毒理学基础知识点

第一篇：毒理学基础知识点

剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。曲线基本类型是S形曲线。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。

毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的类型：①速发性或迟发性作用；②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。

ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。代谢。排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。

毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无健康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危险性增加必需达到2倍以上；测定指标较粗。②受控的临床研究：优：规定的限定暴露条件；在人群中测定反应；对某组人群(如哮喘)的研究是有力的；能测定效应的强度。缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露；限于较少量的人群(一般＜50)；限于暂时、微小、可逆的效应；一般不适于研究最敏感的人群。③体内试验：优：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。

药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。

常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。传统致畸试验要点：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生素A、敌枯双、五氯酚钠。

微核试验MNT：原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。检测的终点：染色体或染色单体的损伤；纺锤丝的损伤。Ames 试验原理（细菌回复突变试验）：是利用突变体的测试菌株，观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。

发育毒性：概念：出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。表现：发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷。

致突变试验的遗传学终点：①DNA完整性的改变 ②DNA重排或交换 ③DNA碱基序列改变 ④染色体完整性改变 ⑤染色体分离改变。

急性毒性实验的目的：①通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；②通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；③为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据；④提供毒理学机制研究的初步线索。

急性毒性试验方法的要点：①物质蓄积：试验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物。②功能蓄积：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用。③亚慢性毒性：是指人或实验动物连续接触较长时间，较大剂量的化学毒物所产生的中毒效应。

亚慢性毒性试验：⑴实验动物的选择：一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小。⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过10g/100g 饲料，亚慢性90 天试验不得超过8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g 饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。

亚慢性和慢性毒性试验的观察指标：①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他。

静式与动式吸入染毒法的优缺点：⑴静式：实验动物置于一个有一定体积的密闭容器内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动物最低需气量计算。①优点：设备简单、操作方便、经济、受试物消耗少，适合于小鼠方②缺点：氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不适合稍大动物。⑵动式：采用机械通风为动力，连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使染毒浓度保持相对稳定。动式吸入染毒装置的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统。①优点：受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。②缺点：设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工，易于污染操作室环境。

亚慢性毒性实验的目的：①研究受试物亚慢性毒性剂量—反应关系，确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量，提出安全限量参考值。②观察受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.③观察受试物亚慢性毒性作用的可逆性.④为慢性毒理实验的剂量设计和观察指标提供依据.⑤为在其他实验中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。五种类型毒性相互作用：①相加作用：指每一化学物以相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和.②独立作用：当两种或两种以上外源化合物对机体作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.③两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.④增强作用：一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.⑤拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。终毒物的四种类型：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。

靶分子反应的类型：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。

急性毒性试验动物：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。

遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果：⑴基因突变：1.根据基因结构的改变分类：包括碱基置换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。2.根据碱基置换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。3.按照突变的方向分类为正向突变和回复突变。⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。

生殖细胞突变和体细胞突变的后果：⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死

亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。发育毒性的主要表现：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2 个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

化学致突变作用：模式：损伤-修复-突变。DNA 损伤修复机制：⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉核苷酸切除修复：DNA 内切酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。3.碱基切除修复：DNA 糖基酶，AP 内切酶、聚合酶、连接酶。4.错配修复：识别并出去错配的碱基对。5.双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接，两者最大的区别就是是否需要模板的帮助；6.交联修复：DNA链内交联会引起双链断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。

遗传毒理学试验成组应用的原则：①一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。③体内试验与体外试验配合。

外源化合物的致突变的类型：1.基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基置换和移码突变两种类型。2.染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。3.染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。

IARC对化学致癌物的分类：①组1：对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。②组2A：对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B：对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。③组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类。④组4：人类可能非致癌物。

化学致癌的三个过程及主要特征：引发、促长、进展三个阶段。⑴引发阶段：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质

和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。化学致癌物的分类：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化才有致癌作用）；⑵非遗传毒性致癌物，包括致癌剂 激素 免疫抑制剂 固态物质 过氧化物酶体增生剂 细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。啮齿类动物致癌试验选择的特点：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100 只⑶剂量选择： 一般设3 个染毒剂量组和1 个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2 或1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2 或1/3。⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年。发育各阶段毒作用特点（主要表现）：⑴着床前期：此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

发育毒性作用的特点：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作

用存在明显的物种差异。

常用的发育毒性替代试验：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。⑵体内初筛试验。

四阶段毒理学安全性评价的主要内容及目的：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50 或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14 和28 天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL 和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。

外源性化学物危险度评定的主要步骤：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。

毒理学安全性评价的基本内容：①毒理学试验前的准备工作：在进行毒性鉴定之前，必须尽可能的收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质及生产工艺方面的资料。②毒理学安全性评价程序的选用原则。③不同阶段的毒理学实验

项目：第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部毒性试验。第二阶段试验：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。第三阶段试验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验。第四阶段试验：为慢性毒性试验和致癌试验。④人群暴露资料：将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。

第二篇：毒理学各章知识点

度理学基础学习指导

第一章 绪论

【名词解释】

1.毒理学

2.现代毒理学

3.卫生毒理学

4.管理毒理学

【问答题】

1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种？

3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系

4.如何理解毒理学的科学性与艺术性

5.毒理学主要分支有哪些？

【论述题】

1.试述毒理学发展趋势及有关进展。

第二章 毒理学基本概念

【名词解释】

1.毒物

2.biomarker

3.medianlethaldose

4.hypersensibility

5.hormesis6.Zch

7.靶器官

8.毒性

9.阈剂量

10.最大无作用剂量

11.剂量-效应关系

12.剂量-反应关系

13.危险度

14.危害性

15.安全性

【问答题】

1.毒理学中主要的毒性参数有哪些？

2.一般认为哪些毒性作用有阈值，哪些毒性作用无阈值？

3.为什么把毒效应谱看成连续谱？

4.绘制一条典型的剂量-反应曲线。标出阈值和饱和度。标出二者轴线。

5.一个剂量-反应曲线能告诉毒理学者怎样的信息？

6.NOEL, NOAEL, LOEL和 LOAEL之间的区别是什么？

7.生物学标志有哪几类？

【论述题】

1.试述描述毒物毒性常有指标及意义

2.剂量反应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何？

第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化

2.代谢活化

3.物质蓄积

4.功能蓄积

5.生物转化

【问答题】

1.外源化学物吸收进入机体的主要途径有几种、是什么途径？

2.外源化学物分布的特征和研究分布过程和特征的意义是什么？

3.外源化学物经 肾脏排泄的主要过程。

4.何谓肠肝循环？

5.何谓肝外代谢？何谓生物转化的双重性？

6.简述生物转化第一相反应的反应类型。

7.氧化反应的主要酶系是什么？

8.简述细胞色素P-450酶系被诱导和抑制特性的毒理学意义。

9.简述生物转化第二相反应的类型。

10.为什么说呼吸道是气体、蒸气和气溶胶形态的环境污染物进入体内的主要途径

11.列举出氧化反应的三种类型

12.列举六种 II 相反应。说明哪些是微粒体或细胞质，以及它们的产物通过何种途径排泄。

13.列举影响生物转化率的五种因素。每种因素是怎样影响生物转化的。

14.列举化学物生物活化的三种途径。

15.何谓脂水分配系数？它与生物转运和生物转化有何关系？

【论述题】

1.试述化学毒物在体内的来踪云路

2.化学毒物生物代谢的双重性对实际工作有何意义？

3.举例说明毒物代谢酶被诱导和抑制的毒理学意义

第四章 毒性机制

【名词解释】

1.毒物的联合作用

2.相加作用

3.协同作用

4.拮抗作用

【问答题】

1.简述影响毒作用的主要因素。

2.试述联合作用的类型。

3.外源化学物联合作用研究的意义是什么？

4.列出并描述五种类型毒性相互作用。

5.定义并描述四种类型的拮抗作用。

【论述题】

1.试述影响毒作用的机体因素及其意义

2.为什么说环境污染对人体健康影响受个体感受性的影响，举例说明？

3.试验环境基因组计划对预防医学发展的影响

4.基因多态性对实际工作有何指导意义？

第六章 化学毒物的一般毒作用

【名词解释】

2.蓄积系数

3.生物半减期

【问答题】

1.毒理学毒性评价试验的基本目的有哪些。

2.毒理学试验剂量分组的基本要求，为什么要设置对照组。

3.卫生毒理学试验染毒途径有哪些，选择的依据。

4.选择适宜的实验动物的原则是什么？

5.影响外源化学物毒性反应的实验动物个体因素有哪些？

6.简述急性毒性试验的目的。

7.简述急性毒性试验设计的基本要求。

8.简述几种常用的检测LD50 的方法。

9.亚慢性和慢性毒性的定义和研究目的。

10.亚慢性和慢性毒性试验选择实验动物原则与急性毒性试验的异同。

11.亚慢性和慢性毒性试验剂量分组的原则。

12.亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？

13.外源化学物蓄积作用的毒理学意义。

14.用蓄积系数法评价外源化学物蓄积作用的原理，测定蓄积系数有哪些方法。

【论述题】

1.试述毒理学动物实验的基本要求

第七章 外源化学物致突变作用

【名词解释】

1.致突变作用

2.致突变物

3.遗传毒理学

4.遗传负荷

5.Ames test

【问答题】

1.简述遗传学损伤的类型及突变的不良后果

2.简述DNA损伤修复与致突变作用的关系

3.遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些？分别举例

4.简述 Ames 试验、哺乳动物细胞基因突变试验、微核试验及显性致死试验的基本原理

5.简述Ames试验标准试验菌株鉴定的内容及意义6.简述S9 混合液的概念及其毒理学意义

7.简述遗传毒理学试验成组应用的原则

8.列表总结书中介绍的8个常用遗传毒理学试验的要点（指示生物、体细胞/性细胞、体内/体外、遗传学终点等）

【论述题】

1试述化学毒物引起突变的分子机制。

2.试述生殖细胞突变和体细胞突变的后果

3.机体对致突变作用是如何影响的？

4.试述致突变的类型

第八章 外源化学物致癌作用

【名词解释】

1.化学致癌物

2.化学致癌作用

3.直接致癌物

4.间接致癌物

5.终致癌物

6.引发剂

7.促长剂

8.进展剂

9.助致癌物。

【问答题】

1.化学致癌物可使实验动物产生哪些反应？

2.化学致癌作用机理，目前有哪几种学说？

3.简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量及观察指标选择的特点。

4.目前还发展了哪几种与化学致癌有关的其它试验方法？

5.癌症形成的三个主要步骤是什么？解释，哪些是可逆的，哪些是不可逆的。

6.什么是癌基因，癌基因是怎样诱导或增加癌症发生的可能性的 ？

7.试述化学致癌物分类

【论述题】

1.试述化学毒致癌的分子机制

2.试述化学致癌的三个过程及分别特征

3.评价化学致癌试验的要点及注意事项

第九章 发育毒性与致畸作用

【名词解释】

1.发育毒性

2.致畸作用

3.致畸物

4.致畸作用敏感期

5.致畸指数。

【问答题】

1.发育毒性有哪些主要表现？

2.生殖与发育毒性的特点？化学物质对生殖与发育过程的损害主要在哪些方面？

3.简述影响化学致畸作用的因素。

4.简述致畸试验的目的，例举致畸试验结果分析指标（至少 4 种），并说明其含意。

5.简述生殖毒性试验的目的，例举二代生殖试验结果分析指标（至少 4 种），并说明其含意。

6.剂量对致畸作用有哪些影响？

7.致畸试验中发现A、B两种化合物均有畸形胎仔出现，两者的最小致畸剂量均为30mg/kg,两母体 LD50A为150mg/kg，B为600mg/kg，试问哪种化合物致畸作用强？为什么？

8.什么是致畸物？举一个例子并说明其作用机制。

【论述题】

1.试述毒物引起生殖与发育毒性的主要机制

2.如果将化学物分别给予妊娠早期动物和妊娠晚期动物，你将会观察到相同的畸形影响吗？为什么？通过讨论作用机制来解释你的回答。

3.试述发育各阶段毒作用特点

4试述发育毒性与致畸试验方法要点

第十章 管理毒理学

【名词解释】

1.管理毒理

2.危险度

3.安全性

4.可接受危险度

5.实际安全剂量

6.危险度评价

7.GLP

【问答题】

1.简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容

2.评析毒理学评定程序分阶段进行的意义

3.简述GLP的概念及其主要内容

4.比较外源化学物安全性评价与危险性品评价的异同点

5.外源性化学物危险性评价的主要步骤及其意义

【论述题】

1.简述毒理学安全评价四个阶段的主要内容

2.试述危险度评价内容

3.举例说明安全性评价意义

第三篇：基础毒理学教学大纲

东南大学公共卫生学院本科生卫生毒理学教学大纲

《毒理学基础》课程教学大纲

课程编码：

英文名称： Basic of Toxicology 授课对象：预防医学专业

授课科室：劳动卫生与环境卫生学系 编写日期：2011年5月修订

课程名称：基础毒理学 课程类别：专业必修课 学时数：68

执笔人：唐萌薛玉英

一、课程教学目的：

基础毒理学是预防医学的一门基础学科，主要研究人类生活中可能遇到的外源化合物对生物体的危害和毒性作用的机理。本门课程主要包括毒理学基础理论，外源化合物的各种毒性作用及其毒性评定方法和评价程序，并设计组织安排常用毒性试验。

学习本门课程坚持理论与实验相结合的原则。理论课讲授毒理学的基础理论知识和相关实验的原理，学生通过实验可进一步的理解理论知识，使学生从各个方面深入认识各种化学物质的毒作用的本质及其规律，为将来从事毒理学工作或实验研究打下坚实的基础。

在教学过程中，对于“掌握”内容，必须讲深讲透，并使学生通过相应的实验加深对内容的理解。对于“熟悉”内容，应重点讲解，使学生能全面理解有关内容。对于“了解”内容，可概括讲授或安排自学，使学生对此有一般的认识。教学方法采用的是启发式、讨论式和提问式教学，循序渐进，培养学生发现、分析和解决问题的能力，充分调动学生的主动性和创造性，教学过程中，充分利用多媒体、幻灯、投影等教具进行讲解。通过教学，使学生能对外来化合物毒性作用的一般规律有较系统的认识，并运用卫生毒理学的有关知识和技能，学会初步设计常用毒性试验，并具有一定的开展毒理学工作的能力。

二、课程学时分配：

课时分配表

理论学时

授 课 内 容

数 6 第一章 毒理学概述第二章 毒物在体内的过程第三章 毒作用及其影响因素第四章 非特异性靶器官毒作用第五章 靶器官毒理学第六章 危险度评价和危险性管理第七章 毒理学应用第八章 毒理学实验基础第九章 毒理学实验室质量控制

其余章节内容自学考试

合计

实习教学时

数123320

合计教学时

数 6 4 4 20 4 9 4 9 468

三、课程内容及教学要求

第一章毒理学概述

[目的]

1.了解毒理学的发展史和发展趋势。2.熟悉毒理学的研究领域和研究方法。

3.掌握毒理学基本概念。

[讲授内容]

1.毒理学基本概念。

2.毒理学研究范畴。

3.毒理学研究方法。

4.毒理学历史与发展。

5.毒理学在预防医学中的应用。

[讲授时数]6学时

[外文专业术语]toxicology;xenobiotics;poison;toxicant;toxicity;exposure;dose;target organ;adverse effect;toxic effect;hormesis;biomarker;selective toxicity;combined action;additive effect;synergistic effect;antagonistic effect;chronotoxicology;tolerance;descriptive toxicology;mechanistic toxicology;

[教学方法和手段]课堂讲授

第二章毒物在体内的过程

[目的]

1.了解外来化合物在体内通过生物膜的方式。

2.熟悉化学毒物在体内生物转运的过程、毒物动力学研究和分析的基本过程及毒物

动力学的主要参数。

3.熟悉外来化合物的生物转化形式和毒物代谢酶的诱导和抑制。

4.掌握外源化合物吸收和排泄的主要途径

5.掌握生物转化类型

[讲授内容]

1.生物膜和生物转运。

2.吸收。

3.分布。

4.排泄。

5.生物转化。

6.毒物动力学。

[讲授时数]4学时

[外文专业术语] biotransportation;biotransformation;absorption;distribution;toxicokinetics;lipid-water partition coefficient;absorption;first-pass effect;storage depot;enterohepatic circulation;bioactivation;biodetoxification;ADME;excretion

[教学方法和手段]课堂讲授

第三章毒作用及其影响因素

[目的]

1.了解外源化合物联合作用机制。

2.熟悉外源化学物毒作用的的分类和影响因素。

3.熟悉外源化学物毒性作用的四个阶段。

4.掌握外源化学物在体内增毒与解毒的机制。

5.掌握终毒物与靶分子反应的类型。

6.掌握细胞坏死与凋亡的区别。

7.掌握常用毒性描述参数。

[讲授内容]

1.毒效应谱、毒作用分类。

2.外源化学物的增毒与解毒。

3.终毒物与靶分子的反应。

4.细胞功能障碍与毒性。

5.修复与修复紊乱。

6.常用毒性描述参数。

7.毒性作用影响因素。

[讲授时数] 4学时

[外文专业术语] spectrum of toxic effect;toxication;free radicals;nucleophiles;electrophiles;detoxication;noncovalent binding;covalent binding;

[教学方法和手段]课堂讲授

第四章非特异性靶器官毒作用

[目的]

1.了解化学毒物的一般毒性和特殊毒性

2.熟悉急性、亚慢和慢性毒性试验的目的设计、研究方法及评价。

3.熟悉致癌性、遗传毒性、发育毒性的发生机制及研究方法。

4.掌握急性、亚慢性和慢性毒性试验的基本概念、染毒途径。

5.掌握化学致癌作用、遗传毒性和发育毒性的概念。

[讲授内容]

1.急性毒性、亚慢性和慢性毒性。

2.致癌性、遗传毒性和发育毒性。

[讲授时数]8学时

[实习内容]

1.实验动物一般操作技术（录像）。

2.生物材料的采集。

3.急性毒性实验。

4.半数致死量的计算。

5.眼刺激、皮肤刺激试验。

6.Ames实验（录像、讨论）

7.小鼠骨髓细胞微核试验

8.小鼠精子畸形实验

[实习时数]21学时

[外文专业术语] acute toxicity;exposure routes;subchronic toxicity;chronic toxicity；carcinogenesis;carcinogen;oncogene;gene mutation;chromosome aberration;base-pair substitution;developmental toxicity

[教学方法和手段] 课堂讲授、看录像、实验操作

第五章靶器官毒理学

[目的]

1.了解呼吸毒理学、神经毒理学、血液毒理学。

2.熟悉生殖毒理学、免疫毒理学、肝脏毒理学及肾脏毒理学。

3.掌握不同靶器官毒理学的概念。

4.LD50的计算方法、急性毒性分级及评价。

5.熟悉蓄积毒性作用的研究方法；急性、亚慢和慢性毒性试验的目的设计及评价。

6.掌握急性、蓄积毒性、亚慢性和慢性毒性试验的基本概念、染毒途径。

7.熟悉毒性作用的影响因素。

8.掌握毒物的联合作用。

[讲授内容]

1.生殖毒理学

2.免疫毒理学

3.肝脏毒理学

4.肾脏毒理学

5.其他系统毒理学

[讲授时数] 4学时

[外文专业术语] target organ toxicology;reproductive toxicology;immunotoxicology

[教学方法和手段]课堂讲授

第六章危险度评价和危险性管理

[目的]

1.了解危险度管理、毒理学安全性评价的意义。

2.熟悉毒理学全性评价程序的内容。

3.掌握危险度评价基本概念、程序、毒理学安全性评价程序和基本概念。

[讲授内容]

1.安全性评价内容。

2.健康危险度评价。

3.危险性管理和交流。

[讲授时数] 6学时

[外文专业术语] regulatory toxicology;safety factor;risk;acceptable risk;virtual safe dose;risk assessment;hazard identification;exposure assessment;risk management;toxicological safety evaluation;

[教学方法和手段]课堂讲授

第七章 毒理学应用

[目的]

1.了解毒理学科发展及分支。

2.熟悉卫生毒理学研究范畴。

3.掌握卫生毒理学、食品毒理学、环境毒理学、工业毒理学等概念。

[讲授内容]

1.毒理学科发展及分支

2.卫生毒理学

3.其他毒理学分支

[讲授时数] 4学时

[外文专业术语] exposure limit;maximum allowable concentration, threshold limit value;permissible exposure level.[教学方法和手段]课堂讲授

第八章 毒理学实验基础

[目的]

1.了解毒理学实验最新发展动态。

2.熟悉不同水平实验观察研究内容和方法。

3.掌握试验设计基本原则。

[讲授内容]

1.实验设计原则。

2.整体动物实验。

3.离体器官实验。

4.细胞实验。

5.分子生物学实验。

[讲授时数] 6学时

[外文专业术语] control;randomization;replication;experimental group;caspase-3;DNA ladder;Tm;

[教学方法和手段]课堂讲授

第九章 毒理学实验室质量控制

[目的]

1.了解毒理学实验室质量控制最新发展动态。

2.熟悉毒理学实验室的GLP制度。

3.掌握相关概念和实验室认可的原则。

[讲授内容]

1.相关基本概念。

2.实验室认可。

3.毒理学实验室的GLP制度。

[讲授时数] 4学时

[外文专业术语] Quality Assurance，QA；Quality Control, QC；Internal Quality Control, IQC；Accreditation；Certification；Good Laboratory Practice, GLP；Study director, SD；Quality assurance unit, QAU；Test system；Standard operating procedures, SOP；Study plan

[教学方法和手段]课堂讲授

四、考试形式与方法

1． 笔试（70%）

2．技能测试（30%）

五、教材及主要参考书

1、教材：基础毒理学 复旦大学出版社 周志俊 主编

2、主要参考书：（上课时定）

第四篇：《毒理学基础》总结及重点

《毒理学基础》重点大全：

先说一句，六，七，八，十二章是本书重点中的重点。注意详细看课本。

15.急性毒性实验的目的？a、通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；b、通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；c、为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据d、提供毒理学机制研究的初步线索。

16.常用的致突变试验？a细菌回复突变试验（Ames试验）；b微核试验：c染色体畸变分析；d姐妹染色单体交换试验SCE；e果蝇伴性隐性致死试验；f显性致死试验；g程序外DNA合成试验；h单细胞凝胶电泳试验。

17.微核试验的原理和其检测的终点是什么？

原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。检测的终点：（1）染色体或染色单体的损伤（2）纺锤丝的损伤。

18、简述Ames 试验、微核试验的基本原理。

答：⑴Ames 试验，又称细菌回复突变试验，是利用突变体的测试菌株，观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。⑵微核试验MNT，是观察受试动物能否产生微核的试验，主要可检出DNA 断裂剂和非整倍体诱变剂。

19.发育毒性概念及表现？a、指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。b、表现：发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷。

20.举例说明致突变试验所反应的遗传学终点？a.DNA完整性的改变b.DNA重排或交换c.DNA碱基序列改变 d.染色体完整性改变e.染色体分离改变。

21.急性毒性试验的目的：急性毒性（acute toxicity）是指机体（实验动物或人）一次或24h 内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。a求出致死剂量及其他机型毒性参数.b观察中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价读物的杜小影特征，靶器官，剂量—反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性.c.为其他独立试验提供接触剂量和选择观察指标的依据.d.为毒理学机制研究提供线索。

22急性毒性试验方法的要点：a物质蓄积：试验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物.b功能蓄积：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用.c亚慢性毒性：是指人或实验动物连续接触较长时间，较大剂量的化学毒物所产生的中毒效应。

23、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限。答：⑴实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g 左右大鼠100g 左右。

⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量 1

与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过10g/100g 饲料，亚慢性90 天试验不得超过8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g 饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。

24、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？

答⑴观察指标有①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他

25、简述静式吸入染毒与动式吸入染毒法的优缺点。

答：⑴静式吸入染毒法：实验动物臵于一个有一定体积的密闭容器内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动物最低需气量计算。①优点：设备简单、操作方便、经济、受试物消耗少，适合于小鼠方②缺点：氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不适合稍大动物⑵动式吸入染毒方法：即采用机械通风为动力，连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使染毒浓度保持相对稳定。动式吸入染毒装臵的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统。①优点：受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。②缺点：设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工，易于污染操作室环境。

26.亚慢性毒性实验的目的：a.研究受试物亚慢性毒性剂量—反应（效应）关系，确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量，提出安全限量参考值。B.观察受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.c.观察受试物亚慢性毒性作用的可逆性.d.为慢性毒理实验的剂量设计和观察指标提供依据.e为在其他实验（急性，亚急性，其他动物种属的亚慢性试验等）中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。

27列出并描述五种类型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化学物以相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和.b独立作用：当两种或两种以上外源化合物对机体作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.c：两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.d：增强作用：一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.e：拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。

28、简述终毒物的四种类型。

答：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。

29、简述靶分子反应的几种类型。

答：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。

30、毒理学试验染毒途径有哪些？

答：①经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径；②经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；③经皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。④注射染毒。

31、简述急性毒性试验动物的选择。

答：急性毒性试验动物的选择：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。

32、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。

答：⑴基因突变，1.根据基因结构的改变分类：包括碱基臵换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。2.根据碱基臵换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。3.按照突变的方向分类为正向突变和回复突变。

⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。

⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。

33、简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果。

答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。

34、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA 损伤修复机制。

答：⑴化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。⑵常见修复机制：⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉核苷酸切除修复：DNA 内切酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。3碱基切除修复：DNA 糖基酶，AP 内切酶、聚合酶、连接酶。4错配修复：识别并出去错配的碱基对。5双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接，两者最大的区别就是是否需要模板的帮助；6交联修复：DNA链内交联会引起双链断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。

35、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些?

答：遗传毒理学试验的主要遗传学终点有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA 原始损伤。

36、简述遗传毒理学试验成组应用的原则。

答：成组试验原则：①一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。③体内试验与体外试验配合。

37.外源化合物的致突变的类型？主要有三种，包括

1、基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基臵换和移码突变两种类型

2、染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。

3、染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。

38.IARC对化学致癌物的分类？

a、组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。b、组2又分两组：组2A，对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B，对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。c、组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。D、组4，人类可能非致癌物。

39、简述化学致癌的三个过程及主要特征。

答：包括引发、促长、进展三个阶段。

⑴引发阶段的主要特征：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段的主要特征：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段的主要特征：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。

40、简述化学致癌物的分类。

答：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化才有致癌作用）；⑵非遗传毒性致癌物，包括致癌剂 激素 免疫抑制剂 固态物质 过氧化物酶体增生剂 细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。

41、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。

答：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100 只⑶剂量选择： 一般设3 个染毒剂量组和1 个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2 或1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2 或1/3

⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少

1.5 年，大鼠2 年

42、发育毒性有哪些主要表现？

答：发育毒性的主要表现有：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未

着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2 个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

43、试述发育各阶段毒作用特点（主要表现）。

答：⑴着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

44、简述发育毒性作用的特点。

答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。

45、简述传统致畸试验要点

答：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生素A、敌枯双、五氯酚钠。

46、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？

答：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。

⑵体内初筛试验

47、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。

答：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50 或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。

⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。

目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14 和28 天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。

⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。

⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL 和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。

48、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。

答：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规

定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。

49.在进行危险度评价时，将动物结果应用于人时存在哪些不确定因素？

在危害认定与剂量－反应关系评价阶段，存在实验动物资料向人外推、高剂量向低剂量外推、较短染毒时间向长期持续接触外推、毒代动力学和毒效动力学资料不足等不确定因素。在接触评定阶段，由于人体可经由多个途径接触化学毒物，在一生中的不同阶段接触化学毒物数量与种类也不相同，会给接触总量的估测带来很大的不确定性。如果样本抽取的大小和代表性不合适，也会产生不确定性。

50.毒理学安全性评价的基本内容？a、毒理学试验前的准备工作：在进行毒性鉴定之前，必须尽可能的收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质及生产工艺方面的资料。b.毒理学安全性评价程序的选用原则。c、不同阶段的毒理学实验项目：第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部毒性试验。第二阶段试验：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。第三阶段试验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验。第四阶段试验：为慢性毒性试验和致癌试验。d、人群暴露资料：将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。

第五篇：11级学习部整理毒理学知识点总结

第一章 绪论

名解：毒理学(toxicology)、毒物、毒性、毒效应、LD50、LD100、LOAEL、NOAEL、毒效应普、生物学标志(biomarker)、剂量-量反应关系、剂量-质反应关系、急性毒作用带（Zac）、慢性毒作用带（Zch）

简答：

1、化学物对机体有选择性毒性的原因；P 152、简述毒理学研究领域；P13、简述卫生毒理学的研究方法；P44、剂量—反应的曲线类型有哪些；P135、毒理学中主要的毒性参数有哪些P16

第二章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化

名解：生物转运(biotransportation)、生物转化(biotransformation)、蓄积(accumulation)、消除半减期、代谢灭活、代谢活化、终毒物、首过效应(first-pass effect)

简答：

1、列举Ⅱ相反应；P352、简述外源化学物吸收入机体的主要途径；P243、简述生物转化第一相反应的反应类型；P324、氧化反应的主要酶系是什么P

32第三章 外源化学物毒作用影响因素及机制

名解：血/气分配系数、脂水分配系数、联合作用、相加作用、协同作用、拮抗作用

简答：

1、简述影响毒作用的主要因素；P422、简述化学毒物产生毒性的可能途径；P533、简述联合作用的类型P50

第四章 毒理学试验基础

名解：无特定病原体动物（SPF）、品系（strain）

简答：

1、毒理学毒性评价试验的基本目的；P612、人体观察必须遵循的伦理学原则；P603、实验动物物种选择的基本原则； P624、毒理学试验设计应遵守哪些基本原则；P655、简述试验染毒的途径P67

第五章 外源化学物的一般毒性作用

名解：急性毒性（acute toxicity）、蓄积作用、慢性毒性、亚慢性毒性 简答：

1、急性毒性试验的目的；P742、短期重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验的目的：P833、简述急性毒性试验设计要素；P754、简述亚慢性和慢性毒作用的试验设计：P845、一般毒性作用包括哪几种类型P746、LD50的意义P78

第六章 外源化学物致突变作用

名解：Ames test、碱基置换、移码突变、染色体畸变、基因突变

简答：

1、简述遗传学损伤的类型及突变的不良后果；P90、P952、简述基因突变的类型；P913、简述染色体畸变的类型；P914、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些； P1005、简述Ames试验、微核试验、单细胞凝胶电泳试验的基本原理P101

第七章 外源化学物的致癌作用

名解：原癌基因(proto-oncogene)、癌基因（oncogene）、抑癌基因(anti-oncogene)、直接致癌物、间接致癌物、终致癌物

简答：

1、如何评价一种化学物质是否为致癌物；P1172、致癌物的检测方法有哪些；P118大标题

3、哺乳动物长期致癌试验的设计P120

第八章 外源化学物的生殖与发育毒性作用

名解：生殖毒性(reproductive toxicity)、发育毒性(developmental toxicity)、致畸作用(teratogenesis)

简答：

1、三段生殖毒性试验包括哪些；P1292、简述母体毒性与发育毒性的关系；P136

第九章 管理毒理学

名解：安全性、危险度

简答：

1、安全性评价程序的四阶段试验；P1482、危险度评定的步骤有哪些；P1583、分别简述安全性毒理学评价和危险度评定的意义P148、P158

第十三章卫生毒理学

名解：卫生毒理学(hygienical toxicology)、职业有害因素(occupational hazard)、自净作用(self-purification)、生物活化作用、生物富集作用(bioconcentration)、环境内分泌干扰物(EDC)、环境毒理学

简答：

1、苯对造血功能影响的可能机制；P2342、简述环境污染对人群健康的危害P237

第十四章神经行为毒理学

名解：神经毒理学、行为毒理学

简答：

1、简述神经毒作用特点；P2552、神经毒作用机制；P257大标题

3、神经毒性的研究方法与评价P259大标题

问答题：

1、生物学标志可分为哪几类？每一类有什么用途；P112、遗传毒理学成套观察项目中试验入选的原则；P1003、致突变与致癌、致畸的联系与区别；P107（思考题，自己归纳）

4、化学致癌物的多阶段过程及其特点；P112

题数统计：名解59题；简答42题；问答4题