斑块的作用。

当前用于评价心肌缺血的方法包括临床观察和客观检查。前者主要用于有临床症状者，而后者无论有无症状均适用。

（一）临床观察

1．心绞痛史：记录心绞痛的发作状况，包括次数、发作时间、持续时间、程度等参数。但由于心绞痛是一种感觉，带有一定的主观性，对这种感觉的敏感程度个体差异较大，可比性较差。药物评价宜将各种参数量化，而心绞痛的程度则很难精确地进行量化。轻度的心绞痛是胸闷，而胸闷的特异性又很低。因此，在有症状的患者进行抗心肌缺血药评价时虽常采用此法，但不作为决定性的方法。

2．硝基甘油应用史：试验过程中常记录硝基甘油的耗用状况，包括应用次数、时间、用量。该方法的参数可以量化，便于比较；但因患者对心绞痛、胸闷症状的判断存在主观性，导致硝基甘油的使用存在主观性，从而影响评价的可靠性。故该方法在评价抗心肌缺血药时虽常用，也不作为决定性的方法。

（二）客观检查

客观检查是判断抗心肌缺血药的决定性的方法。目前常用的方法和指标主要有二类，一类以心肌缺血时产生的心电变化作为检测指标，另一类以心肌缺血时的核素分布变化作为衡量指标；其中以心电变化指标最常用，检查可在静息和运动状态下进行。

1．静息心电图：适用于有缺血性ST段降低及（或）T波倒置的患者。治疗后ST段回升0.15mV以上，或主要导联T波倒置变浅达50%以上，或T波由平坦转为直立，均反映治疗有效。

2．心电图运动试验［25～27］：应在标准化的运动前后作心电图进行比较。运动的方式通常采取活动平板或踏车，二种方式各有其优、缺点：前者缺点为心电图基线有时不稳、血压测量不便；而后者对于不会骑车的人，下肢很快疲劳而达不到目标心率。其工作要求如下：（1）设备：活动平板或脚踏车须是合格产品，定期进行度量核定。运动中要求有多个（至少有3个）心电图导联连续记录，能自动监测ST段变化。心电数据由计算机分析报告。每3分钟能监测血压一次。必须备有供氧、除颤、插管、输注抢救药物等设备。（2）运动方案：人体摄氧（VO2）与作功成正比，静息时约为3.5ml*kg-1*min-1，此称为1MET，常用于表达运动所达到的耐量。常用的运动方案采用随时间而分级增加运动负荷。活动平板试验应预先设定运动程序，通常用Bruce方案和其修改方案。踏车试验中用功率计中的瓦（W）表达，常从20W开始，每分钟一级增加20W；对重度心绞痛从10W开始，每分钟一级增加10W。（3）对有明确冠心病者终止运动试验的指证为［27］：①症状限制，如胸痛、过度疲劳、虚弱、呼吸困难；②ST段变化，缺血性ST段下降≥0.3mV或在无Q波导联的缺血性ST段上升≥0.1mV；③出现心律失常（如心房颤动、室性心动过速、房室传导阻滞、心动过缓）或心率反常性减慢；④收缩压的不正常升高或收缩压的持续下降。（4）观察指标：运动前静息时及运动高峰时的心率、血压、心率与收缩压双乘积；运动达到的最大无症状时间；运动期内最大ST段降低幅度（静息时如无ST段变化，取ST段呈水平或下斜型降低的幅度；如静息时已有ST段变化，则为二者的差）及其时间；运动到ST段降低0.1mV的时间；运动达到最大运动量的MET数，即运动的耐量；运动中的心律变化。（5）疗效判断：对上述量化参数的运动前后数值比较，进行统计学分析，作出结论。如拟作非量化的评价，则有效标准为：静息或运动试验心电图示缺血性ST段降低，治疗后回升0.15mV以上或运动耐量上升一级。运动达10分钟或达到最大年龄相关心率而无缺血性心电变化，认为无心肌缺血表现。

上述心电图运动试验的各项参数均为美国和欧洲标准，我国的适合指标尚待研究总结，临床应用中需酌情考虑。

3．动态心电图：24小时连续记录心电图，适用于症状少或不能进行运动试验的患者。至少记录2个反映不同部位心肌的导联，并由计算机分析24小时ST段降低的量；比较治疗前后ST段变化的量，进行统计学分析，作出结论。

4．核素心肌显象：心肌摄取亲心肌核素示踪剂的量与局部心肌血流灌注成正比，观察心肌显象中放射性浓集稀疏的程度被用于衡量心脏各部位的血流灌注。应用的设备为γ照相机，常用技术为单光子发射断层扫描。最常用的示踪剂为201铊和99m锝的化合物。核素心肌显象也有静息与运动二种方法。运动试验同样采用活动平板或踏车，运动的方案与心电图运动试验相似。核素心肌显象可以检出不同部位的心肌灌注状况，但其判断未能完全量化，可以有观察者间的变异。

以上各种方法中，以心电变化指标衡量心肌缺血的方法最为临床常用。

Ⅶ.溶血栓、抗凝血和抗血小板药

近年来，血栓形成在心血管疾病中的地位和作用得到了基础和临床研究的证实，血小板激活和凝血酶形成在许多和血栓相关的病理生理过程中所起的作用也得到广泛的共识。溶血栓和肝素、阿司匹林辅助的抗血栓治疗在临床得到广泛应用，大量多中心临床试验不但证明这些药物对血栓的作用，更为重要的是近10年来，由于这些药物的应用，使近、远期心血管事件的发生率和病死率明显下降。溶血栓、抗血栓药物种类繁多，作用于纤维蛋白溶解（纤溶）与凝血的不同环节。

一、溶血栓、抗血栓药物分类

溶血栓药即为纤溶药。抗血栓药主要为抗凝血药和抗血小板药［28］，分述如下。

1.纤溶药［29］：所有纤溶药都是纤溶酶原激活剂，在体内激活循环的或与纤维蛋白结合的纤溶酶原形成纤溶酶，使纤维蛋白(原)降解，溶解已形成的血栓。纤溶药包括尿激酶(urokinase，UK)、链激酶(streptokinase，SK)，不具有纤维蛋白选择性；组织型纤溶酶原激活剂(t-PA单链alteplase或双链duteplase)、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu-PA)即前尿激酶(pro-urokinase，pro-UK)、重组葡萄球菌激酶(recombinant staphylokinase)及其衍生物等，具有纤维蛋白选择特性；乙酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(anistreplase，APSAC)是具有相对纤维蛋白选择特性的纤溶药；近来，新的纤溶药也已应用于临床，主要特点是增加了纤维蛋白亲和力和延长了半衰期，包括t-PA的变异体(reteplase，r-PA和TNK-rTPA)、嵌合型纤溶药、抗体导向纤溶药和磁导向纤溶药等。

2.抗凝血药［28］：(1)间接凝血酶抑制剂(抗凝血酶Ⅲ依赖性)：肝素、低分子肝素；(2)直接凝血酶抑制剂：水蛭素及其衍生物等；(3)凝血酶生成抑制剂：因子Ⅹ抑制剂、因子Ⅶ抗体、组织因子途径抑制物；(4)重组内源性抗凝剂：激活的蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、肝素辅因子Ⅱ、组织因子途径抑制物；(5)凝血酶受体拮抗剂：凝血酶受体拮抗肽；(6)维生素K依赖性抗凝剂：双香豆素类；(7)去纤维蛋白原制剂：去纤酶。

3.抗血小板药［28］：(1)环氧化酶抑制剂：阿司匹林；(2)血小板膜糖蛋白Ⅰb 受体拮抗剂：单克隆抗体、Von Willebrand 因子样肽、Von Willebrand 因子多聚抑制剂；(3)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂：噻氯吡啶(ticlopidine)及其衍生物氯吡格雷(clopidogrel)、单克隆抗体(阿昔单抗)、KGD环肽(integrelin)、艾替巴(eptifibatide)、拟肽类衍生物如lamifiban、tirofiban、口服制剂如xemilofiban；(4)其它：纤维蛋白降解产物、前列环素、前列腺素E1及其类似物、一氧化氮和硝酸盐类制剂。

二、病例选择

(一)应有具体、客观、能够简便实施的入选标准。

1.溶血栓药：急性心肌梗塞溶栓的入选标准［30］为：(1)持续胸痛大于30分钟，舌下含服硝酸甘油不缓解；(2)2个以上肢体导联，连续2个或2个以上胸导联ST段上升大于0.1mV；(3)发病12小时以内。

2.抗血栓药：例如为观察某抗凝血或抗血小板药对不稳定性心绞痛的治疗效果，应明确规定不稳定性心绞痛的范围和程度，如(1)初发劳力性心绞痛、恶化性劳力性心绞痛；(2)48小时以内有2次以上的心绞痛发作；(3)Braunwald分级ⅢA、ⅢB；(4)有心肌缺血的客观证据：① 胸痛伴心电图ST段上升或降低≥0.1mV，或倒置T波假性正常化；② 既往患急性心肌梗塞、行经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或冠状动脉旁路转流术(CABG)；③ 既往冠状动脉造影明确了冠心病的诊断。

(二)排除标准

1.溶血栓药［30］：(1)已知出血倾向；(2)活动性消化性溃疡；(3)2个月内接受大手术或创伤；(4)出血性脑卒中病史，>6小时～6个月的缺血性脑卒中（包括短暂脑缺血发作）；(5)感染性心内膜炎；(6)高度怀疑有夹层动脉瘤；(7)肝或肾功能不全；(8)妊娠；(9)未控制的高血压（≥180mmHg/110mmHg）。

2.抗血栓药：如对不稳定性心绞痛的抗栓观察可包括(1)CPK-MB大于正常上限2倍；(2)有抗凝禁忌者；(3)梗塞后心绞痛；(4)依从性差；(5)6个月以内作过PTCA或CABG者；(6)准备行PTCA或CABG手术者；(7)24小时以内应用静脉肝素抗凝者。

另外，还应规定入选病例在何种情况下退出试验，何种情况下终止试验用药而不停止观察。如入选后冠脉造影结果正常，则规定退出研究。应特别留意行PTCA和CABG手术者，如在观察期内因药物治疗无法控制病情必须手术治疗者，列为主要终点事件；如为其它因素选择了手术治疗，则此例应退出研究。

三、试验设计

必须选用已知有效的经典药物作为阳性对照，并且采用已知最为肯定的给药方法及疗程。如肝素最为肯定的给药方法是静脉用药，根据活化的部分凝血活酶时间(aPTT)或活化的全血凝固时间(ACT)调整剂量，而低分子肝素则多采用皮下给药法；在上述二药作对比时，亦应采用各自肯定的用药方法。

理想的所有试验都应有安慰剂对照，但安慰剂的应用宜慎重。由于溶栓的疗效已十分肯定，如欲证明一种新的纤溶药疗效，不宜单用安慰剂作对照。溶血栓与抗血栓药不宜或不能作自身前后对照。急性冠状动脉综合征和PTCA患者不宜设用药前观察期和安慰剂期，也不宜用交叉试验。尽量采用双盲法，但有的药物难以作双盲处理，如皮下低分子肝素和静脉肝素的对比研究、纤溶治疗和急诊PTCA的对比研究等；但必须随机分组。

四、评价疗效的方法

(一)溶血栓药

1.观察终点：溶血栓药观察的主要终点可定为溶栓后30天死亡、脑卒中；另外视研究目的不同，可观察冠脉造影下梗塞相关血管再通、溶栓对心脏功能的影响、再梗塞、其它出血并发症等。复合终点可定义为各种原因导致的死亡加脑卒中。

2.观察指标：评价纤溶药再通率一般以90分钟冠脉造影为“金指标”，GUSTO试验证明TIMI Ⅲ 级的预后明显不同于TIMI Ⅱ 级，现多采用TIMI Ⅲ 级作为纤溶再通的标准［31］。如观察纤溶治疗后血管有无再闭塞，常规应作3次冠脉造影，第一次肯定为血管完全闭塞，第二次为纤溶后血管开通达TIMI Ⅲ级，第三次确定血管是否发生再闭塞。而对再梗塞的观察则无须冠脉造影，心肌酶学指标是必须的。又如对心肌缺血的观察，动态心电图指标要比患者感觉更加可靠。

观察指标时间点的规定也很重要，如链激酶纤溶治疗存在追赶现象，虽90分钟冠脉造影链激酶溶栓再通率低于t-PA，但至3小时这种差别已不明显。对再闭塞的观察也应规定时间，纤溶后再闭塞的发生率随时间而增高(5%～30%)。

安全性观察指标包括轻度出血和严重出血：轻度指小量出血，经一般处置可止住或无需处理，无需停用溶血栓或抗血栓治疗；严重出血指大量出血需输血或出血危及生命，如脑出血、腹膜后出血或出血使血色素下降50g/L。

3.使用纤溶药的实验室监测指标［32］：纤维蛋白原定量、纤维蛋白降解产物测定、凝血酶时间、活化的部分凝血活酶时间。激活的纤溶酶(PL)与α2抗纤溶酶(α2-AP)结合成1:1复合物(PPI)灭活，PPI是纤溶激活的重要标志物，血浆纤溶酶原随纤溶消耗。D二聚体是交联的纤维蛋白降解产物，是血栓溶解的特异标志物。

(二)抗血栓药

1.观察终点：在无急性心肌梗塞的不稳定性心绞痛患者和施行血管重建手术的患者，30天～6个月的死亡率只有3%～5%，欲证明某种抗血栓药在死亡率方面有显著性差异是非常困难的，此时可采用死亡和非致命性心肌梗塞作为主要终点。另外可将几项事件合并作为复合终点，如在不稳定性心绞痛患者，观察死亡+非致命性心肌梗塞+需急性血管重建率，或死亡+非致命性心肌梗塞+难以控制的心绞痛的发生率。复合终点中各事件的重要性并不一致，有些事件的判别带有主观成分，如难以控制的心绞痛和需急性血管重建率。

2.观察指标：实验室指标选择主要依据药物的作用机制和试验目的而定，与药效和副作用有良好的相关性，应具有充分的可行性和良好的质控。另外，血红蛋白定量、红细胞压积和血小板计数与出血合并症有关，应作为常规。口服噻氯吡啶应常规监测血白细胞的变化。

3.使用抗凝血药的实验室监测指标［33］：近年研究中常测定凝血酶原片断1+

2、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(凝血酶形成)和纤维蛋白肽A(凝血酶活性)等血浆标志物，作为抗凝血药的疗效指标。

肝素皮下小剂量应用可不监测，中等、大剂量皮下注射和静脉注射必须监测。常用ACT、aPTT监测，血浆肝素浓度测定也能反映肝素的抗凝活性。而低分子肝素常规剂量对aPTT影响不大，监测可用抗因子Ⅹa活性。

双香豆素类抗凝药物(如华法令)为口服制剂，主要影响外源性凝血系统，监测采用凝血酶原时间(PT)。每一种凝血活酶都应标明国际敏感指数(ISI)，以便计算国际标准化比率(INR)，INR=PTRISI，其中PTR=患者PT/正常参比血浆PT。

水蛭素是直接凝血酶抑制剂，通过对凝血酶的结合和灭活发挥抗凝活性，可以aPTT监测调整用药剂量，观察疗效及其安全性；另外，还可用酶联免疫的方法检测水蛭素的血浆浓度。

4.使用抗血小板药的实验室监测指标［33］：血小板粘附、聚集和释放(包括合成)，在血小板膜表面和血浆出现一系列激活标志物，如GMP-140(P-选择素)，并可伴有血小板数量的变化。流式细胞仪也被用来观察血小板的活化状态。

阿司匹林不可逆抑制血小板的环氧化酶，使血栓素A2的合成下降，常规小剂量应用无需监测。噻氯吡啶抑制ADP诱发的血小板聚集，监测可采用出血时间、血小板计数和血小板聚集试验，应观察血白细胞数量的变化。

血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂阻断引起血小板聚集的最后通路，对它的作用评价主要采用血小板聚集功能，以抑制率80%左右较为理想，还应观察血小板计数、出血时间［34］。

五、随访与资料整理

应明确规定出院随访的时间点和随访时限。如在家里用药，除监测出血倾向外，还需注意和改善患者的用药依从性。详细记录失随访者的原因与例数。整理资料尽量做到指标客观化，如冠状动脉造影对再狭窄的观察，读片人应不掌握分组情况，要求判读结果有较好的符合率。

志谢 本文承顾复生、陈在嘉、戴玉华教授提出宝贵意见

本项建议制定工作得到以下公司的支持协助：拜耳医药保健有限公司、辉瑞制药有限公司、广东天普生物化学制药有限公司、红惠医药发展公司、赫美罗 赫司特集团医药公司、杭州赛诺菲民生制药有限公司、法国施维雅国际公司

参考文献CAST Investigators.Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide or placebo.New Eng J Med, 1991, 324: 781-788.Morganroth J.Risk factors for the development of proarrhythmic events.Am J Cardiol, 1987, 59: 32-37.Krum H, Sackner-Bernstein JD, Goldsmith R, et al.Double-blind, placebo-controlled study of the long term efficacy of carvedilol in severe chronic heart failure.Circulation, 1995, 92: 1499-1506.Rector TS, Kubo SH, Cohn JN.Patients self-assessment of their congestive heart failure, pt2: content, reliability and validity of a new measure, the minnesota living with heart failure questionnaire.Heart Failure, 1987, 3: 198-209.Guyatt GH, Sullivan MJ, Thompson PJ, et al.The six-minute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure.Can Med Assoc J, 1985, 132: 919-923.Sparrow J, Parameshar J, Poole-Wilson PA.Assessment of functional capacity in chronic heart failure: time-limited exercise on a self-powered treadmill.Br Heart J, 1994, 71: 391-394.25 Fletcher GF, Balady G, Froelicher VF, et al.A Statement for Healthcare Professionals for the American Heart Association Writing Group.Exercise standards.Circulation, 1995, 91: 580-615.26 European Society of Cardiology Working Group on Exercise Physiology, Pathophysiology and Electrocardiography.Guidelines for cardiac exercise testing.Eur Heart J, 1993, 14: 969-988.27 Braunwald E(ed).Heart disease.5th ed.Philadelphia: W.B.Saunders Company , 1997.172.28 Rihal CS, Flather M, Hirsh J, et al.Advances in antithrimbotic drug therapy for coronary artery disease.Eur Heart J, 1995, 16(Suppl D): 10-21.Haire WD.Pharmacology of fibrinolysis.Chest, 1992, 101: 91s-97s.中华心血管病杂志编委会．急性心肌梗塞静脉溶栓治疗参考方案．中华心血管病杂志，1996, 24: 328-329.31 GUSTO angiographic investigators.The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary artery patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction.N Engl J Med, 1993, 22: 1615-1622.32 Hirsch DR, Goldhaber SZ.Contemporary use of laboratory tests to monitor safety and efficacy of thrombolytic therapy.Chest, 1992, 101: 98s-105s.33 Amiral J.Usefulness of laboratory techniques for evaluating antithrombotic efficacy of new therapeutic strategies.Clin Appl Thrombosis/Hemostasis, 1995, 1: 243-259.34 Tcheng JE, Ellis SG, George BS, et al.Pharmacodynamics of chimetic glycoprotein Ⅱb/Ⅲa integrin antiplatelet antibody Fab 7E3 in high-risk coronary angioplasty.Circulation, 1994, 90: 1757-1764.

第三篇：药物临床试验协议

项 目 名 称： 药物临床批件号：

药物临床研究协议书

委托方（甲方）： 受托方（乙方）:

年 月

第 1 页

目录

1.委托概况 ······································· 3 2.合作程序 ······································· 3 3.双方的权益与义务 ··································· 3 4.研究费用和支付方式 ·································· 4 5.其它 ·········································

4第 2 页 1.委托概况

XXXXX已获得国家食品药品监督管理局的批准（临床研究批件第 号）进行临床研究，现甲方邀请乙方作为参加单位，进行 的多中心临床研究。甲乙双方在平等互利的基础上，按照GCP和国家新药临床研究的相关规定，对临床研究中涉及的主要条款达成以下一致意见。为确保临床研究工作顺利进行和双方的权益，甲乙双方签署本临床研究协议书。

2.合作程序

在与乙方签订协议之后，临床研究前，甲方应免费向乙方提供以下的物品或文件。（1）提供相关的临床前研究资料与文献资料，供乙方在临床研究时参考。（2）提供合格的临床试验用药及试验用药的药检报告。

（3）提供临床试验方案、病例报告表和知情同意书；由乙方根据有关规定和药品性质确定正式的试验方案、病例报告表和知情同意书。

在与甲方签订协议之后，乙方将开始着手该项目的临床研究工作,安排相应的科室和研究人员参加临床研究并向甲方提供以下物品或文件。

（1）按GCP要求提供研究开始前必备的相关文件（研究人员简历、研究职责表、研究人员签名样张、有关实验室资格证书、有关实验室检测方法及质控证明、有关实验室检查项目正常值范围等）；临床研究过程中，如需补充提供任何与试验相关的文件，乙方应尽量协助解决。

（2）在研究结束后出具符合新药审评要求的签章的本中心小结报告及总结报告、经研究者签字的CRF表、验单等原始资料的复印件等相关资料。（3）将所有临床研究原始资料按新药临床研究相关法规要求保存备查。

3.双方的权益与义务

甲方的权益和义务

（1）组织临床研究会议，并承担参会人员的食宿、交通相关费用。

（2）委派监查员履行GCP规定的相应职责，在临床研究全过程中，对与本试验有关的全部临床研究资料（如原始病历记录、病例报告表、化验报告及其它检查报告、病人签字的“知情同意书”等），进行监查与审核。并回收研究剩余药物。（3）承担临床试验过程中发生的由试验药物引起的不良反应治疗处理费用和受试者的相关赔偿,但由医疗事故所致者除外。

（4）临床研究成果归甲方所有，乙方若要公开或发表，应征得甲方书面同意。乙方的权益和义务

（1）负责在 个月时间内（从收到甲方的研究药品和有关费用后，开始计算工作时

第 3 页 间）完成约定数量并符合试验方案要求的病例。

（2）所有参加研究人员必须详细阅读和了解试验方案的内容，严格按照方案规定的方法、标准操作规程进行临床研究，并将观察所得数据准确、完整、及时地记录于病例报告表中。

（3）按试验方案和GCP要求管理试验用药品，研究过程中有责任配合甲方委派的监查员的监督、检查，并向上述监查员提供全部药品管理资料（如剩余药品和药品发放记录等）和与本试验有关的全部临床研究资料，以确保临床研究的质量。试验结束后，乙方须将剩余药品交还甲方。

（4）负责对受试者在试验期间出现的不良事件进行治疗及必要的救护，在发生严重不良事件时应在24小时内立即向甲方和相关部门报告。

（5）在药品注册过程中有义务，对药品审评中心提出的发补意见，及时解答、补充和完善。

（6）乙方有义务对研究结果进行保密，不得向第三方提供研究结果。

4.研究费用和支付方式

（一）研究费用

（1）甲方应按每个合格病例人民币 元整的标准，向乙方提供临床研究费用。本次研究乙方拟完成该类合格病例 例，研究费用共计人民币 元整。

（二）支付方式

（1）整个临床研究费用由甲方以汇票方式分二期支付，临床研究开始时支付50%，计 元整，临床研究结束提交临床总结报告后支付50%，计 元整。（2）乙方在收到甲方的每笔研究费用后的十个工作日内，向甲方出具同等面值正式发票。

5.其它

（一）协议未尽事宜，均按GCP及新药研究相关规定，由双方协商解决。

（二）本协议经双方签字、盖章后生效，协议开始生效后，任何一方不得单独终止协议。

（三）本协议一式四份，甲、乙双方各执贰份，每份具有同等法律效力。

签名页

第 4 页

甲方（盖章）： 代表签字：

日期： 年

月 日 邮编： 电话： 地址：

乙方（盖章）：代表签字：

日期： 年 邮编： 地址： 开户行： 帐号：

传真：

月 电话： 第 5 页 日

第四篇：《药物临床试验协议书》

药物临床试验协议书

试验项目名称：

甲方(委托方)：

乙方(受托方)：

赣南医学院第一附属医院

202019年

月

协议编号：202019-

药物临床试验协议书

甲方（委托方）：

项目负责人：

电话：

手机：

传真：

电子邮箱：

地址：

乙方（受托方）:

赣南医学院第一附属医院

项目负责人：

电话：

手机：

电子邮箱：

地址：江西省赣州市青年路23号

试验药物：

药物临床试验批件号/再注册批件号：

临床分期：

药物临床试验协议书

一、委托概况

药物开发背景介绍，及委托我院参与研究的前提阐述。

有限公司特委托国家药物临床试验机构赣南医学院第一附属医院作为参加单位，完成该项临床试验工作。为确保临床研究的顺利进行，依照国家药品注册相关法规与药物临床试验质量管理规范（GCP）的要求，经双方协商，达成如下协议：

二、双方责任与义务

（一）甲方的责任与义务：

甲方向乙方免费提供临床试验药物，并提供药检报告，保证药物质量合格。若乙方研究者遵从试验方案并以科学程序和目前普遍认可的技术和知识执行了本试验方案，则甲方对发生的与试验药物相关的损害或死亡的受试者，承担治疗费用及相应的经济补偿或赔偿责任。由此给乙方造成经济损失的，还应向乙方承担相应的赔偿责任。

甲方免费向乙方提供临床研究用文件夹、临床试验方案、试验材料、受试者知情同意书、病例报告表（CRF）、严重不良事件记录表等。

甲方负责对乙方的研究人员进行与该临床研究有关的培训，乙方研究人员保证有足够的时间和精力参与本次临床试验工作，如乙方研究者不适合的则应根据甲方要求予以更换，在更换期间内拟更换的研究者应按照本协议继续提供研究服务。

甲方在临床试验进行期间，负责派遣临床监查员对临床试验进行定期和不定期的监查，并就监查中发现的问题与乙方协商解决。

甲方负责向乙方回收剩余药物。

甲方负责对临床试验结果进行数据统计并完成统计分析报告。

若受试者在试验期间出现与本临床研究相关的不良事件和严重不良事件，其法律责任、治疗费用和受试者的相关赔偿由甲方承担。若有证据表明研究者违反本临床试验方案和医疗常规，使受试者遭受不必要的损害而导致医疗费用，甲方不予承担。具体费用管理依据我院《药物/器械临床试验AE、SAE费用管理规范》。

甲方应对研究者信息进行保密，不得泄漏、公开、交流和使用这些信息。

甲方应自行承担因自身原因致使协议履行导致成本增加的费用；甲方瑕疵履行、逾期履行本协议约定义务的应承担继续履行的责任，同时乙方履行后续义务的期限相应顺延。本条款约定义务同等适用于乙方。

甲方应按本协议约定的付款方式和时间及时向乙方提供试验经费，如事先无申明原因并取得乙方书面同意的，甲方超过规定期限未付款，每超过一日，需向乙方支付未付款金额万分之二的违约金，若逾期时间超过90日，乙方有权解除本协议，终止本次临床研究。

未经受试者书面同意，受试者的个人信息/标本等不能擅自用于商业用途。

（二）乙方的责任与义务：

乙方应严格遵循GCP要求及研究方案进行本次临床研究。若有证据表明因乙方擅自违背试验方案或者常规流程操作致使受试者人身遭受损害的，由乙方对此承担赔偿责任。由此给甲方造成损失的，还应向甲方承担损失赔偿责任。

乙方在本协议签定后并召开研究启动会起__个月内完成共约__例有效病例的临床观察并提供填写完整的病例报告表（CRF），如因受试者数量不足等原因无法按期完成试验的则乙方应及时通知甲方,并适当延长研究期限。

试验进行中或结束后，乙方有责任向甲方监查员或稽查人员出示与本临床试验有关的全部临床研究资料（包括原始病例记录、CRF、化验报告及其它检查报告等），以便完成对该试验的监查与审核。

在临床研究过程中，若受试者发生与本临床研究相关的不良反应或不良事件，乙方应对受试者进行积极的治疗，发生的费用由甲方承担。

乙方在收到申办者数据处理单位对病例报告表的询问表后，应及时提供反馈信息，一般情况下不应超过一周。

乙方在收到统计分析报告后，如无异议，应在一个月内完成临床试验总结报告及分中心小结表。

如有需要，乙方负责参加NMPA专家审评会，并按GCP要求保存试验相关资料。临床研究结束后，协助甲方整理临床试验总结报告及其他书面资料。协助甲方解答主管部门或数据统计部门对本临床研究提出的各项疑问。

乙方应严格遵守保密协议；未经甲方正式书面同意，不得公开发表包含本临床试验信息的文章等。

乙方负责根据GCP要求，保存本临床试验资料至临床试验终止后5年。保存期限到期后，甲方可继续选择由乙方进行有偿保存或是由乙方自行销毁。

负责试验用药品的保存并对临床试验现场使用的试验用药品有管理责任，保证药品的储存应符合相应的储存条件，避免发生药品损毁、变质等导致药品无法使用的情况，临床试验过程中因乙方人为因素或责任心原因致使试验药物污染、毁损、灭失等而影响后续试验使用的，则乙方应对此承担赔偿责任。对于交付的药品，乙方不得将其用于实现本协议目的之外的使用，否则乙方应承担一切不利后果并赔偿甲方因此遭受的损失。

在整个试验过程中，及时提供入组患者的病例报告表，接受甲方监查员的监查，对试验中存在的问题及时进行整改，不适宜整改的应在后续试验中避免。

临床研究结束后负责整理临床试验所有相关资料，向甲方提供真实准确的数据分析报告并对报告的真实性、准确性负责，如甲方依据该报告进行开展后续相关工作，因报告真实性、准确性存在问题而遭受损失的，乙方应向甲方承担赔偿责任。

三、协议合作期限：

协议预计期限：，具体以试验实际结束日期为准。

四、财务协议

研究费用：共计元，大写人民币。其中包括：

①临床研究观察费用：每例病例观察费

元/例，共计

元。

②临床检查费：每例检查费

元/例，共计

元；采血及耗材费

元/例，共计

元；生理盐水费：每例受试者

次计

元，例共计

元；共计

元。详见临床检查费清单。

③静脉化疗药物相关费用：配置费：4010元/袋，(其中配置劳务费30元/袋，其他配置材料费等10元/袋】共计

元；处置费：112/次，共计

元。

④挂号费：每次3元/例，共计

元。

⑤标本处理及贮存费:群体PK采血标本处理(离心)+血浆贮存100元/采血点(甲方提供相应设备),例病例共

元。标本贮存期:本中心试验结束。

⑥住院床位费:100元/晚，共

例，计

元。

⑦影像评估费:300元/次，每例

次，共

例，计

元。具体按实际发生支付。

⑧影像刻盘费:200元/次，每例

次，共

例，计

元。

⑨药物管理费：5000元/年，不满一年按一年结算。

⑩医院管理费=（临床研究观察费用+临床检查费+静脉化疗药物相关费+挂号费+标本处理及贮存费+住院床位费+影像评估费+影像刻盘费)×

%，共计

元。

⑪税费=合同总费用Í6%，共计

元。

⑫受试者补贴，每例受试者

元，以公账形式转账至医院账户，按照实际完成随访周期转至受试者个人账户由科室指定人员代发，机构负责监督，专款专用。

⑬筛选失败病例费用：按照基线访视观察费

元/例，管理费

元/例，及税费

元/例，共计

元/例。其中采血耗材费按实际发生计算。本临床研究完成入组后，甲方按实际筛选失败病例数进行结算。

⑭剔除病例按实际发生访视计算支付受试者检查费和受试者其他补贴，不支付研究者观察费。

⑮额外进行的访视/计划外访视的费用：

如果因发生不良事件或需要进行挽救治疗时需要进行额外访视/计划外访视，将按照每次访视

元支付研究者观察费。研究费用根据实际访视情况结算。

⑯研究过程中将采取竞争入组方式，最后研究费用根据实际入组费用结算。医院管理费、税费、药品管理费不退，其余款项按实际发生结算。

CRC管理费：CRC服务费的10%，.为

元。

明细

试验观察费：完成的合格病例，每例元人民币。

筛选期

V2

V3

V4

V5

V6

V7

V8

V9

V10

V11

V12

1)

实验检查费：完成的合格病例，每例元人民币。

项目

费用/次/例

次数

例数

共计

血常规

15.00

尿常规

29.00

血生化

126.70

血妊娠

120.00

空腹静脉血糖

4.00

糖化血红蛋白

50.00

心电图

30.00

眼底检查

68.00

标准餐后2小时血糖

4.00

合计

元/例

注明：临床研究检查费用按实际操作过程中产生的支付。

支付方式及付款比例（单位：元人民币）：（合格病例是指受试者符合试验的入选标准，并按照试验方案完成整体观察的病例。未按照方案完成观察的病例按照实际随访次数及相应的检查费支付）

付款占总额的比例

付款时间

40%，即元

签订协议后20日内

40%，即元

受试者入组完成一半例数

20%，即元

研究结束，乙方向甲方提供加盖乙方公章的研究报告前。

注：末期付款数额时按照实际完成病例数结算。

乙方收款信息

开户行：

建行赣州市虔城支行

账号：

59666888

开户名称：

赣南医学院第一附属医院

备注：甲方以银行转账形式向乙方提供临床研究经费，乙方收到后，需在30个工作日内开具合格的等额金额增值税发票。

五、协议结束对技术内容的验收标准及方式

1、在试验结束时，甲方按NMPA药品临床研究相关法规要求以及临床研究方案的要求，对乙方提供的临床研究内容进行验收。

2、若因乙方原因导致临床研究内容不符合方案或协议的要求，乙方应配合甲方进行补充、完善，由此产生的增加费用由乙方承担。但若因试验药物质量问题或甲方提供的试验相关资料设计不规范影响研究结果，则责任由甲方承担。

六、成果的归属与分享：

临床试验报告及报告内所包含的试验资料和数据按研究方案的规定办理；

本试验中涉及甲方药物、临床试验数据相关知识产权则由甲方享有；未取得甲方书面允许之前，乙方主要研究者与乙方职员不得使用本临床试验内容提供给第三方或公开发表。

乙方若欲将临床试验结果用于科研会议或发表，需事先得到甲方的许可。

乙方在学术会议或刊物上交流该临床研究结果时，需征得甲方同意，并应写明本试验药物来源。

甲方在申报本临床试验研究成果时，若引用临床研究资料，甲方认为确有必要的，乙方应作为协作单位。

七、违约责任

双方应严格履行协议的约定，因一方违约给他方造成损失应承担合同总额20%的违约责任。

八、协议终止

（一）协议终止的情形

1、因不可抗力导致协议无法继续履行的可解除本协议，所发生的损失由双方协商解决；

2、研究表明，本协议品种的安全性有重大问题，甲方主动要求乙方终止临床研究并解除协议，此时乙方应终止协议内容的执行；

3、因不可抗力等因素致使协议目的无法实现、协议无法继续履行或者继续履行对一方显失公平的应由双方协商解决方案，协商不成的则协议终止。

（二）协议终止的效力

1、因一方违约致使协议解除而给对方造成损失的，违约方应向守约方赔偿相应损失；

2、双方应自协议解除后60日内按照协议约定的标准进行结算，乙方应在结算完毕后60日内向甲方返还已经收取尚未实际发生的费用；

3、乙方应自协议解除后90日内向甲方移交与试验相关的全部资料和阶段性成果。

九、通知

1．双方确认甲方指定为本项目的联系人，联系电话：_____；邮箱：____。乙方指定为本项目的联系人，联系电话：___

；邮箱：_____，双方联系人负责本协议项目的沟通事宜。

2.双方确定，在本协议合作期内,一方变更项目负责人或联系人的，应当及时以书面形式通知另一方。未及时通知对方并影响本协议履行或造成损失的，应承担赔偿给对方造成的经济损失。

十、其他：

如因甲方原因提前终止临床试验，所付款额按终止时已入选的病例数决定；如因乙方原因提前终止临床试验，所付款项金额由双方协商解决。

本协议未尽事宜，由甲、乙双方友好协商妥善解决。协商不成的应将争议提交至乙方所在地法院诉讼解决。

本协议壹式肆份，甲、乙双方签字后各执贰份。每份具有同等法律效力。

本协议自双方法定代表人或委托代理人签字并加盖各自公章后之日起生效。

..........................................................以下无正文....................................................................签名页

甲方(盖章)：

法定代表人/委托代理人签字：

签名日期：

****年**月**日

乙方(盖章)：赣南医学院第一附属医院

主要研究者签名：

签名日期：

****年**月**日

法定代表人/委托代理人签字：

签名日期：

****年**月**日

—

END

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第五篇：药物临床试验工作总结

药物临床试验机构工作总结

根据江苏省三级综合医院医疗技术水平标准（2017版）和江苏省省级临床重点专科评分标准的相关要求，我院自2017年1月份启动创建国家药物临床试验机构。依照《药物临床试验质量管理规范》（2003版）的标准有序开展各项工作。以质量控制为抓手，注重内涵建设；加强机构办管理人员及各专业科室相关人员的培训；强化临床试验相关的伦理审查；规范伦理委员会的管理；大大提高了临床试验质量和管理水平。现对2017年的工作总结如下：

一、建立健全组织管理机构

我院自2017年1月份启动国家药物临床试验机构创建工作，3月份召开了创建动员大会。先后成立了国家药物临床试验工作领导小组、组织管理机构、机构伦理委员会和机构工作实施方案。机构办公室配置机构药房，资料档案室、质控小组。根据各临床专业的综合实力及科研技术水平遴选了17个临床专业研究团队。

二、制定规章制度、标准操作规程

机构办公室严格按照《药物临床试验质量管理规范》（2003版）和《药物临床试验机构资格认定标准》的具体要求，起草制定了药物临床试验管理制度20条、各类人员职责14条、药物临床试验标准操作规程89条、药物临床试验设计规范5条并汇编成书100本，汇编印发应知应会手册300册。

三、强化药物临床试验培训，保证试验过程规范，结果科学可靠

积极组织专业人员参加院、内外GCP及相关技术规范培训：2017年的3-6月份有关院领导带领办公室成员先后到省、市级具有国家药物临床试验机构资质的6家医院调研参观学习；4-5月份组织两次38人次参加的江苏省药物临床试验法规、技术及实务操作和伦理审查技术高级培训班；7月份邀请有关药物临床试验知名专家，在我院举办由中国药理学会药物临床试验专业委员会主办的国家级药物临床试验质量管理规范培训班，约240人参加。目前共有129人次取得了国家级、省级药物临床试验培训证书。在创建期间组织院内培训8次约300人次，涉及内容包括对17个临床专业科室的研究者、质量管理员、药品管理员的专题培训及药物临床试验安全性评价与不良事件处理、进行心肺复苏、呼吸机、除颤仪等设备使用的SOP进行培训。

四、完成试验设施设备的配备

2017年8月份完成了机构办公室、伦理委员会办公室及各申报专业科室资料室、药品储藏室等房间装修改造。完成了制度、职责、标准操作规程上墙，配备了文件柜、办公桌椅、电脑、打印机、碎纸机、药品储藏柜、医用储藏冰箱、温湿度表和标识标牌等，满足开展药物临床试验的硬件要求。

五、召开创建工作例会、编印创建工作简报

机构办公室和临床研究团队每两周召开一次药物临床试验工作例会，对创建工作中存在过的问题、疑点、难点进行充分讨论与分析，制定短期的计划和目标。机构办公室严格按照《药物临床试验质量管理规范》和我院制定的有关管理制度和标准操作规程继定期对各专业科室监督检查，提高研究人员的素质，并把参加药物临床试验工作列为对临床科室和学科带头人进行科研绩效评价的指标之一。每季度出版一期药物临床试验创建工作简报。

六、加强创建工作督导检查、模拟现场评审

3-9月份由机构常务副主任，带领质控小组对所有创建专业科室进行督导检查，共计组织4次全面检查，对存在的问题和不足进行整改，完善创建台账。9月份邀请了市一院机构办公室主任周金玉来院指导工作并模拟现场检查。对各临床科室在创建工作中所遇到的困惑现场进行解答。组织神经内科和心血管内科依照《药物临床试验机构资格认定标准》的具体条款，模拟资格认定现场汇报创建。

七、积极承接药物临床试验新项目

12月05日启动首例Ⅳ期药物临床试验，由肿瘤内科研究团队承接，目前正在接洽2项药物临床试验中。

药物临床试验机构办公室