毒理学试题

第一篇：毒理学试题

1、特异质反应用药者先天遗传异常引起的。

2.终毒物与靶分子的反应有：以上都是

3.通常不是药物毒性作用的靶分子：ATP

5.药物引起的氧化溶血常见情况不包括：服用氰化物和硫化物

6.药物引起自身免疫疾病是：药物源性狼疮

7.同化类激素损伤肝脏血管引起：肝紫癜

8.药物对机体发生作用时，以下哪种情况可确切将药物视为毒物？组织损伤

10．药物在体内的分布过程中，其分布初期的分布程度取决于 器官血流量

15长期持续肝血管受损伤可产生纤维变性

16．下列何药不会导致胆汁淤积？ 水杨酸钠

18.主要通过刺激气道分泌增加，引起吸入性肺炎，导致呼吸困难的常用药物是：乙醚

20．引起“返死性神经病”？ 有机磷酸酯

22．药物通过氧自由基的过氧化作用破坏细胞膜和亚细胞膜结构和功能属于氧化应激

24．妊娠早期药物的毒性为：自发性流产

25．不致畸时的致畸指数：《10

26．药物引起的基因突变称：诱发突变

27．下列何药主要通过抑制DNA修复酶而抑制DNA损伤的修复，对DNA产生间接的损伤？ 咖啡因

28．下列何类药物具有耐受性、精神依赖性

和身体依赖性三方面的明显特征？阿片类

29．急性毒性试验是指多少时间内一次或多次接触药物产生的毒性反应？ 一日内

30．关于动物长期毒性给药周期，我国规定临床用药4周的药物动物试验周期为3个月

二、填空题

1．毒理学的任务有害物质，接触环境。

2．终毒物内源性分子反应功能障碍和损害

3．化学物质对红细胞 运输氧功能损伤和红 细胞破裂

4．肾小球 率过滤 减少 含氮物质 增加。

5．药物引起的脑神经损害主要有 视神经损害和耳毒性

6致畸性是指胚胎发生期 结构和功能。

7．戒毒治疗应包括脱毒、预防复吸、回归

社会

8．毒性研究包括长期毒性试验和急性毒性试验

9主要是原发性 刺激炎症和过敏反应

10．药物的质量问题不合理用药 以及用药者的个体差异。

1．药物毒代动力学：在毒性试验条件下，研究大于治疗剂量的药物在毒理实验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其时间的动态变化规律，阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关系2发育毒理学 ：研究药物对胚胎发育、器官发生、胎仔发育以及初生幼仔发育过程的损害及其规律的学科称发育毒理学3．轴索运输 ：神经元除了合成蛋白质之外，还需担负起包括突起在内的远距离的分配物质的能力，这一过程称轴索运输

一、静脉注射制剂全身毒性试验内容和皮肤用药制剂局部毒性试验内容分别是哪些？1）静脉注射制剂全身毒性试验内容包括 血管刺激性试验：体外流血试验：过敏性试验：热源试验：2）皮肤用药制剂局部毒性试验内容：皮肤急性毒性试验 皮肤长期毒性试验，皮肤用药的刺激试验，皮肤吸收试验，皮肤光敏试验，皮肤过敏试验。

二、药物对心血管系统毒性反应的类型并举例说明导致其毒性的药物？ 1）反应类型：心肌炎 心肌病 心脏骤停和心脏性猝死 心律失常 缺血性心脏病 心力衰竭 动脉粥样硬化；2）心血管毒性药物：强心药--强心苷 多巴胺 抗高血压药：可乐定 胍乙啶 β受体阻止药美托洛尔 非选择性α受体阻滞药苯妥拉明 抗心绞痛药：硝酸甘油 钙拮抗剂 血管扩张药心可定 氨茶碱等抗心律失常药：Ⅰ类抗心律失常药：奎尼丁 利多卡因 Ⅱ类抗心律失常药：普萘洛尔 Ⅲ类抗心律失常药 胺碘酮 Ⅳ类抗心律失常药 维拉帕米1

第二篇：毒理学简答题

1.药物毒性临床前评价通常做哪些试验? 第一水平急性毒性试验：

（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。

第二水平长期毒性试验（第一阶段）

（1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；（2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；

（3）致突变活性第二阶段筛选；（4）生殖毒性试验；

（5）受试动物的药代动力学研究；（6）行为试验；

（7）协同、增效、拮抗作用。

第三水平长期毒性试验（第二阶段）（1）动物长期毒性试验（半年以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物2年致癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；

（6）短期和长期用药的流行病学资料。

四、简答题

1.毒物是否产生毒性与下列因素有关？（1）药物固有的作用特征（2）到达靶器官的量和滞留时间（3）机体对药物的处置能力（4）机体靶器官对药物的易感性

2.在那些情况下测定血浆或体液中代谢产物的浓度更重要？(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；

(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；

五、论述题

1.药物毒代动力学的研究目的?(1)通过给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系,阐明引起试验动物全身申毒的量效关系和时效关系；

(2)结合药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料；(3)明确重复用药对动力学特征的影响;(4)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；(5)明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全 用药提供依据。

2.毒代动力学研究实验设计包括哪些内容?（1）药物毒性效应的量化（2）采样时间点的调整

（3）确定剂量水平以达到合适的中毒量（4）中毒程度的评估（5）毒性作用复杂因素探索（6）给药途径（7）代谢产物的测定（8）数据的统计评价（9）分析方法（10）报告

1.论述肝损伤的评价过程中血液学试验并介绍指标的意义？（1）血清白蛋白（意义自己写）（2）凝血酶原时间（3）血清胆红素（4）染料廓清试验（5）药物廓清试验（6）血清肝脏酶测定

三、简答题

1.环孢素A的临床肾毒性表现在？（1）急性可逆性肾损伤；（2）急性血管损伤；（3）慢性肾间质纤维化

药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。

15.急性毒性实验的目的：①通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；②通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；③为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据；④提供毒理学机制研究的初步线索。

16.常用的致突变试验？a细菌回复突变试验（Ames试验）；b微核试验：c染色体畸变分析；d姐妹染色单体交换试验SCE；e果蝇伴性隐性致死试验；f显性致死试验；g程序外DNA合成试验；h单细胞凝胶电泳试验。17.微核试验的原理和其检测的终点是什么？

原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。检测的终点：（1）染色体或染色单体的损伤（2）纺锤丝的损伤。

18、简述Ames 试验、微核试验的基本原理。

答：⑴Ames 试验，又称细菌回复突变试验，是利用突变体的测试菌株，观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。⑵微核试验MNT，是观察受试动物能否产生微核的试验，主要可检出DNA 断裂剂和非整倍体诱变剂。

19.发育毒性概念及表现？a、指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。b、表现：发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷。

20.举例说明致突变试验所反应的遗传学终点？a.DNA完整性的改变b.DNA重排或交换c.DNA碱基序列改变 d.染色体完整性改变e.染色体分离改变。

21.急性毒性试验的目的：急性毒性（acute toxicity）是指机体（实验动物或人）一次或24h 内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。a求出致死剂量及其他机型毒性参数.b观察中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价读物的杜小影特征，靶器官，剂量—反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性.c.为其他独立试验提供接触剂量和选择观察指标的依据.d.为毒理学机制研究提供线索。

22急性毒性试验方法的要点：a物质蓄积：试验动物反复多次接触化学物后，用

化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物.b功能蓄积：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用.c亚慢性毒性：是指人或实验动物连续接触较长时间，较大剂量的化学毒物所产生的中毒效应。

23、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限。答：⑴实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g 左右大鼠100g 左右。

⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过10g/100g 饲料，亚慢性90 天试验不得超过8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g 饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。

24、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？

答⑴观察指标有①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他

25、简述静式吸入染毒与动式吸入染毒法的优缺点。

答：⑴静式吸入染毒法：实验动物臵于一个有一定体积的密闭容器内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动物最低需气量计算。①优点：设备简单、操作方便、经济、受试物消耗少，适合于小鼠方②缺点：氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不适合稍大动物⑵动式吸入染毒方法：即采用机械通风为动力，连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使染毒浓度保持相对稳定。动式吸入染毒装臵的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统。①优点：受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。②缺点：设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工，易于污染操作室环境。26.亚慢性毒性实验的目的：a.研究受试物亚慢性毒性剂量—反应（效应）关系，确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量，提出安全限量参考值。B.观察受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.c.观察受试物亚慢性毒性作用的可逆性.d.为慢性毒理实验的剂量设计和观察指标提供依据.e为在其他实验（急性，亚急性，其他动物种属的亚慢性试验等）中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。

27列出并描述五种类型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化学物以相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和.b独立作用：当两种或两种以上外源化合物对机体作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的

靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.c：两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.d：增强作用：一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.e：拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。

28、简述终毒物的四种类型。

答：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。

29、简述靶分子反应的几种类型。

答：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。30、毒理学试验染毒途径有哪些？

答：①经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径；②经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；③经皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。④注射染毒。

31、简述急性毒性试验动物的选择。

答：急性毒性试验动物的选择：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。

32、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。

答：⑴基因突变，1.根据基因结构的改变分类：包括碱基臵换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。2.根据碱基臵换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。3.按照突变的方向分类为正向突变和回复突变。

⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。

33、简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果。答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。

34、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA 损伤修复机制。答：⑴化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。⑵常见修复机

制：⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉核苷酸切除修复：DNA 内切酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。3碱基切除修复：DNA 糖基酶，AP 内切酶、聚合酶、连接酶。4错配修复：识别并出去错配的碱基对。5双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接，两者最大的区别就是是否需要模板的帮助；6交联修复：DNA链内交联会引起双链断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。

35、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些? 答：遗传毒理学试验的主要遗传学终点有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA 原始损伤。

36、简述遗传毒理学试验成组应用的原则。

答：成组试验原则：①一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。③体内试验与体外试验配合。

37.外源化合物的致突变的类型？主要有三种，包括

1、基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基臵换和移码突变两种类型

2、染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。

3、染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。

38.IARC对化学致癌物的分类？

a、组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。b、组2又分两组：组2A，对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B，对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。c、组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。D、组4，人类可能非致癌物。

39、简述化学致癌的三个过程及主要特征。答：包括引发、促长、进展三个阶段。

⑴引发阶段的主要特征：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段的主要特征：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段的主要特征：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。

40、简述化学致癌物的分类。

答：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化才有致癌作用）；⑵非遗传毒性致癌物，包括致癌剂 激素 免疫抑制剂 固态物质 过氧化物酶体增生剂 细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。

41、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。

答：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选

择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100 只⑶剂量选择： 一般设3 个染毒剂量组和1 个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2 或1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2 或1/3 ⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年

42、发育毒性有哪些主要表现？

答：发育毒性的主要表现有：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2 个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

43、试述发育各阶段毒作用特点（主要表现）。

答：⑴着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

44、简述发育毒性作用的特点。

答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。

45、简述传统致畸试验要点 答：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生素A、敌枯双、五氯酚钠。

46、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？

答：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。⑵体内初筛试验

47、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。

答：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50 或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14 和28 天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。

⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。

⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL 和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。

48、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。

答：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的 概率，及其伴随的不确定性。

49.在进行危险度评价时，将动物结果应用于人时存在哪些不确定因素？ 在危害认定与剂量－反应关系评价阶段，存在实验动物资料向人外推、高剂量向低剂量外推、较短染毒时间向长期持续接触外推、毒代动力学和毒效动力学资料不足等不确定因素。在接触评定阶段，由于人体可经由多个途径接触化学毒物，在一生中的不同阶段接触化学毒物数量与种类也不相同，会给接触总量的估测带来很大的不确定性。如果样本抽取的大小和代表性不合适，也会产生不确定性。50.毒理学安全性评价的基本内容？a、毒理学试验前的准备工作：在进行毒性鉴定之前，必须尽可能的收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质及生产工艺方面的资料。b.毒理学安全性评价程序的选用原则。c、不同阶段的毒理学实验项目：第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部毒性试验。第二阶段试验：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。第三阶段试验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验。第四阶段试验：为慢性毒性试验和致癌试验。d、人群暴露资料：将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。

第三篇：毒理学名词解释

名词解释

1、毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科（传统定义）。

2、现代毒理学（modern Toxicology）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。

1、外源化学物（Xenobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

2、毒性（toxicity）：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。

3、毒物（poison，toxicant）：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物。

4、损害作用（adverseeffect）：（毒效应）指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。

5、靶器官（target organ）：外源化学物直接发挥毒作用的器官。

6、生物学标志（biomarker）：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。

7、毒物兴奋效应（Hormesis）：指毒物在低剂量时有刺激作用，而在高剂量时有抑制作用。其基本形式是U型，双相剂量-反应曲线。

8、半数致死剂量/浓度（median lethal dose or concentration，LD50/LC50）：引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理计算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。

9、阈值（threshold）：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。

10、急性毒作用带（acute toxic effect zone，Zac）：半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

11、慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

12、毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。毒性是一种能力，中毒是一种状态，而毒效应是一种表现。

13、毒效应谱（spectrum of toxic effect）：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化。

13、量反应（graded response）：属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。

14、质反应（quantal response）：属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。

15、不确定系数（LIF）：根据所得的有害作用阈值量或最大无有作用剂量提出的安全限值时，为解决由动物资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。

1、生物转运（biotransport）：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化。

2、生物转化（biotransformation）：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。特点：反应的连续性、反应类型的多样性、解毒与致毒的双重性。

3、蓄积（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象，包括物质蓄积和功能蓄积。

4、肠肝循环（enterohepati circulation）：一部分如葡萄糖醛酸结合物可为肠道菌群水解，脂溶性增强，被肠道重吸收，返回肝脏，形成肠肝循环。毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。

5、代谢活化（metabolic activation）：又称生物活化（bioactivation），一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化。

6、脂水分配系数：脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度，当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。8：血气分配系数：气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比为

7、首过消除：经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称----

1、终毒物（ultimate toxicant）：指与直接内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。

2、自由基（free radicals）：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。特点：①化学性质十分活泼 ②反应性极高，半减期极短，作用半径短。

3、增毒（toxication）或代谢活化：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。

4、解毒（detoxication）：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程；在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一外源化学物。

1、毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应。

2、相加作用（addition joint action）：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。它们每一化学物以同样的方式、相同的机制，作用于相同的靶，仅仅效力不同。

3、独立作用（independent action）：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒性效应。

4、协同作用（synergistic effect）：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。

5、拮抗作用（antagonistic joint action）：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。

6、加强作用（potentiation joint action）：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。

1、蓄积作用（accumulation）：外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。

2、物质蓄积（material accumulation）：当实验动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在体内测出物质的原型或其代谢产物时，称为物质蓄积。

3、损伤蓄积（damage accumulation）：如果在机体内不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用，称之为损伤蓄积（功能蓄积）。

4、一般毒性：指外源化学物在一定的接触剂量，一定的接触时间和一定的接触方式下对动物产生综合效应的能力。

5、急性毒性（acute toxicity）机体一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。

1、突变（mutation）：遗传结构本身的变化及引起的变异称为突变，是一种可遗传的变异，可分为自发突变（spontaneous mutation）和诱发突变（induced mutation）。

2、致突变作用或诱变作用（mutagenesis）：外来因素引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。

4、基因突变（gene mutation）：基因中DNA序列的变化，因基因突变限制在一特定的部位，也称为点突变（point mutation）。DNA中发生碱基对的缺失、增添或改变而引起基因结构的改变。

5、染色体畸变（chromosome aberration）：指染色体的结构改变，是遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查细胞有

丝分裂中期的染色体来发现。

6、S9混合液：经多氯联苯处理后制备的肝匀浆，再经9000g离心分离所得上清液，加上适当的缓冲液和辅助因子。主要含有 混合功能氧化酶（MFO），是国内常规应用于体外致突变试验的代谢活化系统。

7、遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体中每个个体所携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。

1、化学致癌物（chemical carcinogen）：是指具有化学致癌作用的化学物质。大多数是亲电子活性产物。

2、化学致癌作用（chemical carcinogenesis）：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。

3、直接致癌物（direct carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。

4、间接致癌物（indirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。

5、终致癌物（ultimate carcinogen）：指不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。

1、畸形（malformation）：指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷（异常）。

2、畸胎（terate）：具有畸形的胚胎或胎仔。

3、致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。（致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现）

4、致畸物或致畸原（teratogen）：凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸 形的化学物。

5、胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源性因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。表现为：胚胎 期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。

6、发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogy）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病

原理、影响因素和毒物动力学等。

7、发育毒性（developmental toxicity）：出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。

8、致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎对致畸物最为敏感，一般称为危险期（critical period）或致畸敏感期。

9、致畸指数：致畸指数=母体LD50/胎体最小致畸作用剂量。

10、出生缺陷:婴儿出生前已形成的发育障碍。

1、安全性（safety）：即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。（化学物在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不产生损害）。

2、安全性评价（safety evaluation）：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并

外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

4、可接受的危险度：是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。

3、危险度：指在具体条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率，可分为绝对危险度和相对危险度。

5、危险度评定（risk assessment）：以损害作用评定、剂量－反应关系评定和接触评定的各种参数为依据，对外源化学物对人

群健康的危害程度作出估计。

6、VSD：实际安全剂量，相应于可接受危险度的外源化学物暴露剂量称为实际安全剂量。

7、管理毒理学（regulatory toxicology)收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。

8、基准剂量BMD：依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定得统计学模型求得的受试物引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间下限值。

9危险性管理：依据危险性评价的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施。简答题

1、简述毒理学的基本功能以及三大领域。答：⑴毒理学两个基本功能：①检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）；②评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）；

⑵三大研究领域：①描述毒理学②机制毒理学③管理毒理学

1、生物学标志有哪几类？

答：暴露生物学标志：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。效应生物学标志：机体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。易感生物学标志：反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。

2毒作用分类：速发性或迟发性作用，局部或全身作用，可逆或不可逆作用，超敏反应，特异质反应

1、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素。答：⑴经胃肠道吸收：吸收方式主要通过简单扩散，还可以通过主动转运、滤过、胞饮或吞噬；吸收部位主要在小肠。影响胃肠道吸收的因素：①化学物的脂溶性和水溶性；②胃肠道的酸碱度；③消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。⑵经呼吸道吸收：吸收对象气态物质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、雾、粉尘）；吸收的方式——简单扩散；主要的吸收器官——肺；经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身。影响因素：①主要取决于脂溶性和浓度；外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差；③血气分配系数；④肺通气量和经肺血流量；⑤气溶胶颗粒的直径大小⑶经皮肤吸收：外源化学物经表皮分为两个阶段，第一阶段为穿透阶段，第二阶段为吸收阶段。主要的影响因素： ①化学物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系数接近于 1，易被吸收进入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困难； ②皮肤条件表皮损伤可促进外源化学物吸收。皮肤潮湿，促进吸收充血和炎症。

2、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。答：⑴毒物在组织中的贮存：①血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）；②肝和肾作为贮存库；③脂肪组织作为贮存库；④骨骼组织作为贮存库。⑵意义：外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础

4、简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素。答：⑴毒物经过生物转化可以： ①多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄；②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用；生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。⑵生物转化反应类型：I相反应和II相反应； ①I相反应的类型：氧化、还原和水解反应。②II相反应主要——结合反应。⑶影响生物转化因素： ①代谢酶的诱导和抑制；②代谢酶的种属差异和个体差异；③遗传与代谢酶的多态性；④代谢饱和状态；⑤其他。

1、简述终毒物的四种类型。答：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物； ⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。

2、简述靶分子反应的几种类型。答：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。

3、多数毒物发挥毒性作用经历的4个过程：

1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；

2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用（反应）；

3、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构的紊乱；

4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性损害。（无法修复）

1、简述影响毒作用的主要因素。答：影响毒作用的主要四类因素： ⑴化学物因素： ①化学结构（取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同系物的碳原子数和结构的影响）； ②理化性质（脂/水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分配系数；比重；电离度和荷电性）； ③不纯物和外源化学物的稳定性。⑵机体因素：①物种、品系及个体的遗传学差异；②宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响 ⑶环境因素：①气象条件；②季节或昼夜节律；③动物宠养形式；④外源化学物的接触特征和赋形剂。⑷联合作用：①非交互作用；②交互作用

2、试述联合作用的类型。答：⑴非交互作用： ①相加作用：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同； ②独立作用：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒性效应。⑵交互作用：两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为外源化学物对机体的交互作用（interaction）。①协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强

②加强作用：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。③拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。

2、毒理学试验染毒途径有哪些？ 答：①经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径； ②经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒； ③经皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮 LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。④注射染毒。

3、简述急性毒性试验动物的选择。答：急性毒性试验动物的选择： 大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg； 动物的性别是雌雄各半。

4、简述 LD50概念、毒理学意义。答：⑴LD50：引起一组收拾试验动物半数死亡的剂量或浓度 ⑵意义： ①标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小；②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；治疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）。③为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；④通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息⑤试验结果推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。

7、简述短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的。答：⑴短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物超过14天～30天所产生的中毒效应。（28天短期毒性试验）。⑵亚慢性毒性：是指实验动物或人连续较

长期（1-6月，相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。（90天亚慢性毒性试验）。

⑶慢性毒性：是指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应（6月以上，24个月慢性毒性试验）。⑷重复染毒毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验的目的： ①观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制。②观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。③研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和其观察到有害作用的最低剂量（LOAEL），为制定人类接触的安全限量提供参考值。④确定不同动物物种对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。

8、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限。答：⑴实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g左右大鼠100g左右。⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过 10g/100g 饲料，亚慢性 90 天试验不得超过 8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。

③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。

9、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？ 答：⑴观察指标有： ①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等； ②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他。

1、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。答：⑴基因突变，包括碱基置换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。⒈碱基置换后果： ①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变； ②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止； ③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。⒉移码突变的后果：较易形成致死性突变。⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。⒈染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。⒉后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。

4、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA损伤修复机制。答：⑴化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。

只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。⑵常见修复机制：

⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉切除修复： ①核苷酸切除修复：DNA内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。②碱基切除修复：DNA糖基酶，AP内切酶、聚合酶、连接酶。⒊错配修复：识别并出去错配的碱基对。⒋双链断裂修复； ⒌交联修复

5、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA原始损伤。

1、简述化学致癌的三个过程及主要特征。答：包括引发、促长、进展三个阶段。⑴引发阶段的主要特征：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段的主要特征①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段的主要特征：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。

2、简述化学致癌物的分类。根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类： ⑴遗传毒性致癌物；⑵表观遗传毒性致癌物；⑶未分类：二恶烷、美舍吡伦等。

3、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。答：⑴动物选择： ①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100只 ⑶剂量选择： 一般设3个染毒剂量组和1个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量 MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量 1/2或 1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2或1/3 ⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年

1、发育毒性有哪些主要表现？答：发育毒性的主要表现有： ⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

2、试述发育各阶段毒作用特点（主要表现）。答：⑴着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

3、简述发育毒性作用的特点。答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。

5、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？ 答：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。⑵体内初筛试验

1、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。答⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14和28天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。

2、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。答：⑴危害识别：明确外源化学物对机体损害作用存在与否⑵危害表征（剂量-反应评定）：定量评定接触剂量与损害程度的关系。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：确定人类实际接触量和接触情况。⑷危险度表征：在此接触情况下，对人群危害度的评定。3人群流行病学调查资料：

1、在职业接触人群或环境污染地区居民中进行的调查

2、药物毒性的临床观察

3、意外事故的原因追查

4、对志愿人员的实验与检测。4<全球化学品统一分类和标签制度>（GHS）包括5部分：导言、物理危害、健康危害、环境危害、附件。要素：

1、按其健康、环境和物理危害对物质和混合物进行分类的统一标准

2、统一危害公示要素，包括标签和安全数据单的要求

第四篇：毒理学练习

毒 理 学 练习

第一章总论

一、论述题

1．试述药物毒性作用的类别并举例说明

2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。

3.试述修复不全导致药物毒性的机制。

二、名词解释:

1.药物毒理学；2.治疗指数 3.安全范围；4.毒物和毒素；

5.靶部位；6.毒性反应；7.变态反应；8.特异质反应；

第二章毒物代谢动力学

一、论述题：

1.试述药物在体内的分布环节的毒性。

2.试述毒代动力学的研究内容。

二、名词解释：

1.毒物代谢动力学；2.吸收；3.分布；4.表观分布容积；5.代谢；6.排泄；7.肝肠循环；8.零级动力学；9.一级动力学；10.半衰期；11.药时曲线下面积；12.血浆清除率

第三章药物对肝脏的毒性作用

一、简答题

试简述药物引起肝损伤的常见类型

二、名词解释：

1.调亡；2.ALT ；3.脂肪肝

第四章药物对肾脏的毒性作用

一、论述题

1.肾毒性药物主要有哪些

2.试述药物对肾脏毒性作用的基本原理

二、简答题

试简述如何测定肾小球滤过率

三、名词解释：

肾小球滤过率

第五章药物对心血管系统的毒性作用

一、论述题：

1.试述药物对心血管组织损伤类型

2.心血管毒性药物的毒性效应和机制

3.四类抗心律失常药物毒性作用机制

二、简答题

1.试简述药物引起心绞痛的作用机制

三、名词解释：

1.药物性心肌病；2.心肌蛋白

第六章药物对呼吸系统的毒性作用

一、论述题

1.试述药物对呼吸系统毒性作用的常见类型

2.肺毒性作用的主要部位

二、简答题

1.试简述药物引起的呼吸道反应有哪些

三、名词解释

肺微粒体酶

第七章药物对神经系统的毒性作用

一、论述题

1.试述神经系统功能损伤的主要类型。

2.试述神经毒性作用的机制。

3．试述产生神经系统毒性作用药物的主要种类。

4．举例说明药物引起神经肌肉损害的临床表现和机制。

二、简述题

简述下述药物及毒素的神经毒性及作用机制:

1.可卡因；2．利血平；3．吗啡；4．异烟肼；5．氨基苷类抗生素；

6．顺铂；

第八章药物对内分泌系统的毒性作用

一、论述题

1、试述丙硫氧嘧啶致甲状腺肿大的毒性机制

二、简答题

1、试简述激素间相互作用方式（3种）；

2、试简述药物对甲状腺毒性的检测方法

三、名词解释

1.下丘脑-垂体-内分泌腺轴；2内分泌腺

第九章药物对免疫系统的毒性作用

一、论述题

1．试述药物通过哪些方式对免疫系统产生抑制作用。

2.试述药物引起的超敏反应的分型、机制及生物学特点

二、简答题

1．试简述免疫毒性检测的临床试验主要有哪些？

三、名词解释

1．细胞因子；2．体液免疫；3．变态反应；4．免疫应答

第十章药物对血液系统的毒性作用

一、论述题

1.试述药源性高铁血红蛋白血症的毒性机制。

二、简答题

1.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷人群为什么要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物?

2.试简述抗肿瘤药对骨髓的毒性作用

三、名词解释：

骨髓抑制、血小板减少症、造血生长因子

第十三章药物致癌作用

一、论述题：

1.试述药物对癌基因的影响过程

二、简答题

1.试简述长期使用激素类药物与肿瘤发生的关系

1、致癌作用；

2、直接致癌剂；

3、间接致癌剂；

4、促癌剂；

5、癌基因

第十四章药物生殖和发育毒性作用

一、论述题

1.药物生殖及发育毒性包括哪几方面的内容

二、简答题

1.试简述药物对致畸敏感期的作用特点

三、名词解释：

1、胚胎毒性；

2、致畸性；

3、致畸剂；

4、母体毒性；

5、至畸指数 第十五章药物的遗传毒性

一、论述题

1.试论述突变引发的后果有哪几方面？

二、名词解释

1、突变；

2、遗传毒性；

3、致突变性；

4、诱发突变

第十六章药物成瘾和药物依赖性

一、论述题

1.试述阿片类药物的成瘾机制

2.试述阿片类药物美沙酮替代戒毒治疗法

二、简答题

1.试述易产生依赖性的药物有哪些。

2．以吗啡为例，论简述戒断综合症的特征及临床表现。

1.精神依赖性；2.生理依赖性； 3.药物成瘾；4.稽延症状 第二十章全身用药的毒性研究

一、论述题

1．试述急性毒性试验的目的及依据。

二、简答题

1.试简述长期毒性试验如何分组及确定给药剂量和周期

三、名词解释

1、LD50；

2、ED50；

3、最大耐受量；

4、最大给药量；死量；

第二十四章药物临床应用的毒性问题

一、论述题

1.试述临床用药产生毒性与机体有何相关性

二、简答题

1.试简述药物中毒急救的一般处理步骤

三、名词解释

1.药源性疾病；2.药物不良反应的自发呈报系统

5、近似致

第五篇：毒理学论文

青岛农业大学 课程结业论文

课程：食品毒理学

学院：食品科学与工程学院姓名：王法鹏（20106463）班级：10级质检专一 指导老师：于春娣

完成时间：2011年12月19日

对鬼臼毒素及衍生物的研究现状及趋势

【摘要】鬼臼毒素是治疗尖锐湿疣最有效的天然药物之一，被美国FAD列为治

疗尖锐湿疣的一线药物；同时，鬼臼毒素在治疗白血病和肺癌等癌症中也有显著

疗效。从鬼臼毒素资源植物考证、鬼臼毒素的研究现状两个方面阐述了目前鬼臼

毒素的研究概况，旨在为鬼臼毒素资源植物的合理开发利用提供科学依据。从鬼

臼的药源分析到分离鬼臼毒素；从生物合成到植物细胞培养技术增加产量的应

用；从构效关系的研究到药理活性研究已成为热点一本文综述相关研究的最新进

展。

【关键词】鬼臼毒素资源植物研究现状衍生物研究现状。

Treatment of condyloma acuminatum of podophyllotoxin is one of the most effective

natural medicines, is the United States FAD for treatment of condyloma acuminatum

of first-line drugs;at the same time, Podophyllotoxin in the treatment of leukemia and

lung cancer and other cancers also have a significant effect.From podophyllotoxin

plant resources research, podophyllotoxin research present situation two aspects of the

current research situation of podophyllotoxin as podophyllotoxin plant resources, to

provide scientific basis for the rational development and utilization of.From

podophyllum medicine source analysis to the separation of podophyllotoxin;from the

biosynthesis of plant cell culture technology to increase the yield of application;from

the structure-activity relationship studies to pharmacological research has become a

hot one this paper reviews the new research progress of related.[key word]Podophyllotoxinplant resourcesresearch statusderivativesresearch status.一、前言

鬼臼毒素，早在1880年就从美洲桃儿七的树脂中分离结晶性成分PT，于

1960年合成品一依托泊苷和替尼泊苷，1971年临床应用，1983年先由美国FDA

批准上市，2002年杨显志等 从云南境内的桃儿七南方山荷叶和川八角莲等植物

中，分离到6株能产PT的内生真菌，为生物合成到植物细胞培养技术增加产量

提供了条件。鬼臼类中药，应用历史悠久，早在《神农本草经》中就有记载。我国目前所用鬼臼类生药，主要包括八角莲属、桃儿七属及山荷叶属多种植物的根

茎及根，具有祛风湿、活血止痛、镇咳平喘、祛痰等功能，近年来研究表明，鬼臼类中药主要成分为鬼臼毒素类芳基四氢萘木脂素,具有较强的抗肿瘤、抗病毒活性，鬼臼黄酮及部分树脂具有镇咳、平喘、祛痰、抑菌作用嘲。临床用鬼臼毒素的半合成衍生物VP—

16、VM—26等治疗小细胞肺癌、淋巴癌、白血病、睾丸癌等问。

二、鬼臼毒素的资源植物及其功效研究

1、鬼臼毒素植物来源

历代本草及药物典籍中亦多有鬼臼的记述，我国有小叶莲为小檗科植物鬼臼的干燥成熟果实“墨地”药用。近代文献中将鬼臼的原植物定为桃儿七。陈毓亨教授考证我国古代所谓鬼臼不是桃儿七，主要种类是八角莲或六角莲，且将鬼臼类植物系统整理，确认其隶属于小檗科，包括八角莲属、桃儿七属、山荷叶属，三属12种植物，我国有10种。

2、药物功效研究

根据市场调查，我国鬼臼仍以民间药用为主，市场上药以59％来源于八角莲，29％来源于桃儿七，7％为南方山荷叶。桃儿七的生药民间叫“鬼臼”。玉簪始记于《本草纲目》以民间鬼臼药用。中医治疗恶性肿瘤主张“辨病辨证”相结合，对脑胶质细胞瘤和胸部肿瘤的剂量可大一些，而对肠胃道肿瘤剂量要小一点，确有一定疗效。对良性肿瘤如子宫肌瘤也有效。

三、鬼臼毒素研究现状

鬼臼毒素是一类具有显著抗肿瘤活性的天然产物，木脂素是一类具有显著细胞毒性的天然活性物质，这类物质主要包括鬼臼毒素、表鬼臼毒素、去甲鬼臼毒素、α—足叶草脂素、β—足叶草脂素、5—甲氧基鬼臼毒素、锡金鬼臼毒素及酮基本木脂素等成分。鬼臼根茎中含有PT、脱氧PT、去氢PT和苦足叶素及苷类物质。鬼臼木脂类及它们的苷类都有抑制癌细胞增殖作用，这类木脂类的细胞毒性主要在于强烈的纺锤体毒性。PT类和微管蛋白结合，致使复制后的染色体不能分离。PT及衍生物因细胞毒性而具有抑制癌细胞增殖的作用，其机理是① 抑制细胞微管聚合，使细胞分裂停止在中期。阻止有丝分裂 ；②抑制拓扑异构酶II活性。形成稳定的DNA拓扑异构酶II一药物分子复合物，造成DNA双链或单链的断裂，导致DNA异常重组；③抑制细胞对胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鸟嘌呤等各类核苷的摄取，从而抑制细胞DNA、RNA以及蛋白质的合成。此外，PT及衍生物都有相连的两个芳香环，能让活泼的氧自由基形成，干扰细胞氧化还原系统。

1、鬼臼毒素类药物的特性与功能

20世纪40年代首次报道鬼臼毒素具有秋水仙碱的作用，并进一步证实鬼臼毒素具有强抗癌活性。60年代中期VP16—213和VM—26问世，临床测试具有广谱抗癌活性：对小细胞肺癌、皋丸癌、白细胞癌、淋巴肉瘤、神经胶质瘤、霍杰金氏症等多种癌症有特殊疗效。

2、鬼臼毒素的作用机理及构效关系

人们对鬼臼毒素抗癌药物进行了研究，在构效关系、作用机理等方面取得了一些进展，并已深入到分子水平。研究表明，鬼臼毒素衍生物由于结构的不同存在2种不同的作用机理；4ˊ位为甲氧基的鬼臼毒素衍生物主要作用于微管而抑制细胞的有丝分裂，使其停止于M期，即阻止微管蛋白形成微管；4ˊ位为羟基的鬼臼毒素衍生物则是通过DNA拓扑异构酶Ⅱ而起作用，使细胞周期终止于G期(DNA合成前期)鬼臼类木脂素还能抑制细胞对胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘧啶、鸟嘧啶等各种核苷的提取，从而抑制细胞DNA、RNA以及蛋白质的合成。

3、天然鬼臼毒素的获得途径

从植物中直接提取鬼臼毒素，在目前看来还是最有效、最经济、最迅速的办法，但也有许多亟待解决的问题，包括资源、持续供给和生态学问题，而且产品的分离纯化步骤繁多、复杂，也是最难解决的问题之一。植物细胞组织培养分化难度大、细胞培养中细胞生长与产物均不稳定，一时无法实现大规模工业化生产。特别是为了适应随着传统中药就要尽可能地逐步做到含单一明确成分的单方，这固然可以通过提纯技术的提高来实现，但如果能够寻找到鬼臼毒素高含量的新资源，则显然更有助于提高经济效益，而利用微生物生产抗生素单体的成功事例为发掘用于工业发酵生产鬼臼毒素类物质的微生物资源提供了很好的启迪。

基于某些内生真菌能产生和其宿主植物相同或相似生理活性物质的特点，对产鬼臼毒素等抗癌药用植物内生真菌的筛选，并通过真菌发酵生产可以得到活性产物。而微生物(真菌)易培养，易控制，生长快，并可通过诱变育种、细胞融合、基因工程等手段改良菌种生产性能，大幅度提高产量，组织工业化生产，因而利

用植物内生真菌发酵生产鬼臼毒素这一新途径具有十分广阔的研究开发前景。

四、鬼臼毒素的研究展望

目前鬼臼毒素的市场需求旺盛，对野生资源植物的过度采挖，导致大多野生资源植物处于濒临灭绝的境地。利用人工途径生产鬼臼毒素是破解市场供应不足和保护野生植物资源的主要途径。尽管内生真菌也可产生鬼臼毒素，但需要投入大量资金建立规模化繁殖的工厂，并且操作过程中动力消耗大，生产效率低下，因此利用内生真菌生产鬼臼毒素困难重重；在利用代谢工程手段生产鬼臼毒素方面，华盛顿州立大学Vincent Burlat教授的研究组在鬼臼毒素生物合成的分子遗传学和生物化学方面，取得了实质性的进展，已经克隆鬼臼毒素生物合成途径上多个基因，并采用异源表达并纯化重组蛋白，结合前体饲喂验证功能，证明了获得的目的基因是鬼臼毒素合成途径上的功能基因，为利用代谢工程手段实现鬼臼毒素的生产奠定了坚实的理论基础。因此，通过克隆鬼臼毒素生物合成途径上的关键酶基因，并借助载体构建手段，将其转入相应的资源植物基因组内，建立高效表达的鬼臼毒素高含量的转基因植株，成为今后开发药用植物、生产鬼臼毒素的发展趋势。

五、结语

鬼臼毒素具有显著的生物活性，在治疗肿瘤．外用治疗尖锐湿疣、牛皮癣有一定疗效。桃儿七、八角莲均属于我国的濒危药用植物，植物体内含有木脂素类化合物，具有广泛的生理活性，经济和药用价值都比较高，尤其是在针对肿瘤的治疗上有广泛的应用前景。但是由于鬼臼毒素资源植物资源量较少，生长速度缓慢及生态保护问题，制约了天然药物的进一步开发。利用代谢工程技术，将其生物合成途径上的关键酶基因进行克隆，并转入其受体植物内，建立鬼臼毒素高效表达的植株，对保护鬼臼毒素植物资源和保证药物供应等有重要指导意义，并为开发植物药生产的新途径提供科学依据。

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