第二十期药物不良反应通报

第一篇：第二十期药物不良反应通报

第二十期《药品不良反应信息通报》（2009年3月）

编者按:

药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而采取的一项举措。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。尤其是广大医务工作者，在提高对药品不良反应认知的基础上，结合临床用药的品种、剂量、疗程及特殊人群用药，更加积极地开展药品不良反应信息的收集和报告工作。药品生产和经营企业也由此增强了对防范药品安全性隐患的高度责任意识，一些企业不仅注意收集被通报药品的不良反应病例，而且正着手开展药品上市后的安全性评价工作。

药品犹如一把双刃剑，在具有治疗作用的同时，必然存在不良反应。因此，被通报了不良反应的药品并不表明是不合格的药品，也不应与“毒药”、“假药”、“劣药”、“不能使用”相提并论。《药品不良反应信息通报》的内容属告知性质，旨在提醒药品生产企业、经营企业、医疗机构及广大公众注意药品存在的安全性隐患，尽量避免严重药品不良反应的重复发生，从而为保障社会公众用药的安全筑起一道有效屏障。

警惕克林霉素注射剂的严重不良反应

克林霉素又称氯洁霉素，为林可霉素的衍生物，对各类厌氧菌具有良好的抗菌作用。适用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的呼吸系统感染、泌尿系统感染、女性盆腔及生殖器感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、腹腔内感染等治疗。克林霉素注射剂包括盐酸克林霉素注射剂和克林霉素磷酸酯注射剂。

在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，克林霉素注射剂不良反应/事件问题较为严重，主要以全身性损害、呼吸系统损害、泌尿系统损害为主，其中导致急性肾功能损害、血尿的问题相对突出。

一、严重病例的临床表现

各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、高热、寒战等，其中过敏性休克占严重病例的15%；呼吸系统损害主要表现为喉水肿、呼吸困难等；泌尿系统损害主要表现为血尿、急性肾功能损害等，占严重病例的15.9%；皮肤及其附件损害主要表现为皮疹、剥脱性皮炎等；其他损害包括抽搐、肝功能异常、恶心、呕吐、晕厥、白细胞减少、溶血、腹痛、低血压、过敏性紫癜、耳鸣、听力下降等。

典型病例：患者，男性，18岁。因急性上呼吸道感染给予盐酸克林霉素注射液0.9g静脉滴注,5分钟后患者主诉头晕,大汗淋漓，面色苍白；测血压60/40mmHg，继而神志不清。立即停止输液，吸氧，给予肾上腺素1毫克，地塞米松10毫克治疗。5分钟后患者神志清醒，上述症状好转。

二、急性肾功能损害、血尿情况

克林霉素注射剂病例报告中，急性肾功能损害和血尿的问题相对突出。数据库病例的具体分析显示，盐酸克林霉素与克林霉素磷酸酯中血尿、肾功能损害的报告数量及占各自报告总数的比例存在差异。在克林霉素注射剂严重病例报告中，明确标示为盐酸克林霉素的报告344例，其中急性肾功能损害的病例48例，血尿病例48例，急性肾功能损害同时伴血尿的病例19例；明确标示为克林霉素磷酸酯的报告339例，急性肾功能损害的病例15例，血尿病例9例，急性肾功能损害同时伴血尿的病例3例。

典型病例1：患者，女性，44岁。因咽痛、发热，给予克林霉素磷酸酯注射液1.8g加入生理盐水150 ml中静脉滴注，输注后约1小时,患者出现血尿，为全程血尿，尿内无血丝血块，伴腰酸，尿少，次日查肌酐459.5umol/L，诊断为急性肾功能衰竭。

典型病例2：患者，男性，20岁。因鼻中隔偏曲拟行鼻中隔偏曲矫正术，术前使用盐酸克林霉素注射液1.2g预防治疗；术后使用盐酸克林霉素注射液1.8g治疗，2天后出现肉眼血尿、腰痛、腹痛，随后肾功能逐渐恶化，肌酐达1049μmol/L，转入肾内科行血液透析后，血尿消失，尿量逐渐增多，复查肌酐163μmol/L。

三、严重病例的不合理用药情况

国家中心数据库中克林霉素注射剂严重不良反应/事件报告分析显示，该产品存在临床不合理使用情况，并且部分不合理用药问题已经是引起严重不良事件的主要原因。不合理用药现象主要表现如下：

1、超适应症使用

克林霉素注射剂说明书中明确指出，适用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起的感染性疾病，但国家中心数据库中存在因病毒感染使用克林霉素注射剂的超适应症情况。

典型病例：患者，女性，34岁。因口唇疱疹给予克林霉素磷酸酯氯化钠250ml静滴，输液近一半时，患者出现心悸，畏寒，寒战，血压60/30mmHg，给予多巴胺和阿拉明升压治疗。

2、剂量过高、用法不当

克林霉素注射液说明书中明确提示：本品可静脉滴注给药，也可肌肉注射给药。成人，剂量如下：中度感染：0.6～1.2g/日，可分为2-4次给药；严重感染：1.2～2.4g/日，可分为2-4次给药，或遵医嘱。国家中心数据库显示，超剂量使用情况严重，仅单次给药剂量1.2-6.0g者157例，占15.0%。同时，给药次数不合理情况严重，每日1次给药者868例，占83.7%，不合理的减少给药次数并增加每次使用剂量，更易导致不良反应的发生，而且不能维持有效的血药浓度。

典型病例：患者，女性，35岁。因子宫肌瘤伴慢性宫颈炎，拟行腹式子宫全切术，术前小便常规检查正常，肝功能正常，肾功能检查：肌酐51.4umol/L，尿素3.98mmol/L。术前1天，给予患者注射用盐酸克林霉素2.4g，每日一次静点。术后第1日患者出现尿量减少。术后第2日，B超检查:双肾实质回声改变,双侧输尿管不扩张；肾功能检查：肌酐363.1μmol/L。

3、儿童用药问题

国家中心数据库中，14岁以下儿童患者100例，占严重病例的10.0%，其中6岁以下儿童占全部儿童的59%。尽管说明书在“用法用量”部分都标注了儿童的每公斤体重的用量，但儿童患者仍存在不同程度的超剂量用药现象。

典型病例：患儿，男性，2岁8个月，15kg。因扁桃体炎先给予头孢米诺（头孢米诺皮试为阴性）1.0g加入生理盐水100ml静脉滴注。用药两天后，加用克林霉素0.4g加入5%葡萄糖注射液100ml静脉滴注，用药1分钟左右，患儿出现喉头水肿，面色苍白，唇紫绀，恶心，呕吐，全身湿冷，立即停药。给予地塞米松5mg静脉注射，盐酸肾上腺素0.25mg皮下注射，面罩吸氧等治疗后，患儿生命体征基本平稳。

四、相关建议

1、建议临床医生使用克林霉素注射剂时，严格掌握适应症，用药前详细询问药物过敏史，过敏体质者慎用；严格按说明书中的用法、用量（包括用药次数和给药途径）使用，除必须静脉输液外，尽量选择口服或肌肉注射方式给药；静脉给药注意避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高。老年人、儿童、肾功能不全等高危、特殊人群应慎用或在严格监护下使用。使用过程中医护人员应仔细观察患者的症状和体征，一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。

2、建议相关生产企业全面分析不良反应的发生原因，对导致急性肾功能损害和血尿的机制进行研究。

3、建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用克林霉素注射剂的教育与宣传，充分告知医生和患者可能存在的潜在风险，避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生。

关注藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应

藻酸双酯钠是以海藻提取物褐藻酸为基础原料，经水解、酯化、磺化等工艺制得的一种多糖类化合物。临床上可用于缺血性心、脑血管病（脑血栓、脑栓塞、冠心病等）和高脂血症的治疗。

国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，藻酸双酯钠注射剂不良反应/事件报告比较典型，严重不良反应/事件主要以全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统损害为主。此外，尚收到阴茎异常勃起的病例报告。

一、严重病例的临床表现

各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、高热、寒战等，其中过敏性休克占严重病例的35.9%；呼吸系统损害主要表现为喉水肿、呼吸困难等；心血管系统损害主要表现为低血压、心绞痛、心功能衰竭等；男性生殖系统损害主要表现为阴茎异常勃起；其他损害包括腹泻、电解质紊乱、剥脱性皮炎、血小板减少、舌体肿胀、肢体肿胀等。

典型病例：患者，女性，57岁，因冠心病给予藻酸双酯钠0.1g加入10%葡萄糖500ml静脉滴注，20分钟后突然出现呼吸困难、口唇发绀、面色苍白、全身荨麻疹，继之血压下降至测不到，脉搏40次/分钟，心音低纯、大汗、大小便失禁、意识丧失。立即停药，静脉输液，扩容，升压药维持血压，地塞米松10mg静滴，肾上腺素0.5mg静脉注射，吸氧，应用呼吸兴奋剂。15分钟后意识恢复，心音有力，心率64次/分钟，血压67.5/45mmHg，继续补液，升压药维持4小时血压恢复正常。

二、阴茎异常勃起病例分析

国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中共收到5例静脉滴注藻酸双酯钠发生阴茎异常勃起的不良反应报告。5例患者均无阴茎异常勃起的病史，在静脉滴注藻酸双酯钠注射剂后出现症状。1例症状持续11天后治愈；1例症状持续14天，经治疗后有后遗症；1例症状严重进行手术治疗，有后遗症；1例症状持续8天，经积极治疗后好转；1例症状较轻，经治疗后好转。

检索中国期刊全文数据库（CNKI）1987年至2008年资料，共查阅到藻酸双酯钠注射剂致阴茎异常勃起病例报告10例。文献中提及藻酸双酯钠注射剂导致阴茎异常勃起的发生机制尚不清楚，分析其原因可能有以下几点：（1）藻酸双酯钠直接引起阴茎海绵体内的血管扩张，且对动脉扩张作用强于静脉。（2）直接兴奋阴茎的勃起神经，导致阴茎异常勃起。（3）与患者机体敏感性有关。（4）藻酸双酯钠与肝素有相似的分子结构，具有肝素样生理活性；有报道认为低浓度肝素可以引起间歇性高凝能力，也可加速血栓形成，诱发本病。

典型病例：患者，男性，46岁，因脑血栓给予注射用藻酸双酯钠静脉滴注，滴注过程中阴茎勃起，一直无萎软，自觉阴茎肿胀，阴茎皮肤颜色正常。2日后就诊以阴茎异常勃起入院，给予对症治疗，11日后治愈出院。

三、相关建议

1．临床医务人员严格掌握藻酸双酯钠注射剂的适应症，用药前详细询问药物过敏史，对过敏体质者慎用；用药过程中应缓慢滴注，并加强监护，一旦发生异常应立即停药，并采取积极、有效的措施进行治疗，减少严重后果的发生。

2．藻酸双酯钠注射剂相关生产、经营企业应主动、严密的收集该品种不良反应/事件，同时加强生产、流通、贮存等环节药品质量的监控、保障，并开展生产工艺研究，提高产品质量，以保证患者用药安全。

3．建议相关生产企业对藻酸双酯钠注射剂导致阴茎异常勃起等不良反应的发生机制进行深入研究，全面分析导致严重不良反应的原因。

第二篇：药物不良反应总结

2012年第1-2季度科室无药品不良反应报告

2012年第三季度药品不良反应总结：

本季度共报告药品不良反应3例，均为18AA复方氨基酸（兰尼），多出现在输注5-10分钟后，表现颈部发紧、口唇颤抖1例，发热、寒战1例，轻度胸闷1例，均停用后缓解。但由于对药物不良反应处理流程不熟练，报告不良反应后未及时在病程记录中记载，之后在科室组织业务学习，重新对该药的用药指征、用药注意事项及用药后不良反应的观察做了医护培训，以避免严重药物不良反应的发生，同时对出现药物不良反应的处理流程进行培训。

2012年第四季度药品不良反应总结：

本季度共报告药品不良反应29例，其中涉及凯因益生10例，涉及派罗欣13例，涉及利巴韦林2例，涉及左氧氟沙星（左克）1例，涉及18AA复方氨基酸1例，涉及甘草酸二胺肠溶胶囊（天晴甘平）1例，涉及还原型谷胱甘肽（双益健）1例。

具体表现：因干扰素导致流感样症状2例，凯因益生及派罗欣各1例；干扰素导致骨髓抑制17例，其中粒细胞减少17例，涉及凯因益生7例，派罗欣10例，血小板减少3例，涉及凯因益生1例，涉及派罗欣2例；干扰素导致甲状腺功能异常者2例，均表现甲状腺功能亢进，涉及凯因益生及派罗欣各1例，干扰素导致脱发1例，涉及凯因益生，干扰素导致药物疹1例，涉及派罗欣；利巴韦林导致红细胞破坏2例；18AA复方氨基酸导致恶心等消化道不良反应2例；还原型谷胱甘肽导致腹泻等消化道不良反应1例；甘草酸二胺肠溶胶囊导致双下肢水肿1例；左氧氟沙星导致静脉炎1例。以上不良反应均经较轻，多经过减慢滴速、停用或药物对抗后症状减轻或消失。

分析：经过对比发现本季度出现的药物不良反应集中表现在干扰素类药物，其中普通干扰素（凯因益生）多于长效干扰素（派罗欣），与药物分子结构及全身分布特点有关，提示对于有一定经济基础的患者选用长效干扰素可能能减少干扰素相关不良反应的发生。另外经过对复方氨基酸用药的培训，本季度该药相关不良反应发生率下降。

2012药物不良反应总结：

本共报告药物不良反应32例，多集中在第四季度，第1、2季度药物不良反应报告，与临床医师对药物不良反应上报制度不熟悉有关，通过对这两个季度出院病历追踪发现干扰素不良反应亦有出现，医生已作出处理，病程中亦有记录，但未上报。之后经过对相关制度的学习，大家对药物不良反应上报制度熟悉并掌握，开始注重处理并及时上报，因此出现了第四季度的药物不良反应增多。今后还要多对医护人员进行药物不良反应的处理及报告制度的培训，注意及时发现并处理、上报药物不良反应，避免严重药物不良反应，规避药物对患者造成的伤害。

第三篇：《员工礼仪》《员工行为规范》执行情况检查通报(第二十期)

《员工礼仪》《员工行为规范》执行情况检查通报

（第二十期）

各部室、专业所（中心）：

4月2日（星期六）上午，由院领导王辽斌、徐忠国领队，院办公室、质量安全部、人力资源部成员组成的检查组，对全院的《员工礼仪》《员工行为规范》的执行情况，环境卫生情况进行了检查，现将检查结果通报如下：

一、《员工礼仪》《员工行为规范》检查发现未佩带工牌的人员有: 高压所 李耀中；车班 王公营 刘大新。

二、办公室内的环境检查情况：

此次为“通知进行全院环境卫生大扫除”之后的检查，与上次检查情况相比较，各部门办公及实验室的环境卫生均有较大程度的改观，桌面的摆放也比较整齐。尤其是环保所和煤检中心做得更好，其办公环境干净整洁、窗明几净。

检查发现系统所B办公室的门窗玻璃未擦干净；化学所的办公室窗户未擦；物业公司负责的十楼会议室后面走道灰尘较大，未打扫；物业公司负责的一楼至五楼公共区域内多处玻璃窗户未擦。

三、重点提醒事项：

午餐时间一般为13:20，就餐的各位职工应当在13:15后才能够下楼前往新能餐厅。今后将不定期进行检查，提前下楼就餐的将记为早退，请大家自觉遵守。

院员工礼仪、行为规范管理办公室

2011年4月2日

第四篇：药物不良反应

·药物不良反应·

药品不良反应报告制度

1.为加强本院药品不良反应的监查，确保人民用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》及《药品不良反应监测管理办法》的有关规定，制定本制度。2.药品不良反应系指药品在正常用法、用量情况下所出现的与治疗作用无关的有害反应。药品不良反应的病历报告资料不得作为医疗纠纷、医疗诉讼的依据。报告的内容应保密。

3.药品不良反应的报告范围：新药所有不良反应均需报告。老药除常见不良反应不报外，其他不良反应均需报告。

4.本院实行药品不良反应报告制度。各药品使用部门应对临床所使用的药品实行不良反应监控。

5.本院成立药品不良反应监测领导小组、工作小组及监督员三级网络。药剂科负责药物不良反应监测工作小组的日常工作。

6.不良反应监测工作在上海市和区临床药品不良反应监测中心指导下，组织开展本院的药品不良反应监测及药物警戒工作。

7.药品使用部门一经发现疑为药品不良反应事件的，由相关部门的工作人员立即通知药品不良反应监测工作小组（药剂科临床药学实验室，电话3597，3367）。

8.由药品不良反应监测工作小组会同报告部门负责药品不良反应报告的收集、整理，按国家规定填写“药品不良反应/事件报告表”、“药品群体不良反应/事件报告表”。

9.药品不良反应监测工作小组负责药品临床使用安全性和合理性方面信息的搜集和整理，为本院的临床药事管理工作提供决策信息和依据。对上报的不良反应报告及时报告所在辖区内的食品药品监督管理分局及市临床药品不良反应监测中心。

附：医院药品不良反应/事件报告程序、报告范围及填表要求

（一）、报告程序

1、应严密监测本单位使用药品的不良反应情况，一经发现可疑不良反应，按附表要求及时填写报告表（报告表可复制使用），并及时网上传报全国药品不良反应检测网络，并在每季度末上报上海市医疗机构药品不良反应中心。

2、严重、罕见或新的药品不良反应事件（或病历）须用有效方式快速报告，最迟在15个工作日内报市药品反应监测中心。

3、一旦发现防疫药品、普查普治用药、预防用生物制品出现群体和个体不良反应病历，立即向市药品不良反应监测中心报告。

（二）、报告范围

上市5年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告有可能引起的所有可疑不良反应；上市5年以上的药品，主要报告严重的、罕见的或新的不良反应。

严重的药物不良反应是指造成器官损害、致残、致畸、致癌、致死以及导致住院治疗或延长住院时间的反应。

新的药品不良反应是指药品说明书或有关文献资料上未收载的不良反应。对上市5年以上的药品，已知的比较轻微的不良反应不要求报告。

（三）、报表及注意事项

1、报表

药品不良反应/事件报告表（医疗单位使用）（可复印，此略）

2、填表注意事项

药品不良反应监测工作中所指的药品不良反应主要是指药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应，所指药品包括化学药品、中药制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、生物制品、诊断药品及置（植）入体内的生物材料和医疗器械，这些药品是已经药品监督管理部门审查、批准，取得药品生产批准文号的或是取得进口药品许可证，并经检验合格的产品。

批准上市5年（以药品包装上的批准文号为准）以上（含5年）的药品，主要报告严重的、罕见的或新的不良反应。批准上市不满5年的药品，各种可疑的药品不良反应，包括轻度反应，都应报告（包括因果关系难以确定的）。药品不良反应报告资料是药物评价的重要依据，由于报告的“不良反应”仅仅是一种“疑问”，为避免不必要的混乱，在药品监督管理部门确认前，报告资料应予保密。报告资料不能作为医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。

填表须知：

（1）药品不良反应报告表是药品安全性监测工作的重要档案资料，需长期保存，务必用钢笔书写（用蓝或黑色墨水），填写内容、签署意见（包括有关人员的签名）的字迹要清楚，不得用报告表中未见规定的符号、代号、不通用的缩写和草体签名等。表格中的内容必须填写齐全和确切，不得缺项。在表格相应的方框内，应填入√。

（2）“不良反应主要表现”要求对不良反应的主要表现和体征描述详细、具体、明确。如为过敏性皮疹应填写类型、性质、部位、面积大小等；如为心律失常，要填写属何种类型；如为消化道出血，有呕血者需估计呕血量的多少等。处置情况主要是针对临床上出现的不良反应而采取的医疗措施。临床检验要求填写与可疑不良反应有关的检验结果，要尽可能明确填写。

（3）“引起不良反应的药品”：主要填写报告人认为可能是不良反应原因的药品，如认为有两种药品均有可能，可将两种药品的情况同时填上；药品名称要填写完整，不可填任意简化的名称；生产厂家要求填写全名；给药途径应填口服、肌注；如系静脉给药，需填明是静脉滴注或缓慢静脉注射等。

（4）“用药起止时间”：是指药品同一剂量的起止时间，均需填写×年×月×日。用药过程中剂量改变时应另行填写或在备注栏注明，如某药只用一次或只用一天可具体写明。

（5）“用药原因”：应填写具体，如患高血压性心脏病的病人合并肺感染因注射氨苄西林引起不良反应，则此栏应填写：肺部感染。

（6）“并用药品”：主要填写可能与不良反应有关的药品，与不良反应无关的药品不必填写。

（7）“不良反应结果”：是指本次药品不良反应经采取相应的医疗措施后的结果，不是指原患疾病的后果，例如患者的不良反应已经好转，后又死于原疾病或不良反应无关的并发症，此栏仍应填“好转”，如有后遗症，需填写其临床表现。

（8）“关联性评价”：评价结果、负责人的签名、日期均需填写齐全，与检测报告表的完整密切相关。

（9）紧急情况包括严重的、特别是致死的不良反应应以最快通讯方式（电

话、传真、特快专递、E-mail）将情况报国家不良反应监测中心。

关注喹诺酮类药品的不良反应

喹诺酮类药品为人工合成的抗菌药，是抗感染药家族中的重要成员。喹诺酮类药品品种繁多，目前临床广泛使用的为氟喹诺酮类，如左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。此类药品因抗菌谱广、疗效显著、使用方便等特点，在抗菌治疗领域发挥着重要作用。然而，随着喹诺酮类药品的大量应用，其不良反应及不合理用药造成的危害也日益突出，给患者的身体健康和生命安全带来隐患。根据国家药品不良反应监测中心(以下简称“国家中心”)2009年的统计结果，喹诺酮类药品严重病例报告数量位列各类抗感染药的第三位，仅次于头孢菌素类和青霉素类，占所有抗感染药严重病例报告的14.1%。

根据对喹诺酮类药品不良反应的监测情况，2006年和2009年国家中心分别通报了加替沙星和左氧氟沙星的严重不良反应，2009年11月至今又对氧氟沙星等13个喹诺酮类药品的不良反应进行了系统评价。为保障公众用药安全，促进喹诺酮类药品的合理使用，现对这13个喹诺酮类药品的不良反应情况进行通报。

氟喹诺酮类药品抗菌谱广，尤其对需氧的革兰氏阴性菌有较强的杀灭作用，对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有较好的抗菌活性，某些品种对结核分枝杆菌、支原体、依原体及厌氧菌也有作用。适用于敏感病原体所致的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道感染以及关节、软组织感染等。给药途径主要为口服和静脉注射，也有局部外用制剂。该类药品由于在未成年动物中可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，因此不用于未成年患者及妊娠、哺乳期妇女。

一、品种的基本情况

我国上市的喹诺酮类按原料药名称计有20余种，制剂百余种。本期通报的13个药品为氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、芦氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸。其中司帕沙星、芦氟沙星、妥舒沙星、吡

二、哌酸主要为口服剂型，其他药品包括口服剂型和注射剂型，一些还包括局部外用制剂。

二、病例报告的总体情况

自2004年至2009年10月，国家中心共收到上述13个喹诺酮类药品的病例报告8万余份，其中严重病例报告3500余份，占总报告数的3.6%。总病例数排名前五位的依次为：环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星和诺氟沙星；严重病例数排名前五位的依次为：氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、环丙沙星和氟罗沙星。病例报告数量及排名除与药品本身的不良反应性质相关外，主要受到药品销售量、使用量以及报告单位报告意识等因素的影响。

三、严重病例的不良反应/事件表现

喹诺酮类药品因有相似的化学结构、理化性质和药理作用，因此不良反应/事件也表现出许多共同之处。严重病例的不良反应表现按累及的器官-系统分类，以全身性损害、神经和精神系统损害、皮肤及其附件损害为主，此外，消化系统、泌尿系统、呼吸系统的不良反应/事件也相对较多。

1、全身性损害

全身性损害为喹诺酮类药品报告最多的不良反应，13个药品中的10个药品其全身性损害构成比居于首位（占25-65%）。在严重病例中，全身性损害主要表现为过敏样反应和过敏性休克，占全身性损害的70%以上，其他包括发热、寒战、多汗、乏力、水肿等。其中，过敏性休克主要为速发型变态反应，多数经治疗或抢救后治愈，也有少数患者死亡。不同喹诺酮类药品过敏性休克病例占该药品总病例数的比例略有差异，但均在1%以下。

2、神经/精神系统损害

喹诺酮类药品可通过血脑屏障，因此该类药品的神经/精神系统损害较为突出，其不良反应构成比多数居于第二、三位（8-24%）。严重病例中，神经/精神系统损害主要表现为：头痛、头晕、震颤、抽搐、椎体外系外反应、幻觉等，严重者出现癫痫大发作、精神分裂样反应、意识障碍等。在不同喹诺酮类药品中，芦氟沙星和氧氟沙星的神经/精神系统不良反应构成比相对较高。喹诺酮类因神经系统损害导致患者死亡或出现后遗症的病例报告较少。

3、皮肤及其附件损害

皮肤及其附件损害也是喹诺酮类药品主要的不良反应。较为严重的皮肤损害

包括：剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性皮疹、光敏性皮炎等。不同喹诺酮类药品的皮肤及其附件损害构成比存在差异，其中以司帕沙星最为突出。在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害的构成比高达50%以上，主要表现为光敏反应、剥脱性皮炎、皮疹、瘙痒等；其他喹诺酮类的构成比在7%至23%之间。因皮肤及其附件损害导致患者死亡或出现后遗症的病例报告数量也较少。

4、泌尿系统损害

泌尿系统损害主要表现为肾功能损害，包括尿频、少尿、结晶尿、尿液混浊、蛋白尿、面部水肿、肾炎，严重者出现肾功能衰竭。其中，环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、罗氟沙星的血尿报告较多，帕珠沙星的肾功能衰竭病例所占比例相对较高。

喹诺酮类药物在尿液中溶解度降低可结晶析出，引起结晶尿、血尿，严重者可导致急性肾功能衰竭。故患者在服药期间应多饮水，稀释尿液，每日进水量应在1200 ml以上，避免与有尿碱化作用的药物（如碳酸氢钠、碳酸钙、制酸药、枸橼酸盐）同时使用。

四、部分喹诺酮类药品应关注的安全性问题

对喹诺酮类药品的不良反应分析发现，一些药品的某种不良反应较其他药品相对突出，在临床使用过程中应尤为关注。

1、司帕沙星的光敏反应

在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害的构成比远远高于其他同类药品，尤其是光敏反应。司帕沙星的光敏反应病例报告共114例，占总报告数的6.07%。光敏反应患者主要表现为手、颜面及其他暴露于光下的皮肤出现红肿，伴瘙痒或灼热感，严重者出现皮肤脱落。

光敏反应是氟喹诺酮类药品的类反应，与氟喹诺酮类的化学结构有关。因此，在使用氟喹诺酮类药品尤其是司帕沙星时（包括使用后数日内），应避免接触日光及紫外光，可使用防晒霜、穿戴遮光衣物预防。过敏体质及高龄患者、肝肾功能不全患者应慎用或降低用量。

2、莫西沙星的肝损害

在莫西沙星的严重病例中，肝胆系统损害的构成比相对较高。莫西沙星肝损害病例共62例，占总报告数的2.0%，其中严重病例15例，占肝损害病例的24.2%。

患者肝损害多出现在用药一周后，部分原有肝脏疾病的患者肝损害出现在首次用药后1-2天，主要临床表现为恶心、食欲下降、肝酶异常升高、黄疸等。

在国外的药品上市后不良反应监测中，莫西沙星有暴发性肝炎并引起肝衰竭的报道。在我国，莫西沙星片剂和注射剂的说明书已经更新，禁用于有严重肝损害的患者。因此，医生在处方莫西沙星时要详细询问患者的肝脏疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），评估患者的肝功能状况，权衡用药利弊。

4、其他

加替沙星引起血糖异常等不良反应我中心已分别在第11期和第24期《药品不良反应信息通报》中进行了警示，该产品已禁用于糖尿病患者。此外，对产品的汇总分析中还发现，洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星等喹诺酮类药品也有引起血糖异常的报告，包括低血糖反应和高血糖反应。若患者出现恶心、呕吐、心悸、出汗、面色苍白、饥饿感、肢体震颤、一过性晕厥等现象，应考虑患者出现血糖紊乱的可能性。

左氧氟沙星引起的过敏性休克、过敏样反应等不良反应我中心已在第22期《药品不良反应信息通报》中进行了警示。该产品临床用量大，药品使用的绝对风险升高。使用时应注意观察患者的不良反应发生情况，注意合理用药，减少或防止不良反应的重复发生。

五、不合理用药

对喹诺酮类药品病例报告的分析发现，该类药品的临床不合理使用现象依然存在，主要包括：超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药、不合理的联合用药、输液时滴速过快等。部分药品的不合理用药现象还较为严重，如莫西沙星超适应症用于泌尿系统感染、妇科疾病、胆道疾病等，比例达到30%以上。

按照《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）要求，氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病的治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监

测结果选用该类药物，并应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。

六、建议

医生应按照药品说明书的指导处方喹诺酮类药品，严重掌握适应症，详细了解药品的用法用量、禁忌症、注意事项、不良反应、药物相互作用、特殊人群用药等信息，合理使用喹诺酮类药品。对过敏体质或者有药物过敏史、中枢神经系统功能失调的患者慎用该类药物，对肾功能障碍患者、老年患者应注意调整用药剂量，未成年患者、妊娠及哺乳期妇女避免使用本类药物。应详细询问患者的既往病史，将药品风险及使用该类药品应注意的问题（如多饮水、避免日晒）清楚地传递给患者，确保用药安全。

喹诺酮类药品的过敏性休克、过敏样反应病例报告较多，建议药品生产企业深入探索此类不良反应的发生机制，从提高和完善质量标准入手，寻找和去除致敏源，降低不良反应的发生。建议企业以有效的方式将喹诺酮类药品的风险告知医务人员和患者，加大对药品不良反应的监测及合理用药的宣传力度。实施主动监测，制定并实施有效的风险管理计划，最大程度地保障患者的用药安全。

第五篇：药物不良反应信号检测

上海市ADR数据库中神经系统药物不良反应的信号检测 发表时间：2009-9-18 9:37:29 来源：创新医学网推荐

刘媛1 程能能1? 杜文民2 王永铭1(1 复旦大学药学院药理学教研室 上海 200032;2 上海市药品不良反应监测中心 上海 200040)LIU Yuan1, CHENG Neng-neng 1△ , DU Wen-ming2 , WANG Yong-ming1(1 Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Fudan University , Shanghai , 200032;2 Shanghai Center f or Adverse Drug Reaction Monitoring, Shanghai , 200040 , China)【摘要】 背景 在药品不良反应(ADR)监测数据库中存在大量已经明确因果关系的神经系统ADR报告,目前的ADR信号定量检测方法不区分数据库中的已知或未知报告。目的 考察已知ADR报告对ADR信号检测效率的影响,并对上海市ADR数据库进行神经系统ADR信号检测。方法 建立ADR信息库以自动判别ADR数据库中的已知ADR报告，采用PRR算法对上海市2004-2007年ADR自发呈报数据库进行信号检测，并计算可解释度以评价检出的信号。结果 1.建立了包含1261种药物,4238种药物-事件组合(drug-event combination, DEC)的神经系统ADR信息库；2.筛除已知ADR报告能提高神经系统ADR信号检出率24.64% ；3.检测计算共产生神经系统ADR信号98条，包括卡培他滨-咽下困难、吗替麦考酚酯-视觉异常、头孢他啶-精神病等值得关注的信号。结论 筛除已知ADR报告能提高神经系统ADR信号的检测效率。

Abstract Background The signal detection for adverse drug reaction(ADR)is usually based on an ADR spontaneous reporting system(SRS)database containing a considerable proportion of known ADR reports.And currently no algorithm of signal detection can generate difference in results between the known and new ADR reports.Purpose To examine the efficiency of ADR signal detection based on SRS database while known ADR reports were excluded partially or totally and to identify potential ADR signals of nervous system.Methods An ADR database of nervous system was established, which was used to remark known ADR reports from SRS automatically.ADR signals of nervous system were generated for possible hazards from proportional reporting ratios(PRR).A new measure representing the association between a drug and an AE was created and applied as reference to assist signal evaluation.Results 1.An ADR database of nervous system containing 1261 drugs and 4138 DECs（Drug-effect combinations）was established.2.Excluding the reports carrying only known ADRs from Shanghai SRS database above greatly improved the signal hit rate of nervous system by 24.64%.3.In total, 98 signals of nervous system were identified from Shanghai SRS database(during year 2004-2007), including Capecitabine-induced dysphagia, Mycophenolatemofetil–induced vision abnormal and ceftazidime–induced phycosis.Conclusions Excluding the reports carrying only known ADRs can improve the efficiency of ADR signal detection of nervous system.一、背景

WHO对药品不良反应(adverse drug reactions , ADRs)的定义是：在正常用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。当前，随着临床用药数量及品种的大幅增加，药物ADR的发生数量也持续上升，由药物ADR产生的药源性疾病已成为全球主要疾病之一。在所有药物ADR中，发生在神经系统的毒副作用占24.8-26.8%[1]，显著高于其它系统或组织。目前已知的引起神经系统ADR的常见药物就达40余种，其中以抗感染药物为主，尤以喹诺酮类和β-内酰胺类最为多见[2]。药品不良反应(ADR)自发呈报系统(spontaneous reporting system, SRS)是目前世界上最主要的ADR监测手段,也是目前发现ADR信号的最主要来源。目前全球范围内尚无利用数据挖掘技术，通过ADR自发呈报库数据来探索未知的神经系统ADR信号，及其相关因素的研究报道。WHO对信号的定义是:药品与不良事件(adverse event, AE)间可能存在因果关系的报告信息,这种关系是未知的或者以前的文献资料不能充分证实的[3]。我国《药品不良反应报告和监测管理办法》第十五条规定―新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应；新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应‖。第二十九条明确指出―新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应‖[4]。目前我国SRS存在的一个普遍现象是：数据库中的ADR报告有相当部分其实是已经明确因果关系、甚至已写入说明书的不良反应。如上海市2004?2007年SRS数据库中呈报者定义为―已知ADR‖的报告占全部报告数的93%以上（图 1）。这些报告的存在对于神经系统药物不良反应信号的检测产生何种影响目前尚未见报道。

图1 上海市ADR自发呈报库中呈报者定义为―已知ADR‖的报告百分比

二、方法

上海市ADR自发呈报数据库2004-2007年共收集ADR报表38518份，经过数据清理及必要信息提取后，得到包含报告号、药品通用名称及不良反应标准名称三个字段的ADR原数据集。本研究的信号检测流程如下图所示： 图2 信号检测流程图

ADR已知库的建立：根据药品说明书及相关文献建立ADR数据库，含药物名称和不良事件名称二个字段。目前该库包括1854种药物,22606种药物-不良事件组合（DEC）。

神经系统ADR已知库的建立：根据《WTO药品不良反应术语集》对药品不良反应的分类[5]，从ADR已知库中挑选出中枢及外周神经系统损害及神经紊乱两个类别的ADR，组成神经系统ADR已知库，包括4138种DEC，涉及1261种药物。

报告筛选方法：将原数据集ADR报告全部拆分为药物-不良事件组合，与已知数据库逐一比对，保留含有任一新的组合的报告的全部信息。

本研究采用的信号检测算法——PRR法是最早且最基本的信号检测算法。其基本原理是：PRR=数据库中目标药物引起目标事件的实际报告比/数据库中目标事件的背景报告比，当PRR显著大于1时,则认为该目标药物-目标事件为一信号。英国药品和保健产品管理局(medicines and healthcare products regulatory agency, MHRA)将PRR值与目标药物-目标事件报告数(a)及皮尔森卡方(?2)值三者结合起来，作为常规的ADR信号检测方法，称为MHRA法[6,7]。目前, 该方法已被荷兰的药物警戒中心, 英国的药物ADR监测系统, 世界卫生组织的药物ADR监测中心（WHO,UMC）及美国的药物ADR自发报告系统广泛应用[8]。

表1 信号检测的四格表

目标事件 其他事件 目标药物 a b 其他药物 c d MHRA法信号判别标准：PRR>2，a>2, ?2>4 其中：PRR=a(c+d)/(c(a+b))，?2=n(|ad-bc|-n/2)2/(a+b)(a+c)(b+c)(c+d), n=a+b+c+d 对于一个目标DEC而言，目标事件可能是目标药物单独引起，也可能是与目标药物联用的其他药物引起的。按报告数进行四格表的计数时，这2种情况的信号值完全相同。因此我们提出一个信号的参考指标——可解释度，其定义为含目标DEC报告中已知能引起目标事件的报告数/含目标DEC的报告总数。这一指标可作为估计信号的价值的参考，可解释度越低，目标事件可归因于目标药物的可能性就越大。

三、结果

上海市ADR自发呈报数据库2004-2007年报告共38518份，可用于信号检测计算的有效报告共38438份(即原数据集)，报告频数3以上的组合14184种，涉及药物1237种，不良事件393种。其中含有神经系统药物不良反应的报告4725份，占12.29%，出现频次最高的神经系统不良事件依次是头晕(2082)、头痛(768)、局部麻木(424)、失眠(157)与耳鸣(141)。

经总已知ADR库筛选后得到的新数据集A含有报告18182份，报告频数3以上的组合2339种，涉及药物913种，不良事件381种。

经神经系统已知ADR库筛选后得到的新数据集Ｂ含有报告37824份，报告频数3以上的组合3156种，涉及药物966种，不良事件392种。

3个数据集分别经信号检测计算与筛选，得到符合最低信号产生条件的神经系统ADR信号分别为69，72，86条。3个信号集的相互关系如下图所示：

与原数据集相比，数据集A的信号数净增24.64%，数据集B的信号数净增4.35%。因此在信号检测计算前先筛除已知ADR报告可以提高信号的检出率。数据集B与原数据集的信号集均包含的66条信号中，数据集B的信号强度大于原数据集的信号占90.91%。定向筛除已知ADR报告，即筛除与待检测信号事件相同的ADR，能有效地降低背景报告比[c/（c+d）]，有利于该事件的未知ADR信号的检出。

图 3 各信号集的相互包含关系

所有98条信号涉及不良事件19种，药物83种。下表列出了中较值得关注的10条信号，3个信号集均包含这10条信号。

表2 值得关注的重要信号

四、讨论

数据库中存在大量由其它药物(非目标药物)引起目标事件的已知ADR报告时，会使四格表中c值增大，将高估该事件的背景报告比，信号检出率下降,可能造成漏检。在检测神经系统不良反应信号时定向筛除神经系统的已知ADR就可以使四格表的c值减小，降低背景报告比，提高神经系统不良反应信号的检出率。2001年Evans等基于类似的考虑曾建议在‖检测药物致胃肠道出血的信号时，应筛除SRS中非甾体抗炎药引起胃肠道出血的报告信息‖[9]。

信号是指―药物与AE间可能存在因果关系‖的报告，因此作为信号背景的报告应该只是―药物与AE间无关联‖的报告。因此，背景报告比的数值应由因果关系不确定的可疑ADR报告计算产生[10]。筛除包括神经系统已知ADR的全部已知ADR报告后，检出率较不筛除与定向筛除相比均有提高且增幅较大。数据集B的报告数比原数据集只减少了1.60%，而数据集A减少了52.70%，原数据集中神经系统的已知ADR报告仅占全部已知ADR报告的3.03%。在检测神经系统不良反应信号时，筛除全部已知ADR报告后，不仅使四格表的c值减小，同时使四格表的b值与d值也大幅减小。一般情况下d值显著大于a，b，c值，即d值的相对减少量小于b值与c值，使信号报告比相对增大，有利于信号的检出。

本次对上海市2004?2007年SRS数据库的信号检测发现了一些值得关注的神经系统ADR信号。其中卡培他滨导致咽下困难是一种较特异的ADR。数据库种中的4例报告均为单用卡培他滨，其中3例病患分别在用药后的第2天、6天、7天出现咽下困难伴有呼吸困难，且停药后证状逐渐缓解。该药的说明书上没有列入这一ADR，而且目前国内外文献均未见这一ADR的报道，有待进一步研究。吗替麦考酚酯致视觉异的4例报告中，病患均在因尿毒症实施肾移植术后联用免疫抑制剂与强的松，其中1例还同时使用了环孢素。尿毒症患者可因长期免疫功能受损并发青光眼[11]，但库中4例报告病患在术前均无视觉异常的诊断。国内外普遍认为长期使用激素可引起白内障等视觉异常[12-13]，但蒋金根等的研究均表明视觉异常的发病率与抗排异治疗持续时间及激素应用累积量无关[14]；Fourmier等研究也证明类固醇剂型、累积量和治疗时间与白内障的形成无关[15]。目前国内外未见吗替麦考酚酯单独使用致视觉异常的报道，该药与视觉异常是否有联系还需相关的临床与实验研究。头孢他啶导致精神病在国内外均有报道，但绝大多数的报告认这一ADR较少见[16-18]。头孢他啶不易透过血脑屏障,但大剂量使用时，药物蓄积后致血药浓度升高可能会通过血脑屏障,引起精神障碍,但还需进一步论证。中成药引起的神经系统ADR如丹参酮ⅡA磺酸钠致头痛有7例报告，苦碟子致失明有3例报告，两个ADR报告都是单药报告，可解释度为0%，也值得关注与研究。参考文献

[1] 高东寰.张丽雅.《药物不良反应监查指南》.中国医药科技出版社.1996.135-146 [2] 刘萍.药源性神经系统疾病[J].国外医药——合成药.生化药.制剂分册，1999，20（4）：245-247。

[3]王越，孙骏，徐厚明.药品安全应急预警系统中信号处理问题的探讨[J].药物警戒，2005，2（4）：211-212，219。

[4]国家食品药品监督管理局.《药品不良反应报告和监测管理办法》, 2004.3.4.[5]国家食品药品监督管理局.《WHO药品不良反应术语集》, 2002.6.8.[6] Edwards IR, Lindquist M, Wiholm BE, et al.Quality criteria for early signals of possible adverse drug reactions [J].Lancet, 1990：336:156.[7]魏志军,程能能,何乐等.上海市药品不良反应自发呈报数据库定量信号检测系统的建立[J].复旦学报(医学版), 2006, 33（4）：475.[8] Hauben M, Zhou XF.Quantitative Methods in Pharmacovigilance: Focus on Signal Detection[J].Drug Saf，2003，26（3）：159 [9] Evans SJW, Waller PC, Davis S.Use of proportional reporting ratios(PRRs)for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports [J].Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2001, 10:483.[10] Frederick M.S，Andrew J.C.An evaluation of potential signals for ventricular arrhythmia and cardiac arrest with dolasetron, ondansetron and granisetron in the FDA combined spontaneous reporting system/adverse event reporting system [J].Current Therapeutic Research，2005，66（5）：409.[11]于卫红,尿毒症并发青光眼3例,[J].社区医学杂志.2007，5（20）：42 [12] Nakamura T ,Sasaki H ,Nagai K,et al.Influence of cyclosporin on steroid-induced cataracts after renal transplantation.[J].Ophthalmol,2003 ,47 ：254-259.[13]李由，赵力全等.肾移植术后白内障的成因分析和手术治疗.[J]上海医学，2005，28（9）：779-184 [14]楼谷音，蒋金梗.肾移植患者视力障碍的临床分析.[J]中国临床医学，1999，6（3）：290-292 [15] Fourmie C,et al.Ocular complication in renal transplant pedants．[J] Ophthalmol，1994，22(1)：253—257 [16]戴宏，向华.头孢他啶致精神障碍1例.[J] 中国临床药学杂志，2002，11（4）：240-241 [17] Sonck J, Laureys G, et al.The neurotoxicity and safety of treatment with cefepime in patients with renal failure.[J] Nephrology dialysis transplantation.2008，23（3）：966-970 [18]杨林，郑立敏等.头孢他啶引起中枢神经损害2例.[J] 中国煤炭工业医学杂志，2002，5（8）：753-754