基础毒理学第十一章管理毒理学

第一篇：基础毒理学第十一章管理毒理学

管理毒理学（regulatorytoxicology）：是现代毒理学的主要组成部分，是将毒理学研究成果应用于外源化学物质危害管理的应用学科。管理毒理学包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据，为保护健康和环境决策提供毒理学支持。

良好实验室规范（GLP）：是优良实验研究规范的简称，是针对药品、食品添加剂、农药、化妆品及其他医用物品的毒性评价的管理法规。GLP专指毒理学安全性评价实验室的管理 3R原则：替代replacement、减少reduction、优化refinement

安全性（safety）：是指在规定的条件下暴露某种因素不产生损害作用的实际确定性，即实际无危险或危险度可为社会接受，安全性是危险的倒数

安全性评价（safety evaluation）：是管理毒理学的重要内容，是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学

1暴露可能是受控制的情形中○2物暴露对人体和人群的健康是否安全。安全性评价常用于：○

新化学物或新产品生产、使用的许可和管理。毒理学安全性评价程序的基本内容：

1收集样品有关的基本资料○2了解样品的使用范围○3选用人类实（1）试验前的准备工作：○

4选用细胞、5待测样品应一次提供足够实验用的数量○6际接触和应用样品的形式○实验动物○

必要时用结构-活性评价

（2）不同阶段的毒理学试验项目：第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验：主要是测定LD50或LC50,对受试物的急性毒性进行分级,为其他试验的剂量设计提供参数,根据毒作用的性质、特点推测靶器官。第二阶段----重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次接触后可能造成的潜在危害,并研究受试物是否具有遗传毒性和发育毒性。遗传毒性试验包括原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突变试验、微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析等，需要几个试验成组使用，以便观察不同的遗传学终点，提高预测遗传危害和致癌危害的可靠性。第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖毒性试验、毒动学试验：一般包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官,初步估计 LOAEL和NOAEL,预测对人体健康的危害性,并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验：目的是检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用,确定靶器官,探讨中毒机制,获得NOAEL和LOAEL,判断受试物能否使用,为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。2对环境污染区居民的调查；○3对新药的临床4对药物毒性的临床观察；○5对中毒事故的原因调查；○6对志愿人员的试验与检测 试验；○

1各毒理学试验之间是有关联的，分阶段或分层试验的意义：○初步的试验是其他试验的基础

2为尽量减少资源的消耗，3○对于试验周期短、费用低、预测价值高的试验应给予优先安排○

4对于我国首创、一般来说，投产之前或登记销售之前必须经过第一第二阶段的试验○特别是

对其中产量较大、使用面广、接触机会多的化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或化学致癌可能性者，必须进行全部四个阶段的试验

1遵循有关机构的毒理学安全性评价指南○2必须建立严格的制度，安全性评价需注意的问题：○

对研究全过程进行质量监控/保证；全面贯彻执行GLP，所有试验方法有一套细则，即标准

3在实验设计阶段和实施阶段贯彻3R原则○4毒性试验应达到毒理学评价试验操作规程SOP○的基本母的，并在所得结果的基础上进行安全性评价且可作为健康危险评定中危险识别的依5注意毒理学试验方法的局限性：a每一项毒理学试验都有其自身的特点和观察终点，但据○

都不能反映其全部的毒理特性，b反应停、三聚氰胺事件，c从动物试验的结果外推致人的不确定性。

危害（hazard）：是指当机体、系统或（亚）人群暴露是可能产生有害作用的某一因子或场

景的固有性质。

危险度(risk)：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。

危险度分析（risk analysis）：是指对机体、系统或（亚）人群肯呢个暴露与某一危害的控制过程；有三部分组成：危险度评定、危险度管理与与交流。

危险性分析的目的：是预测危险和控制危险；确定可接受危险度、为政府决策、管理和卫生标准制定提供依据。危险副管理（risk management）：依据危险度评定的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。危险度管理包括3个要素：危险性评价（即危险-效益评价）、扩散和暴露控制、危险性检测

危险性交流（risk communication）：是危险度评定者、危险性管理者、消费者和其他有关各方面之间进行有关危险性和危险性相关的因素的信息和观点的交流。危险性交流贯穿于危险性评定的各个阶段。

第二篇：基础毒理学教学大纲

东南大学公共卫生学院本科生卫生毒理学教学大纲

《毒理学基础》课程教学大纲

课程编码：

英文名称： Basic of Toxicology 授课对象：预防医学专业

授课科室：劳动卫生与环境卫生学系 编写日期：2011年5月修订

课程名称：基础毒理学 课程类别：专业必修课 学时数：68

执笔人：唐萌薛玉英

一、课程教学目的：

基础毒理学是预防医学的一门基础学科，主要研究人类生活中可能遇到的外源化合物对生物体的危害和毒性作用的机理。本门课程主要包括毒理学基础理论，外源化合物的各种毒性作用及其毒性评定方法和评价程序，并设计组织安排常用毒性试验。

学习本门课程坚持理论与实验相结合的原则。理论课讲授毒理学的基础理论知识和相关实验的原理，学生通过实验可进一步的理解理论知识，使学生从各个方面深入认识各种化学物质的毒作用的本质及其规律，为将来从事毒理学工作或实验研究打下坚实的基础。

在教学过程中，对于“掌握”内容，必须讲深讲透，并使学生通过相应的实验加深对内容的理解。对于“熟悉”内容，应重点讲解，使学生能全面理解有关内容。对于“了解”内容，可概括讲授或安排自学，使学生对此有一般的认识。教学方法采用的是启发式、讨论式和提问式教学，循序渐进，培养学生发现、分析和解决问题的能力，充分调动学生的主动性和创造性，教学过程中，充分利用多媒体、幻灯、投影等教具进行讲解。通过教学，使学生能对外来化合物毒性作用的一般规律有较系统的认识，并运用卫生毒理学的有关知识和技能，学会初步设计常用毒性试验，并具有一定的开展毒理学工作的能力。

二、课程学时分配：

课时分配表

理论学时

授 课 内 容

数 6 第一章 毒理学概述第二章 毒物在体内的过程第三章 毒作用及其影响因素第四章 非特异性靶器官毒作用第五章 靶器官毒理学第六章 危险度评价和危险性管理第七章 毒理学应用第八章 毒理学实验基础第九章 毒理学实验室质量控制

其余章节内容自学考试

合计

实习教学时

数123320

合计教学时

数 6 4 4 20 4 9 4 9 468

三、课程内容及教学要求

第一章毒理学概述

[目的]

1.了解毒理学的发展史和发展趋势。2.熟悉毒理学的研究领域和研究方法。

3.掌握毒理学基本概念。

[讲授内容]

1.毒理学基本概念。

2.毒理学研究范畴。

3.毒理学研究方法。

4.毒理学历史与发展。

5.毒理学在预防医学中的应用。

[讲授时数]6学时

[外文专业术语]toxicology;xenobiotics;poison;toxicant;toxicity;exposure;dose;target organ;adverse effect;toxic effect;hormesis;biomarker;selective toxicity;combined action;additive effect;synergistic effect;antagonistic effect;chronotoxicology;tolerance;descriptive toxicology;mechanistic toxicology;

[教学方法和手段]课堂讲授

第二章毒物在体内的过程

[目的]

1.了解外来化合物在体内通过生物膜的方式。

2.熟悉化学毒物在体内生物转运的过程、毒物动力学研究和分析的基本过程及毒物

动力学的主要参数。

3.熟悉外来化合物的生物转化形式和毒物代谢酶的诱导和抑制。

4.掌握外源化合物吸收和排泄的主要途径

5.掌握生物转化类型

[讲授内容]

1.生物膜和生物转运。

2.吸收。

3.分布。

4.排泄。

5.生物转化。

6.毒物动力学。

[讲授时数]4学时

[外文专业术语] biotransportation;biotransformation;absorption;distribution;toxicokinetics;lipid-water partition coefficient;absorption;first-pass effect;storage depot;enterohepatic circulation;bioactivation;biodetoxification;ADME;excretion

[教学方法和手段]课堂讲授

第三章毒作用及其影响因素

[目的]

1.了解外源化合物联合作用机制。

2.熟悉外源化学物毒作用的的分类和影响因素。

3.熟悉外源化学物毒性作用的四个阶段。

4.掌握外源化学物在体内增毒与解毒的机制。

5.掌握终毒物与靶分子反应的类型。

6.掌握细胞坏死与凋亡的区别。

7.掌握常用毒性描述参数。

[讲授内容]

1.毒效应谱、毒作用分类。

2.外源化学物的增毒与解毒。

3.终毒物与靶分子的反应。

4.细胞功能障碍与毒性。

5.修复与修复紊乱。

6.常用毒性描述参数。

7.毒性作用影响因素。

[讲授时数] 4学时

[外文专业术语] spectrum of toxic effect;toxication;free radicals;nucleophiles;electrophiles;detoxication;noncovalent binding;covalent binding;

[教学方法和手段]课堂讲授

第四章非特异性靶器官毒作用

[目的]

1.了解化学毒物的一般毒性和特殊毒性

2.熟悉急性、亚慢和慢性毒性试验的目的设计、研究方法及评价。

3.熟悉致癌性、遗传毒性、发育毒性的发生机制及研究方法。

4.掌握急性、亚慢性和慢性毒性试验的基本概念、染毒途径。

5.掌握化学致癌作用、遗传毒性和发育毒性的概念。

[讲授内容]

1.急性毒性、亚慢性和慢性毒性。

2.致癌性、遗传毒性和发育毒性。

[讲授时数]8学时

[实习内容]

1.实验动物一般操作技术（录像）。

2.生物材料的采集。

3.急性毒性实验。

4.半数致死量的计算。

5.眼刺激、皮肤刺激试验。

6.Ames实验（录像、讨论）

7.小鼠骨髓细胞微核试验

8.小鼠精子畸形实验

[实习时数]21学时

[外文专业术语] acute toxicity;exposure routes;subchronic toxicity;chronic toxicity；carcinogenesis;carcinogen;oncogene;gene mutation;chromosome aberration;base-pair substitution;developmental toxicity

[教学方法和手段] 课堂讲授、看录像、实验操作

第五章靶器官毒理学

[目的]

1.了解呼吸毒理学、神经毒理学、血液毒理学。

2.熟悉生殖毒理学、免疫毒理学、肝脏毒理学及肾脏毒理学。

3.掌握不同靶器官毒理学的概念。

4.LD50的计算方法、急性毒性分级及评价。

5.熟悉蓄积毒性作用的研究方法；急性、亚慢和慢性毒性试验的目的设计及评价。

6.掌握急性、蓄积毒性、亚慢性和慢性毒性试验的基本概念、染毒途径。

7.熟悉毒性作用的影响因素。

8.掌握毒物的联合作用。

[讲授内容]

1.生殖毒理学

2.免疫毒理学

3.肝脏毒理学

4.肾脏毒理学

5.其他系统毒理学

[讲授时数] 4学时

[外文专业术语] target organ toxicology;reproductive toxicology;immunotoxicology

[教学方法和手段]课堂讲授

第六章危险度评价和危险性管理

[目的]

1.了解危险度管理、毒理学安全性评价的意义。

2.熟悉毒理学全性评价程序的内容。

3.掌握危险度评价基本概念、程序、毒理学安全性评价程序和基本概念。

[讲授内容]

1.安全性评价内容。

2.健康危险度评价。

3.危险性管理和交流。

[讲授时数] 6学时

[外文专业术语] regulatory toxicology;safety factor;risk;acceptable risk;virtual safe dose;risk assessment;hazard identification;exposure assessment;risk management;toxicological safety evaluation;

[教学方法和手段]课堂讲授

第七章 毒理学应用

[目的]

1.了解毒理学科发展及分支。

2.熟悉卫生毒理学研究范畴。

3.掌握卫生毒理学、食品毒理学、环境毒理学、工业毒理学等概念。

[讲授内容]

1.毒理学科发展及分支

2.卫生毒理学

3.其他毒理学分支

[讲授时数] 4学时

[外文专业术语] exposure limit;maximum allowable concentration, threshold limit value;permissible exposure level.[教学方法和手段]课堂讲授

第八章 毒理学实验基础

[目的]

1.了解毒理学实验最新发展动态。

2.熟悉不同水平实验观察研究内容和方法。

3.掌握试验设计基本原则。

[讲授内容]

1.实验设计原则。

2.整体动物实验。

3.离体器官实验。

4.细胞实验。

5.分子生物学实验。

[讲授时数] 6学时

[外文专业术语] control;randomization;replication;experimental group;caspase-3;DNA ladder;Tm;

[教学方法和手段]课堂讲授

第九章 毒理学实验室质量控制

[目的]

1.了解毒理学实验室质量控制最新发展动态。

2.熟悉毒理学实验室的GLP制度。

3.掌握相关概念和实验室认可的原则。

[讲授内容]

1.相关基本概念。

2.实验室认可。

3.毒理学实验室的GLP制度。

[讲授时数] 4学时

[外文专业术语] Quality Assurance，QA；Quality Control, QC；Internal Quality Control, IQC；Accreditation；Certification；Good Laboratory Practice, GLP；Study director, SD；Quality assurance unit, QAU；Test system；Standard operating procedures, SOP；Study plan

[教学方法和手段]课堂讲授

四、考试形式与方法

1． 笔试（70%）

2．技能测试（30%）

五、教材及主要参考书

1、教材：基础毒理学 复旦大学出版社 周志俊 主编

2、主要参考书：（上课时定）

第三篇：毒理学基础知识点

剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。曲线基本类型是S形曲线。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。

毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的类型：①速发性或迟发性作用；②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。

ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。代谢。排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。

毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无健康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危险性增加必需达到2倍以上；测定指标较粗。②受控的临床研究：优：规定的限定暴露条件；在人群中测定反应；对某组人群(如哮喘)的研究是有力的；能测定效应的强度。缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露；限于较少量的人群(一般＜50)；限于暂时、微小、可逆的效应；一般不适于研究最敏感的人群。③体内试验：优：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。

药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。

常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。传统致畸试验要点：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生素A、敌枯双、五氯酚钠。

微核试验MNT：原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。检测的终点：染色体或染色单体的损伤；纺锤丝的损伤。Ames 试验原理（细菌回复突变试验）：是利用突变体的测试菌株，观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。

发育毒性：概念：出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。表现：发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷。

致突变试验的遗传学终点：①DNA完整性的改变 ②DNA重排或交换 ③DNA碱基序列改变 ④染色体完整性改变 ⑤染色体分离改变。

急性毒性实验的目的：①通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；②通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；③为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据；④提供毒理学机制研究的初步线索。

急性毒性试验方法的要点：①物质蓄积：试验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物。②功能蓄积：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用。③亚慢性毒性：是指人或实验动物连续接触较长时间，较大剂量的化学毒物所产生的中毒效应。

亚慢性毒性试验：⑴实验动物的选择：一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小。⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过10g/100g 饲料，亚慢性90 天试验不得超过8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g 饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。

亚慢性和慢性毒性试验的观察指标：①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他。

静式与动式吸入染毒法的优缺点：⑴静式：实验动物置于一个有一定体积的密闭容器内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动物最低需气量计算。①优点：设备简单、操作方便、经济、受试物消耗少，适合于小鼠方②缺点：氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不适合稍大动物。⑵动式：采用机械通风为动力，连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使染毒浓度保持相对稳定。动式吸入染毒装置的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统。①优点：受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。②缺点：设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工，易于污染操作室环境。

亚慢性毒性实验的目的：①研究受试物亚慢性毒性剂量—反应关系，确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量，提出安全限量参考值。②观察受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.③观察受试物亚慢性毒性作用的可逆性.④为慢性毒理实验的剂量设计和观察指标提供依据.⑤为在其他实验中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。五种类型毒性相互作用：①相加作用：指每一化学物以相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和.②独立作用：当两种或两种以上外源化合物对机体作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.③两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.④增强作用：一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.⑤拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。终毒物的四种类型：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。

靶分子反应的类型：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。

急性毒性试验动物：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。

遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果：⑴基因突变：1.根据基因结构的改变分类：包括碱基置换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。2.根据碱基置换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。3.按照突变的方向分类为正向突变和回复突变。⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。

生殖细胞突变和体细胞突变的后果：⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死

亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。发育毒性的主要表现：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2 个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

化学致突变作用：模式：损伤-修复-突变。DNA 损伤修复机制：⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉核苷酸切除修复：DNA 内切酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。3.碱基切除修复：DNA 糖基酶，AP 内切酶、聚合酶、连接酶。4.错配修复：识别并出去错配的碱基对。5.双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接，两者最大的区别就是是否需要模板的帮助；6.交联修复：DNA链内交联会引起双链断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。

遗传毒理学试验成组应用的原则：①一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。③体内试验与体外试验配合。

外源化合物的致突变的类型：1.基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基置换和移码突变两种类型。2.染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。3.染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。

IARC对化学致癌物的分类：①组1：对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。②组2A：对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B：对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。③组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类。④组4：人类可能非致癌物。

化学致癌的三个过程及主要特征：引发、促长、进展三个阶段。⑴引发阶段：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质

和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。化学致癌物的分类：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化才有致癌作用）；⑵非遗传毒性致癌物，包括致癌剂 激素 免疫抑制剂 固态物质 过氧化物酶体增生剂 细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。啮齿类动物致癌试验选择的特点：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100 只⑶剂量选择： 一般设3 个染毒剂量组和1 个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2 或1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2 或1/3。⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年。发育各阶段毒作用特点（主要表现）：⑴着床前期：此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

发育毒性作用的特点：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作

用存在明显的物种差异。

常用的发育毒性替代试验：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。⑵体内初筛试验。

四阶段毒理学安全性评价的主要内容及目的：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50 或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14 和28 天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL 和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。

外源性化学物危险度评定的主要步骤：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。

毒理学安全性评价的基本内容：①毒理学试验前的准备工作：在进行毒性鉴定之前，必须尽可能的收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质及生产工艺方面的资料。②毒理学安全性评价程序的选用原则。③不同阶段的毒理学实验

项目：第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部毒性试验。第二阶段试验：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。第三阶段试验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验。第四阶段试验：为慢性毒性试验和致癌试验。④人群暴露资料：将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。

第四篇：毒理学复习资料

名词解释

1.毒物(Toxicant)：在一定条件下，以较小剂量（进入机体）就能对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。

2.毒性(Toxicity)：外源化学物与机体接触或进入机体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。3.靶器官(target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或者组织。

4.生物学标志（Biomarker）：外源性化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。

5.剂量（dose）：是指给予机体或与机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。

6.反应(Response）：外源化学物与机体接触后引起的生物学改变。（包括量反应与质反应）

7.剂量-量反应关系(graded dose-response relationship）：外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。

8.剂量-质反应关系(quantal dose-response relationship）：外源化学物的剂量与群体中质反应发生率之间的关系。

9.半数致死量(median lethal dose,LD50)：指能引起一群个体50%死亡所需的剂量,也称致死中量。

10.绝对致死量(LD100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量。

11.最小致死量(MLD，LD01，LDmin)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量。

12.最大耐受量(MTD，LD0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量。

13.阈剂量（threshold dose）：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所

需要的最低剂量；又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。

14.最大无作用剂量（maximal no-effect dose,MNEL,ED0）：指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量，又称为未观察到损害作用剂量（NOAEL）。

15.观察到损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。

16.毒作用带（toxic effect zone）：阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离。

17.急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：

Zac=LD50/Limac

18.慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：

Zch= Limac /Limch

19.脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡

时在脂相和水相的溶解度比值。

20.吸收（absorption）：外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循

环的过程。

21.血-气分配系数（blood/gas partition coefficient）：气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血

液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。

22.分布(distribution)：指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过

程。

23.蓄积（Accumulation）：外源化学物以相对较高浓度富集于某些组织器官的现象。

24.排泄(excretion)：是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。

25.生物转化（biotransformation）：是指外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。是机体对外

源化学物处置的重要环节。

26.代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排

出体外，此为解毒反应。

27.代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。

28.Ⅰ相反应(phaseⅠbiotransformation)：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生

极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。

29.Ⅱ相反应(phaseⅡbiotransformation)：指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)

进行化学结合的反应。又称为结合作用(conjugation)。

30.诱导(induction)：指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为诱导剂(inducer)。

31.终毒物（ultimate toxicant）：是指与内源靶分子(如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质)相互作用

或严重地改变生物学(微)环境，使整体性结构和(或)功能改变而表现出毒性作用的物质。

32.自由基（free radicals）：是独立游离存在的带有一个或多个不成对电子的分子、原子或离子。

33.脂质过氧化(lipid peroxidation)：指主要由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。

34.加合物(adducts)：指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。

35.急性毒性(acute toxicity)：是指机体(人或试验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后，在短期(最长到14天)内所发生的快速强烈的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

36.蓄积作用(accumulation)：化学毒物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体

外。但是，当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢转化的速度和排泄的速度(或总量)时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的蓄积作用。

37.蓄积系数(accumulation coefficient，K)：是多次染毒使半数动物出现效应(或死亡)的累积剂量

[ED50(n)]与一次染毒使半数动物出现相同效应(或死亡)的剂量[ED50(l)]的比值，即：K＝ED50(n)/ED50(1)K＝LD50(n)/LD50(1)

38.亚慢性毒性(subchronic toxicity)：是指人或实验动物连续接触较长时间、较大剂量的外源化合物

所引起的毒性效应（1/10生命周期）。

39.慢性毒性(chronic toxicity)：是指人或实验动物长期(甚至终生)反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应。

40.突变(mutation)：遗传结构本身的变化及其引起的变异称为突变；突变实际上是遗传物质的一种

可遗传的变异。

41.遗传毒理学(Genetic Toxicology)：是毒理学的一个分支，研究外源化学物及其他环境因素对生物

体遗传机构的损害作用及其规律。

42.致突变作用或诱变作用(mutagenesis)：广义概念：外来因素，特别是化学物质引起细胞核中的遗

传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。简单地说，突变的发生及其过程即为致突变作用。

43.碱基置换(base—pair substitution)：指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。（包括转换

(transition)、颠换(transvertion)）

44.移码突变(frameshift mutation)：指发生一对或几对（三对除外）的碱基减少或增加，以致从受

损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。

45.遗传学终点(genetic endpoint)：将试验观察到的现象所反映的各种事件的统称。

46.化学致癌物(chemical carcinogen):能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化合物。

47.化学致癌作用(chemical carcinogenesis):指化学致癌物在体内引起或诱导正常细胞发生肿瘤的过

程。

48.遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)：指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改

变，导致癌变发生的化学物质。(占大多数)分为 直接致癌物(direct carcinogens)、间接致癌物(indirect carcinogens)

49.非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）也称外遗传性致癌物（epigenetic carcinogen），指

不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是促进细胞过度增殖。

50.直接致癌物（direct carcinogen）：这类化合物进入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物

大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。

51.间接致癌物（indirect carcinogen）：这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代

谢活化后才具有致癌性。

52.细胞凋亡(apoptosis)：一种不同于坏死的细胞死亡方式，即细胞在一定的生理或病理条件下，遵

循自身的程序，通过内部机制的启动，主要通过核酸内切酶的激活，自己结束其生命过程。

53.可接受的危险度(Acceptable risk):指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。

54.实际安全剂量(virtual safe dose, VSD):指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。

55.危险性分析(Risk Analysis)：是指对机体、系统或(亚)人群可能暴露于某一危害的控制过程。英汉互译

发生在生物系统的指标异型生物质类型暴露效果易感性

机制毒性作用健康风险评估

突变遗传遗传信息

编码脱氧核糖核酸自发的诱变发生交互

诱变代理生物体的遗传物质

固有特性物质性质和范围有毒的表现生物暴露于这种物质各种各样的因素化学结构物理性质暴露的 路线联合

第五篇：毒理学复习题

毒理学

一、名词解释

1、自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。

2、遗传毒性致癌物：指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。

3、终致癌物：前致癌物经过代谢活化产生有致癌活性的代谢产物。

4、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化或生物活化。

5、靶器官：化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官称为该物质的靶器官。

6、阈剂量：是指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量。（第4版）

阈剂量：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度。（第5版）

7、蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积。

物质蓄积：当实验动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在体内测出物质的原形或其代谢产物时，称为物质蓄积。

8、毒物：指较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。

9、血/气分配系数：气态物质由肺泡气进入血液的速度与由血液返回肺泡气的速度相等，分压差为零，吸收不再进行。此时气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。

10、绝对致死剂量（LD100）：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量（LD50）：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

11、急性毒性：指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。

慢性毒性：指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应。

12、致畸作用：致畸物引起畸形的过程叫致畸作用。

13、安全性评价：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

14、危险性分析：指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。由三部分构成：危险度评定、危险性管理和危险性交流。

危险度评定：指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。

15、发育毒性：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。

16、管理毒理学：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。（第5版）

管理毒理学：是毒理学的一个分支，是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质 1

管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。（第4版）

二、填空题

1、毒性参数常用指标 致死剂量或浓度、观察到有害作用的最低水平、未观察到有害作用水平、观察到作用的最低水平、未观察到作用水平。

2、化学物的联合作用非交互作用（相加作用、独立作用）、交互作用（协同作用、加强作用、拮抗作用）。

3、化学致癌过程（多阶段学说）大致分为 引发、促长、进展 三个阶段。

4、免疫毒性对机体免疫系统的毒性主要为免疫抑制、超敏反应、自身免疫。

5、危险度评定由危害识别、危害表征、暴露评定、危险性表征4个步骤组成。

6、化学物在体内的贮存方式：蓄积。

4个贮存库：血浆蛋白、肝脏肾脏、脂肪组织、骨骼。

7、毒理学研究领域描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学。

8、机体对于外源化学物的处置包括 吸收、分布、代谢、排泄四个过程。

9、化学致癌的过程（3个分段）引发、促长、进展。

10、毒性大小影响的因素很多。

11、毒性作用的影响因素化学物因素、机体因素、外源化学物与机体所处的环境条件、化学物的联合作用。

12、微核试验是观察受试物能否产生微核的试验。主要可检出 DNA断裂剂和非整倍体诱变剂。

13、剂量效应的曲线类型双曲线型、直线型、S形曲线等，基本类型是S形曲线。

三、简答题

1、神经毒性的类型、特点。

答：A、神经毒物的类型：

（1）按理化性质、用途可分为六类：金属、有机物、气体类、农药类、药物、天然毒素。

（2）按毒物的靶器官分类，神经毒物可分为四类：神经细胞体毒物、神经髓鞘毒物、神经轴索毒物、神经递质毒物。

神经毒性：是指外源性的物理、化学或生物因素引起的生物体神经系统功能或结构损害的能力。

神经系统损伤可分为结构改变、功能改变和行为改变。

结构改变：缺氧性损害、毒物特异性损害

功能改变：感觉、运动功能紊乱

行为改变：行为改变是中枢神经系统的综合功能改变。如意识丧失、学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格改变等。

B、神经毒性的作用特点：

（1）神经毒性表现可随年龄的增长有所不同。

（2）神经系统中的神经元自身不能增殖，一旦受到损伤，它们是不能再生的。

（3）神经细胞最初往往是过量存在的，少量损失不会影响神经功能和行为活动。

（4）由于在后半生神经细胞的减少和神经系统的其他改变，神经毒性可以随着年龄衰老

逐步增强。

（5）神经毒性反应的表现可能是进行性的，轻微的功能损伤也可能变得异常严重。

（6）某些物质特别是各种药物在不同剂量下，神经系统可产生不同的反应。

（7）化学物质的联合接触会产生相互作用。

2、外源化学物致突变的类型

答：（1）基因突变：碱基置换（转换、颠换）和移码突变；

（2）染色体畸变：缺失、重复、倒位、易位；

（3）染色体数目改变：非整倍体和多倍体。

3、贮存库的意义

答：贮存库中的毒物与其在血浆中的游离型保持动态平衡，随着游离毒物的排除，贮存库中的毒物会逐渐释入血液循环。如果蓄积部位并非靶器官，贮存库可使到达毒作用部位的毒物数量减少，毒效应强度降低，对于急性中毒有保护作用；贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础，在机体应激的情况下，贮存库中的毒物可大量释放入血，引起明显的毒作用。

4、发育毒性的主要表现有哪些？

答：（1）发育生物体死亡：早早孕丢失、自流流产。

（2）生长改变：一般指生长迟缓（胎儿生长发育指标低于正常对照的均值2个标准差。

（3）结构异常：指胎儿结构异常，即畸形。

（4）功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。如听力或视力障碍、生殖功能障碍。

6、急性毒性试验的目的是什么？

答：（1）通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性分级。

（2）通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。

（3）为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试难研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议。

（4）提供毒理学机制研究的初步线索。

7、LD50的计算方法，LD50的优点、意义。

答：LD50是引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

LD50的优点：方法简单易行。

LD50的意义：

（1）LD50标准化药物作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小；

（2）计算药物的治疗指数，药物剂量和毒性剂量的距离；

（3）为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；

（4）通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息。

（5）试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。

8、慢性毒性作用的目的是什么？

答：（1）观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作有靶器官。了解其毒性机制。

（2）观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。

（3）研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和观察到有害作用的最小剂量（LOAEL），为制定人类接触的安全限量提供参考值。

（4）确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人类提供依据。

9、最大无作用剂量概念、意义。

答：最大无作用剂量指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。（第5版）

最大无作用剂量指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。（第4版）

意义：是评价外源化学物毒作用与制订安全限值的重要依据，具有重要的理论和实践意义。

10、外源化学物对机体的毒作用分类

答：（1）速发性或迟发性作用

（2）局部或全身作用

（3）可逆或不可逆作用

（4）超敏反应

（5）特异质反应。