医学毒理学概念总结

第一篇：医学毒理学概念总结

1.毒理学研究领域:描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学（危险度评定风险评估）

2.毒理学应用：安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流

4.损害作用与非损害作用①损害作用 :是指影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。②非损害作用：机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。

5.毒作用分类：①速发或迟发性作用:某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用②局部与全身作用：是指某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用③可逆与不可逆作用：可逆作用；是指停止暴露后逐渐消失的毒作用。不可逆作用:是指停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展④超敏反应：是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应⑤特异质反应

6.（高危人群）个体对潜在的环境健康危害的“危险性谱”由3个因素构成:环境有害因子；（毒物）、发生暴露特定的时间；（作用条件）、个体对环境有害因子的易感性。（机体）

7.生物标志①生物学标志：指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物及其代谢产物、以及引起的生物学效应的测定指标。②接触（暴露）生物标志： 是测定组织、体液或排泄物中吸收的化学物质及其代谢产物，或与内源性物质的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。③效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。④易感性生物学标志 ：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。

8.终毒物主要分为下例四类：亲电物（是含有一个缺电子原子带部分或全部正电荷的分子）、自由基（是指独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子。）、亲核物（是毒物活化作用较少见的一种机制。）、氧化还原性反应物

9.生物膜的特点：①脂质流动学②膜两侧不对称性：膜蛋白、脂质分子、电位差、浓度③膜蛋白的多能性:载体蛋白、通道蛋白、离子蛋白

10.生物转化的意义；①结局：是改变了毒物的化学结构，从而改变毒性。②两面性：代谢解毒和代谢活化。③总趋势：一般情况下，毒物的水溶性增加，易于排出。毒性降低。

11.化学毒物溶解度的变化①Ⅰ相反应：包括水解、还原和氧化反应；涉及暴露或引入一个功能基团；通常仅导致水溶性少量的增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。②Ⅱ相反应即结合反应：外源化学物原有的（经Ⅰ相反应已暴露）或由Ⅰ相反应引入的功能基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。多数可使水溶性增加。（血脑屏障，难以排泄）甲基化、乙酰化水溶性降低

12.解毒①无功能基团毒物的解毒②亲核物的解毒③亲电物的解毒④自由基解毒⑤蛋白质毒素解毒⑥解毒过程失效

13.毒作用机制1）毒作用发展的第一阶段——毒物的ADME过程与靶器官2）毒作用发展的第二阶段——毒物与靶分子的反应（反应的类型：非共价结合共价结合去氢反应电子转移酶促反应）3）毒作用发展的第三阶段—细胞调节或维持功能的改变。①细胞应激1热应激 热休克蛋白2氧化应激 自由基、ROS、RNS 3缺氧应激 血管生成、铁、糖代谢4内质网应激5遗传毒性应激②细胞稳态失调

14.表观遗传调控机制（1）DNA甲基化（2）组蛋白修饰（3）染色质重塑（4）非编码RNA

15.细胞稳态失调：（1）细胞稳态失调的机制：ATP耗竭、Ca2+蓄积、ROS或RNS生成增加（2）细胞稳态失调各要素的关系: ATP耗竭、Ca2+蓄积、ROS或RNS生成增加的关系（3）细胞稳态失调的后果：坏死、凋亡、程序性死亡

16.损伤修复机制：①分子修复：蛋白质修复、脂质修复、DNA修复②细胞修复③组织修复：细胞凋亡、细胞增殖、细胞外基质的替代

17.联合作用(combined effect)：是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒作用。

（一）非交互作用1.相加作用：是指各种化学物以相同的方式，相同的机制，作用与相同的靶，则其对机体产生的总效应等于各个化学物单独效应的总和。2.独立作用：是指两种或两种以上的化学物作用于机

体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其作用表现为化学物的各自的毒性效应。

（二）1.协同作用：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强。2.拮抗作用：是指化学物对机体所产生的总毒性效应小（低）于各个化学物单独对机体的毒性效应总和。拮抗作用又可分为： ①功能拮抗 ②化学拮抗③转运拮抗④受体拮抗

18.实验动物的选择原则：①尽量选择急性毒性反应与人近似的动物（种属）②品系（如SD、Wistar大鼠等）纯化、适宜清洁级别（影响因素易控）③易于饲养，试验动物操作方便 ④繁殖生育力较强，数量较大能够保障供应 ⑤价格较低，易于获得动物，常用实验动物为大白鼠和小白鼠

19.在毒理学中为什么选用LD50作为判断化合物急性毒性的分级指标？LD50是通过对各试验组的数据进行统计分析得来的，其作为判断化合物急性毒性的分级指标的原因是：①LD50代表受试群体感受性的平均情况，因而代表性好。②位于剂量反应关系S形曲线中央，LD50不受两端个别动物感受性特高或特低的影响。③此处曲线的坡度最大，因而LD50灵敏性高。④其附近的曲线近似直线，因而LD50稳定性好。⑤死亡比非死亡的许多效应便于准确观察。

20.外援化学物质突变的类型：①基因突变：是指基因中DNA序列的变化，即基因在结构上发生了碱基对组成和排列序列的改变。可分为碱基置换和移码突变两种类型。1 碱基置换 ：指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。转换 ：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化.颠换 :即嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化.2移码突变 指发生一对或几对不等于3的倍数的碱基减少或增加，以致从受损点

开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译为不正常的氨基酸。②染色体畸变：是指由于染色体或染色单体断裂，造成染色体或染色单体缺失或引起各种重排，从而出现染色体结构异常。染色体型畸形的类型(1)裂隙和断裂(2)缺失和无着丝粒断片(3)环状染色体(4)倒位(5)插入和重复(6)易位③非整倍体或多倍体缺体：2n-2单体或三体：2n-1，2n+1四体：2n+2

21.效应终点的致突变： 1）基因突变（DNA碱基序列改变）2）染色体畸变（染色体完整性改变）3）染色体分离改变（非整倍体和多倍体）4）DNA原始损伤（断裂、重排等）

22.试验组合的原则①试验组应包括每一类型的遗传学终点，如细胞回复突变试验、微核试验、细菌 DNA修复试验和体外姐妹染色单体交换试验SCE，这一组试验包括主要类型遗传学终点②试验组中的实验材料（指示生物）应包括几个进化阶段，至少要包括原核细胞与真核细胞两个系统③试验组应包括体内试验与体外试验.体外试验（+S9和-S9)和体内试验细胞突变试验为阳性者有必要进行生殖细胞突变试验

23.常用的致突变试验—鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、姊妹染色单体交换(SCE)、单细胞凝胶电泳试验

24.化学致癌作用至少包括3个阶段：1.引发阶段或称启动阶段，为化学致癌作用的第一步骤。在细胞增殖分裂过程中，基因受到化学致癌物作用而发生突变，而这种突变又经细胞分裂增殖固定下来，并能传代。2．促长阶段为化学致癌作用第二阶段，即促进引发形成肿瘤细胞分裂生长的作用阶段。3．进展阶段为化学致癌作用的第三阶段，指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程，如生长速度、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变。

25.发育各阶段发育毒性作用的特点①着床前期 又称分化前期，从受精时算起，到完成着床之前；又可分为受精、卵裂、囊胚形成。一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，称为着床前丢失

2、②器官形成期 又称致畸敏感期，着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。③胎儿期 器官形成结束（以硬腭闭合为标志）后即进入胎儿期（人

类从d56～d58起），直到分娩。胎儿期以组织分化，生长和生理学的成熟为基本特色，这一过程一般在器官形成完成之前就开始并持续到出生后的生长期。如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常 ④围生期和出生后的发育期 不同系统和器官的形成与发育是不完全同步的。在出生时观察到的出生以前暴露的发育毒性效应主要是胚胎致死，畸形和生长迟缓。

26.致畸作用的毒理学特点①器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感。不同步性和重叠性、即接触时间不同，畸形可能不同；同时间接触，出现多种畸形②剂量与效应关系较为复杂原因是：接触剂量不同，畸形可能不同、致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭 即剂量范围狭窄，剂量过低不足以显示确实存在的致畸作用；剂量过高可使大量胚胎死亡或对母体毒性作用过强，掩盖致畸作用。③物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显

27.动物保护的3R原则：替代、减少、优化

28.安全性评价：第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验、第二阶段：包括重复剂量试验、遗传毒性试验和发育毒性试验。第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖和毒动学试验、第四阶段： 为慢性毒性试验和致癌试验

29.危险度评价由四个部分组成，即①危害认定（危害识别）是危险度评价的第一阶段，为定性评价阶段。目的是确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质、特点和强度如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。②剂量-反应关系评价（危害表征）是危险度评价的第二阶段，其目的是：在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值。③接触评定（暴露评定）是危险度评价的第三个阶段。目的是确定危险人群接触待评化学毒物的总量并阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。④危险度特征分析（危险性表征）是危险度评价的最后总结阶段。通过对前三个阶段的评定结果进行综合、分析、判断，估算待评化学毒物在接触人群中引起危害概率（即危险度）的估计值，并以文件的形式阐明该物质可能引起的公众健康问题，为政府管理机构决策提供科学依据。

第二篇：叙事医学概念

什么是叙事医学及叙事医学病历

随着对医学技术的重视程度越来越高，医生更多地追求如何提供最先进的医疗技术服务，而忽视了聆听病人对疾病的倾诉，缺乏对病人病人情感的关注。然而，医学除了具有生物科学性外，更有着社会和心理的特征，医生若只追求恢复器官的功能，而把患者心理上的痛苦丢弃一旁，就容易引发医患矛盾，在此社会环境中，叙事医学对于和谐医疗环境的形成显现出了一定的积极作用。

2000年，哥伦比亚大学医生丽塔·卡蓉（Rita Charon）首先提出了“叙事医学”（Narrative medicine）这个概念。所谓叙事医学，是指：具备叙事能力以及拥有对医生、患者、同事和公众高度复杂叙事情境理解力的医学实践活动。简言之，它训练医生如何见证患者的苦难，能将疾病的全貌娓娓道来。然而，叙事医学教育和继续教育在中国处于起步阶段，大多数对其实质和操作知之甚少，但却是政府部门大力提倡的一项活动。

叙事医学是生物心理社会医学模式的具体践行，从叙事医学的观点来看，疾病是一个故事，同样的疾病，不同的患者，衍生出不同的故事。叙事医学不是将医生变成“作者”，而是变成更好的医生。叙事医学通过讲故事的形式，让医学生和医务人员敬畏生命、关爱病人，这可能是解决医患矛盾的一把钥匙。

2012年8月，首都医科大学宣武医院神经外科率先“吃螃蟹”，医生们尝试撰写两份病历：一份是冰冷的科研病历，一份是温暖的叙事医学病历。

叙事医学病历，又称“平行病历”或“影子病历”。医生在书写临床标准病历之外，还要用非技术性语言书写病人的疾苦和体验，类似于“临床札记”。

叙事医学在很大程度上推动了医学人文走向临床。其实，很多人去看医生，都有倾诉的愿望和沟通的渴求。从叙事医学的观点来看，疾病是一个故事，病人有眼泪要流，有故事要讲，有情绪要宣泄，有心理负担要解脱，这个过程就是治疗。病人期望医生能够理解他们，见证他们的苦难。现代医学不再是人与人的故事，而是人与机器、人与金钱的故事。叙事医学的价值就在于纠正这种偏差，寻找新的出路，将“找证据”与“讲故事”结合起来。

疾病和疾痛是两个不同的世界。一个是医生的世界，一个是病人的世界。医生在观察与记录疾病，而病人在体验和叙述病痛；医生处在寻找病因与病理指标的客观世界，病人却在诉说身体和心理痛苦经历的主观世界。再多的客观检查指标，也无法替代病人诉说出正在承受的痛苦。

魏鹏虎，首都医科大学宣武医院神经外科一名年轻的住院医师。不久前，他遇到一位鼻咽癌患者，是贵州大学的教师，癌细胞已经侵犯颅底。一天夜里，魏大夫见她还没休息，就把她叫出病房谈话，长时间地聆听她的故事。

这位患者有一个13岁的女儿，为了不影响孩子，她一直在试图隐瞒病情。可是有一天，女儿回家后不说话了，也不弹古筝了。她问为什么，女儿扑倒妈妈的怀里，边哭边说：“妈妈，你就别隐瞒我了。”于是，母女俩哭成一团。那天晚上，一家人躺在一张床上，和睦，安详。听到这一幕，魏大夫的心灵被深深地触动了。自此，魏大夫只要有时间，就会聆听她的故事，到她床边站一会儿，哪怕是一言不发。尽管做得很简单，但是他收获了当医生以来患者的信任。有一次，魏大夫在给这位患者旁边的病人做治疗，她知道魏大夫没有吃饭，非给他香蕉吃。魏大夫不吃，她几乎要哭出来了。出院的时候，她在爱人的陪同下，一起给魏大夫鞠了一躬，同时交给他一封信。这是他当医生以来收到的第一封感谢信。

在叙事医学病历中，魏大夫写道：“我深深意识到，哪怕自己不会给病人很漂亮地操刀完成一例手术，哪怕能给病人解决的问题不多，哪怕能做的只有聆听，只要留意患者的疾苦，哪怕仅仅是在患者床头停留一会儿，也能让患者感动不已。” 看到这份病历，主任很受感动，她在评语里写道：“平时看你病历写得一塌糊涂，还记得我痛斥过你吗？这次让我相信，一个对病人充满同情和爱护的医生，才是真正的好医生。” 现代医学并不能解决所有问题，医生更多的是去安慰。只有真正进入病人的世界，才能产生信任和爱，建立起医患之间的情感共同体。否则，医生做得再多，病人也是不会领情的。长久看来医院应把医生撰写叙事医学病历纳入医德考核，这将有利于医德水准的整体提升。长期以来，我们对于医学进步的理解存在偏差，出现了过度物化和客观化的倾向，以为医学进步就是技术前行、设备先进，造成技术至上、金钱崇拜，懂病不懂人、见病不见人、治病不治人，导致医患关系恶化。医生做得越多，病人抱怨越多。

叙事医学是在医学向人性回归的大背景下产生的新的医学理念与范式，是对技术医学的矫正和补充，将医生从技术的迷宫中拖回病人的主体生活，倾听、记录病人的疾痛故事，捕捉疾病中的心灵密码与隐喻，在灵魂深处与病人相遇，真正理解病人，与病人缔结情感与道德的共同体，乃至精神和价值的共同体，使医学从技术主义的歧路上回到人的医学的轨道上来。这将从根本上解决医患关系的恶化，重建以敬畏、悲悯、感恩、利他为基线的和谐医患关系。

医学的发展需要叙事医学，医生的提高需要叙事医学。叙事医学可以加强医患沟通，密切医患关系，使医生和病人还原为战友关系。

第三篇：药物毒理学总结

1.药物毒性作用包括哪些类型？并分别解释其含义

（1）一般毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应

（2）变态反应：机体对药物产生的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应（3）致癌作用

（4）生殖毒性和发育毒性：生殖毒性指针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性/发育毒性指出生前接触药物，从而影响个体从受精卵到性成熟青春期的生长发育过程。关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性

（5）致突变与遗传毒性：某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人类本身及后代的影响

（6）特异质反应：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同

（7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性

2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性

（1）目的是通过研究出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围，从而预测人类临床用药的可能毒性，以制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围；为新药进一步结构改造提供依据。

（2）意义：确保临床用药安全

（3）局限：仍不能完全排除新药上临床时的风险。

（4）原因：1）新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。2）另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。有以下五点：

①试验动物和人对药物反应的种属差异。

②试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。

④毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。3.试述副作用与毒性作用的区别（1）副作用：在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应。一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用

（2）毒性作用：通常是药物不良反应的一部分，往往是药物固有的作用，在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。在一般情况下是可以预知的，但不一定是可以避免的。4.机体对药物损伤修复不全时可导致哪些主要后果？

（1）炎症：微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶损伤邻近的健康组织

（2）组织坏死：在足够大的剂量下，药物（毒物）引起损伤并抵抗修复，使损伤继续进行，导致组织坏死

（3）纤维化：是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态，由于细胞损伤激发大量细胞增生和细胞外基质生成，细胞外基质生成如果没有终止，就发展为纤维症（4）致癌：①DNA修复失败 ②凋亡失败 ③终止细胞分裂增殖失效 5.定量描述或比较药物毒性作用的参数

（1）致死剂量或浓度（2）阈值（3）LOAEL（4）NOAEL（5）安全限值或实际安全剂量（6）毒作用带（7）效价强度和效能

（8）治疗指数和安全范围

6.药物引起肝损伤的主要类型有哪几种？肝细胞易于受到药物损害的区域在哪里？

（1）肝细胞死亡。许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞，大致细胞变性坏死。药物所致的肝细胞损伤的毒性机制一般有：脂质过氧化、不可逆地与大分子结合、线粒体损伤、钙超负荷、破坏细胞骨架、抗体介导的免疫攻击

（2）脂肪肝。导致脂质在细胞中聚集的潜在化学作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯与脂蛋白结合降低、VLDL转运受阻、经由线粒体的脂质氧化损害、脂肪酸合成增加。

（3）胆汁淤积。有些胆汁淤积是由各种严重的肝细胞损伤所致。当肝脏受损时，可继发引起胆汁淤积。许多药物可以引起肝坏死并伴有少量胆汁淤积；有些药物可产生原发性胆汁淤积同时伴有肝坏死；而一些药物引起胆汁淤积却无肝细胞损伤。

（4）血管损伤。肝脏血管内皮细胞也是肝毒性药物的潜在靶位，肝内血流受阻继而引发组织缺氧，导致肝脏坏死或者充血性肝纤维化。紫殿肝是另一种血管损伤，其毒性机制目前不明。

（5）肝纤维化。慢性肝损伤晚期常可以引起胶原纤维蓄积而导致纤维化，最常见的例子是长期饮酒。

（6）过敏性肝炎。有两种类型。一是胆汁淤积型，以氯丙嗪为代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，与病毒性肝炎类似。

（7）肝肿瘤。亚硝酸盐、性激素、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥和具有遗传毒性的药物均有产生肝脏肿瘤的可能。（8）肝腺泡3带细胞色素P450蛋白含量高，该区是大量药物和化学物质生物转化的场所，是肝中毒的主要靶部位

7.简述肝损伤评价的主要血液学试验有哪几种

（1）血清白蛋白：肝脏损伤后肝脏合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈正比。

（2）凝血酶原时间：肝脏合成很多凝血因子，其受损后可导致凝血时间变长。

（3）血清胆红素：急性肝损伤、胆汁淤积性损伤或胆道梗死时，血清胆红素水平升高。（4）燃料廓清试验：试验设计染料被肝脏清除以及其从血液中消除的速率。（5）药物廓清试验：设计是基于肝脏损伤对生物转化的影响。（6）血清肝脏酶测定：主要有ALT、AST、ALP和GGTP等 8.简述 NSAIDs引起的三种不同类型的肾毒性作用（1）急性肾功能衰竭

①表现：使用大剂量NSAIDS后数小时可引起；表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；停药后通常可逆转

②原因：正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血（2）镇痛剂肾病

①表现：长期服用NSAIDS，尤其是对乙酰氨基酚（>3年）引起，不可逆：乳头坏死伴慢性间质性肾炎

②机制：慢性缺血继发；细胞内反应性介质形成（对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物。）（3）肾间质肾炎

①病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停药后，1-3个月内改善

9.庆大霉素和头孢唑啉引起肾毒性的原因分别是什么？（1）庆大霉素：氨基苷类抗生素的肾毒性发生，是由于本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积，且氨基苷类药物可破坏溶酶体膜

（2）头孢唑啉：通过近曲小管有机离子转运系统分泌，进入小管，中毒剂量时出现肾小管坏死

10.简述药物引起肾脏毒性作用的主要机制（1）NSAIDs（非甾体抗炎药）：第一种情况是使用大剂量NSAIDs后引起的急性肾功能衰竭，机制可能是正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。第二种情况是长期使用NSAIDs后造成不可逆的肾毒性。机制尚不明。

（2）氨基苷类抗生素：本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积。

（3）第一代头孢：其机制是近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度。

（4）马兜铃酸肾病。

（5）其他药物，如四环素类、两性霉素B、环孢素等 11.了解评价肾小球和肾小管损伤的主要指标（1）肾小球滤过率（GFR）

概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量 正常值：约为125ml/min（2）肾血流量（RPF）正常值：600－800ml/min 测定方法：对氨基马尿酸法

（3）内生肌酐清除率、菊粉清除率

12.肾脏容易受到药物毒性损伤的主要原因是什么？（1）肾脏血供应量大，化合物滤过、浓集多。（2）肾小球：

①肾小球由毛细血管构成，因而肾脏内皮细胞表面积较大，易致免疫复合物大量沉积，造成免疫性肾损伤；

②肾小球系膜被称为“清道夫”，具有吞噬和清除毒物和异物的功能，但也可因此产生某些药物所致的系膜增生和免疫复合物沉积。③药物损伤基膜可导致血浆蛋白渗出增多（3）肾小管

①肾小管上皮细胞的分泌和重吸收功能，使其胞内药物浓度较高； ②浓缩尿液使肾小管腔内某些药物或其代谢产物的浓度也随之增高，与小管上皮细胞表面接触可造成损伤；

③肾小管内pH的变化影响药物溶解度，易发生药物沉积。肾组织的高代谢活性：每克组织的耗氧量仅次于心肌，含有多种酶，因此易受缺氧、毒素(代谢抑制物、尤其是硫氢基结合物质)、免疫因素或药物的损伤

13.肺对药物代谢的作用与药物的肺损伤有何关系？

（1）无纤毛的支气管上皮细胞(Clara细胞)： Clara细胞有P450细胞色素酶系，许多药物都需要P450活化。

（2）药物吸入呼吸道后可能直接损伤呼吸道及肺，经其它途径吸收的药物也可作用于肺。（3）肺脏氧气负荷高，当进一步代谢药物时，易出现氧自由基损伤。14.呼吸道吸入药物的理化性质与其呼吸系统损伤有何关系？

（1）气体的水溶性与其在呼吸系统达到的深度和毒性作用有重要关系。

①高水溶解性的气体只能到达鼻腔等呼吸道部位，如SO2，Cl2，NH3等。水溶性大的气体可对接触局部产生刺激作用，主要在接触局部或上呼吸道引起局部急性炎症反应。

②水溶性差的气体能进入肺泡，产生毒性作用。如O3，NO2。有些气体还可进入肺循环，随血液分布到全身，如吸入性全麻药、CO，H2S。一般对上呼吸道刺激性小，吸入后不易发觉，易进入呼吸道深部对肺泡产生刺激和腐蚀作用，易导致化学性肺炎或中毒性肺水肿等。（2）对于雾化吸入的药物微粒，其直径大小是决定在呼吸道内沉积部位的主要因素。大量沉积于肺泡的微粒难以被巨噬细胞完全吞噬和清除，会造成持续性的，难以消除的肺部炎症和肺纤维化等伤害。

15.药物呼吸系统损害的主要类型和毒理学机制是什么？（1）抑制呼吸：各种中枢性麻醉药、中枢性镇痛药、镇静催眠药均对呼吸系统有抑制作用，中枢性呼吸麻痹是药物急性中毒致死的主要原因。（2）呼吸道反应：

①鼻塞：由药物舒张鼻部血管，引起鼻组织水肿、充血，影响鼻腔通气。②喉头水肿：大多属于I型变态反应。

③哮喘：主要的作用机制有：诱发变态反应、影响支气管平滑肌的神经调节（拟胆碱药物引起支气管平滑肌收缩）、干扰呼吸道活性物质的代谢（白三烯）、对呼吸道的局部刺激（呼吸道吸入给药刺激）。

④咳嗽：血管紧张素抑制剂可能通过减少缓激肽降解，使气管-支气管的缓激肽、前列腺素和P物质局部浓度升高，增强了呼吸道的反应，易引起咳嗽。（3）肺水肿：由于肺脏血流丰富、组织疏松，药物引起的各种肺损伤、肺血管通透性增高，以及血容量过大等均容易引起程度不同的肺水肿。临床用药引起肺水肿最常见的原因是静脉滴注给药时，短时间内大量输入液体。（4）肺炎及肺纤维化：药物引起的肺炎症性损伤可以是药物或其他代谢物的直接毒性作用，也可以是代谢中产生的自由基（博来霉素、呋喃妥英）以及药物诱发的肺部变态反应等间接毒性作用引起。各种长期的肺脏损伤都可引起肺纤维化。

（5）肺栓塞：用药后引起的外周血管内皮损伤，血液高凝状态等诱发了静脉栓塞形成。（6）肺出血。肺部血管丰富，各种抗凝血药、抗血小板药和纤维蛋白溶解药的过量使用都可能诱发肺出血。

（7）肺动脉高压。在缺氧、炎症等刺激和损伤的情况下，肺动脉血管容易收缩、痉挛而出现肺动脉高压。

（8）鼻黏膜纤毛毒性。药物及制剂成分损伤鼻腔黏膜的上皮细胞，造成纤毛脱落和纤毛运动停止，影响鼻腔的自洁功能。

16.检查药物呼吸系统损害的主要指标和意义有哪些？（1）呼吸功能检查：包括通气功能和换气功能，可以反映药物对呼吸系统功能损伤的情况。（2）组织形态学检查：可以形态学观察：有无出血、水肿、肺实变、肺气肿、肺纤维化等急、慢性病理变化。

（3）支气管肺泡灌洗液（BALF）检查。灌洗液的细胞和生化指标分析，敏感度高，是肺脏毒理学检查中重要的实验方法之一。

（4）肺组织羟脯氨酸测定。可反映早期肺纤维化的病理变化，特异性好、相关性强。（5）物理学检查。可进行连续的动态观察。

17.药物引起神经系统损害有几种类型？主要机理是什么？

一、脑损害(一)药源性头痛(二)药源性癫痫发作

(三)药源性昏迷和脑病。药源性昏迷的发生可能是药物通过对中枢神经系统的直接神经毒性作用、对大脑代谢的间接作用或者通过改变大脑的血流状况而引起

二、脊髓损害。大剂量造影剂作股动脉至主动脉造影可产生横贯性脊髓炎，多数患者后遗症有痉挛性截瘫；破伤风疫苗可致胸腰段脊髓炎。

三、药源性神经疾病。一些药物可能具有脑神经和外周神经的毒性作用，引起神经毒性症状。受到影响的脑神经包括视神经、动眼神经、嗅神经等。脑神经损害主要有耳毒性和视神经毒性等。受到影响的外周神经包括感觉神经和运动神经。细胞毒剂如长春生物碱、异环磷酰胺、铂化合物、氟尿嘧啶以及紫杉醇等可能引起脑神经毒性和外周神经毒性。

四、药源性锥体外系疾病。药物引起的锥体外系疾病(即运动疾病)包括帕金森综合征、急性肌张力失常、急性静坐不能和迟发性运动障碍等。

五、神经肌肉损害。

①、药源性重症肌无力综合征

氨基苷类药物神经-肌肉阻滞作用的机制是与突触前膜上“钙结合部位”结合，当神经冲动到达神经末梢时，Ca2+内流受阻，从而阻止乙酰胆碱的释放。②、药源性肌病

其机制可能与药物使肌肉生化功能发生障碍，引起肌肉和神经发生退行性变性，或诱发电解质、酸碱平衡紊乱等有关。

六、精神异常

18.药物神经毒性损伤有什么特点？(1)CNS受毒物攻击的靶部位多。

(2)神经系统反应敏感、迅速，毒物作用引起的神经功能改变出现较早。

(3)CNS新陈代谢率高，不仅易受到毒物的直接损害，也易受毒物对供血、供O2和血糖的影响而间接受到损害。

(4)神经元细胞缺乏再生能力。

(5)神经纤维受损后的修复过程十分缓慢。

19.抗精神失常药物的主要毒性作用和机制是什么？

抗精神病主要引起锥体外系疾病(即运动疾病)，包括帕金森综合征、急性肌张力失常、急性静坐不能和迟发性运动障碍等。（1）药源性帕金森病

药源性帕金森病是药物在神经基底核中影响多巴胺神经递质所致的不良反应，发生机制可能与药物耗竭突触前多巴胺或阻滞突触后多巴胺受体有关。（2）药源性急性肌张力障碍。

（3）急性静坐不能。是一种客观的不安的感觉，通常不能保持平稳状态，是抗精神病药物最常见的运动副作用。（4）药源性迟发性运动障碍。迟发性运动障碍是一种慢性疾病，包括舞蹈病样运动，手足徐动或有节律的定性运动。

20.氨基糖苷类抗生素有哪些神经毒性?机制是什么？ 氨基苷类抗生素具有前庭毒性和耳蜗毒性。耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内外细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛膜上钠离子泵发生障碍，从而使细胞受损。

神经系统对药物毒性损伤易感性的因素有哪些 血-脑屏障与血-神经屏障 神经元的不可再生性

大脑对能量代谢的高敏感性 神经细胞特有的轴突和髓鞘结构

广泛而持续存在的神经冲动和突触传递

21.药物对肾上腺的主要毒性表现有哪些？

（1）促激素源性萎缩：长期大剂量使用糖皮质激素，ACTH分泌受到抑制，肾上腺皮质出现萎缩，停药后肾上腺皮质恢复功能需6个月以上。

（2）损伤性萎缩。原因：肾上腺细胞受到药物的直接损伤（3）肾上腺髓质增生。原因：激素的促增殖作用 例如：长期使用生长激素诱发嗜铬细胞瘤

抗精神失常药引起的催乳素分泌增加导致肾上腺髓质增生

22.药物肾上腺毒性作用的主要评价指标有哪些？这些指标有何意义？（1）肾上腺重量测定。

（2）肾上腺内抗坏血酸（Vit C）含量测定。ACTH剂量、应激强度与Vit C下降的对数值成正比。急性中毒时，肾上腺内Vit C含量是评价肾上腺功能活动的灵敏、可靠的指标，比重量敏感；

（3）肾上腺内胆固醇含量测定（与Vit C意义类似）。

（4）嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数：皮质激素浓度的增加能引起血循环中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的减少，而且减少的百分率与剂量明显相关。嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数能评价肾上腺皮质功能活动的情况。

23.药物对内分泌系统毒性作用的主要特点和机制是什么？（1）主要特点是;内分泌气管的化学损伤最常发生在肾上腺。（2）机制有：

①干扰促激素的生物合成或分泌。②作为拮抗剂，对抗激素的作用。

③与血循环中的蛋白发生结合，改变结合激素与游离激素的比率。④改变垂体-靶器官激素的相互关系。

24.药物对心血管毒性作用的主要靶点或途径有哪些？（1）改变Na+通道，Ca2+、K+通道稳态。（2）β肾上腺素受体

（3）磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等（4）线粒体DNA聚合酶

25.强心苷诱发心律失常和视觉异常的毒性作用机制是什么？

强心苷可与Na+-K+-ATP酶结合并抑制酶的活性，细胞内Na+ 增多，通过Na+-Ca2+交换，使得Ca2+内流增多或者外流减少。Ca2+增多从而诱发心律失常。同时强心苷还可以兴奋迷走神经。

强心苷类：抑制视网膜Na+-K+-ATP酶，引起视觉异常。

26.心肌受损的酶学和蛋白生化检查的主要指标有哪些？各有什么意义？（1）心肌酶谱。

①乳酸脱氢酶：特异性不高。

②天门冬氨酸转氨酶：因其特异性不高（2）心肌蛋白

①肌红蛋白：当心肌和横纹肌损伤时，血液中含量增加。因为肌红蛋白的敏感性高故而是评价心肌损伤最早的标志物之一。

②肌钙蛋白：测定肌钙蛋白的亚单位的浓度可以反映心肌受损的严重程度。

27.药物对血液系统毒性作用主要包括哪些方面？

（1）对红细胞的毒性：对血红蛋白氧结合的竞争性抑制；破坏红细胞造成循环红细胞数降低的药源性贫血

（2）对骨髓的毒性：骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应。（3）对白细胞的毒性：:粒细胞减少症、药源性白血病。

（4）对血小板以及止血功能的影响：主要包括血小板减少症和血小板功能障碍、和出血性疾病

28.试述药物如何引起高铁血红蛋白血症

（1）非那西丁转化后生成亚氨基醌，能使血红蛋白变成高铁血红蛋白（2）硝酸酯类与血管平滑肌中巯基结合，至使酶消耗过多

29.引起骨髓抑制最常见的药物是哪一类？

（1）肿瘤化疗药：骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应，主要是通过影响白细胞尤其是中性粒细胞、血小板、红细胞等快速增殖分化细胞，达到一定程度即造成骨髓抑制。

（2）二类是与药物剂量关系不大、与体质特异性有关，导致持续的骨髓抑制。常见的药物有氯霉素、保泰松、磺胺药物等。可能是由于患者骨髓造血干细胞存在某种遗传代谢缺陷而对氯霉素等敏感所致。

30.药物引起的溶血主要有哪几类？ 高铁血红蛋白血症（非那西丁）、免疫性溶血（甲基多巴、青霉素）、氧化性溶血（奎宁、磺胺）、非免疫性溶血（止痛剂滥用综合征）

31.药物对粒细胞有哪些主要的毒性作用？（1）主要的发生机制是由于长期大剂量用药，直接损伤造血干细胞或阻碍了幼粒细胞的合成，抑制了粒细胞的增殖和分化，达到一定程度即引起骨髓抑制。

（2）糖皮质激素、乙醇可以影响粒细胞的吞噬作用的对微生物的摄入，放射造影剂成分具有抑制粒细胞功能的作用。

32.药物引起组织损伤的机体免疫系统反应主要可分为哪几类？

（1）Ⅱ型变态反应：:抗体依赖型细胞毒过敏反应，是由抗体与靶细胞表面的抗原相结合而介导，可通过不同的机制而引起细胞损害

（2）Ⅲ型变态反应：又名免疫复合物介导的过敏反应，免疫复合物可沉积于组织造成广泛损害。最常累及的靶位是位于肺、关节和肾脏的血管内皮，也可累及皮肤和循环系统。（3）Ⅳ型反应：Ⅳ型反应的表达需预先与药物接触及T细胞敏感化。T细胞与抗原反应并释放淋巴因子，吸引巨噬细胞到该位点而导致炎症反应

（4）药源性自身免疫反应：指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达。

33.请分别列举几例易导致免疫抑制作用的药物以及导致I型过敏反应的药物（1）抑制免疫细胞的增殖：抗肿瘤药、环磷酰胺

干扰免疫细胞的分化和功能：糖皮质激素，环孢素A，雷帕霉素等（2）I型过敏反应：青霉素，磺胺药，普鲁卡因，碘类化合物

34.药物引起免疫抑制、过敏反应和自身免疫反应的机制分别是什么？（1）免疫抑制：抑制免疫细胞的增殖和分化、抑制T细胞的分化（2）过敏反应：药物形成半抗原-载体复合物、药物作为直接抗原物质、促进过敏介质释放、药物毒性损伤诱发共刺激信号、干扰TH细胞的分化与功能。

（2）自身免疫反应：干扰免疫器官的负性筛选、药物毒性损伤诱发共刺激信号、暴露和提呈自身抗原、干扰细胞免疫基因的表达、诱发交叉免疫反应。

35.药物对免疫系统的毒性作用有哪些类型？

（1）药物引起免疫抑制：抑制免疫细胞的增值和分化、抑制T细胞的活化。

（2）药物引起过敏反应：:I型速发型过敏反应、II型抗体依赖性细胞毒过敏反应、III型免疫复合物介导的过敏反应、IV型细胞介导的过敏反应

（2）药物引起自身免疫反应：①甲基多巴引起的血小板减少和溶血性贫血。②肼屈嗪等药物引起的类系统性红斑狼疮。③氟烷引起的免疫性肝炎。

免疫毒性检测的主要器官和组织有哪些（1）免疫球蛋白值（2）T细胞和B细胞值（3）皮肤变态反应

（4）淋巴细胞体外功能试验（5）抗核抗体分析

36.药物的理化性质与药物透皮吸收有什么关系？

（1）第一阶段（渗透相）中，非脂溶性物质不易通过表皮，特别是分子量＞300的水溶性物质

（2）第二阶段（吸收相）中，真皮组织疏松，故而脂溶性对药物通透能力不起决定作用。由于药物进入血液循环前遇到的组织液和淋巴液的主要成分是水，所以药物在此进一步扩散的速度主要取决于其水溶性，故而只有同时在脂水中溶解的药物才易被透皮吸收。

37.试述药物对皮肤的毒性类型。1．原发性刺激

(1)改变皮肤结构的损伤：化合物作用皮肤后使表皮的完整性被破坏

(2)药物性皮炎：药物作用皮肤后，可以从轻度红斑、丘疹到水痘，药物与皮肤接触后即可发生。而且，发病仅限于直接接触部位，边缘清楚。造成药物性皮炎的药物有阿司匹林、磺胺类、巴比妥类。

(3)皮肤色素沉着：例如二甲基亚砜、丙烯腈。

2．皮肤过敏反应：属于第Ⅳ型变态反应，即迟发型变态反应.3.皮肤光敏反应

（1）光毒性反应：即药物在日光下，形成有毒物质，如氯丙嗪、荧光染料。损伤主要发生在表皮层。发病急、病程短、消退快。

（2）光变态反应：药物在日光照射下，形成具有半抗原作用的物质；与皮肤组织蛋白质结合成致敏原，但再次接触日光时发生反应。例如，灰黄霉素和去甲金霉素。损伤主要发生在真皮层。发病有一定潜伏期，病程可反复发作。

4、药物皮肤毒性的特殊类型

①、超敏反应综合征 ②、氨苯砜综合征 ③、红人综合征 ④、经皮肤吸收的全身毒性 ⑤、对皮肤附属器的毒性

38.眼睛对药物毒性作用敏感的主要因素有哪些？（1）血流丰富：睫状血管系统和视网膜血管系统（2）含有丰富的黑色素

（3）含有多种转化酶，锌含量高

（4）中枢视觉系统比脑其他部位更易受到药物损伤

39.抗结核药物对视觉的主要毒性作用和机制是什么？

（1）抗结核药乙胺丁醇机制：与在脉络膜、视网膜和视神经的碳酸酐酶、乳酸脱氢酶和醇脱氢酶辅基中的锌螯合，导致代谢紊乱。

（2）抗结核药异烟肼影响正常的维生素代谢，引起视神经炎和视神经萎缩的毒性作用，可以同时服用维生素B6 以预防。

40.可能诱发眼压升高的主要药物及机制。

阿托品类散瞳药对闭角型青光眼或浅前房患者，点眼后可使眼压明显升高，有诱发青光眼急性发作的危险。

41.药物特殊毒性的概念、特点和主要研究内容。

（1）药物的特殊毒性包括致突变性、致癌性、生殖和发育毒性、依赖性。（2）特点是：周期长、发生率低、毒性反应大。

（3）主要研究给药时间较长或在特殊条件下才会出现的发生率低但能造成严重后果的毒性反应。研究目的是通过评价新药是否具有致突变性、致癌性、生殖和发育毒性及潜在的依赖性，为新药的安全性评价提供科学依据 42.药物诱发突变可能带来哪些后果？

43.胚胎的发育过程和药物的毒性作用有什么关系？（1）早胚期：药物在此期的毒性作用表现为胚胎死亡，引起流产。（在啮齿类动物表现为胚胎吸收），一般不引起畸形。（2）后胚期和胎儿期：药物在此期的毒性作用可造成组织、器官的结构和功能缺陷，以及死胎。表现为生长迟缓，神经、内分泌、免疫机能发育障碍，畸形，流产等。其中，引起畸形的最敏感阶段是胚胎的器官形成期（人类为怀孕前3个月），人类神经系统和生殖系统分化持续时间长，人类孕期3个月后致畸药仍可导致这两个系统的畸形，主要为功能受损。

44.易产生依赖性的药物有哪些?（1）麻醉药品：主要指阿片类物质，广义上还包括卡因类、大麻类、合成麻醉药品

（2）精神药物：精神药物是指直接作用于中枢神经系统，使之兴奋或抑制，连续使用能产生依赖性的药品。主要包括镇静催眠药、中枢兴奋药、抗焦虑药，以及具有致幻作用的物质等。

（3）其他具有依赖性潜力的化学物质，主要为非麻醉性镇痛药。

45.阿片类药物的依赖性产生主要涉及哪些神经核团或通路的异常变化？

（1）蓝斑核是最重要的阿片类身体依赖性的调控部位。阿片戒断症状发作时，蓝斑核的放电频率大幅度增强，向蓝斑核内注射阿片拮抗剂可诱发戒断症状，且比脑室内给药产生的戒断症状更严重。损毁蓝斑核可减轻阿片戒断症状。

（2）兴奋性氨基酸系统。LC内去甲肾上腺素能(NA)神经元的高兴奋性、谷氨酸(GLu)水平增高与身体戒断症状表达之间具有密切联系。谷氨酸能使多巴胺能神经元活动进一步增强，是引起“心理渴求感”的重要原因。

（3）5-羟色胺(5-HT)系统。许多研究证实，急、慢性接受吗啡的动物，5-HT合成增加，中枢5-HT水平增高。

（4）GABA系统。巴比妥类药物身体依赖性明显：发热、体重下降、腹痛、腹泻、中枢兴奋甚至惊厥等。GABAA受体是巴比妥类药物的作用的靶受体，与其依赖性的产生有直接的重要关系

46.述用于戒毒治疗的化学药种类和机制。（1）作为替代药的阿片受体激动剂 代表药物为美沙酮、丁丙诺啡。用维持时间长、成瘾性较低的阿片μ受体激动药来部分满足吸毒者的要求，然后将药量逐渐减少，使戒断症状逐渐消失（2）非阿片受体作用的药物： 可乐定。

机制：蓝斑核是中枢神经中去甲肾上腺素(NA)分布最密集的区域，产生的NA占大脑全部的70%左右。阿片类药物抑制蓝斑区的NA活性，从而引起α肾上腺素能受体数量增加。骤停使用阿片类物质则会出现NA释放增加，产生阿片类戒断综合征。可乐定作为α2受体激动剂，在突触前与α2受体结合使蓝斑核NA释放减少。可使得阿片类戒断综合征的大部分症状获得缓解。

（3）阿片受体拮抗剂 纳曲酮、纳洛酮，口服用于防止复吸 机制：患者从长期对阿片类依赖的状态下骤然解脱出来后，由于神经内分泌系统功能不平衡，出现稽延性症状，如顽固性失眠、焦虑、周身疼痛等。稽延性症状是导致复吸的主要原因之一。（稽延性戒断症状：急性戒断症状消退以后，多数人通常仍然具有尚未恢复常态的主观感觉，主观上也遗留下不安、焦虑、疼痛与睡眠困难等症状）纳曲酮作为阿片受体完全拮抗剂，对预防阿片类依赖者脱毒后的复吸具有肯定的辅助治疗作用。

47.局部用药的毒性试验包括哪些内容？ ①、皮肤用药的毒性研究 包括皮肤用药的急毒、长期毒性试验、皮肤刺激性、皮肤吸收、皮肤过敏、皮肤光毒性等试验。

②、眼睛用药刺激性试验。③、肌肉注射局部用药刺激性试验 ④、静脉给药局部刺激性试验 ⑤、滴鼻剂和吸入剂的毒性试验 ⑥、直肠、阴道制剂的毒性试验

48.创新药物的临床前研究包括哪些药物毒理学的研究内容？

优良的临床前毒理研究包括急性毒性、长期毒性、特殊毒性和其他有关毒性试验。

一、安全药理学试验：核心组合试验、追加和补充试验。核心组合试验研究受试药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等重要生命功能的影响。追加是在对已有的临床试验结果产生怀疑后后追加的对上述系统的深入研究。补充是指除上述系统外其他系统功能的影响的研究。

二、急性毒性试验：24H内一次或多次给予动物受试药物后观察所产生的毒性反应。

三、长期毒性试验：连续给药14D后观察药物对动物的毒性反应。

49.从临床应用角度，药物毒性作用包括哪些类型，这些类型的含义和特点如何？

①、变态反应。也称过敏反应，是非肽类药物作为半抗原与集体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应，常见于过敏体质病人。特点是反应性质与药物固有的效应以及所用剂量均无关，用药理拮抗药无效。

②、毒性反应。是指剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织（器官）发生的危害性反应。特点是一般比较严重，但可以通过临床前药物安全性评价预知避免。

③、致癌性。药物的致癌性主要是通过损伤遗传物质产生肿瘤，也可以通过非遗传物质损伤途径产生。还可以是迟发的反应。

④、生殖毒性和发育毒性。生殖毒性主要是针对育龄人群，用药后对生殖系统、与生育有关的神经系统或内分泌系统产生的毒性效应。发育毒性则特指孕期用药，药物直接对胚胎产生的影响，可体现为胚胎器官形成期接触药物出现的形态畸形，或其他发育阶段接触药物，出现的功能异常或发育迟缓为主的毒性反应。⑤、致突变与遗传毒性。主要关注用药后对遗传物质引起的损害。

⑥、特异质反应。个体药理遗传异常，对某些药物反应异于常人。通常反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。但其不是免疫异常反应，因此没有预先致敏过程。

50.创新药物的临床前研究包括哪些药物毒理学的研究内容？

优良的临床前毒理研究包括急性毒性、长期毒性、特殊毒性和其他有关毒性试验。

（1）安全药理学试验：核心组合试验、追加和补充试验。核心组合试验研究受试药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等重要生命功能的影响。追加是在对已有的临床试验结果产生怀疑后后追加的对上述系统的深入研究。补充是指除上述系统外其他系统功能的影响的研究。

（2）急性毒性试验：24H内一次或多次给予动物受试药物后观察所产生的毒性反应。（3）长期毒性试验：连续给药14D后观察药物对动物的毒性反应。

51.新药评价的定义

新药评价：指新药从发现到上市的全过程。包括：

活性筛选、药学评价、临床前药理学和毒理学评价、临床药理学评价及上市后监督管理

52.新药评价的目的和意义

（1）目的：使安全、有效、优质、稳定的药 品上市。（2）意义： 防止药害，保障人民群众健康；

防止假药，维护社会稳定(三乱)；

学科发展，为我国新药评价与国际市场接轨奠定基础

53.药品的特殊性主要体现在哪些方面（1）专属性：用于人体，不得不用；

（2）双重性：或双刃性，有利有害，挥之不去；（3）限时性：有效期严格；

（4）质控性：GLP、GCP、GMP、地标/国标

54.我国的重大药害事件：

齐二药”假药案件（亮菌甲素注射液）、“欣弗”劣药案、“广东佰易”案、奥美定案

55.药学评价主要内容

（1)研究新药的化学结构、理化性质、鉴别、检查和含量测定方法；（2)研制出适合于工业生产的原料药及其制剂的技术工艺路线；（3)研制出安全、有效、可控、稳定和使用方便的新药剂型；（4)研究原料药和制剂的稳定性；

（5)制订原料药及其制剂的质量标准；（6)提供临床前评价和临床试验所需的药品

56.化学原料药质量标准的主要内容有哪些？

（1）性状：外观、色泽、嗅、味、结晶性、吸湿性等。

（2）理化性质：熔点、凝点、馏程、相对密度、折光率、比旋度、吸光系数、黏度、溶解度、油水分配系数、解离度、晶型等。

（3）鉴别 ：化学反应法、色谱法、光谱法。（4）检查：检查杂质及及控制限度。

（5）含量（效价）测定：理化方法、生物学或酶学方法

57.剂型的选择和设计需考虑哪些方面？

（1）药物的理化性质和生物学特性：一般特性(色泽、气味、密度、硬度、粒径、吸湿性、可压性、挥发性等)、多晶现象、溶解度和溶解速率、油水分配系数和解离度、稳定性。（2）临床治疗的需要（3）临床用药的顺应性

58.简述药物稳定性研究的目的 稳定性研究目的：基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息

59.急毒、长毒试验的目的（1）急毒目的：

了解新药急毒的强弱；

化学物质的急性毒性分级标准（WHO，1977）求出相对毒性参数：LD50、TI、SM等 为长毒等提供剂量设置依据；

获取新药毒性反应信息，为临床毒性监护提供参考：如中毒症状、靶器官、致死原因、种属差异等

（2）长毒：

预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；

判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织； 如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平

推测第一次临床试验的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围； 为临床不良反应监测及防治提供参考

60.长毒试验的动物要求（种类、数量、年龄等）种类：在重复给药毒性试验前应采用合适的试验方法对实验动物种属或品系进行选择，一种啮齿类（大鼠）加一种非啮齿类（犬）。（不同情况中药、天然药物的试验要求有所不同）动物数：大鼠雌、雄各≥15只，（主试验组10只，恢复组5只）犬或猴可为雌、雄各≥ 5只。（主试验组3只，恢复组2只）

年龄：大鼠为6~9周龄；Beagle犬为6~12月龄；猴3～5岁

61.长毒的主要观察指标

一般状况观察 ：外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局部反应。

血液学指标 ： 血液生化学指标 ： 尿液检查 : 心电图、体温（非非啮齿）：标准II导联检查，测定R-R间期、P-R间期、Q-T间期、S-T段和T波，HR。

尸解、脏器系数、病理学检查

62.特殊毒性试验主要包括哪些？（1）致突变试验（遗传毒性试验）微生物回复突变试验（Ames试验）、染色体畸变试验、微核试验（2）生殖毒性试验（3）致癌试验

63.新药临床前药理学评价目的

（1）判断是否有效，有效程度如何；

（2）对机体的其他系统(神经、心血管、呼吸)有何影响；

（3）在动物体内药物的达峰浓度、达峰时间、半衰期和生物利用度怎样，为临床用药方案提供参考；

（4）通过药理作用机制的探讨为合理用药和开发新药提供依据

64.毒代动力学的概念和研究的目的是什么？药物的毒代动力学消除与药代动力学消除一般会有什么不同？

（1）毒物代谢动力学（TK）是指运动药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，今儿探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。

通过这一过程的研究，了解药物在体内被吸收的程度，蓄积于何种器官，体内排泄的速度和途径等，对阐明其在体内可引起的损害作用具有重要意义（2）区别： 研究目的不同：毒代；一是在毒性试验条件下药物所达到的全社身曝露与毒性发现的内在联系，二是比较动物和人的全身曝露来解释毒理试验数据的价值，三是为临床前毒性研究的实验设计提供依据。药代；弄清药物吸收、分布、代谢和消除的特征，发现药物在体内的转运规律，弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系，药物在体内积蓄部位和积蓄程度，为临床安全用药和合理用药提供依据和参考。研究药物动力学和生物利用度，弄清新制剂的吸收规律，指导新制剂的设计或改造。

65.全身和局部用药的毒性试验在动物的选择上应注意哪些问题？（1）全身毒性常用近似致死剂量试验

主要用于非啮齿类动物试验。常用6只Beagle犬或猴。（2）局部：动物-家兔、豚鼠、大鼠

66.特殊毒性

给药时间较长或在特殊条件下才出现的发生率低但造成严重后果的毒性反应，包括致突变性、致癌性、生殖和发育毒性、依赖性 特点：发生率低但造成严重后果

67.诱发变态反应：形成半抗原-载体复合物、作为直接抗原、毒性损伤诱发共刺激信号、干扰T细胞分化和功能

第四篇：食品毒理学总结

食品毒理学总结

食品毒理学：是大毒理学的一个分支学科，是研究食品中的有毒有害化学物质的性质、来源及对人体的损害作用及作用机制，评价其安全性，并确定其安全限值，以及提出预防的管理的一门学科。

毒作用，又称毒性效应，是指毒物对动物有机体产生生物性损害作用。毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度，但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。

表示效应强度的计量单位或表示反映的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图，可得出一条曲线，此即为剂量—效应或剂量—反应关系的曲线。

剂量—效应或剂量—反应关系的曲线可分为①直线型②抛物线形③S型曲线。S型曲线最常见。

半数致死剂量或半数致死浓度（LD50）是指引起受试动物中一半动物死亡的剂量或浓度，也称为致死中量。

最大无作用剂量（MNED）：未能观察到机体造成任何损害作用或使机体出现任何异常反映的最高剂量，也称为未观察到作用计量，或称为最高无毒剂量。

最小有作用计量(MED)：在一定时间内，一种化合物，按一定方式或途径与机体接触，能使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需要的最低剂量。也称为最低观察到损害作用的剂量，或称为最低毒剂量。

每日允许摄入量（ADI）简称为日许量，是指人终身每日摄入某种化合物质，对健康没有任何已知的各种急性、慢性毒性作用等不良影响的剂量。

在吸收、分布和排泄过程中，以物理学过程为主统称为生物转运，代谢过程称为生物转化。简单扩散是外来化合物在体内生物转运的主要机制。一般情况下，大部分外来化合物通过简单扩散进行生物转运。

影响简单扩散过程发生的因素：①生物膜两侧的浓度 ②外来化合物在脂质中的溶解度（溶解度越大，越容易通过生物膜）③外来化合物的电离或离解状态（呈离子状态的外来化合物不易透过生物膜）。

外来化合物的吸收包括①途径：呼吸道、消化道和皮肤、其他。②特殊途径：如腹腔注射、静脉注射、肌内注射和皮下注射等。污染食品的毒物，与有机体直接接触最多的地方是消化道。

毒物的分布：外源化学物通过吸收进入血液和体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程。

体内的主要贮存库有：血浆蛋白、肝和肾、脂肪和骨骼。

毒物的生物转化的意义：①引起外源性化合物水溶性的增加，加速排泄。②改变外源性化学物的毒效学性质。

急性毒性试验：动物机体一次或24h内多次接触受试物后在短期内所产生的毒性效应及反应。

急性毒性试验的目的

①求出受试物对一种或几种实验动物的致死剂量（LD50）； ②探求受试物急性毒性的剂量—反应关系与中毒特征； ③为毒理学机制研究提供线索；

④为亚慢性、慢性毒性等试验的染毒剂量设计提供参考依据。

急性毒性试验程序①实验动物的选择与处理②染毒途径的选择③受试样品的处理④剂量选择与分组⑤实验周期与毒效应观察⑥实验结果的计算与判断。

实验动物选择的原则：①以哺乳动物为主，选择两种或两种以上的动物，包括啮齿类和非啮齿类，其中至少有一种是非啮齿类动物。②实验动物的年龄和体重：通常要求选择刚成年动物进行实验，而且须是未曾交配和受孕的动物。③实验动物的性别：一般要求为雌雄各半。④动物数量和随机分组。⑤禁食。⑥实验动物的预检。⑦实验动物的喂养环境。蓄积性毒性作用包括物质蓄积和功能蓄积两种。

K值越小，表明蓄积性越大；反之K值越大，表明蓄积性越小。K<1 高度蓄积（原因是过敏反应造成的）。1

基因突变包括：①碱基置换 ②移码突变③大段损伤。染色体畸变包括：① 结构畸变 ② 染色体数目异常

细菌回复突变试验（Ames test）原理：鼠伤寒沙门氏组氨酸营养缺陷性菌株不能合成组氨酸，故在缺乏组氨酸的培养基上，仅少数自发回复突变的细菌生长。假如有致突变物质存在，则营养缺陷性的细菌回复突变为原样性，因而能生长形成菌落，据此判断受试物是否为致突变物。

致癌物可分为三大类：①遗传毒性致癌物；②非遗传毒性致癌物；③无机致癌物。遗传毒性致癌物分为：①直接致癌物 ②前致癌物（也称间接致癌物）。龙葵素存在于马铃薯，番茄及茄子等茄科植物中。

生氰作用：是指植物据有合成生氰化合物并能够水解释放出HCN的能力。动物腺体中的有毒物质：①甲状腺激素 ②肾上腺皮质激素 ③病变淋巴腺。

河豚毒素是河豚鱼体内的一种毒素，在鱼的部位上以卵、卵巢、皮、肝毒性最强；肾、肠、眼、鳃、脑髓次之；肌肉和睾丸毒性最小。

贝类毒素分为：①麻痹性贝类毒素 ②腹泻性贝类毒素 ③神经性贝类毒素。

第五篇：环境毒理学总结

一章

1、环境毒理学：是研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损

害作用及其机理的科学。

2、外源化学物：不是人体的组成成分，也非人体所需的营养物质或维持正常生理功能所必

需的物质，但它们可通过一定的途径与人体接触并从环境中进入人体，从而产生一定的生物

学作用。

二章

1、生物转运：化学物的吸收、分布、排泄等反复通过生物膜的过程。

2、生物转化代谢转化：环境化学物在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程。

3、生物膜主要由液晶态的脂质双分子层（骨架）和蛋白质（完成膜功能）构成，具有流动

性。

生物膜在物质转换、能量转换、物质代谢、细胞识别和信息传递等过程中起重要作用。、4、环境化学物通过生物膜的方式分为：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（易化扩

散、主动转运、吞噬作用、胞饮作用）

5、影响简单扩散的主要因素：⑴生物膜两侧化学物的浓度梯度越大，扩散速度越大。

⑵脂水分配系数：只有脂溶性和水溶性均较高的物质更易以

简单扩散的方式透过生物膜。系数越大，一般越易，但若系数过大，也不易。

⑶化学物解离度和pH：解离度越大，越难。pH降低，弱酸易，弱碱类难，升高则相反。

6、主动转运：低浓度—高浓度，需能量，需载体，载体对转运物质有选择性，载体有一定

容量，若两化学物相似且需要同种载体出现竞争性抑制。如Na Ka Ca As Cr转运。

7、易化扩散帮助扩散载体扩散：高浓度—低浓度，无需能量，需载体。如葡萄糖转运。

8、环境化学物吸收方式：经消化道、呼吸道、皮肤吸收。

经消化道：有机酸在胃内吸收，有机碱在在小肠，但小肠也可吸收相当数量的有机酸化

合物。

呼吸道：经呼吸道吸收的化学物质不经门静脉血液进入肝脏，故未经肝脏的生物转化过

程而直接进入体循环并分布到全身。

血/气分配系数：当肺泡膜两侧该气态物质动态平衡时，吸收量不再增加，此时气态物质

在血液内的浓度（饱和浓度）与在肺泡空气中的浓度比。

系数越大气体越容易吸收进血液。例如吸收程度易—难：乙醇>乙醚>CO2。

皮肤吸收：同时具有一定脂溶性和水溶性（即脂/水分配系数接近1）的化学物质易被表

皮吸收而进入皮肤。

9、化学物在体内组织器官的起始分布取决于流血量，最终分布取决于化学物与组织、器官的亲和力。

10、导致环境化学物在体内分布不均的另一重要因素是在体内特定部位存在的、对外源化学

物运转有阻碍的体内屏障：血脑屏障和胎盘屏障。

10、血脑屏障：血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，对毒物进入中枢神经系统（CNS）

有阻止作用，能使许多在血液中浓度相当高的物质不能进入大脑。新生儿和初生动物血脑屏

障未完全建立，许多环境化学物对其毒性高于成年机体。

11、靶部位靶组织靶器官：有的化学物对其积聚的部位可直接发挥毒性作用，这样的部位

是靶部位。如甲基汞于脑，百草枯于肺。

12、贮存库：有的部位化学物含量虽然高，但未显示中毒效应，这些部位为该化学物的贮存

库，主要有血浆蛋白、肝、肾、脂肪组织、骨骼组织。

13、有毒物质在体内贮存的毒理学意义：⑴是对急性中毒有保护作用，贮存库使毒物在体液

中的浓度迅速降低，减少了到达毒作用部位的毒物量。⑵贮存库可能成为一种在体内提供毒物的来源，具有慢性制毒的潜在危害。

14、排泄途径：经肾随尿排泄和经肝随胆汁排泄（主动转运）。

经肾过程：肾小球被动过滤-肾小管重吸收-肾小管排泄。

15、肠肝循环：指由肝脏排泄的物质，随胆汁进入肠道再吸收而重新经肝脏进入全身循环的过程。

16、生物转化代谢转化：环境化学物在生物体内经过一系列生物化学变化并形成其衍生物的过程，所形成的衍生物又称代谢物。

生物转化作用：一般情况，外源化学物经生物转化过程后极性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。

但生物转化不是生物解毒过程，硫磷、乐果转化毒性增强；磺胺类化合物转化过程中与乙酰基结合水溶性降低；有些不会直接致癌的化学物转化后具有致癌作用。

17、生物转化反应类型：第一阶段反应 氧化、还原、水解

第二阶段反应 结合氧化反应中⑴脂肪族羟化（加O去H）和脱硫反应（S变O，如对硫磷转化为对氧磷），毒性增强。⑵环氧化反应，诱发突变或癌变。

还原反应中五价砷被还原成三价，毒性增强。

18、结合反应：是进入人体内的外源化学物在代谢过程中与某些其他内源化学物或基团发生的生物合成反应，形成产物为结合物。主要发生在肝脏，其次是肾脏，在肺、肠、脾、脑中也可以。

结合反应分类：⑴葡萄糖醛酸结合⑵硫酸结合⑶谷胱甘肽结合⑷乙酰结合⑸氨基酸结合⑹甲基结合谷胱甘肽结合:在谷胱甘肽-S-转移酶（主要存在于肝、肾细胞的微粒体和胞液中）的催化下，环氧化物卤代芳香烃、不饱和脂肪烃类及有毒金属等均能和谷胱甘肽（GSH）结合而解毒。环氧溴化苯与GSH结合，毒性降低易排出体外。因此，GSH与环氧化物的结合反应非常重要。但GSH含量有限，段时间内形成大量环氧化物将导致GSH耗竭，引起严重损害。

甲基结合，甲基化一般是种解毒反应，是体内生物胺失活的主要方式，但除叔胺外，甲基化产物水溶性均比母体化合物低。

19、影响生物转化的因素

⑴物种差异和个体差异

⑵饮食营养状况

⑶年龄、性别、激素、昼夜节律等生理因素：凡经代谢转化后毒性降低或消失的外源化学物，在初生、未成年和老年机体中毒性增强；反之毒性较成年机体弱。

⑷代谢饱和状态：当毒物浓度达到一定值时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽，或参与代谢酶的催化能力不能满足其需要，这样单位时间内的代谢产物不再随浓度升高增大，这种代谢过程达到饱和状态的现象称为代谢饱和。

⑸代谢酶的抑制（特异性抑制和竞争性抑制）和诱导

三章

1、毒物：指在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的化学物。毒性：指一种物质能引起机体损害的性质和能力。

中毒：指机体受到某种化学物质的作用而产生功能性或器质性病变。分为急性、亚慢性、慢性中毒。

2剂量：一般概念指给予机体的或机体接触的外来化学物的数量。通常以单位体重的机体接

触的外源化学物数量（mg/kg体重）或机体生存环境中化学物的浓度（mg/m空气，mg/L水）来表示。

3、半数致死量致死中量（LD50）：指引起一群个体50%死亡所需的剂量。

4、半数致死浓度(LC50): 指使一群动物接触化学物一定时间（2-4h后），在一定观察期内（14d

3内）死亡50%死亡所需的浓度，一般以mg/m（空气）和mg/L（水）来表示。

5、半数耐受限量半数存活浓度：指在一定时间内一群水生生物中50%的个体能够耐受的 某种环境污染物在水中的浓度，单位mg/L。

6、最小致死量（MTDLDmin1）：指仅引起一群个体中个别死亡的最低剂量。小于该剂量不能导致机体死亡。

7、最大耐受量LD0半数效应剂量ED50：外源化学物引起机体某项生物效应发生50%改变所需的剂量。

8、最小有作用剂量中毒阈剂量中毒阈值（MEL）：指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，是某项灵敏指标开始出现异常变化或机体开始出现损害所需的最低剂量。有一定的相对性。

9、最大无作用剂量未观察到作用剂量（MNEL）：指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，采用目前最灵敏的方法和观察指标而未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。

10、效应：指一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的机体的生物学变化。

11、反应：指机体与一定剂量的外源化学物接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体数在某一群体中所占的比例。

12、剂量-效应关系曲线：以表示效应强度的计量单位为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图所得曲线。

剂量-反应关系曲线：或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图所得曲线。

13、曲线类型：⑴直线型：剂量增，效应或反应强度增。生物体内较少见，仅见于某些体外实验。⑵抛物线型：剂量增，效应或反应强度也增，但最初增高急速，继缓慢。若将剂量换成对数则成直线，便于在低、高反应强度间进行推算。

⑶S型曲线：最为常见，低剂量范围内，反应或效应强度增加缓慢；剂量较大时，急速增高；剂量继续增加，增高趋势又缓慢。分为对称与非对称两种。非对称的横坐标用对数表示则成对称型。

14、毒性作用类型：⑴局部毒性和全身毒性作用⑵速发和迟发毒性作用⑶可逆和不可逆毒性作用⑷变态反应⑸特异体质反应

15、联合作用类型

⑴相加作用：多种物质作用强度=物质单独作用强度相加总和。eg:刺激性气体作用；具有麻醉作用的化合物；两种有机磷农药对胆碱酯酶的抑制作用。

⑵协同作用：多种物质作用强度>物质单独作用强度相加总和。eg ：马拉硫磷+苯硫磷。⑶增强作用：一种本身无毒但能使与其同时进入机体的另一种物质毒性增强。eg:异丙醇+四氯化碳。

⑷拮抗作用：多种物质作用强度<物质单独作用强度相加总和。eg:硫代硫酸钠+氰化物；巴比妥+静脉注射血管增压剂正肾上腺素；氧气对一氧化碳中毒；活性炭对化学物吸收；利尿剂对化学物排泄；微粒体酶诱导剂和抑制剂通过改变化学物代谢而降低其毒性。

⑸独立作用：两种物质对机体作用互相无干扰。eg：乙醇 氯乙烯作用。

16、毒性作用机理⑴正常干扰受体-配体的相互作用⑵细胞膜损伤

⑶干扰细胞内钙稳态⑷干扰细胞能量的产生

3⑸自由基与脂质过氧化⑹与生物大分子结合⑺选择性细胞致死⑻非致死性遗传改变

17、影响毒性作用因素（小题，见P56～63）

一、化学物的结构和性质

⑴同系物的C原子数：烷烃中，丙烷-庚烷，随C原子数增多麻醉作用增强；庚烷以后，麻醉作用减小。丁醇、戊醇毒性>乙醇、丙醇；甲醇>乙醇。

⑵烃基：非烃基类化合物中引入烃基，毒性增强。

⑶分子饱和度：分子中不饱和键增多，毒性增强。

⑷卤素取代：增加卤素，毒性增强。eg:毒性CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4,麻醉作用CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4。

⑸羟基：芳香族化合物引入羟基，毒性增强；脂肪烃引入羟基，麻醉作用增强。⑹胺基：毒性RNH2>RNHR＇>RNR＇R＇＇,即伯胺>仲胺>叔胺。

⑺有机磷化合物：C原子数增加，毒性增强。

⑻构型：同分异构体毒性对位>邻位>间位；例外：邻硝基苯醛>其对位异构体。

⑼酸基和酯基：引入酸基，毒性减弱；酸基酯化，毒性增强。

⑽脂/水分配系数：直接影响化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄。一般脂溶性高的易于被吸收且不易排泄，在体内停留时间长，毒性较大。一般有毒物在水中，特别是体液中溶解度越大，毒性越强。

⑾电离度：电离度越高，极性越强，脂溶性降低，毒性降低。

⑿分散度：颗粒越小，分散度越大，易入呼吸道，毒性作用越大。

⒀纯度：纯度越大，毒性可能小。eg:除草剂的致畸性由其所含杂质四氯二苯二噁英所致。⒁挥发度和蒸汽压。

二、机体状况

⑴种属和个体差异：因毒物在体内的代谢差异。动物实验时应尽可能选择条件一致的动物减少个体差异影响。

⑵性别与激素：性别对化学物的影响主要表现在成年动物中。雌性大鼠对有机磷化合物（甲基谷硫磷和对硫磷）、有机氯化合物（艾氏剂和七氯）、巴比妥酸盐类敏感；雄性大鼠对铅和乙醇敏感；雄性小鼠对氯仿敏感。

⑶年龄：新生和幼年动物对多数毒物较成年动物敏感1.5～10倍。

⑷营养与健康

⑸生物节律

三、接触条件

⑴接触途径：静脉注射吸收最快，依次为呼吸道，腹腔注射，肌肉注射，经口，经皮。吸入接触与静脉注射吸收速率相近。

⑵溶剂

⑶毒物浓度与容积

⑷交叉接触

四、环境因素

⑴气温：36℃毒性最大，26℃毒性最小。

⑵气湿：湿度增加，化学物接触时间增加，吸收量增加，毒性增大。

⑶气压eg:高原低气压下土的宁的毒性降低，而氨基丙苯毒性增强。

四章

1、一般毒性：急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、蓄积毒性、局部毒性。

2、特殊毒性：指致癌作用、致突变作用、生殖、发育毒性。

3、毒理学研究主要手段是动物实验，实验分为体内试验和体外实验。

4、实验动物：经过人工培养，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。

实验动物选择原则：⑴对外源化学物的毒性反应及代谢特点与人类接近。

⑵自然寿命不太长。

⑶易饲养、易实验操作。

⑷经济并易于获得。

5、⑴皮肤局部刺激：家兔或豚鼠⑵致敏研究：豚鼠⑶致畸作用：大鼠、小鼠、家兔 ⑷致癌：大鼠、小鼠 ⑸迟发神经：母鸡

6、按遗传学控制（动物基因纯合度）分类，实验动物分为近交系动物、突变系动物、交杂群动物、封闭群动物。

7、急性毒性的概念：是指机体一次接触或24消失内多次接触某一化合物索引起的毒效包括死亡效应。

8、急性毒性的目的:是确定化学物的致死剂量，评价化学物对机体的急性毒性的大小、毒效应的特征和剂量-反应（效应）关系，并根据LD50进行急性毒性的分级。

9、急性毒性评价方法（设计实验：目的 原理 步骤 结果等，见P70-75）。

亚慢性、慢性毒性及评价方法（设计实验：目的 原理 步骤 结果等，见P77-81）。

10、脏器系数脏体比值：指某个脏器质量与体重的比值，通常以100g或1g体重计。

11、蓄积作用：当污染物进入机体的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时化合物就有可能在机体内毒性增加或贮留的现象。

五章

1、遗传损伤的类型：⑴基因突变（指在基因中DNA序列的改变，可分为碱基置换、移码突变、整码突变、片段突变等）

⑵染色体突变染色体畸变（指染色体结构的改变）

⑶基因组突变（指基因组中染色体数目的改变）

2、致突变作用机理：⑴DNA损伤与突变⑵非整倍体及整倍体的诱发⑶DNA损伤的修复与突变。

3、致突变实验：⑴细菌回复突变实验，Ames实验：以鼠伤寒沙门氏菌的组氨酸营养缺陷型菌株为指示生物，根据选择培养基上的回变菌落数显著地超过了自发回变数，即可判定受试物为鼠伤寒沙门氏菌的致突变物。

⑵微核试验：是染色体的片段或迟滞的染色体在细胞分裂后期，由于不能进入子代细胞的核中而在间期的子代细胞胞浆内形成的游离基团块物质，它与细胞主核着色一致，呈圆形或椭圆形。

4、化学致癌机制学说⑴多阶段学说：化学致癌是一个多阶段的过程，包括引发（涉及原癌基因活化及肿瘤抑制基因的失活）、促长、进展三个阶段。

⑵癌基因学说：与细胞恶性转化有关的基因主要有癌基因（一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因。）和肿瘤抑制基因（也称抑制基因或抗癌基因）。

5、哺乳动物致癌实验结果分析（P117仔细看）。

六章

1、安全性评价：指通过规定的毒理学实验程序和方法以及对人群效应的观察，评价某种化学物的毒性及其潜在危害，进而提出在通常的暴露条件下该物质对人体健康是否安全以及其安全接触限量。

2、安全性评价内容（设计实验：目的 原理 步骤 结果等，见P136-137）

3、环境健康危险度评价基本步骤⑴危害鉴定 ⑵剂量-反应评定 ⑶暴露评价 ⑷危险特征分析。

4、生物富集生物浓缩：生物个体或处于同一营养级的许多生物种群从周围环境吸收并积累某种元素或难分解的化合物，导致生物体内该物质的浓度超过环境中浓度的现象。

PS：两道计算题：50页和72页的寇氏计算法