药物毒理学课件

第一篇：药物毒理学课件

?三环类抗抑郁药的药物合用 高压危象 合用：单胺氧化酶抑制剂、增强去甲肾上腺素释放药物 血管a受体过度兴奋 ②药物-神经递质受体相互作用 GABA受体 激动 巴比妥类 镇静、麻醉、中枢抑制 ③药物-信号传导相互作用 电压门控Na通道

利多卡因/普鲁卡因

局部麻醉

抑制

心动过缓 第三水平，长期毒性试验（第二阶段）

（1）动物长期毒性试验（半年以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物2年至癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；（6）短期和长期用药的流行病学资料。

（四）药物毒理学研究 在新药临床试验阶段的任务 第一期临床研究 第二期临床研究 第三期临床研究 不良反应监测 探索安全的人用剂量 安全性 { 大范围的社会考察 提高疗效，降低不良反应 疗效（有效性）不良反应（安全性）第一章?? 总论

一、论述题 1．举例说明药物毒性作用的类别。2.??试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。3.??试述修复不全导致药物毒性的机制。ＧＬＰＳ ? 非临床实验研究工作质量管理规范 ? Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies ? 要点有三：

1、参加研究的人员必须训练有素；

2、从始至终必须有严格的管理和监督；

3、实验的各环节都必须制定出标准操作的归程。

药物不良反应的发生率

据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：（1）住院病人：10%~20%；

（2）住院病人因药物不良反应死亡者：0.24%~2.9%；

（3）因药物不良反应而住院的病人：0.3%~5.0%。

药物毒理学研究意义重大，任务艰巨 中草药的药物不良反应

普遍认为中草药及其制剂比较安全，无不良反应。但近年来，随着中医药事业的发展，中草药及其制剂的应用更加广泛，有关其不良反应的报道也逐年增多，中草药及其制剂的安全性，特别是中草药针剂的安全性，已引起医药界的关注。

中草药及其制剂引致不良反应的机理比较复杂，临床表现多样，可发生在人体各个系统，反应程度轻重不一，其中以过敏反应和毒性反应为多见。

WHO要求医务工作者关注、记录和报告草药的不良反应，以利于保障公众用药安全。

ADR监测的主要方法

鉴于药物不良反应的危害性，WHO在60年代即制订了国际药物监测合作计划，针对药物不良反应进行监测。目前，国际上已有多种监测ADR的方法，这些方法各有其优缺点，但其目的均在于及时、准确地发现不良反应。ADR监测的主要方法有以下几种： ??自发报告系统(spontaneous reporting system)； ??处方事件监测(prescription event monitoring)； ??医院集中监测(intensive hospital monitoring)； ??病例对照研究(case-control studies)； ??队列研究(cohort studies)； ??医学记录链(record linkage)等。

ADR监测方法中哪种最常用?

??在多种ADR监测方法中，以自发报告系统最为常用。

??自发报告系统又称自愿报告系统(voluntary reporting system)，在英国由于该报告系统所用的报告卡为黄色，故称其为黄卡系统(yellow card scheme)。自发报告系统是一种自愿而有组织的报告系统，医务工作人员发现药物不良反应后填表报告监测机构，后者将报表加工整理后反馈，以提高临床安全、合理用药水平。优点：1．监测范围广，能监测所有的患者(包括住院和门诊患者，以及所有上市药品，不受时间限制，可作长期观察)；2.最为经济，不需要昂贵设备，耗资少，便于推广；3.可发现罕见的、新的不良反应，以及特殊人群和药物合用发生的ADR；4.可以及早发现潜在的ADR问题的信号，从而形成假说，提出早期警告。自发报告系统的主要缺点是漏报和不报。迄今为止，自发报告系统仍然是上市药品安全性监测的最主要方法，是WHO国际药物监测合作计划大多数成员国采用的基本方法。

药物毒理学 第三讲 中国医科大学药学院 药物毒理学教研室 郝丽英 第二节

药物毒性作用及其机制 中国医科大学药学院药物毒理学教研室 郝丽英 药物毒性作用发展的潜在阶段 到达 与靶分子相互作用 细胞功能 紊乱，损伤 修复紊乱 毒物 1 2 3 4 毒性作用 Ａ Ｂ Ｃ 步骤 途径

一、从给药部位到靶组织 终毒物： ? 与内源性靶分子起作用，并导致结构或功能改变的毒性作用化学物质； ? 原型药物，药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧。

二、终毒物与靶分子的反应 靶分子 靶分子属性 ??反应性 ??易感性 ??关键功能 反应类型 ??非共价键结合??去氢反映 ??共价键结合??电子转移 ??酶反应 靶分子 结果 ??功能紊乱 ??结构破坏 ??新抗原生成 终毒物 终毒物与靶分子的反应

（一）毒性反应类型

1、非共价键结合： ??氢键和离子键形成；

??终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；

??士的宁与甘氨酸（抑制性）受体结合(阻断），佛波酯与蛋白激酶C结合；

??因为键能相对低，通常是可逆的；

2、共价键结合： ??从根本上改变生物大分子；

??具有不可逆性；

3、氢的吸引： R-SH R-S-S-R

4、电子转移： 血红蛋白Fe2+ 血红蛋白Fe3+

5、酶反应：

蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶

（二）靶分子属性 ??靶分子通常是

也可以是

一般不是 大分子：核酸和蛋白质 小分子：膜脂质 高能化合物：ATP和辅酶A ??靶分子是：

酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。

受体：吗啡与阿片受体。

离子通道：河豚毒素与钠离子通道。

DNA: 黄曲霉素与DNA。

（三）靶分子的毒物效应

1、靶分子功能障碍 吗啡：阿片受体

激活； 佛波酯：蛋白激酶C

激活;阿托品：胆碱能M受体

阻断； 筒剑毒：胆碱能N受体

阻断； 士的宁：甘氨酸受体

阻断； 河豚毒素：钠离子通道

阻断； 长春碱：微管蛋白

防碍聚合； 松胞菌素：肌动蛋白

解聚；

2、靶分子结构破坏： ? 与DNA分子形成加成物

黄曲霉素与DNA:造成复制时核苷酸错配。

阿霉素与DNA：嵌入DNA双螺旋结构。

? 通过交叉联结等使靶分子结构破坏：氮芥

3、新抗原形成 ? 氟烷：肝炎样综合征； ? 药物蛋白加成物：药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏；

三、细胞功能失调导致的毒性 细胞 调节 细胞 维持 基因表达失调 细胞活动失调 内部维持失调 外部维持失调 靶分子 的作用 不适当的： ? 细胞分裂→肿瘤形成，致癌

? 凋亡→组织退化，致畸 如，不适当的神经肌肉活动： ? 震颤、惊厥、痉挛、心律失常 损伤： ? ATP合成、钙调节、蛋白合成、微观功能、膜功能 集成系统功能损伤

如：止血→出血

毒性发展第三步：细胞的调节或维持功能改变

（一）毒物源性细胞调节紊乱

1、基因表达失调：（1）转录失调：

转录: DNA→mRNA 转录因子 外源药物/毒物 配基活化 在极量或发育的关键时期引起配基活化转录因子介导的毒性。

P15 表1-1（2）信号转导失调： 干扰细胞内信号传导系统 例：药物毒性作用引起的凋亡：

烷化剂引起胸腺细胞凋亡

肝毒物引起肝细胞凋亡

（3）信号产生失调： 垂体：促甲状腺激素 TSH 下丘脑：促甲状腺激素释放激素 TRH 甲状腺：甲状腺激素 负反馈 负反馈 氨基连三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥 降低 刺激 刺激 甲状腺肿、甲状腺肿瘤 刺激 负反馈 负反馈

2、细胞活动失调：

药物在中毒剂量时，能通过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。（1）电兴奋细胞活动失调：

神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌 ? 酰肼：降低GABA合成→引起惊厥；

? 利血平：去甲肾上腺素、5-羟色胺和

多巴胺递质耗竭；

? 有机磷：乙酰胆碱酶抑制→乙酰胆碱堆积→激活胆碱受体；

①神经递质水平改变 ? 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性 严重的粘膜溃疡和心肌梗死 抑制去甲肾上腺素摄取 血管a受体过度兴奋 ? 苯丙胺的毒性反应： 心肌梗死 抑制去甲肾上腺素摄取、增强去甲肾上腺素释放 血管a受体过度兴奋

（三）特异质反应（idiosyncrasy）? 用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。

? 特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。

? 抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。

（四）致癌性（carcinogenesis）? 属于长期用药产生的毒性： 遗传毒性致癌物 非遗传毒性致癌物 致癌 ? 可以是迟发效应： 己烯雌酚 胚胎 20-30年 阴道癌 参见第21页 图1-4 ? 已被列入致癌物或能致癌物的有： 乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、? 已有致癌报道： 利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。

（五）生殖毒性和发育毒性(reproductive and developmental toxicity）生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。

发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。

多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影响。

（六）致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity)? 药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）。

?

染色体畸变（数目及形态）；

遗传物质损伤（碱基取代和移码突变）突变的后果 损害细胞排除。DNA 损害 血液系统疾病、癌变（致癌毒性）畸变（致畸毒性）损害细胞成活。速发性毒性作用：治疗过程中，给药后不久出现的。迟发性毒性作用：给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效应：停药或减量后可以逐渐减轻消失。不可逆性毒性效应：一旦出现，就不可逆转。局部毒性作用： 全身毒性作用： ??药物研制开发（临床前研究）时如何观察药物的毒性作用 ??新药物临床前药理毒理研究的主要内容: 一般药理研究 急性毒性作用 长期毒性作用 特殊毒性作用 部位局部反应 毒理学研究 毒性作用 安全性药理研究 副作用 药物是一把双刃剑 致病 药理学 药物毒理学 安全合理用药 Pharma-cology 治病 Pharmaceutical Toxicology 药物毒性作用类别 药物不良反应 副反应 后遗效应 停药反应 毒性反应 变态反应 特异质反应

毒性作用 致癌性

致畸性

致突变性

药源性疾病 第一章?? 总论

一、论述题 1．举例说明药物毒性作用的类别。2.??试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性和新药上市后仍应注意的问题。3.??试述修复不全导致药物毒性的机制。

二、解释下述概念: 1.??药物毒理学；2.??治疗指数（therapeutic index）；3.??安全范围(marhin of safety)；4.??毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.??靶部位（target site）；6.??量反应（graded response）；7.??质反应（all-or-onen response）；8.??变态反应（allergic reaction）；9.??特异质反应（idiosyncrasy）；10.毒性反应（toxic reaction）；11.迟发性毒性作用（delayed toxicity）；12.不可逆性毒性效应（irreversible toxic effects）；

药物毒理学 第二讲 中国医科大学药学院

第二篇：药物毒理学总结

1.药物毒性作用包括哪些类型？并分别解释其含义

（1）一般毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应

（2）变态反应：机体对药物产生的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应（3）致癌作用

（4）生殖毒性和发育毒性：生殖毒性指针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性/发育毒性指出生前接触药物，从而影响个体从受精卵到性成熟青春期的生长发育过程。关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性

（5）致突变与遗传毒性：某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人类本身及后代的影响

（6）特异质反应：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同

（7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性

2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性

（1）目的是通过研究出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围，从而预测人类临床用药的可能毒性，以制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围；为新药进一步结构改造提供依据。

（2）意义：确保临床用药安全

（3）局限：仍不能完全排除新药上临床时的风险。

（4）原因：1）新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。2）另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。有以下五点：

①试验动物和人对药物反应的种属差异。

②试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。

④毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。3.试述副作用与毒性作用的区别（1）副作用：在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用

（2）毒性作用：通常是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。4.机体对药物损伤修复不全时可导致哪些主要后果？

（1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶损伤邻近的健康组织

（2）组织坏死：在足够大的剂量下，药物（毒物）引起损伤并抵抗修复，使损伤继续进行，导致组织坏死

（3）纤维化：是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态，由于细胞损伤激发大量细胞增生和细胞外基质生成，细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症（4）致癌：①DNA修复失败 ②凋亡失败 ③终止细胞分裂增殖失效 5.定量描述或比较药物毒性作用的参数

（1）致死剂量或浓度（2）阈值（3）LOAEL（4）NOAEL（5）安全限值或实际安全剂量（6）毒作用带（7）效价强度和效能

（8）治疗指数和安全范围

6.药物引起肝损伤的主要类型有哪几种？肝细胞易于受到药物损害的区域在哪里？

（1）肝细胞死亡。许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞，大致细胞变性坏死。药物所致的肝细胞损伤的毒性机制一般有：脂质过氧化、不可逆地与大分子结合、线粒体损伤、钙超负荷、破坏细胞骨架、抗体介导的免疫攻击

（2）脂肪肝。导致脂质在细胞中聚集的潜在化学作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯与脂蛋白结合降低、VLDL转运受阻、经由线粒体的脂质氧化损害、脂肪酸合成增加。

（3）胆汁淤积。有些胆汁淤积是由各种严重的肝细胞损伤所致。当肝脏受损时，可继发引起胆汁淤积。许多药物可以引起肝坏死并伴有少量胆汁淤积；有些药物可产生原发性胆汁淤积同时伴有肝坏死；而一些药物引起胆汁淤积却无肝细胞损伤。

（4）血管损伤。肝脏血管内皮细胞也是肝毒性药物的潜在靶位，肝内血流受阻继而引发组织缺氧，导致肝脏坏死或者充血性肝纤维化。紫殿肝是另一种血管损伤，其毒性机制目前不明。

（5）肝纤维化。慢性肝损伤晚期常可以引起胶原纤维蓄积而导致纤维化，最常见的例子是长期饮酒。

（6）过敏性肝炎。有两种类型。一是胆汁淤积型，以氯丙嗪为代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，与病毒性肝炎类似。

（7）肝肿瘤。亚硝酸盐、性激素、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥和具有遗传毒性的药物均有产生肝脏肿瘤的可能。（8）肝腺泡3带细胞色素P450蛋白含量高，该区是大量药物和化学物质生物转化的场所，是肝中毒的主要靶部位

7.简述肝损伤评价的主要血液学试验有哪几种

（1）血清白蛋白：肝脏损伤后肝脏合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈正比。

（2）凝血酶原时间：肝脏合成很多凝血因子，其受损后可导致凝血时间变长。

（3）血清胆红素：急性肝损伤、胆汁淤积性损伤或胆道梗死时，血清胆红素水平升高。（4）燃料廓清试验：试验设计染料被肝脏清除以及其从血液中消除的速率。（5）药物廓清试验：设计是基于肝脏损伤对生物转化的影响。（6）血清肝脏酶测定：主要有ALT、AST、ALP和GGTP等 8.简述 NSAIDs引起的三种不同类型的肾毒性作用（1）急性肾功能衰竭

①表现：使用大剂量NSAIDS后数小时可引起；表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；停药后通常可逆转

②原因：正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血（2）镇痛剂肾病

①表现：长期服用NSAIDS，尤其是对乙酰氨基酚（>3年）引起，不可逆：乳头坏死伴慢性间质性肾炎

②机制：慢性缺血继发；细胞内反应性介质形成（对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物。）（3）肾间质肾炎

①病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停药后，1-3个月内改善

9.庆大霉素和头孢唑啉引起肾毒性的原因分别是什么？（1）庆大霉素：氨基苷类抗生素的肾毒性发生，是由于本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积，且氨基苷类药物可破坏溶酶体膜

（2）头孢唑啉：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死

10.简述药物引起肾脏毒性作用的主要机制（1）NSAIDs（非甾体抗炎药）：第一种情况是使用大剂量NSAIDs后引起的急性肾功能衰竭，机制可能是正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。第二种情况是长期使用NSAIDs后造成不可逆的肾毒性。机制尚不明。

（2）氨基苷类抗生素：本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积。

（3）第一代头孢：其机制是近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度。

（4）马兜铃酸肾病。

（5）其他药物，如四环素类、两性霉素B、环孢素等 11.了解评价肾小球和肾小管损伤的主要指标（1）肾小球滤过率（GFR）

概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量 正常值：约为125ml/min（2）肾血流量（RPF）正常值：600－800ml/min 测定方法：对氨基马尿酸法

（3）内生肌酐清除率、菊粉清除率

12.肾脏容易受到药物毒性损伤的主要原因是什么？（1）肾脏血供应量大，化合物滤过、浓集多。（2）肾小球：

①肾小球由毛细血管构成，因而肾脏内皮细胞表面积较大，易致免疫复合物大量沉积，造成免疫性肾损伤；

②肾小球系膜被称为“清道夫”，具有吞噬和清除毒物和异物的功能，但也可因此产生某些药物所致的系膜增生和免疫复合物沉积。③药物损伤基膜可导致血浆蛋白渗出增多（3）肾小管

①肾小管上皮细胞的分泌和重吸收功能，使其胞内药物浓度较高； ②浓缩尿液使肾小管腔内某些药物或其代谢产物的浓度也随之增高，与小管上皮细胞表面接触可造成损伤；

③肾小管内pH的变化影响药物溶解度，易发生药物沉积。肾组织的高代谢活性：每克组织的耗氧量仅次于心肌，含有多种酶，因此易受缺氧、毒素(代谢抑制物、尤其是硫氢基结合物质)、免疫因素或药物的损伤

13.肺对药物代谢的作用与药物的肺损伤有何关系？

（1）无纤毛的支气管上皮细胞(Clara细胞)： Clara细胞有P450细胞色素酶系，许多药物都需要P450活化。

（2）药物吸入呼吸道后可能直接损伤呼吸道及肺，经其它途径吸收的药物也可作用于肺。（3）肺脏氧气负荷高，当进一步代谢药物时，易出现氧自由基损伤。14.呼吸道吸入药物的理化性质与其呼吸系统损伤有何关系？

（1）气体的水溶性与其在呼吸系统达到的深度和毒性作用有重要关系。

①高水溶解性的气体只能到达鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。水溶性大的气体可对接触局部产生刺激作用，主要在接触局部或上呼吸道引起局部急性炎症反应。

②水溶性差的气体能进入肺泡，产生毒性作用。如O3，NO2。有些气体还可进入肺循环，随血液分布到全身，如吸入性全麻药、CO，H2S。一般对上呼吸道刺激性小，吸入后不易发觉，易进入呼吸道深部对肺泡产生刺激和腐蚀作用，易导致化学性肺炎或中毒性肺水肿等。（2）对于雾化吸入的药物微粒，其直径大小是决定在呼吸道内沉积部位的主要因素。大量沉积于肺泡的微粒难以被巨噬细胞完全吞噬和清除，会造成持续性的，难以消除的肺部炎症和肺纤维化等伤害。

15.药物呼吸系统损害的主要类型和毒理学机制是什么？（1）抑制呼吸：各种中枢性麻醉药、中枢性镇痛药、镇静催眠药均对呼吸系统有抑制作用，中枢性呼吸麻痹是药物急性中毒致死的主要原因。（2）呼吸道反应：

①鼻塞：由药物舒张鼻部血管，引起鼻组织水肿、充血，影响鼻腔通气。②喉头水肿：大多属于I型变态反应。

③哮喘：主要的作用机制有：诱发变态反应、影响支气管平滑肌的神经调节（拟胆碱药物引起支气管平滑肌收缩）、干扰呼吸道活性物质的代谢（白三烯）、对呼吸道的局部刺激（呼吸道吸入给药刺激）。

④咳嗽：血管紧张素抑制剂可能通过减少缓激肽降解，使气管-支气管的缓激肽、前列腺素和P物质局部浓度升高，增强了呼吸道的反应，易引起咳嗽。（3）肺水肿：由于肺脏血流丰富、组织疏松，药物引起的各种肺损伤、肺血管通透性增高，以及血容量过大等均容易引起程度不同的肺水肿。临床用药引起肺水肿最常见的原因是静脉滴注给药时，短时间内大量输入液体。（4）肺炎及肺纤维化：药物引起的肺炎症性损伤可以是药物或其他代谢物的直接毒性作用，也可以是代谢中产生的自由基（博来霉素、呋喃妥英）以及药物诱发的肺部变态反应等间接毒性作用引起。各种长期的肺脏损伤都可引起肺纤维化。

（5）肺栓塞：用药后引起的外周血管内皮损伤，血液高凝状态等诱发了静脉栓塞形成。（6）肺出血。肺部血管丰富，各种抗凝血药、抗血小板药和纤维蛋白溶解药的过量使用都可能诱发肺出血。

（7）肺动脉高压。在缺氧、炎症等刺激和损伤的情况下，肺动脉血管容易收缩、痉挛而出现肺动脉高压。

（8）鼻黏膜纤毛毒性。药物及制剂成分损伤鼻腔黏膜的上皮细胞，造成纤毛脱落和纤毛运动停止，影响鼻腔的自洁功能。

16.检查药物呼吸系统损害的主要指标和意义有哪些？（1）呼吸功能检查：包括通气功能和换气功能，可以反映药物对呼吸系统功能损伤的情况。（2）组织形态学检查：可以形态学观察：有无出血、水肿、肺实变、肺气肿、肺纤维化等急、慢性病理变化。

（3）支气管肺泡灌洗液（BALF）检查。灌洗液的细胞和生化指标分析，敏感度高，是肺脏毒理学检查中重要的实验方法之一。

（4）肺组织羟脯氨酸测定。可反映早期肺纤维化的病理变化，特异性好、相关性强。（5）物理学检查。可进行连续的动态观察。

17.药物引起神经系统损害有几种类型？主要机理是什么？

一、脑损害(一)药源性头痛(二)药源性癫痫发作

(三)药源性昏迷和脑病。药源性昏迷的发生可能是药物通过对中枢神经系统的直接神经毒性作用、对大脑代谢的间接作用或者通过改变大脑的血流状况而引起

二、脊髓损害。大剂量造影剂作股动脉至主动脉造影可产生横贯性脊髓炎，多数患者后遗症有痉挛性截瘫；破伤风疫苗可致胸腰段脊髓炎。

三、药源性神经疾病。一些药物可能具有脑神经和外周神经的毒性作用，引起神经毒性症状。受到影响的脑神经包括视神经、动眼神经、嗅神经等。脑神经损害主要有耳毒性和视神经毒性等。受到影响的外周神经包括感觉神经和运动神经。细胞毒剂如长春生物碱、异环磷酰胺、铂化合物、氟尿嘧啶以及紫杉醇等可能引起脑神经毒性和外周神经毒性。

四、药源性锥体外系疾病。药物引起的锥体外系疾病(即运动疾病)包括帕金森综合征、急性肌张力失常、急性静坐不能和迟发性运动障碍等。

五、神经肌肉损害。

①、药源性重症肌无力综合征

氨基苷类药物神经-肌肉阻滞作用的机制是与突触前膜上“钙结合部位”结合，当神经冲动到达神经末梢时，Ca2+内流受阻，从而阻止乙酰胆碱的释放。②、药源性肌病

其机制可能与药物使肌肉生化功能发生障碍，引起肌肉和神经发生退行性变性，或诱发电解质、酸碱平衡紊乱等有关。

六、精神异常

18.药物神经毒性损伤有什么特点？(1)CNS受毒物攻击的靶部位多。

(2)神经系统反应敏感、迅速，毒物作用引起的神经功能改变出现较早。

(3)CNS新陈代谢率高，不仅易受到毒物的直接损害，也易受毒物对供血、供O2和血糖的影响而间接受到损害。

(4)神经元细胞缺乏再生能力。

(5)神经纤维受损后的修复过程十分缓慢。

19.抗精神失常药物的主要毒性作用和机制是什么？

抗精神病主要引起锥体外系疾病(即运动疾病)，包括帕金森综合征、急性肌张力失常、急性静坐不能和迟发性运动障碍等。（1）药源性帕金森病

药源性帕金森病是药物在神经基底核中影响多巴胺神经递质所致的不良反应，发生机制可能与药物耗竭突触前多巴胺或阻滞突触后多巴胺受体有关。（2）药源性急性肌张力障碍。

（3）急性静坐不能。是一种客观的不安的感觉，通常不能保持平稳状态，是抗精神病药物最常见的运动副作用。（4）药源性迟发性运动障碍。迟发性运动障碍是一种慢性疾病，包括舞蹈病样运动，手足徐动或有节律的定性运动。

20.氨基糖苷类抗生素有哪些神经毒性?机制是什么？ 氨基苷类抗生素具有前庭毒性和耳蜗毒性。耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内外细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛膜上钠离子泵发生障碍，从而使细胞受损。

神经系统对药物毒性损伤易感性的因素有哪些 血-脑屏障与血-神经屏障 神经元的不可再生性

大脑对能量代谢的高敏感性 神经细胞特有的轴突和髓鞘结构

广泛而持续存在的神经冲动和突触传递

21.药物对肾上腺的主要毒性表现有哪些？

（1）促激素源性萎缩：长期大剂量使用糖皮质激素，ACTH分泌受到抑制，肾上腺皮质出现萎缩，停药后肾上腺皮质恢复功能需6个月以上。

（2）损伤性萎缩。原因：肾上腺细胞受到药物的直接损伤（3）肾上腺髓质增生。原因：激素的促增殖作用 例如：长期使用生长激素诱发嗜铬细胞瘤

抗精神失常药引起的催乳素分泌增加导致肾上腺髓质增生

22.药物肾上腺毒性作用的主要评价指标有哪些？这些指标有何意义？（1）肾上腺重量测定。

（2）肾上腺内抗坏血酸（Vit C）含量测定。ACTH剂量、应激强度与Vit C下降的对数值成正比。急性中毒时，肾上腺内Vit C含量是评价肾上腺功能活动的灵敏、可靠的指标，比重量敏感；

（3）肾上腺内胆固醇含量测定（与Vit C意义类似）。

（4）嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数：皮质激素浓度的增加能引起血循环中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的减少，而且减少的百分率与剂量明显相关。嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数能评价肾上腺皮质功能活动的情况。

23.药物对内分泌系统毒性作用的主要特点和机制是什么？（1）主要特点是;内分泌气管的化学损伤最常发生在肾上腺。（2）机制有：

①干扰促激素的生物合成或分泌。②作为拮抗剂，对抗激素的作用。

③与血循环中的蛋白发生结合，改变结合激素与游离激素的比率。④改变垂体-靶器官激素的相互关系。

24.药物对心血管毒性作用的主要靶点或途径有哪些？（1）改变Na+通道，Ca2+、K+通道稳态。（2）β肾上腺素受体

（3）磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等（4）线粒体DNA聚合酶

25.强心苷诱发心律失常和视觉异常的毒性作用机制是什么？

强心苷可与Na+-K+-ATP酶结合并抑制酶的活性，细胞内Na+ 增多，通过Na+-Ca2+交换，使得Ca2+内流增多或者外流减少。Ca2+增多从而诱发心律失常。同时强心苷还可以兴奋迷走神经。

强心苷类：抑制视网膜Na+-K+-ATP酶，引起视觉异常。

26.心肌受损的酶学和蛋白生化检查的主要指标有哪些？各有什么意义？（1）心肌酶谱。

①乳酸脱氢酶：特异性不高。

②天门冬氨酸转氨酶：因其特异性不高（2）心肌蛋白

①肌红蛋白：当心肌和横纹肌损伤时，血液中含量增加。因为肌红蛋白的敏感性高故而是评价心肌损伤最早的标志物之一。

②肌钙蛋白：测定肌钙蛋白的亚单位的浓度可以反映心肌受损的严重程度。

27.药物对血液系统毒性作用主要包括哪些方面？

（1）对红细胞的毒性：对血红蛋白氧结合的竞争性抑制；破坏红细胞造成循环红细胞数降低的药源性贫血

（2）对骨髓的毒性：骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应。（3）对白细胞的毒性：:粒细胞减少症、药源性白血病。

（4）对血小板以及止血功能的影响：主要包括血小板减少症和血小板功能障碍、和出血性疾病

28.试述药物如何引起高铁血红蛋白血症

（1）非那西丁转化后生成亚氨基醌，能使血红蛋白变成高铁血红蛋白（2）硝酸酯类与血管平滑肌中巯基结合，至使酶消耗过多

29.引起骨髓抑制最常见的药物是哪一类？

（1）肿瘤化疗药：骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应，主要是通过影响白细胞尤其是中性粒细胞、血小板、红细胞等快速增殖分化细胞，达到一定程度即造成骨髓抑制。

（2）二类是与药物剂量关系不大、与体质特异性有关，导致持续的骨髓抑制。常见的药物有氯霉素、保泰松、磺胺药物等。可能是由于患者骨髓造血干细胞存在某种遗传代谢缺陷而对氯霉素等敏感所致。

30.药物引起的溶血主要有哪几类？ 高铁血红蛋白血症（非那西丁）、免疫性溶血（甲基多巴、青霉素）、氧化性溶血（奎宁、磺胺）、非免疫性溶血（止痛剂滥用综合征）

31.药物对粒细胞有哪些主要的毒性作用？（1）主要的发生机制是由于长期大剂量用药，直接损伤造血干细胞或阻碍了幼粒细胞的合成，抑制了粒细胞的增殖和分化，达到一定程度即引起骨髓抑制。

（2）糖皮质激素、乙醇可以影响粒细胞的吞噬作用的对微生物的摄入，放射造影剂成分具有抑制粒细胞功能的作用。

32.药物引起组织损伤的机体免疫系统反应主要可分为哪几类？

（1）Ⅱ型变态反应：:抗体依赖型细胞毒过敏反应，是由抗体与靶细胞表面的抗原相结合而介导，可通过不同的机制而引起细胞损害

（2）Ⅲ型变态反应：又名免疫复合物介导的过敏反应，免疫复合物可沉积于组织造成广泛损害。最常累及的靶位是位于肺、关节和肾脏的血管内皮，也可累及皮肤和循环系统。（3）Ⅳ型反应：Ⅳ型反应的表达需预先与药物接触及T细胞敏感化。T细胞与抗原反应并释放淋巴因子，吸引巨噬细胞到该位点而导致炎症反应

（4）药源性自身免疫反应：指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达。

33.请分别列举几例易导致免疫抑制作用的药物以及导致I型过敏反应的药物（1）抑制免疫细胞的增殖：抗肿瘤药、环磷酰胺

干扰免疫细胞的分化和功能：糖皮质激素，环孢素A，雷帕霉素等（2）I型过敏反应：青霉素，磺胺药，普鲁卡因，碘类化合物

34.药物引起免疫抑制、过敏反应和自身免疫反应的机制分别是什么？（1）免疫抑制：抑制免疫细胞的增殖和分化、抑制T细胞的分化（2）过敏反应：药物形成半抗原-载体复合物、药物作为直接抗原物质、促进过敏介质释放、药物毒性损伤诱发共刺激信号、干扰TH细胞的分化与功能。

（2）自身免疫反应：干扰免疫器官的负性筛选、药物毒性损伤诱发共刺激信号、暴露和提呈自身抗原、干扰细胞免疫基因的表达、诱发交叉免疫反应。

35.药物对免疫系统的毒性作用有哪些类型？

（1）药物引起免疫抑制：抑制免疫细胞的增值和分化、抑制T细胞的活化。

（2）药物引起过敏反应：:I型速发型过敏反应、II型抗体依赖性细胞毒过敏反应、III型免疫复合物介导的过敏反应、IV型细胞介导的过敏反应

（2）药物引起自身免疫反应：①甲基多巴引起的血小板减少和溶血性贫血。②肼屈嗪等药物引起的类系统性红斑狼疮。③氟烷引起的免疫性肝炎。

免疫毒性检测的主要器官和组织有哪些（1）免疫球蛋白值（2）T细胞和B细胞值（3）皮肤变态反应

（4）淋巴细胞体外功能试验（5）抗核抗体分析

36.药物的理化性质与药物透皮吸收有什么关系？

（1）第一阶段（渗透相）中，非脂溶性物质不易通过表皮，特别是分子量＞300的水溶性物质

（2）第二阶段（吸收相）中，真皮组织疏松，故而脂溶性对药物通透能力不起决定作用。由于药物进入血液循环前遇到的组织液和淋巴液的主要成分是水，所以药物在此进一步扩散的速度主要取决于其水溶性，故而只有同时在脂水中溶解的药物才易被透皮吸收。

37.试述药物对皮肤的毒性类型。1．原发性刺激

(1)改变皮肤结构的损伤：化合物作用皮肤后使表皮的完整性被破坏

(2)药物性皮炎：药物作用皮肤后，可以从轻度红斑、丘疹到水痘，药物与皮肤接触后即可发生。而且，发病仅限于直接接触部位，边缘清楚。造成药物性皮炎的药物有阿司匹林、磺胺类、巴比妥类。

(3)皮肤色素沉着：例如二甲基亚砜、丙烯腈。

2．皮肤过敏反应：属于第Ⅳ型变态反应，即迟发型变态反应.3.皮肤光敏反应

（1）光毒性反应：即药物在日光下，形成有毒物质，如氯丙嗪、荧光染料。损伤主要发生在表皮层。发病急、病程短、消退快。

（2）光变态反应：药物在日光照射下，形成具有半抗原作用的物质；与皮肤组织蛋白质结合成致敏原，但再次接触日光时发生反应。例如，灰黄霉素和去甲金霉素。损伤主要发生在真皮层。发病有一定潜伏期，病程可反复发作。

4、药物皮肤毒性的特殊类型

①、超敏反应综合征 ②、氨苯砜综合征 ③、红人综合征 ④、经皮肤吸收的全身毒性 ⑤、对皮肤附属器的毒性

38.眼睛对药物毒性作用敏感的主要因素有哪些？（1）血流丰富：睫状血管系统和视网膜血管系统（2）含有丰富的黑色素

（3）含有多种转化酶，锌含量高

（4）中枢视觉系统比脑其他部位更易受到药物损伤

39.抗结核药物对视觉的主要毒性作用和机制是什么？

（1）抗结核药乙胺丁醇机制：与在脉络膜、视网膜和视神经的碳酸酐酶、乳酸脱氢酶和醇脱氢酶辅基中的锌螯合，导致代谢紊乱。

（2）抗结核药异烟肼影响正常的维生素代谢，引起视神经炎和视神经萎缩的毒性作用，可以同时服用维生素B6 以预防。

40.可能诱发眼压升高的主要药物及机制。

阿托品类散瞳药对闭角型青光眼或浅前房患者，点眼后可使眼压明显升高，有诱发青光眼急性发作的危险。

41.药物特殊毒性的概念、特点和主要研究内容。

（1）药物的特殊毒性包括致突变性、致癌性、生殖和发育毒性、依赖性。（2）特点是：周期长、发生率低、毒性反应大。

（3）主要研究给药时间较长或在特殊条件下才会出现的发生率低但能造成严重后果的毒性反应。研究目的是通过评价新药是否具有致突变性、致癌性、生殖和发育毒性及潜在的依赖性，为新药的安全性评价提供科学依据 42.药物诱发突变可能带来哪些后果？

43.胚胎的发育过程和药物的毒性作用有什么关系？（1）早胚期：药物在此期的毒性作用表现为胚胎死亡，引起流产。（在啮齿类动物表现为胚胎吸收），一般不引起畸形。（2）后胚期和胎儿期：药物在此期的毒性作用可造成组织、器官的结构和功能缺陷，以及死胎。表现为生长迟缓，神经、内分泌、免疫机能发育障碍，畸形，流产等。其中，引起畸形的最敏感阶段是胚胎的器官形成期（人类为怀孕前3个月），人类神经系统和生殖系统分化持续时间长，人类孕期3个月后致畸药仍可导致这两个系统的畸形，主要为功能受损。

44.易产生依赖性的药物有哪些?（1）麻醉药品：主要指阿片类物质，广义上还包括卡因类、大麻类、合成麻醉药品

（2）精神药物：精神药物是指直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性的药品。主要包括镇静催眠药、中枢兴奋药、抗焦虑药，以及具有致幻作用的物质等。

（3）其他具有依赖性潜力的化学物质，主要为非麻醉性镇痛药。

45.阿片类药物的依赖性产生主要涉及哪些神经核团或通路的异常变化？

（1）蓝斑核是最重要的阿片类身体依赖性的调控部位。阿片戒断症状发作时，蓝斑核的放电频率大幅度增强，向蓝斑核内注射阿片拮抗剂可诱发戒断症状，且比脑室内给药产生的戒断症状更严重。损毁蓝斑核可减轻阿片戒断症状。

（2）兴奋性氨基酸系统。LC内去甲肾上腺素能(NA)神经元的高兴奋性、谷氨酸(GLu)水平增高与身体戒断症状表达之间具有密切联系。谷氨酸能使多巴胺能神经元活动进一步增强，是引起“心理渴求感”的重要原因。

（3）5-羟色胺(5-HT)系统。许多研究证实，急、慢性接受吗啡的动物，5-HT合成增加，中枢5-HT水平增高。

（4）GABA系统。巴比妥类药物身体依赖性明显：发热、体重下降、腹痛、腹泻、中枢兴奋甚至惊厥等。GABAA受体是巴比妥类药物的作用的靶受体，与其依赖性的产生有直接的重要关系

46.述用于戒毒治疗的化学药种类和机制。（1）作为替代药的阿片受体激动剂 代表药物为美沙酮、丁丙诺啡。用维持时间长、成瘾性较低的阿片μ受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使戒断症状逐渐消失（2）非阿片受体作用的药物： 可乐定。

机制：蓝斑核是中枢神经中去甲肾上腺素(NA)分布最密集的区域，产生的NA占大脑全部的70%左右。阿片类药物抑制蓝斑区的NA活性，从而引起α肾上腺素能受体数量增加。骤停使用阿片类物质则会出现NA释放增加，产生阿片类戒断综合征。可乐定作为α2受体激动剂，在突触前与α2受体结合使蓝斑核NA释放减少。可使得阿片类戒断综合征的大部分症状获得缓解。

（3）阿片受体拮抗剂 纳曲酮、纳洛酮，口服用于防止复吸 机制：患者从长期对阿片类依赖的状态下骤然解脱出来后，由于神经内分泌系统功能不平衡，出现稽延性症状，如顽固性失眠、焦虑、周身疼痛等。稽延性症状是导致复吸的主要原因之一。（稽延性戒断症状：急性戒断症状消退以后，多数人通常仍然具有尚未恢复常态的主观感觉，主观上也遗留下不安、焦虑、疼痛与睡眠困难等症状）纳曲酮作为阿片受体完全拮抗剂，对预防阿片类依赖者脱毒后的复吸具有肯定的辅助治疗作用。

47.局部用药的毒性试验包括哪些内容？ ①、皮肤用药的毒性研究 包括皮肤用药的急毒、长期毒性试验、皮肤刺激性、皮肤吸收、皮肤过敏、皮肤光毒性等试验。

②、眼睛用药刺激性试验。③、肌肉注射局部用药刺激性试验 ④、静脉给药局部刺激性试验 ⑤、滴鼻剂和吸入剂的毒性试验 ⑥、直肠、阴道制剂的毒性试验

48.创新药物的临床前研究包括哪些药物毒理学的研究内容？

优良的临床前毒理研究包括急性毒性、长期毒性、特殊毒性和其他有关毒性试验。

一、安全药理学试验：核心组合试验、追加和补充试验。核心组合试验研究受试药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等重要生命功能的影响。追加是在对已有的临床试验结果产生怀疑后后追加的对上述系统的深入研究。补充是指除上述系统外其他系统功能的影响的研究。

二、急性毒性试验：24H内一次或多次给予动物受试药物后观察所产生的毒性反应。

三、长期毒性试验：连续给药14D后观察药物对动物的毒性反应。

49.从临床应用角度，药物毒性作用包括哪些类型，这些类型的含义和特点如何？

①、变态反应。也称过敏反应，是非肽类药物作为半抗原与集体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应，常见于过敏体质病人。特点是反应性质与药物固有的效应以及所用剂量均无关，用药理拮抗药无效。

②、毒性反应。是指剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织（器官）发生的危害性反应。特点是一般比较严重，但可以通过临床前药物安全性评价预知避免。

③、致癌性。药物的致癌性主要是通过损伤遗传物质产生肿瘤，也可以通过非遗传物质损伤途径产生。还可以是迟发的反应。

④、生殖毒性和发育毒性。生殖毒性主要是针对育龄人群，用药后对生殖系统、与生育有关的神经系统或内分泌系统产生的毒性效应。发育毒性则特指孕期用药，药物直接对胚胎产生的影响，可体现为胚胎器官形成期接触药物出现的形态畸形，或其他发育阶段接触药物，出现的功能异常或发育迟缓为主的毒性反应。⑤、致突变与遗传毒性。主要关注用药后对遗传物质引起的损害。

⑥、特异质反应。个体药理遗传异常，对某些药物反应异于常人。通常反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。但其不是免疫异常反应，因此没有预先致敏过程。

50.创新药物的临床前研究包括哪些药物毒理学的研究内容？

优良的临床前毒理研究包括急性毒性、长期毒性、特殊毒性和其他有关毒性试验。

（1）安全药理学试验：核心组合试验、追加和补充试验。核心组合试验研究受试药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等重要生命功能的影响。追加是在对已有的临床试验结果产生怀疑后后追加的对上述系统的深入研究。补充是指除上述系统外其他系统功能的影响的研究。

（2）急性毒性试验：24H内一次或多次给予动物受试药物后观察所产生的毒性反应。（3）长期毒性试验：连续给药14D后观察药物对动物的毒性反应。

51.新药评价的定义

新药评价：指新药从发现到上市的全过程。包括：

活性筛选、药学评价、临床前药理学和毒理学评价、临床药理学评价及上市后监督管理

52.新药评价的目的和意义

（1）目的：使安全、有效、优质、稳定的药 品上市。（2）意义： 防止药害，保障人民群众健康；

防止假药，维护社会稳定(三乱)；

学科发展，为我国新药评价与国际市场接轨奠定基础

53.药品的特殊性主要体现在哪些方面（1）专属性：用于人体，不得不用；

（2）双重性：或双刃性，有利有害，挥之不去；（3）限时性：有效期严格；

（4）质控性：GLP、GCP、GMP、地标/国标

54.我国的重大药害事件：

齐二药”假药案件（亮菌甲素注射液）、“欣弗”劣药案、“广东佰易”案、奥美定案

55.药学评价主要内容

（1)研究新药的化学结构、理化性质、鉴别、检查和含量测定方法；（2)研制出适合于工业生产的原料药及其制剂的技术工艺路线；（3)研制出安全、有效、可控、稳定和使用方便的新药剂型；（4)研究原料药和制剂的稳定性；

（5)制订原料药及其制剂的质量标准；（6)提供临床前评价和临床试验所需的药品

56.化学原料药质量标准的主要内容有哪些？

（1）性状：外观、色泽、嗅、味、结晶性、吸湿性等。

（2）理化性质：熔点、凝点、馏程、相对密度、折光率、比旋度、吸光系数、黏度、溶解度、油水分配系数、解离度、晶型等。

（3）鉴别 ：化学反应法、色谱法、光谱法。（4）检查：检查杂质及及控制限度。

（5）含量（效价）测定：理化方法、生物学或酶学方法

57.剂型的选择和设计需考虑哪些方面？

（1）药物的理化性质和生物学特性：一般特性(色泽、气味、密度、硬度、粒径、吸湿性、可压性、挥发性等)、多晶现象、溶解度和溶解速率、油水分配系数和解离度、稳定性。（2）临床治疗的需要（3）临床用药的顺应性

58.简述药物稳定性研究的目的 稳定性研究目的：基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息

59.急毒、长毒试验的目的（1）急毒目的：

了解新药急毒的强弱；

化学物质的急性毒性分级标准（WHO，1977）求出相对毒性参数：LD50、TI、SM等 为长毒等提供剂量设置依据；

获取新药毒性反应信息，为临床毒性监护提供参考：如中毒症状、靶器官、致死原因、种属差异等

（2）长毒：

预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；

判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织； 如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平

推测第一次临床试验的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围； 为临床不良反应监测及防治提供参考

60.长毒试验的动物要求（种类、数量、年龄等）种类：在重复给药毒性试验前应采用合适的试验方法对实验动物种属或品系进行选择，一种啮齿类（大鼠）加一种非啮齿类（犬）。（不同情况中药、天然药物的试验要求有所不同）动物数：大鼠雌、雄各≥15只，（主试验组10只，恢复组5只）犬或猴可为雌、雄各≥ 5只。（主试验组3只，恢复组2只）

年龄：大鼠为6~9周龄；Beagle犬为6~12月龄；猴3～5岁

61.长毒的主要观察指标

一般状况观察 ：外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局部反应。

血液学指标 ： 血液生化学指标 ： 尿液检查 : 心电图、体温（非非啮齿）：标准II导联检查，测定R-R间期、P-R间期、Q-T间期、S-T段和T波，HR。

尸解、脏器系数、病理学检查

62.特殊毒性试验主要包括哪些？（1）致突变试验（遗传毒性试验）微生物回复突变试验（Ames试验）、染色体畸变试验、微核试验（2）生殖毒性试验（3）致癌试验

63.新药临床前药理学评价目的

（1）判断是否有效，有效程度如何；

（2）对机体的其他系统(神经、心血管、呼吸)有何影响；

（3）在动物体内药物的达峰浓度、达峰时间、半衰期和生物利用度怎样，为临床用药方案提供参考；

（4）通过药理作用机制的探讨为合理用药和开发新药提供依据

64.毒代动力学的概念和研究的目的是什么？药物的毒代动力学消除与药代动力学消除一般会有什么不同？

（1）毒物代谢动力学（TK）是指运动药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，今儿探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。

通过这一过程的研究，了解药物在体内被吸收的程度，蓄积于何种器官，体内排泄的速度和途径等，对阐明其在体内可引起的损害作用具有重要意义（2）区别： 研究目的不同：毒代；一是在毒性试验条件下药物所达到的全社身曝露与毒性发现的内在联系，二是比较动物和人的全身曝露来解释毒理试验数据的价值，三是为临床前毒性研究的实验设计提供依据。药代；弄清药物吸收、分布、代谢和消除的特征，发现药物在体内的转运规律，弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系，药物在体内积蓄部位和积蓄程度，为临床安全用药和合理用药提供依据和参考。研究药物动力学和生物利用度，弄清新制剂的吸收规律，指导新制剂的设计或改造。

65.全身和局部用药的毒性试验在动物的选择上应注意哪些问题？（1）全身毒性常用近似致死剂量试验

主要用于非啮齿类动物试验。常用6只Beagle犬或猴。（2）局部：动物-家兔、豚鼠、大鼠

66.特殊毒性

给药时间较长或在特殊条件下才出现的发生率低但造成严重后果的毒性反应，包括致突变性、致癌性、生殖和发育毒性、依赖性 特点：发生率低但造成严重后果

67.诱发变态反应：形成半抗原-载体复合物、作为直接抗原、毒性损伤诱发共刺激信号、干扰T细胞分化和功能

第三篇：药物毒理学复习题

带*的内容是必须理解和记忆的，带**为重点，无*的部分必须做到理解、判断。

一、问答题

1.药物毒性作用包括哪些类型和含义？**

2.新药临床前毒理学研究的目的是什么？它存在哪些局限性？

3.药物可对其毒性作用的靶分子产生有哪些影响？

4.组织对损伤修复不全会导致哪些不良后果？**

5.毒代动力学的概念和特点

6.药物毒代动力学研究的目的是什么？

7.药物对血液系统毒性作用主要包括哪些方面？*

8.药物对免疫系统的有哪些毒性作用？*

9.药物引起的肝损害有几种类型？*

10.药物性肝损害的主要机理是什么？

11.有哪些类型的常用药物对肾脏有毒性作用？机制如何？**

12.常用药物（如阿司匹林、青霉素）引起呼吸系统毒性的主要类型和机制是什么？*

13.对于呼吸道吸入的气体和微粒，其理化性质对吸收有何影响？*

14.药物引起神经系统损害有几种类型？主要机理是什么？

15.试述神经毒性损伤的特点。

16.抗精神失常药物的主要毒性作用和机制是什么？*

17.氨基糖苷类抗生素有哪些神经毒性?机制是什么？*

18.试述药物对内分泌系统反馈调节的影响及主要毒性作用。

19.药物对肾上腺的主要毒性表现有哪些？*

20.药物肾上腺毒性作用的主要评价指标有哪些？这些指标有何意义？*

21.试述药物对皮肤的毒性类型。

22.药物引起光敏反应的类型及机制是什么？**

23.可能诱发眼压升高的主要药物及机制。

24.抗心律失常药物对心脏的主要毒性作用有哪些？

25.药物特殊毒性的概念、特点和主要研究内容。**

26.药物诱发突变可能带来哪些后果？*

27.药物生殖发育毒性的基本概念，诱发不育、流产、畸胎等的主要原因。*

28.药物诱发的致畸作用有怎样的毒理学特点？**

29.易产生依赖性的药物有哪些?

30.阿片类药物的成瘾主要涉及哪些神经核团或通路的异常变化？*

31.试述用于戒毒治疗的化学药种类和机制。*

32.试述新药急性毒性试验的目的。**

33.新药急性毒性试验设计的基本原则和基本方法**

34.试述新药长期毒性试验的目的*

35.新药长期毒性试验设计的基本原则和基本方法*

36.新药临床前一般药理学研究的主要内容和目的是什么？*

37.静脉注射制剂必须进行哪些毒性试验研究？**

38.局部用药的毒性试验包括哪些内容？*

二、名词解释*

1.药物毒理学；

2.治疗指数（therapeutic index）；

3.安全范围(margin of safety)；

4.毒物(toxicant)

5.毒素(toxin)；

6.靶部位（target site）；

7.量反应（graded response）；

8.质反应（all-or-onen response）；

9.变态反应（allergic reaction）；

10.特异质反应（idiosyncrasy）；

11.毒性反应（toxic reaction）；

12.迟发性毒性作用（delayed toxicity）；

13.不可逆性毒性效应（irreversible toxic effects）；

14.药物的消除(elimination)

15.脂肪肝(fatty liver)

16.胚胎毒性（embryo toxicity）

17.致畸性(teratogenicity)

18.致畸剂(teratogen)

19.母体毒性(maternal toxicity)

20.致畸指数(teratogenic index)

21.突变（mutation）

22.遗传毒理学（gentic toxicologe）

23.直接致癌物

24.间接致癌物

25.促癌物

26.成瘾性（addiction）；

27.身体依赖性（physiological dependence）；

28.精神依赖型(psychological dependence)；

29.戒断综合征(abstinence syndrome)；

30.美沙酮疗法；

31.LD50

32.ED50；

33.最大耐受量；

34.最大给药量；

35.特殊毒性

36.一般药理学

37.最大无作用剂量

38.近似致死量

39.固定剂量试验

40.绝对致死剂量

第四篇：药物毒理学复习题C

药物毒理学复习题C

一、概念

1.2.3.4.5.首过代谢或首过效应 药物致敏原 药物的胚胎毒性 支气管激发试验 蓄积作用

二、填空

1.关于药物性肝损害的机制，大体可分为肝细胞毒作用和特异体质性反应两方面，后者又可分和两方面。

2.药物引起的肾小球病理损害中，最常见的是

3.抗癫痫药苯妥英纳或去氧苯巴比妥，可增加叶酸的破坏以及抑制肠道对叶酸的吸收，长期服用可引起贫血。

4.而胃肠壁对药物的吸收方式主要是通过

5.硫血红蛋白、海因茨体的形成以及溶血反应表示红细胞中存在持续的氧化压力，一般这三征出现之前会有瞬时的出现。

6.生殖毒性的检测方法包括：①

三、判断，正确的划√，错误的划×，不用改正

1.用光镜观察是确定肝损害的传统方法，现以被其他方法代替。

2.氨基苷类抗生素是肾毒性最大的一类抗生素。肾毒性与用药时间剂量有关，一般于用药5—7天起病，7—10天时最强。

3.测定动物体液免疫功能的方法包括：溶血空斑实验、血清免疫球蛋白浓度测定和DHRs等。

4.药物通过结肠的速度较快，并且结肠中分泌液量小，不利于药物的吸收。

5.甾体类避孕药直接作用于卵巢而抑制排卵。

四、简答

1.扑热息痛对肝脏毒性作用的作用机制

2.使用药物后血中白细胞数减少是否就一定意味着药物抑制白细胞的生成？

3.恢复期观察

4.微核试验的原理

5.影响新药毒性试验实验动物的内在因素有哪些?

6.为什么说现有药物毒理学评价手段尚不能完全排除新药进入临床时的风险？

7.可逆反应的可逆与否主要取决于哪些因素？

8.我国药政部门对急性毒性试验的基本要求。

9.果蝇伴性隐性致死试验原理

10.GLP对数据的记录有何要求？当数据需要修改时如何处理？

五、论述

1、举例说明药物对肾脏毒性作用的机理。

2、长期毒性试验与急性毒性试验的根本差别

药物毒理复习题C答案

六、概念

6.首过代谢或首过效应：被胃肠吸收的药物经胃肠内静脉进入肝门静脉，药物由肝门静脉，进入体循环。药物吸收通过胃肠道粘膜时，可能被粘膜中的酶代谢。进入肝后，亦可能被生物转化，药物进入体循环前的降解或失活称为“首过代谢”或“首过效应”。

7.药物致敏原：具有致敏作用的药物称为药物致敏原或药物致敏物。

8.药物的胚胎毒性：某些药物在一定剂量仅对胚胎或胎儿有毒性作用而对

母体没有毒性作用，此作用被称为胚胎毒性。胚胎毒性表现为胚胎死亡、胚胎生长迟缓、畸形和功能不全

9.支气管激发试验：大气道周围分布支气管平滑肌，有助于肺的膨胀和收

缩维持气道的张力和直径，支气管平滑肌的张力由自主神经系统调节，气管和大支气管处存在感受器，受到刺激后可产生反射性收缩。支气管激发试验即以这种气道反应现象为理论依据是检测人或动物对一定量乙酰胆碱样药物敏感性。

10.蓄积作用：药物进入机体后，机体具有对药物进行代谢、转化及排泄的功能，最终将其排出体外。但当较长时间连续、反复给药，或者说给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力时，出现药物进入机体的速度(或总量)超过排除的速度(或总量)的现象，这时药物就有可能在体内逐渐增加并贮存起来，也就是说出现了蓄积作用。

七、填空

1.关于药物性肝损害的机制，大体可分为肝细胞毒作用和特异体质性反应两方面，后者又可分药物过敏反应和药物代谢异常两方面。

2.药物引起的肾小球病理损害中，最常见的是（膜性肾小球肾炎）。

3.抗癫痫药苯妥英纳或去氧苯巴比妥，可增加叶酸的破坏以及抑制肠道对叶酸的吸收，长期服用可引起巨幼红细胞性贫血。

4.而胃肠壁对药物的吸收方式主要是通过简单扩散，少数是通过主动转运。

5.硫血红蛋白、海因茨体的形成以及溶血反应表示红细胞中存在持续的氧

化压力，一般这三征出现之前会有瞬时MetHb血症的出现。

6.生殖毒性的检测方法包括：① 一般生殖毒性试验；②围产期试验；③致畸试验。

八、判断，正确的划√，错误的划×，不用改正。

1.用光镜观察是确定肝损害的传统方法，现以被其他方法代替。（×）

2.氨基苷类抗生素是肾毒性最大的一类抗生素。肾毒性与用药时间剂量有

关，一般于用药5~7天起病，7~0天时最强。（√）

3.测定动物体液免疫功能的方法包括：溶血空斑实验、血清免疫球蛋白浓

度测定和DHRs等。（×）DHRs属细胞免疫测定方法。

4.药物通过结肠的速度较快，并且结肠中分泌液量小，不利于药物的吸收。

（×）

5.甾体类避孕药直接作用于卵巢而抑制排卵。（×）

九、简答

1.扑热息痛对肝脏毒性作用的作用机制

答：服用扑热息痛后90％的药物在肝脏与葡萄糖醛结合后排出体外，其余10％的药物在细胞色素P450酶催化后生成代谢产物乙酰对苯醌，此物质对肝组织具有较强毒性，但生成后经谷胱甘肽转移酶作用，迅速和谷胱甘肽结合而失去毒性，因此每日用量不超过2克是安全的。但是如服用过多，可使体内谷胱甘肽耗竭，有毒产物不能被解毒．便与肝细胞蛋白结合而引起肝细胞坏死。

2.使用药物后血中白细胞数减少是否就一定意味着药物抑制白细胞的生成？ 答案：不一定。血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用：骨髓内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例，以及组织中所需白细胞的数量。

3.恢复期观察：最后一次给药物后24小时，每组活杀部分动物检测上述各项指标，留下1/3~1/4动物进行恢复期观察。观察期一般不超过28天，而后再活杀检查上述所有指标，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。

4.微核试验的原理：骨髓细胞经致突变物作用，其染色体可发生畸变。其断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞内形成规则的一个或几个圆形或椭圆形结构的小块物质，由于它比普通细胞核小，故称之为微核。观察骨髓细胞中的微核率，有助于检验药物是否具有致突变作用。

5.影响新药毒性试验实验动物的内在因素有哪些?

答案：实验动物的品种、性别、年龄及体重等因素，是影响药物毒性的另一方面重要因素，它不仅对药物的毒性反应产生量的影响，更重要的是还可以产生质的影响。

（以下可不答：同一种化合物在不同种类动物中的靶器官也往往不同。性别对毒性反应的影响一般不大，但有的药物差别也很明显。年龄对毒反应的影响也很显著，一般是新生动物对药物的敏感性比成年动物低。）

6.为什么说现有药物毒理学评价手段尚不能完全排除新药进入临床时的风险？ 答：

（1）实验动物与人对药物的反应性，存在种属差异。有的反应只出现于动物，有的反应只出现于人，动物与人共同出现的反应仅占一部分。

（2）是实验动物和数量有限，那些发生率低的毒性反应，在少量动物 难以发现。

（3）常规毒性实验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较为单一。

（4）毒性实验所用的动物多是健康的，而临床用药的病人则可能同时 患有多种疾病。

7.可逆反应的可逆与否主要取决于哪些因素？

答：（1）毒性作用涉及的器官与系统

（2）药物的内在毒性

（3）用药时间的长短

（4）在确定的时间范围内，药物在体内的量

（5）实验动物的年龄（月龄）和健康状况

8.我国药政部门对急性毒性试验的基本要求。

答案：我国药政部门对急性毒性试验的基本要求是至少选用两种实验动物，小动物如啮齿类要求做出 LD50（药物毒性很小做不出 LD50时，可用最大药物浓度、最大给药体积进行最大耐受量试验），大动物如狗可测定单次给药的近似致死量和最大耐受量。采用两种给药途径，其中有一种必须与临床用药途径相同。给药后观察 7-14 天动物毒性反应和死亡情况，死亡动物及时进行尸检，如发现肉眼可见的病变应进行病理学检查。如果做 LD50 测定则推荐用 Bliss 法计算其 LD50 值和 95% 可信限。

9.果蝇伴性隐性致死试验原理

答案：果蝇伴性隐性致死试验是利用隐性基因在伴性遗传中的交叉遗传特征而设计的。雄蝇的X染色体传给F1代雌蝇，F1代雌蝇为杂合性，不表达；F1代雌蝇将此基因传给F2代雄蝇，因此，位于X染色体上的隐性基因能在F2代半合子雄蝇中表达出来。如果亲代雄性果蝇接受药物后X染色体上出现隐性致死性突变，则在F1代雄蝇中不表达，但在F2代雄蝇中有一半果蝇接受了这个已经发生突变的X染色体，结果F2代雄蝇数目比雌蝇少了一半，因此可据此推断致死突变的存在。

10.GLP对数据的记录有何要求？当数据需要修改时如何处理？

答：所有数据的记录应做到及时、直接、准确、清楚和不易消除，并应注明记录日期，记录者签名。当记录的数据需要修改时，应保持原记录清楚可认，并注明修改的理由及修改日期,修改者签名。

十、论述

举例说明药物对肾脏毒性作用的机理。

1.直接肾毒性作用

概念：药物通过干扰生化过程而直接影响肾脏实质组织细胞的代谢。

损害细胞膜：氨基苷类、汞剂。

损害肾小管系统：链霉素、新霉素、卡那霉素、先锋霉素Ⅱ、两性

霉素B和四环素。

损害肾小球：嘌呤霉素。

损害肾小球和肾小管：阿霉素、丝裂霉素C。

2.免疫反应

某些药物进入体内，作为一种全抗原(如抗血清)，可与机体产生的抗体 结合成为抗原—抗体复合物，作用于肾小球基膜而引起病变；另一些药物则作为半抗原，如先与血浆中蛋白质或直接与肾小球基膜的蛋白质结合，可能需要在补体的参与下，对肾小球基膜发生免疫反应。

代表药物：青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、双氯灭痛、三甲双酮等。

异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、青霉胺、别嘌醇、氯丙嗪、乙琥胺、甲基和丙基硫氧嘧啶、苯妥英钠、扑癫酮、利血平、奎尼丁等药物引起的典型的系统性红斑狼疮与免疫性肾损害有关。

3.肾小管管腔阻塞

肾小管机械性阻塞，可导致其功能丧失，变性，坏死。

代表药物：

白血病和恶性肿瘤化疗药。

噻嗪类利尿药

磺胺类的磺胺嘧啶和磺胺噻唑

右旋糖酐

乙酰唑胺维生素D和A

乙二醇 砷化氢

4.血流动力学改变

对肾脏功能和病理变化有密切关系

去甲肾上腺素和肾上腺素，用药剂量过大或时间过久，可因肾血管强烈收缩，肾血量严重减少，导致急性肾功能衰竭，出现少尿、无尿和肾实质损伤。

长期过量使用水杨酸盐类镇痛剂，如水杨酸类、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可导致慢性间质性肾炎一镇痛剂肾炎的发病机理有两种说法，一种是认为镇痛剂可以抑制PGE2的产生，导致髓质血管收缩，使间质细胞缺血所致。另一种是认为镇痛剂的代谢产物从肾脏排出时，引起肾内小血管、肾小管、肾间质的慢性损害所致。

2、长期毒性试验与急性毒性试验的根本差别

（1）给药的期限不同急性毒性为一次性给药或24小时内多次给药，而长期毒性试验为连续多日接触一定剂量的药物，给药期限为临

床用药的3~4倍时间。

（2）给药的剂量范围不同长期毒性试验的给药剂量比急性毒性试验要小得多。某些药物尽管急性毒性或短期研究资料表明属于无毒范围，但也不可在安全性评价中轻易地放弃长期给药试验。急性试验无毒的药物，当长期反复给药后，虽然在较低的剂量水平，但由于量与质上的积蓄作用，可能会导致生理内环境的紊乱，进而出现毒性反应。

（3）观察的毒效应不同急性毒性试验通常是观察以死亡为效应的质反应过程，而长期毒性试验常常以动物的体重、摄食量、血液学、血液生化学等量反应为指标，所观察到的毒效应是从量变到质变逐渐变化的过程。

第五篇：药物毒理学小论文

药

说起药，我们会想到各式各样包装里包的不同颜色、形状、味道、物理状态的要，吃下去这些药，我们会期待奇迹的发现——病痛瞬间消失、重拾健康。但是在新闻的报道下，部分药品的副作用与不良反应实在是令人震惊，为了更好的管制药品的上市，新药上市之前，往往都要进行临床前药物毒理学评价。而能被我们所能购买的药，往往都是通过了临床前药物地理学评价的，让我们好好认识一下临床前药物毒理学评价。

临床前药物毒理学评价（非临床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测测提供重要信息。

临床前药物毒理学评价的目的和意义：通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围。通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的。

临床前药物毒理学评价程序：

1、急性毒性试验(acute)：

判断反应与药物作用相关性：

时间、发生率、剂量-反应关系

动物种属及背景数据

病理学检查结果

同类药物特点

安全范围、毒性严重程度及可恢复性

毒性作用靶器官

毒性可能涉及部位

大体解剖和组织病理学检查结果

2、长期毒性试验(chronic)

结合药学，药理学、PK、TK和其它毒理学研究(+临床研究)，综合评价

找到：不良反应(T&D&R)、毒性靶器官(O)、安全范围(S)、临床需重点检测指标(→)及临床监护或解救措施(A)

3、特殊毒性试验(遗传、生殖、致癌)

研究是否会引起畸胎、肿瘤，对遗传物质是否有损伤等；特殊毒性试验存在着种属差异性

4、其它毒性试验(过敏、刺激 etc.)

临床前药物毒理学评价局限性：种属差异（假阳性或假阴性）、实验动物数量有限、健康状态不同、研究方法的局限。

新药上市后仍应注意的问题：了解临床前药物毒理学评价的局限性，能更好地认识新药在临床试验时，甚至上市后，动物实验未观察到的毒性仍有可能出现。应密切关注药物作用的双重性，尽可能降低药物在发挥治疗作用时，对人类造成的毒性反应。

严重的药害事件使人们认识到临床前药物毒理学评价的重要意义。临床前药物毒理学评价涉及全身毒性和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测提供重要信息。了解药物毒理学研究的局限性，能更好地认识新药在临床试验时，甚至上市后，动物实验未观察到的毒性仍有可能出现。应密切关注药物作用的双重性，尽可能降低药物在发挥治疗作用时，对人类造成的毒性反应。随着药物毒理学研究思路的改变,各种新技术的成功应用将会改变人们对毒理学的观念,重视药物毒理学的发展,应用药物毒理学的新技术、新思路提高药物研发的成功率。总而总之，药物并不像我们的想像那样神奇，是药三分毒，提倡健康饮食，加强锻炼来抵抗外来疾病。健康需要和我们的良好的生活习惯联系起来，有好的生活习惯我们会守终生。