动物毒理学(第八章)

第一篇：动物毒理学(第八章)

第八章 安全性毒理学评价

第一节 概述

目前，已知人类可能接触或销售的化学物有500万种，进行了化学物毒性登记的只有10万余种，而其中人类经常使用或接触的化学物种类已逾7万种。此外，许多新化学物正以每年1000种的速度不断涌现。这些化学物在影响生态环境的同时，对人类的健康也造成了严重的威胁。在这众多的化学物中，经过全面系统的毒理学安全性评价的化学物只有极少数，因而毒理学工作者面临着非常艰巨的安全性评价任务。

一基本概念安全与安全性在毒理学学科，安全是指一种化学物在规定的使用方式和用量条件下，对人畜不产生任何损害，即不引起急性﹑慢性中毒，亦不至于对接触者及后代产生潜在的危害。安全性则是一种相对的﹑实用意义上的安全概念，是指在一定接触水平下，伴随的危险度很低，或其危险度水平在社会所能接受的范围之内的相对安全概念。可接受危险度水平当接触某种毒物人畜发生某种损害的频率接近或略高于非接触人畜，那么这一频率可作为该化学毒物对人畜健康产生危害的可接受危险度水平（acceptable risk level）。实际安全剂量与可接受危险度相对应的接触剂量是实际安全剂量（virtual safe dose,VSD）。安全性毒理学评价通过对实验动物和人群的观察，阐明某种物质的毒性及潜在的危害，对该物质能否投放市场做出取舍的决定，或提出人畜安全的接触条件，即对人类使用这种物质的安全性做出评价的研究过程，称为安全性毒理学评价（toxicological safety evaluation）。它实际上是在了解某种物质的毒性及危害性的基础上，全面权衡其利弊和实际应用的可能性，从确保该物质的最大效益﹑对生态环境和人类健康最小危害性的角度，对该物质能否生产和使用作出判断或寻求人畜的安全接触条件的过程。

二 安全性评价程序的概况

FAD1979年颁布联邦食品﹑药物和化妆品法案（the federal Food,drug and cosmetic act,FD﹠C Act），对各种化学物进行安全管理；国际经济与发展合作组织（OECD）于1982年颁布了化学物管理法，提出了一整套毒理实验指南﹑质量管理规范（good laboratory practice,GLP）和化学物投放市场前申报毒性资料的最低限度。

我国在20世纪50—60年代对食品﹑药品曾做过初步的法律规定。20世纪80年代以来，有关部门陆续发布了一些化学物的毒性鉴定程序和方法，这些文

件具有法规性质和效力。卫生部在1983年公布《食品安全性毒理学评价程序（试行）》，1985年经过修订，正式公布为〔（85）卫防字第78号文件〕，在全国范围内实施。1994年批准通过中华人民共和国国家标准《食品安全性毒理学评价程序》，并予以实施；卫生部与农业部于1991年颁发了《农药安全性毒理学评价程序》；为配合做好农药登记，国家技术监督局于1995年发布了中华人民共和国国家标准《农药登记毒理学实验方法》，并从1996年1月1日起实施。1984年在第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议上通过了《中华人民共和国药品管理法》，于1985年7月1日起开始实施。与此相对应，卫生部于1985年颁布并实施的《新药审批办法》中，对药物的毒理学评价作出了具体规定。国务院于1987年发布了《兽药管理条例》，农业部也于1991年颁布《新兽药一般毒性试验和特殊试验技术要求》，于1989年颁布《新兽药及新制剂管理办法》，1990年和2000年先后颁布《中华人民共和国兽药典》等。

对药品﹑食品（食品添加剂﹑食品污染物等）﹑农药﹑兽药﹑饲料添加剂等人们在日常生活和动物生产中广泛接触的化学物要求必须经过安全性评价，才能被允许投产﹑进入市场或进出口贸易。随着高科技时代的到来，一些新物质，如基因工程产品﹑新的生物物质也将纳入此类管理范畴。

三 安全性毒理学评价程序的基本内容

（一）试验前的准备工作收集化学物有关的基本资料(1)化学结构（2）组成成分和杂质（3）理化性质

（4）化学物的定量分析方法（5）原料和中间体了解化学物的使用情况进行适用人畜实际接触和应用的产品形式的试验一般来说，用于毒理学安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品，以反映实际接触的情况。

（二）不同阶段安全性评价的毒理学试验项目第一阶段（急性毒性试验）

（1）急性毒性试验测定经口﹑经皮﹑经呼吸道的急性毒性参数，即LD50和LC50。染毒途径的选择取决于化学物的理化性质和生产﹑使用过程与人体的接触途径。

（2）动物皮肤﹑黏膜试验包括皮肤刺激试验﹑眼刺激试验和皮肤变态反映试验，化妆品毒性评价还应增加皮肤光毒和光变态反应试验。

（3）吸入刺激阈浓度试验第二阶段（亚急性毒性实验和致突变试验）

（1）蓄积毒性试验主要了解受试化学物在体内的蓄积情况。选择何种

染毒途径（经口﹑经皮﹑经呼吸道）取决于化学物的理化特性和人体的实际接触途径。应注意受损靶器官的病理组织学检查。

（2）致突变试验Ames试验或大肠杆菌试验或枯草杆菌试验；微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析；如实验结果为阳性，可选择DNA修复合成试验﹑显性致死试验﹑果蝇伴性隐形致死试验和体外细胞转化试验。在我国，致癌危险性短期生物学筛选试验一般首选有3个实验，即Ames试验﹑小鼠骨髓多染红细胞微核试验﹑显性致死试验。第三阶段（亚慢性毒性试验和代谢试验）了解较长期反复接触受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官，评估对人畜健康可能引起的潜在危害，确定最大无作用剂量的估计值，并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依据。

（1）亚慢性毒性试验包括90d亚慢性毒性试验和致癌试验﹑繁殖试验，可采用同批染毒分批观察。

（2）代谢试验（毒物动力学试验）了解化学物在体内的吸收﹑分布和排泄速度，有无蓄积性及在主要器官和组织中的分布。第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）预测长期接触可能出现的毒作用，尤其是进行性或不可逆性毒性作用及致癌作用，同时为确定最大无作用剂量和判断化学物能否应用于实际提供依据。本阶段包括慢性毒性试验和致癌试验，所需时间周期长。

四安全性评价中需注意的问题实验设计的科学性试验方法的标准化评价结论的高度综合性对受试化学物的取舍或是否同意使用，不仅要根据毒理学试验的数据和结果，还应同时进行社会效益和经济效益的分析，并考虑其对环境质量和自然资源的影响，充分权衡利弊。做出合理的评价，提出禁用﹑限用或安全接触和使用的条件以及预防对策的建议。

第二节食品与兽药安全性毒理学评价程序

一食品安全性毒理学评价程序

我国食品安全性毒理学评价程序包括4个评价阶段，即第一阶段急性毒性阶段；第二阶段蓄积毒性突变试验；第三阶段亚慢性毒性试验（包括繁殖试验和致畸试验）和代谢试验；第四阶段慢性毒性试验（包括致癌试验）。原则规定，凡属我国创制的新化学物，特别是其化学结构提示有慢性和（或）致癌作用可能者，或产量大﹑使用面广﹑摄入机会多者，必须进行四个阶段试验；凡属与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构基本相同的衍生物，则可进行前三个阶段试验，并按试验结果决定是否需要进行第四阶段试验；凡属我国仿制的产品，其质量与国外产品一致，而后者已证明为食用安全或订有ADI者，一般仅进行第一﹑第二阶段试验。如产品质量或试验结果与国外资料不一致，尚应进行

第三阶段试验。对农药﹑食品添加剂﹑高分子聚合物﹑新食物资源﹑辐照食品等，则有更详细的要求。第一阶段：急性毒性试验目的是了解受试物的毒性强度和性质，为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂量选择提供依据。第二阶段：蓄积毒性和致突变试验凡急性毒性试验LD50大于每千克体重10g者，则可不进行蓄积毒性试验。蓄积试验可用蓄积系数法或20d试验法。结果判定，如蓄积系数（k）小于3，为强蓄积性；k大于或等于3，为弱蓄积性；20d试验法如1∕20LD50组动物有死亡，且有剂量—反应关系，则为强蓄积性；如1∕20LD50组动物无死亡，则为弱蓄积性。强蓄积性者放弃。

致突变试验的目的是对受试物是否具有致癌作用的可能性进行筛选。试验项目可根据受试物的化学结构﹑理化性质以及对遗传物质作用终点的不同，并兼顾体外和体内试验以及体细胞和生殖细胞的原则，于以下4类中任选3项，即○1细胞诱变试验，主要有Ames试验﹑枯草杆菌试验或大肠杆菌试验；○2微核试验和骨髓细胞染色体畸变分析试验；3显性致死试验﹑睾丸生殖细胞染色体畸变分析○

试验和精子畸变试验中任选一项；○4DNA修复合成试验。

如三项试验均为阳性，则无论蓄积毒性如何，均表示受试动物很可能具有致癌作用。第三阶段：亚慢性毒性试验和代谢试验亚慢性毒性试验的目的是观察受试物以不同剂量较长期喂养，对动物的毒性作用性质和靶器官，并确定最大无作用剂量；了解受试物对动物繁殖功能的影响及对子代的致癌作用；为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据，并为评价受试动物能否应用于食品提供依据。

亚慢性试验项目有90天喂养试验﹑喂养繁殖试验﹑喂养致畸试验和传统致畸试验。第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验）目的是发现仅长期接触受试物才出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；同时确定最大无作用剂量，对最终评价受试物能否应用于食品提供依据。

二兽药安全性毒理学评价程序

我国目前尚未制订“兽药安全性毒理学评价程序”，而仅有农业部1991年颁布的“新兽药一般毒性试验技术要求”和“新兽药特殊毒性试验技术要求”两个文件。限于国内现有条件，暂规定新兽药特殊毒性试验（“三致”试验）一般只进行致突变试验和致畸试验。在致突变试验中，确定Ames试验和微核试验为必做试验。精子畸形﹑睾丸精原细胞染色体畸变﹑显性致死三者可以任选一项，若

前两者任一项为阳性，均必做显性致死试验。在致畸试验中，对一般兽药来说，传统致畸试验为必做试验；对饲料药物添加剂还应增加喂养致畸试验和喂养繁殖毒性试验。喂养繁殖毒性试验一般只代表繁殖毒性，当母代为阳性时，应再做子代繁殖毒性。

第二篇：动物毒理学复习资料

1,兽医病理学：是研究动物疾病的原因、发生、发展和转归规律及患病动物的物质代谢、机能活动和形态结构的变化的一门学科。

2，疾病：机体与外界致病因素相互作用而产生的损伤与抗损伤的复杂斗争的过程，在此过程中机体对环境适应能力下降、动物生产力降低。

3：疾病的分类：①按经过分：最急性型；急性型；亚急性型；慢性型；②按发生原因分：传染病；寄生虫病；普通病。

4；疾病的四个阶段：潜伏期；前驱期；明显期；转归期。

5；病理性死亡一般要经过三个阶段：频死期；相对死亡；真死。

6；疾病发生的外因：生物性致病因素；化学性致病因素；物理性质病因素；机械致病因素和营养型致病性因素。

各特点：生物性致病因素特点①选择性，②损伤作用，③引起疾病有一定的特异性，④侵入机体后，作用于整个疾病过程，引起的疾病具有传染性。

化学性致病因素特点：①选择性，②致病性常发生改变，③有短暂的潜伏期。

机械致病因素：①对组织的作用不具选择性，②无潜伏期及前期期，③不参与疾病的进一步发展，④机械力的强度性质决定损伤的性质、程度、后果。

物理性质病因素包括：高温、低温、电流、电离辐射、低气压及噪声。

疾病发生的内因：机体的反应性、机体的防御能力、遗传因素。

7；疾病发生的一般规律：①致病因素对机体的直接作用；②致病因素对体液的作用；③神经系统在疾病发生过程中的作用；④细胞和分子作用。

8；充血：某器官或局部组织血液含量增多的现象，可分为动脉型充血和静脉性充血。9；充血的病理变化；眼观：充血组织色泽鲜红，体积轻度增大，代谢旺盛，温度升高，机能增强，位于体表时血管有明显的搏动性。

镜检：小动脉和毛细血管扩张，管腔内充满红细胞。

10；静脉性充学（淤血）：由于静脉血回流受阻，血液淤积在小静脉和毛细血管内，使局部组织或血管的静脉血含量增多的现象。

11；淤血的原因：局部淤血（静脉受压、静脉管腔受阻）；全身性淤血。

淤血的病理变化；眼观：淤血组织或器官体积增大，呈暗红色或蓝紫色，淤血局部温度降低，代谢机能减弱。镜检：淤血组织中的小静脉和毛细血管扩张，血管内充盈大量血液。

22.根据血管壁的损伤程度不同可分为：破裂性出血和渗出性出血。

破裂性出血的原因：机械性损伤、侵蚀性损伤、血管疾病。

渗出性出血的原因：淤血和缺氧、感染、中毒、维生素c缺乏、血液性质改变、过敏性炎症。

23.积血：是指外出的血液进入体腔或管腔内。

24.血崩：血液流出像自来水一样大量流出。

25.血栓形成：是指在活体心脏或血管内血液凝固或血液中某些成分析出并凝集成固体团块的过程

26.血栓形成必须具备的条件：心血管内膜损伤、血液状态改变、血液凝固性增加。

27.血栓形成的过程：血栓包括血栓头、血栓体和血栓尾

27.1.白色血栓的形成：首先是血小板从血液中析出，粘附在血管壁的胶原纤维上，粘附的血板发生黏性变态。血浆纤维蛋白原变成凝固的纤维蛋白，形成最初的小丘状血栓——血小板血栓，且它是血栓形成的起点，又称血栓头部。

眼观：血小板血栓是灰白色、质地较坚实的小丘状，与心瓣膜和血管壁紧密相连，又称白色血栓。

光镜下：为细小、均匀一致、无结构的血小板团块，血小板间可有微量纤维蛋白和白细胞存

在27.2.混合血栓的形成：珊瑚状的血小板梁穿入管腔，纤维蛋白变为固状纤维蛋白横挂于血小

板小梁之间，其中网络有白细胞和大量的红细胞，形成红白相间的层状结构，因此称为混合血栓，混合血栓构成静脉血栓的主体，故又称为血栓体。

眼观：混合血栓红白相间，无光泽，干燥，质地较坚实，表面呈波纹状。

27.3.红色血栓的形成：随着血管内混合血栓的形成逐渐增大，血流更为缓慢，当管腔完全被

阻塞后，局部血流停止，血液发生凝固，形成条索状凝块，称为红色血栓，构成静脉血栓的尾部。

眼观：呈暗红色，初期表面光滑、湿润，并有一定弹性，与一般死后血凝块一样时间稍久，血栓的水分被吸收，变得干燥，表面粗糙，质地脆弱而易碎，失去弹性。光镜下可见纤维素

网眼内充满红细胞。

28.血栓的结局：血栓的软化、溶解和吸收；血栓的机化与再通；血栓的钙化

29.血栓形成对机体的影响：血栓形成对机体具有积极的防御意义：止血作用、防止血管破

裂、防止病原体蔓延扩散的作用。不利的一面：阻塞血管腔、引起栓塞、形成心瓣膜病。

30.栓塞：指循环血液中不溶于血液的物质随血液运行引起血管阻塞的过程。

31.栓塞的类型：血栓性栓塞、脂肪性栓塞、空气性栓塞、寄生虫性栓塞、细菌性栓塞、组

织性栓塞。

32.局部贫血：局部组织或器官的血液供血不足或完全断绝

33.局部贫血的原因：动脉管腔狭窄和阻塞、动脉痉挛、动脉受压

34.局部贫血对机体的影响取决于以下因素：动脉血管狭窄的程度、动脉狭窄或闭塞的速度、侧枝循环能否迅速建立、受累器官和组织对缺氧的耐受性。

35.梗死：指局部组织或器官因动脉血流断绝而引起的坏死

36梗死的原因：动脉血栓形成；动脉栓塞；血管受压；动脉痉挛

37.根据梗死灶的颜色和含血量可分为：白色梗死和红色梗死。

37.1.白色梗死：眼观，梗死灶呈灰白色，周围有明显的红色反应带，稍隆起，硬实，与周围

界限清楚，切面呈三角形。镜检：梗死灶呈凝固性坏死，细胞核崩解、消失，胞浆呈颗粒状。

37.2.红色梗死：眼观：呈暗红色。镜检：组织细胞凝固性坏死，在梗死区充满大量的红细胞。

38.萎缩：指已经发育成熟的器官组织活细胞，由于物质代谢障碍发生体积缩小和功能减退的过程。

39.猥琐的类型：生理性萎缩和病理性萎缩。

病理性萎缩又分为全身性萎缩和局部性萎缩。局部性萎缩按原因分为：应用性萎缩，压迫性

萎缩神经性萎缩，缺血性萎缩，内分泌性萎缩

40．变性：某些异常物质或正常物质蓄积过多的现象

41.变性的种类（1）细胞变性：颗粒变性，水泡变性，脂肪变性（2）间质变性；淀粉样变

性（3）细胞，间质变性：透明变性

42.颗粒变性：眼观：体积肿大，边缘钝圆，被膜紧张，切面隆起，外翻。色泽：表面切面

呈灰黄色或灰白色，浑浊无光泽，犹如水煮过。质度：变脆，易碎

光镜检查：细胞肿胀，胞浆内出现微尘状粉红染得蛋白质颗粒，细胞核肿胀，颜色变淡

电镜检查：线粒体肿胀，脊突断裂，变短，中间变空。粗面内质网：肿胀，脱颗粒，呈

空网状结构

43.水泡变性：镜检：变性细胞肿大，胞浆内含有大小不等的水泡，外观呈蜂窝或网状，整

个细胞被水泡充盈，胞核悬浮于中央或被挤压在一侧，细胞显著肿大，胞浆空白，形成脂滴

44：脂肪变性：原因（1）中性脂肪合成过多（2）脂蛋白合成障碍（3）脂肪酸氧化障碍（4）

结构脂肪破坏

病理变化：眼观：变性细胞体积肿大，边缘钝圆，切面隆起，呈灰黄色或灰白色，质地脆软，具有油腻感.镜检：脂肪变性细胞的包浆内出现大小不等的圆形脂滴，小脂滴相互融合成大脂滴，将胞核挤于一侧

虎斑心：在心外膜和心室乳头肌及肉柱的静脉血管周围变性心肌纤维与正常心肌纤维交叉分布，呈黄红相见的虎皮状斑纹

45，肝脏脂肪变性：眼观：变性轻微时，眼观无明显异常，但色泽较黄，病变严重时，体积肿大，质地松软易碎，呈灰白色或土黄色，切面上肝小叶结构模糊，有油腻感，有的质脆如泥。镜检：肝细胞的胞浆内出现大小不等的脂滴，肝细胞肿胀，胞核常被挤与一侧

46.肾脏脂肪变性：眼观：肾脏稍肿大，表面呈不均匀的淡黄色或泥土色，切面上皮质增宽，常见黄色的条纹或斑纹。镜检：肾上皮细胞显著肿大近曲小管上皮细胞的胞浆内出现大小不一的脂肪空泡

47：淀粉样变性：指在组织内出现淀粉样物质沉着的现象。镜检：在HE染色切片中有淡红色均匀物质，这样物质呈红色或紫红色，周围组织呈蓝色。病理变化（1）肝脏淀粉样变性：眼观：肝脏肿大，呈灰黄色或棕黄色，有出血斑点，质软易碎，切面结构模糊。镜检：淀粉样物质主要沉着在肝细胞和窦状隙之间的网状纤维上，形成粗细不等的条纹或呈毛刷状（2）脾脏淀粉样变性：西米脾：眼观：脾脏体积增大，质地稍硬，切面干燥，淀粉样物质沉着在淋巴滤泡部位时，呈透明灰白色颗粒状，外观如煮过的西米。火腿脾：眼观：脾脏体积增大，质地稍硬，切面呈灰红色和暗红色交织的花纹。局灶型：眼观：在暗红色脾髓的背景上散在分布灰白色的颗粒。镜检：淀粉样物质沉着在中央动脉壁及脾小节的网状纤维上，可见呈均质粉红色的条索或团块，局部固有的细胞成分减少，甚至消失，严重时，整个白髓可完全被淀粉物质取代。

弥散性：火腿脾，眼观：变形脾脏，质地稍硬，切面呈灰白色和暗红色交织的花纹，形似火腿。镜检，淀粉样物质大量沉着与脾髓细胞之间和网状纤维上，呈不规则的团块或条索，淀粉样物质沉着部的淋巴组织萎缩消失。

③肾脏淀粉样变性眼观：肾脏体积增大，色泽变黄。表面光滑。被膜易于剥离，质脆。镜检：肾小球毛细血管的管壁间出现粉红色的团块状物质，有时也可见肾小囊的基膜和肾小管的基底膜

48.坏死：指活的机体内局部组织细胞或器官的病理性死亡。

49.坏死的原因；机械性、物理性、化学性、生物性、血管源性、神经营养、一些抗原物质等因素。

坏死的机理；①直接原因 致病因素直接破坏细胞结构或损伤细胞的组成成分而引起的细胞坏死②神经营养障碍 神经损伤时，神经对组织营养和机能调节作用的障碍而引起的相应的坏死。③变态反应：影响血管口径，毛细血管壁与细胞通透性、酶活性。

50.坏死，表现在细胞浆细胞核及间质的改变。细胞核的变化是细胞坏死的主要标志，其表现有3种：核浓缩、核碎裂、核溶解。

51、坏死的类型：

①凝固性坏死：眼观— 坏死组织与正常组织的界限明显，肿胀，稍隆起于器官表面，质地干燥坚实，呈灰色或黄白色，无光泽。镜检：初期组织轮廓尚存，但实质细胞的精细结构已消失，后期坏死细胞的核完全崩解消失，胞浆崩解融合为一片淡红色，均质无结构夫人颗粒状物质

a.干酪样坏死： 特征：组织结构轮廓完全消失，实质细胞彻底崩解，还有少量脂类物质。眼观—呈黄色或灰黄色，质地柔软致密，易碎，很像食用的干酪。

镜检：组织的固有结构完全破坏消失，实质细胞彻底崩解，融合成红染无定形颗粒状物质。

b.蜡样坏死,眼观-肌肉肿胀,浑浊,无光泽,干燥坚实,呈灰红或者灰白色,外观像石蜡一样 镜检-肌纤维肿胀,胞核溶解,横纹肌消失,包浆变成红染,均匀无结构的玻璃样物质

2液化性坏死特征：坏死组织崩解，并迅速液体化变为液体

3坏疽眼观-呈黑褐色或黑色，由于腐败菌分解坏死，组织产生的H2S与血红蛋白中分解出来的铁结合，形成黑色的硫化铁的结果

坏疽其发生原因及病理变化可分为干性坏疽，湿性坏疽，气性坏疽

a.干性坏疽特点：坏死的皮肤干燥，变硬，呈褐色或黑色，周围有出血，充血性反应带，对机体影响较小

b.湿性坏疽特点，外观呈污灰色，绿色或黑色，坏疽组织柔软湿润，呈糊样，甚至完全液化，腐败分解的毒性产物和细菌毒素被吸收，可引起严重的全身中毒，影响较大

c.气性坏疽特点：组织分解同时产生大量气泡，使坏死组织变成蜂窝样，用手按压，有捻发音

52坏死的结局.1吸收与酶，2腐败脱落，机化和包囊形成，钙化

53结石：在腔状器官的官腔内，由于无机盐和有几物聚集形成的固体物质的过程 54结石的种类

1，肠结石，分为真性结石和假性结石

2，尿结石，分为草酸盐尿石，尿酸盐尿石，磷酸盐尿石

3，胆石：成分包括胆固醇，胆色素和钙盐，分为胆固醇结石和胆红素结石

55.炎症：是动物机体对各种致炎因素及其所引起的损伤产生的防御型反应

56炎症的基本病理变化包括，炎灶局部组织细胞的变质，渗出，和增生，3个方面 56炎症的原因：生物性因子，物理性因子，化学性因子，免疫性因子，机械化因子

58影响炎症的因素：1致炎因素（致炎因子的种类，性质，数量，毒力，作用时间，及作用部位有关）

2机体因子（营养状态。免疫状态，内分泌状态）

59.炎性细胞的种类及功能：①中性白细胞形态结构：核成熟呈分叶状，幼稚呈杆状，颗粒内含，颗粒内含有多重溶酶体酶功能：1.具有活跃的运动能力和较强的吞噬作用2.吞噬细胞、坏死组织、小碎片和抗原抗体复合物3.嗜中性细胞在PH7~7.4的环境中功能最为活跃，PH6.6以下开始崩解。在炎症中的作用：出现在炎症的早期和急性炎症、化脓性炎症的全过程。②嗜酸性白细胞： 形态结构和特征：成熟的细胞核多分为2叶，呈卵圆形 嗜酸性白细胞的颗粒主要含有碱性蛋白、阳离子蛋白、过氧化物酶、活性氧化物以及血小板活化因子等炎症介质功能：吞噬抗原抗体复合物，杀伤寄生虫。在炎症中的作用：出现于变态反应、寄生虫炎症和食盐中毒过程中。③嗜碱性白细胞： 形态结构，细胞核呈不规则的S状，包浆中含有稀疏粗大的嗜碱性颗粒、颗粒中含有肝素、组织胺、血小板活化因子等活性物质是循环血液中最小的白细胞功能：嗜碱性但细胞参与I型变态反应④单核细胞形态结构：细胞核肾形或马蹄形，胞浆内含有细小的嗜天青颗粒功能：1.具有很强的变形运动能力和吞噬能力2.可吞噬体积较大的微生物、异物以及细胞等：3.参与特异性免疫反应4.产生许多炎症介质，参与炎症反应在炎症中的作用： 在PH6.8以下仍具有活力；出现在慢性炎症和炎症的晚期；在一些内寄生菌以及一些病毒细菌感染时单核巨噬细胞常成为主要的炎症细胞。⑤淋巴细胞：形态结构：有大中小之分，成熟的淋巴细胞多为小淋巴细胞，核较大。几乎占据整个细胞。功能：T淋巴细胞—调节功能，效应功能。B淋巴细胞—演变成浆细胞，产生抗体，引起体液免疫。在炎症中的作用：一方面杀伤病原体系致炎因子，另一方面通过产生炎症介质，调节其他炎症细胞渗出和功能。

60.增生的功能：①修复组织缺损 ②抑制炎症扩散 ③吞噬或消除致炎因子以及代谢产物。

61.变质的原因：①致炎因子的直接作用②血液循环障碍③炎症应答的副作用所导致。

62.液体渗出的原因和机理：①血管壁通透性增高②微血管内流体静压升高③组织渗透压升高。

63.局部炎症的临床表现:红、肿、热、痛和机能障碍。

64.炎症的全身反应：①发热②血液中白细胞增多③单核巨噬细胞系统机能增强和淋巴细胞增生④实质器官变性、坏死、功能障碍。

65.炎症的结局：完全痊愈、不完全痊愈、迁延不愈转为慢性、蔓延扩散。

66.炎症的分类：变质性炎、渗出性炎、增生性炎三大类。

各炎症的特点：

⒈变质性炎：常见于各种实质器官，如，心、肝、肾等。由各种中毒或病原微生物的感染引起。

眼观：组织肿大，质脆易碎，失去固有光泽。镜检：发生不同程度的颗粒、水泡、脂肪变性，出现结缔组织出血、水肿。

⒉渗出性炎：血管通透性增高引起的。

①浆液性炎：以渗出大量浆液为特点的炎症。炎灶组织呈现不同程度的充血、其被覆上皮常见变性、坏死、脱落，血浆中的纤维蛋白、白蛋白渗出，②纤维性炎：以渗出液中含有大量纤维素为特征，分为浮膜性炎和固膜性炎。

③化脓性炎：以中性粒细胞大量渗出为特征。分为：化脓、蜂窝织炎、表面化脓和积脓。④出血性炎：渗出物中含有大量红细胞。

⑤卡他性炎：粘膜发生的一种渗出性炎。

⒊增生性炎：分为一般性增生和特异性增生。

② 般性增生炎：分为急性增生（例：猪副伤寒结节）慢性增生（例：慢性间质性肝炎）②特异性增生炎：第一层：中心是干酪样坏死。第二层：巨噬细胞大量增生以及由巨噬细胞转化而来的上皮样细胞和多核巨细胞。第三层：有大量淋巴细胞聚集。第四层：纤维结缔组织包膜。

67.肿瘤：是在各种致癌因素作用下，机体局部组织细胞发生质变，并异常增生所形成的新生细胞团块

67.癌细胞的特点：1有异常的形态，代谢和功能，1幼稚，不分化，3相对无限生长

68.肿瘤的物质代谢特点：蛋白代谢，核算代谢，糖代谢，无机盐代谢

69.肿瘤的生长方式：膨胀性生长，浸润性生长，突起性生长

70.肿瘤的扩散：直接蔓延，转移（淋巴道转移，血道转移，种植性转移）

71.肿瘤对机体的影响：1压迫和阻塞，2破坏器官的结构和功能，3出血和感染，4疼痛，5发热，激素过多，恶病质，甚至死亡

72。良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

良性肿瘤，1癌细胞：分化好，异型性小，与原组织形态相思，较少或无病理核分裂相，核分裂相少 2生长方式：膨胀生长，常有包膜形成，界限清楚，移动性大

3生长速度：缓慢

4转移与复发：不转移，不易复发

5对机体影响：危害小，对机体起局部压迫或阻塞作用

6外形：息肉状，结节状，囊状

恶性肿瘤

1癌细胞：分化不好，异形性大，与原组织形态差异大，发现病理核分裂相，核分裂相多 2生长方式：浸润性生长，无包膜，与周围组织分界不清，移动性小

3生长速度：较快，常伴有坏死和出血

4转移与复发：常有转移，可复发

5对机体的影响：危害大，除压迫阻塞外，常引起出血，坏死，甚至造成，恶病质引起死亡 6外形，菜花状，溃疡装，树根装

73肿瘤的组织结构：一部分是肿瘤的实质，它就是肿瘤细胞，一部分是肿瘤的间质，它是肿瘤的支架，骑着支持和营养肿瘤实质的作用

74肿瘤细胞的差异性：癌细胞的多形性，癌细胞核的多形性，癌细胞包浆的改变 75常见良性肿瘤：乳头状瘤，腺瘤，脂肪瘤，纤维瘤

76常见恶性肿瘤：鳞状细胞癌，原发性肝癌，纤维肉瘤，黑色素瘤

透明变性：又称玻璃样变性，是指在慢性病理过程中，间质或细胞内出现一种均质、无结构的玻璃样物质的现象。可被伊红或酸性复红染成鲜红色。

透明变性病变机理：1.血管壁的透明性：通常只见于小动脉壁。光镜---小动脉内皮细胞下出现红染、均质、无结构的物质，严重时可波及中膜发生透明变形的小动脉管壁增厚，管腔变窄，甚至闭塞。

2.细胞内透明变性：光镜下见细胞的胞浆内出现大小不等、均质、红染的玻璃样圆滴。发生机理：由于肾小球毛细血管通透性增高而使血浆蛋白大量滤出，肾小管上皮细胞吞饮了这些蛋白质并在胞浆内形成玻璃样圆滴。

3.结缔组织样变性：眼观，发生透明变形的结缔组织色灰白，半透明，质地密致变硬，失去弹性。镜检，结缔组织中纤维细胞明显减少，胶原纤维肿胀、失去纤维性，并互相融合形成带状或片状的均质、玻璃样物质。常见于疤痕组织、纤维化的肾小球和硬性纤维瘤等。结局和影响：轻度透明样变性是可以恢复的；透明样变性的组织容易发生钙盐沉着，引起组织硬化；小动脉壁透明性可导致局部组织缺血和坏死；结缔组织透明性可是组织变硬，失去弹性，引起不同程度的机能障碍。

第三篇：动物毒理学(第七章)

第七章 毒物的特殊毒性作用

毒物的特殊毒性是相对毒物的一般毒性而言的，包括致突变作用﹑致癌作用﹑生殖发育毒性作用﹑致敏作用﹑神经行为毒性﹑免疫毒性等内容。

第一节 致突变作用

突变是指可以通过复制而遗传的DNA结构的任何永久性改变，是一种遗传性状。遗传毒性和致突变性是两个既有联系又有区别的概念，遗传毒性泛指对遗传物质的毒性，遗传物质的改变若不能及时修复，可引起致突变性及其他各种不同效应，而致突变性是精确的概念，可以定量检测一个实验群体中的突变发生率。突变可分为自发性突变和诱发性突变。

遗传毒理学主要是研究化学物和放射性物质的致突变作用及其对生物遗传物质的影响。突变的发生及其过程称为致突变作用。能够引起突变的物质称为致突变物或诱变物。携带突变的生物个体或种群或株系称为突变体。

一致突变的类型

在遗传毒理学中将遗传学损伤分为3类，即基因突变﹑染色体畸变和染色体分离异常。

（一）基因突变基因突变指基因中DNA系列发生的改变。根据发生机理可将之分为4

个类型，即碱基对置换﹑移码突变﹑整码突变和片段改变。

（二）染色体畸变染色体畸变是指染色体结构的改变，其改变的基础是DNA链的断裂。

在细胞有丝分裂中期，染色体结构改变若仅涉及组成染色体的两条染色单体中的一条，称为染色单体型畸变；若两条染色单体均受损伤则称为染色体型畸变。如果损伤发生在DNA复制前，则在中期相观察到染色体型畸变；如果发生在DNA复制后，则观察到染色体单体型畸变。

染色体畸变的类型主要包括（1）断裂（2）断片﹑缺失和微小体（3）倒位

（4）环状染色体和无着丝粒环（5）插入和复制（6）易位（7）辐射体

（三）染色体分离异常染色体分离异常指基因组中染色体数目的改变，又称染色体数目畸变。生殖细胞减数分裂后，染色体数目减半，称为单倍体。细胞分裂过程中，当染色体复制异常或分离障碍时，就会导致染色体数目异常，包括整倍体和非整倍体。整倍体指以染色体组为单位增减的染色体数目异常，有三倍体和四倍体，超过二倍体的整倍性改变统称为多倍体。非整倍体是指细胞丢失或增加一条或多条染色体。细胞缺失一条染色体时称单体，增加一条时称三体。染色体数目改变会导致基因平衡失调，可能影响细胞的生存或导致形态及功能异常。

二化学致突变作用的机理

（一）DNA的损伤改变或破坏碱基的化学结构碱基类似物取代标准碱基平面大分子嵌入DNA链DNA链受损（1）紫外线照射（2）DNA-蛋白质交联物形成（3）DNA链断裂

（二）非整倍体及整倍体的诱发

三DNA损伤的修复

（一）生物体对DNA的修复直接修复（1）光修复（2）“适应性”反应切除修复（1）碱基切除修复（2）核苷酸切除修复错配修复

（二）DNA损伤修复与突变复制后修复应急修复

四突变的不良后果生殖细胞突变的不良后果体细胞突变的不良后果

五致突变物的检测方法及评价

（一）试验配套和遗传学终点

（二）核心标准试验组中各种试验方法鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验显性致死试验微核试验

（三）其他可供选择的方法染色体畸变分析姐妹染色单体交换小鼠淋巴瘤试验程序外DNA合成试验果蝇伴性隐性致死试验精子畸形试验

（四）新检测方法及其在遗传检测中的地位现有检测方法的局限性转基因动物致突变试验基因扩增法

（五）试验结果的评价

第二节 毒物的生殖发育毒性作用

生殖发育是哺乳动物衍繁种族的生理过程，其中包括生殖细胞（或称配子，即精子和卵细胞）发生、卵细胞受精、着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生、胎仔发育、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称为繁殖过程。

一生殖毒性

外来化合物对生殖过程的损害作用，即生殖毒性。

（一）外源化学物对雄性生殖系统的损害对雄性生殖系统的直接影响棉酚﹑重金属﹑有机氯杀虫剂﹑有机磷杀虫剂﹑杀线虫剂和工业污染物等均具有不同程度的生殖毒性。对内分泌功能的影响

（二）外源化学物对雌性生殖系统的损害作用对卵巢的直接影响对内分泌功能的影响

二 发育毒性

发育毒性是指在到达成年之前诱发的任何有害影响，包括在胚胎期和胎儿期诱发或显示的影响，以及出生后诱发或显示的影响，即对出生前的胚胎﹑胎儿以及出生后的幼子的结构和功能的影响。根据子代发育过程中接触化学物阶段性的不同，发育毒性主要表现为4种情况。即1 胚胎死亡，外源化学物作用于配子的生成阶段，使受精卵在着床前死亡，或在着床后胚胎发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或着床前排出，晚期死亡则为死胎。2 畸形，指胎儿形态及结构异常，如腭裂﹑多趾等。3 生长迟缓，在胎儿期接触毒物可引起生长迟缓及功能发育不全。生长迟缓是指胎儿的生长发育较正常的胎儿缓慢，表现在体重﹑身长及骨骼

钙化等方面。4 功能缺陷，指由于胚胎发育障碍所致的功能障碍，包括器官系统﹑生化﹑生理﹑免疫功能及神经行为等方面的异常。

（一）致畸作用

由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。

（二）致畸作用的机理基因突变和染色体畸变细胞毒作用酶的抑制对细胞膜损伤非特异性发育毒性作用母体及胚胎的正常功能受到干扰

（三）影响致畸作用的因素致畸敏感性种属差异性染毒剂量

三 生殖发育毒性评价方法

（一）三段生殖毒性试验一般生殖毒性试验致畸试验围产期毒性试验

（二）繁殖试验

（三）体外试验

第三节化学致癌作用

一化学致癌物及其分类

化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学物。目前发现的人类致癌物有74个，这些致癌物分属于传染性病原体，滥用物质，化学物以及尘土与纤维等。

根据化学致癌物的生物学活性及致癌作用的靶可将化学致癌物分为两类，即具有DNA活性的遗传毒性致癌物及非遗传毒性致癌物。

根据化学物在致癌过程中所表现的作用，可将致癌物分为引发物﹑促癌物及催癌物。

二 化学致癌作用机理

化学致癌可分为以下三个阶段引发阶段引发作用是不可逆的，是累积性的。引发剂本身有致癌性，大多数是致癌物，其作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。促癌阶段促癌剂单独使用不具致癌性催癌阶段

（一）遗传毒性致癌物的作用机理遗传毒性致癌物与DNA相互作用——DNA加合物的形成及突变

2DNA修复化学突变不是损伤→突变这一简单模式，而是损伤→修复→突变模式形成的。癌基因及肿瘤抑制基因原癌基因发生突变后能被激活成为癌基因，从而激活细胞周期以及刺激细胞分裂。肿瘤抑制基因编码一些能抑制细胞分裂增殖的蛋白。

（二）非遗传毒性致癌物的作用机理细胞死亡及细胞增殖——有丝分裂增加与癌症发生大量无控制的细胞增殖是致癌过程

不可缺少的条件，细胞死亡调控失调也是肿瘤形成的重要条件。

能引起增生及赘生物的化学物常与致癌作用密切相关。病原体﹑尿道及膀胱中的结石也能引起非遗传毒性的致癌作用。细胞死亡能引起周围增生，这种增生导致的有丝分裂增加，最后还可能引起分裂中的细胞发生次级突变，从而也可引起癌症。细胞分裂与凋亡紊乱所引起的癌症发生干扰细胞分化的物质能引起细胞不受控制的生长。细胞生长﹑分化及凋亡三者能调控多细胞生物的体内平衡。细胞信号转导介导的癌症发生细胞外的信号分子把不同的生长信号从细胞外传递到细胞核，首先是由位于细胞表面的受体感受其作用，出现级联式信号传递，进入胞浆，再传递至细胞核，以决定有关基因的表达程度。

细胞信号放大系统包括3个方面，即○1 酪氨酸蛋白激酶激活，使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化；○2 鸟嘌呤核苷调节蛋白系统；○3 磷酸脂，聚磷酸肌酐系统。DNA的氧化损伤氧化应激可有炎症过程，辐射以及化学物如金属（铁﹑铜）脂质过氧化物促进剂﹑多酚等引起。

三化学致癌物的判别

（一）短期致癌物筛选试验遗传毒性检测方法细胞转化试验

（二）动物体内致癌试验短期致癌试验

（1）小鼠肺肿瘤诱发试验

（2）小鼠皮肤肿瘤试验

（3）雌性大鼠乳腺癌诱发试验

（4）大鼠肝异变灶诱变试验长期致癌试验长期致癌试验全称为哺乳动物长期致癌试验或哺乳动物终生试验，是目前公认的确证化学致癌物的标准和经典的体内试验。

（1）动物选择在致癌试验中选择动物最重要的依据是对诱发肿瘤的易感性。因此，要考虑物种、品系、年龄和性别。

（2）动物数量为避免假阴性，每组动物数较一般毒性试验为多。如当对照肿瘤自发率为1%，而染毒组肿瘤发生率为20%时，每组动物需要40只才能有90%的把握度为阳性；如自发率上升为10%，或肿瘤发生率下降为10%，则每组动物需214只或114只。所以一般提出每组最少50只动物是指当对照组肿瘤自发率为1、5、10、20或30%时，染毒组肿瘤发生率应相应为20、30、40、50或60%才有0.9以上的把握度获得阳性结果。

（3）剂量设计一般使用三个剂量。较低剂量为前一级较高剂量的1/3至1/4，最低剂量最好相当于或低于人类实际可能接触的剂量。最高剂量应为最大耐受量。理想的最大耐受量不应致死，也不引起可能缩短寿命的毒性表现和病理改变，与对照组相比体重下降不大于10%。

（4）染毒途径和试验期限原则上试验期限要求长期或终生。一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能时分别延长至2年和2.5年。

一般主张一直染毒至试验结束。但也有人认为，为减少中途非肿瘤死亡，应在9至12月后即停止染毒，以便使动物可由中毒或亚中毒状态恢复，存活时间较长和存活动物也较多。对于完全致癌物无较多影响，对于促癌剂有可能出现可逆过程，以至肿瘤发生率下降。

（5）检测指标要进行系统的病理学检查。

四致癌试验评价

国际抗癌联盟（IARC）对动物致癌物的概念较为严格，要求1 在多种或多品系动物试验中；或在几个不同试验中，特别是不同剂量或不同染毒途径的试验中间的恶性肿瘤发生率增高；或2 在肿瘤发生率﹑肿瘤出现的部位﹑肿瘤类型或出现肿瘤的年龄提前等各方面均明显突出，才确定为动物致癌物。

第四篇：毒理学复习资料

名词解释

1.毒物(Toxicant)：在一定条件下，以较小剂量（进入机体）就能对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。

2.毒性(Toxicity)：外源化学物与机体接触或进入机体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。3.靶器官(target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或者组织。

4.生物学标志（Biomarker）：外源性化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。

5.剂量（dose）：是指给予机体或与机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。

6.反应(Response）：外源化学物与机体接触后引起的生物学改变。（包括量反应与质反应）

7.剂量-量反应关系(graded dose-response relationship）：外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。

8.剂量-质反应关系(quantal dose-response relationship）：外源化学物的剂量与群体中质反应发生率之间的关系。

9.半数致死量(median lethal dose,LD50)：指能引起一群个体50%死亡所需的剂量,也称致死中量。

10.绝对致死量(LD100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量。

11.最小致死量(MLD，LD01，LDmin)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量。

12.最大耐受量(MTD，LD0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量。

13.阈剂量（threshold dose）：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所

需要的最低剂量；又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。

14.最大无作用剂量（maximal no-effect dose,MNEL,ED0）：指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量，又称为未观察到损害作用剂量（NOAEL）。

15.观察到损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。

16.毒作用带（toxic effect zone）：阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离。

17.急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：

Zac=LD50/Limac

18.慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：

Zch= Limac /Limch

19.脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡

时在脂相和水相的溶解度比值。

20.吸收（absorption）：外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循

环的过程。

21.血-气分配系数（blood/gas partition coefficient）：气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血

液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。

22.分布(distribution)：指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过

程。

23.蓄积（Accumulation）：外源化学物以相对较高浓度富集于某些组织器官的现象。

24.排泄(excretion)：是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。

25.生物转化（biotransformation）：是指外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。是机体对外

源化学物处置的重要环节。

26.代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排

出体外，此为解毒反应。

27.代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。

28.Ⅰ相反应(phaseⅠbiotransformation)：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生

极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。

29.Ⅱ相反应(phaseⅡbiotransformation)：指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)

进行化学结合的反应。又称为结合作用(conjugation)。

30.诱导(induction)：指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为诱导剂(inducer)。

31.终毒物（ultimate toxicant）：是指与内源靶分子(如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质)相互作用

或严重地改变生物学(微)环境，使整体性结构和(或)功能改变而表现出毒性作用的物质。

32.自由基（free radicals）：是独立游离存在的带有一个或多个不成对电子的分子、原子或离子。

33.脂质过氧化(lipid peroxidation)：指主要由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。

34.加合物(adducts)：指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。

35.急性毒性(acute toxicity)：是指机体(人或试验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后，在短期(最长到14天)内所发生的快速强烈的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。

36.蓄积作用(accumulation)：化学毒物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体

外。但是，当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢转化的速度和排泄的速度(或总量)时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的蓄积作用。

37.蓄积系数(accumulation coefficient，K)：是多次染毒使半数动物出现效应(或死亡)的累积剂量

[ED50(n)]与一次染毒使半数动物出现相同效应(或死亡)的剂量[ED50(l)]的比值，即：K＝ED50(n)/ED50(1)K＝LD50(n)/LD50(1)

38.亚慢性毒性(subchronic toxicity)：是指人或实验动物连续接触较长时间、较大剂量的外源化合物

所引起的毒性效应（1/10生命周期）。

39.慢性毒性(chronic toxicity)：是指人或实验动物长期(甚至终生)反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应。

40.突变(mutation)：遗传结构本身的变化及其引起的变异称为突变；突变实际上是遗传物质的一种

可遗传的变异。

41.遗传毒理学(Genetic Toxicology)：是毒理学的一个分支，研究外源化学物及其他环境因素对生物

体遗传机构的损害作用及其规律。

42.致突变作用或诱变作用(mutagenesis)：广义概念：外来因素，特别是化学物质引起细胞核中的遗

传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。简单地说，突变的发生及其过程即为致突变作用。

43.碱基置换(base—pair substitution)：指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。（包括转换

(transition)、颠换(transvertion)）

44.移码突变(frameshift mutation)：指发生一对或几对（三对除外）的碱基减少或增加，以致从受

损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。

45.遗传学终点(genetic endpoint)：将试验观察到的现象所反映的各种事件的统称。

46.化学致癌物(chemical carcinogen):能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化合物。

47.化学致癌作用(chemical carcinogenesis):指化学致癌物在体内引起或诱导正常细胞发生肿瘤的过

程。

48.遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)：指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改

变，导致癌变发生的化学物质。(占大多数)分为 直接致癌物(direct carcinogens)、间接致癌物(indirect carcinogens)

49.非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）也称外遗传性致癌物（epigenetic carcinogen），指

不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是促进细胞过度增殖。

50.直接致癌物（direct carcinogen）：这类化合物进入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物

大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。

51.间接致癌物（indirect carcinogen）：这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代

谢活化后才具有致癌性。

52.细胞凋亡(apoptosis)：一种不同于坏死的细胞死亡方式，即细胞在一定的生理或病理条件下，遵

循自身的程序，通过内部机制的启动，主要通过核酸内切酶的激活，自己结束其生命过程。

53.可接受的危险度(Acceptable risk):指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。

54.实际安全剂量(virtual safe dose, VSD):指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。

55.危险性分析(Risk Analysis)：是指对机体、系统或(亚)人群可能暴露于某一危害的控制过程。英汉互译

发生在生物系统的指标异型生物质类型暴露效果易感性

机制毒性作用健康风险评估

突变遗传遗传信息

编码脱氧核糖核酸自发的诱变发生交互

诱变代理生物体的遗传物质

固有特性物质性质和范围有毒的表现生物暴露于这种物质各种各样的因素化学结构物理性质暴露的 路线联合

第五篇：毒理学复习题

毒理学

一、名词解释

1、自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。化学物通过接受一个电子、丢失一个电子或共价键均裂而形成自由基。

2、遗传毒性致癌物：指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。

3、终致癌物：前致癌物经过代谢活化产生有致癌活性的代谢产物。

4、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化或生物活化。

5、靶器官：化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官称为该物质的靶器官。

6、阈剂量：是指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量。（第4版）

阈剂量：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度。（第5版）

7、蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积。

物质蓄积：当实验动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在体内测出物质的原形或其代谢产物时，称为物质蓄积。

8、毒物：指较低的剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。

9、血/气分配系数：气态物质由肺泡气进入血液的速度与由血液返回肺泡气的速度相等，分压差为零，吸收不再进行。此时气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。

10、绝对致死剂量（LD100）：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量（LD50）：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

11、急性毒性：指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。

慢性毒性：指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应。

12、致畸作用：致畸物引起畸形的过程叫致畸作用。

13、安全性评价：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

14、危险性分析：指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。由三部分构成：危险度评定、危险性管理和危险性交流。

危险度评定：指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。

15、发育毒性：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。

16、管理毒理学：是现代毒理学的重要组成部分，管理毒理学包括收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。（第5版）

管理毒理学：是毒理学的一个分支，是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质 1

管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。（第4版）

二、填空题

1、毒性参数常用指标 致死剂量或浓度、观察到有害作用的最低水平、未观察到有害作用水平、观察到作用的最低水平、未观察到作用水平。

2、化学物的联合作用非交互作用（相加作用、独立作用）、交互作用（协同作用、加强作用、拮抗作用）。

3、化学致癌过程（多阶段学说）大致分为 引发、促长、进展 三个阶段。

4、免疫毒性对机体免疫系统的毒性主要为免疫抑制、超敏反应、自身免疫。

5、危险度评定由危害识别、危害表征、暴露评定、危险性表征4个步骤组成。

6、化学物在体内的贮存方式：蓄积。

4个贮存库：血浆蛋白、肝脏肾脏、脂肪组织、骨骼。

7、毒理学研究领域描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学。

8、机体对于外源化学物的处置包括 吸收、分布、代谢、排泄四个过程。

9、化学致癌的过程（3个分段）引发、促长、进展。

10、毒性大小影响的因素很多。

11、毒性作用的影响因素化学物因素、机体因素、外源化学物与机体所处的环境条件、化学物的联合作用。

12、微核试验是观察受试物能否产生微核的试验。主要可检出 DNA断裂剂和非整倍体诱变剂。

13、剂量效应的曲线类型双曲线型、直线型、S形曲线等，基本类型是S形曲线。

三、简答题

1、神经毒性的类型、特点。

答：A、神经毒物的类型：

（1）按理化性质、用途可分为六类：金属、有机物、气体类、农药类、药物、天然毒素。

（2）按毒物的靶器官分类，神经毒物可分为四类：神经细胞体毒物、神经髓鞘毒物、神经轴索毒物、神经递质毒物。

神经毒性：是指外源性的物理、化学或生物因素引起的生物体神经系统功能或结构损害的能力。

神经系统损伤可分为结构改变、功能改变和行为改变。

结构改变：缺氧性损害、毒物特异性损害

功能改变：感觉、运动功能紊乱

行为改变：行为改变是中枢神经系统的综合功能改变。如意识丧失、学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格改变等。

B、神经毒性的作用特点：

（1）神经毒性表现可随年龄的增长有所不同。

（2）神经系统中的神经元自身不能增殖，一旦受到损伤，它们是不能再生的。

（3）神经细胞最初往往是过量存在的，少量损失不会影响神经功能和行为活动。

（4）由于在后半生神经细胞的减少和神经系统的其他改变，神经毒性可以随着年龄衰老

逐步增强。

（5）神经毒性反应的表现可能是进行性的，轻微的功能损伤也可能变得异常严重。

（6）某些物质特别是各种药物在不同剂量下，神经系统可产生不同的反应。

（7）化学物质的联合接触会产生相互作用。

2、外源化学物致突变的类型

答：（1）基因突变：碱基置换（转换、颠换）和移码突变；

（2）染色体畸变：缺失、重复、倒位、易位；

（3）染色体数目改变：非整倍体和多倍体。

3、贮存库的意义

答：贮存库中的毒物与其在血浆中的游离型保持动态平衡，随着游离毒物的排除，贮存库中的毒物会逐渐释入血液循环。如果蓄积部位并非靶器官，贮存库可使到达毒作用部位的毒物数量减少，毒效应强度降低，对于急性中毒有保护作用；贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础，在机体应激的情况下，贮存库中的毒物可大量释放入血，引起明显的毒作用。

4、发育毒性的主要表现有哪些？

答：（1）发育生物体死亡：早早孕丢失、自流流产。

（2）生长改变：一般指生长迟缓（胎儿生长发育指标低于正常对照的均值2个标准差。

（3）结构异常：指胎儿结构异常，即畸形。

（4）功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。如听力或视力障碍、生殖功能障碍。

6、急性毒性试验的目的是什么？

答：（1）通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性分级。

（2）通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。

（3）为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试难研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议。

（4）提供毒理学机制研究的初步线索。

7、LD50的计算方法，LD50的优点、意义。

答：LD50是引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

LD50的优点：方法简单易行。

LD50的意义：

（1）LD50标准化药物作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小；

（2）计算药物的治疗指数，药物剂量和毒性剂量的距离；

（3）为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；

（4）通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息。

（5）试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。

8、慢性毒性作用的目的是什么？

答：（1）观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作有靶器官。了解其毒性机制。

（2）观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。

（3）研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和观察到有害作用的最小剂量（LOAEL），为制定人类接触的安全限量提供参考值。

（4）确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人类提供依据。

9、最大无作用剂量概念、意义。

答：最大无作用剂量指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。（第5版）

最大无作用剂量指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。（第4版）

意义：是评价外源化学物毒作用与制订安全限值的重要依据，具有重要的理论和实践意义。

10、外源化学物对机体的毒作用分类

答：（1）速发性或迟发性作用

（2）局部或全身作用

（3）可逆或不可逆作用

（4）超敏反应

（5）特异质反应。