药品标准实务总结

第一篇：药品标准实务总结

药品标准实务

一、药品质量管理规范

1、中国药品管理法规

意义：为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药 的合法权益，我国政府特制定了《中华人民共和国药品管理法》，简称《药品管理法》。它是专门规范药品研制、生产、经营、使用和监督管理的法律。《药物非临床研究质量管理规范》 GLP 《药物临床试验质量管理规范》 GCP 《药品生产质量管理规范》 GMP 《药品经营质量管理规范》 GSP 《中药材生产质量管理规范(试行)》 GAP

2、国际药品注册管理法规文件

人用药品注册技术要求国际协调会ICH 意义：ICH遵循一切为了保护公众健康的利益，以科学、有效和经济的方式开发优质、安全和有效新药的原则。ICH的目的是通过协调一致，使三方在药品注册技术要求上取得共识；为药品研发、审批和上市制定统一的国际性技术指导原则；以便更好地利用资源、避免重复、减少浪费，加快新药在世界范围内的开发使用；以使新药及改进的产品尽快用于患者。

二、药品质量标准内容及主要术语含义

1、质量标准内容：药品标准也是对药品的质量（限度）、规格及检验方法所作的技术规定。一般包括药品性状、鉴别、检查和含量测定等内容，用以检测药品质量是否达到用药要求，并衡量药品质量是否稳定均一。

2、主要术语及含义

正文：药典收载的正文就是药品标准。

药典附录：主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。药品名称：列入国家药品标准的药品名称为药品通用名称。制法：制法是对药品生产制备的重要工艺和质量管理的要求。

性状：性状是对药物的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等的规定，反映了药物特有的物理性质。鉴别：鉴别是根据药物的某些物理、化学或生物学等特性所进行的试验，以判定药物的真伪。包括区分药物类别的一般鉴别试验和证实具体药物的专属鉴别试验两种类型。

检查:检查是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的状态所进行的试验分析。包括反应药物安全性和有效性的试验方法与限度、反映药物制备工艺的均一性和纯度的要求等内容。

含量测定：含量测定是指采用规定的试验方法对药品（原料及制剂）中有效成分的含量进行测定。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。

贮藏：药品的质量和有效期限直接受其贮存与保管的环境和条件的影响。贮藏项下的规定，系为避免污染和降解而对药品贮存与保管的基本要求。

标准物质：药品标准物质，是指供药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的物质，包括标准品、对照品、对照药材、参考品。

三、药品质量研究的内容

1、研究内容

原料药的质量研究在确证化学结构或组分的基础上进行，更注重于自身的理化与生物学特性、稳定性、杂质与纯度控制。

制剂的质量研究在原料药研究的基础上进行，结合制剂处方工艺，则更注重其安全性、有效性、均一性和

稳定性。

2、原料药的结构确证：

样品要求：结构确证研究中，首先要严格控制供试品的纯度，只有使用符合要求的供试品进行结构研究，才能获得药物正确的结构信息。方案制订：

（1）一般项目：药物结构确证一般均采用有机光谱分析法。常用的分析测试项目包括：元素分析、紫外-可见吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱、粉末X-射线衍射和（或）单晶X-射线衍射、热分析等。（2）手性药物：手性药物除进行一般项目化学结构确证测定外，还应采用其他有效的方法进行进一步研究。单一对映体的绝对构型确证常用的方位为比旋度测定、手性柱色谱、单晶X-衍射，以及旋光色散或圆二色谱等【注：圆二色谱法（CD）：CD测试通过测定光学活性物质（药物）在圆偏振光下的COTTON效应，根据COTTON效应的符号获得药物结构中发色团周围环境的立体化学信息，并与一个绝对构型已知的待测药物结构类似药物的cotton效应相比较，极可能推导出待测物的绝对结构】。其中，单晶X-衍射为直接方法，可提供最直接的信息。

（3）药物晶型：药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射、红外吸收光谱、熔点、热分析、偏光显微镜法等。（4）结晶溶剂：通过热分析研究，结合干燥失重、水分或单晶X-衍射等方法的测定结果，基本上可以达到确证药物中是否存在结晶水/溶剂，或吸附水/溶剂的目的。

四、药物的性状

1、定义：药品的性状既是其内在特性的体现，又是其质量的重要表征。

2、主要研究内容与技术方法：

溶解度的测定方法：通常根据药物的性质，选择精致工艺或制备溶液等所需要的常用溶剂进行溶解度考察试验。

物理常数的测定方法：

（1）熔点：药品的熔点须照药典附录规定的测定法进行，依待测物质性质的不同，分别有适用于易粉碎固体药品，不易碎固体药品，凡士林或其他类似物质熔点测定的三种方法。

熔点第一法（易粉碎固体药品的测定法）：取供试品适量，研成细粉，按标准进行干燥。分取供试品适量，置熔点测定用毛细管中，轻击管壁或借助长短适宜的结晶玻璃管，垂直放在表面皿或其他适宜的硬质物体上，将毛细管自上口放入使自由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。装入供试品的告诉为3mm。另将温度计（分浸型）放入盛装传温液的容器中，使温度计汞球部的底端与容器的底部距离2.5cm以上；加入传温液，以使传温液受热后的液面在温度计的分浸线处。将传温液加热，当温度上升至较规定的熔点低限约低10℃时，将装有供试品的毛细管浸入传温液，贴附在温度计上，须使毛细管的内容物部分在温度计的汞球中部；继续加热，调节升温速率为每分钟上升1.0~1.5℃，加热时须不断搅拌使传温液温度保持均匀，记录供试品在初熔至全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值，即得。

（2）比旋度：除另有规定外，旋光度测定法系用钠光谱的D线（589.3nm）测定旋光度，测定管长度为1dm,测定温度为20℃0.5℃。使用读数至0.01℃并经过检定的旋光计。

测定旋光度时，将测定管用供试液体或溶液冲洗数次，缓缓注入供试液体或溶液适量（勿产生气泡），置于旋光计内检测读数，即得供试液的旋光度。使偏振光向右旋转为右旋（+），向左旋转为左旋（-）。用同法读取旋光度3次，取平均值，照公式计算出供试品比旋度。

（3）吸收系数： 百分吸收系数应取精制品采用数台紫外-可见分光光度计测定，并统计处理确定。

仪器：选用5台不同的紫外-可见分光光度计。

溶剂：溶剂对供试品应化学惰性，保证制备的溶液稳定。

最大吸收波长：以配制供试品溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长±2nm范围扫描或测试吸光度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确。并以吸光度最大的波长作为测定波长。

吸收池：吸收池应配对使用，并扣除溶剂空白，或由仪器自动扣除空白。

供试品溶液：直接采用精制供试品进行精密定量实验，再按其干燥品或无水物计算。结果与分析：各供试品溶液应同时精密配制3份，并控制测定环境的温度（25±2℃）。同一台仪器测得的吸收系数相对偏差应不超过1.0%，所有仪器测得的吸收系数相对偏差应不超过1.5%，以平均值确定为供试品的吸收系数。

五、药物的检查

1、安全性检查：药物的安全性系指合格的药品，在正常的用法和用量下，不应引起与用药目的无关和意外的严重不良反应。体现药物安全性的主要指标包括：异常毒性、热源、细菌内毒素、升压物质、降压物质、无菌、微生物、过敏性等。

2、有效性检查：药品内在的有效性是指在规定的适应证、用法和用量的条件下，能满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能的需求。制剂必须符合中国药典Ⅰ制剂通则的要求。制剂的有效性还可以通过中国药典二部附录Ⅹ中有关的检查项目进行控制。如崩解时限、融变时限、溶出度、释放度、含量均匀度、最低装量、片剂脆碎度、吸入剂的雾滴（粒）分布、贴剂黏附力等检查或测定。

3、均一性检查：药品的均一性是指药物及其制剂按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所生产的每一批次的产品，都符合其质量的规定，满足用药的安全性和有效性要求。药物制剂的均一性则体现为各单位剂量之间的均匀程度。如片剂等固体制剂的重量差异、含量均匀度、溶出度等。

4、纯度检查：药品的纯度检查系指对药品中所含的杂质进行检查和控制，以使药品达到一定的纯净程度而满足用药的要求。药品质量标准中规定进行检查的杂质系指在按照规定的工艺和规定的原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质；不包括变更生产工艺或原辅料而产生的其他杂质，也不包括掺入或受污染而引入的外来物质。药品标准中的杂质检查项目，应包括药物在质量研究和稳定性考察中检出的，并在批量生产中出现的杂质的降解产物。

六、药物的含量（效价）测定

1、定义

含量测定：凡采用理化方法对药品中特定成分的绝对质量进行测定称为含量测定。

效价测定：凡以生物学方法或酶化学方法对药品中特定成分以标准品为对照，采用量反应平行线测定法等进行的生物活性（效力）测定称为效价测定。

2、含量测定方法选择的基本原则：化学原料药一般首选容量分析法；药物制剂在色谱法中采用率最高的是HPLC法。

3、含量测定方法验证要求

容量分析的验证要求：用规定的方法平行测定五份样本。（1）精密度：RSD一般不应大于0.2%（n=5)；（2）准确度（以回收率表示）：一般应在99.7%-100.3%之间（n=5）。HPLC的验证要求：

（1）精密度：RSD<2.0%；

（2）准确度：高、中、低三个浓度，每一浓度平行做三份，结果统计处理，回收率在98.0%-102.0%之间；（3）线性范围：配制系列浓度对照溶液（n≥5），用色谱响应（A)对浓度C进行线性回归分析，相关系数r应大于0.9990，截距应趋于0；

（4）专属性：要考察辅料，有关物质，或降解产物对成分色谱峰的干扰，如有干扰应设法排除；（5）灵敏度：即检测限和定量限，分别以S/N=3和10时的检测浓度或检出量表示。

七、药品稳定性试验原则和内容

1、药品稳定性试验的目的：是考察药物在温度、湿度、光线等因素的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，以保障用药的安全有效。

2、原料药稳定性试验的内容

影响因素试验：高温试验（60℃放置10天，第5、10天取样）；高湿度试验（25℃，相对湿度90%±5%放置10天，第5、10天取样）；强光照射试验（4500lx500lx放置10天，第5、10天取样）；破坏试验（PH及氧及其他对药物稳定的影响）

加速试验：加速试验是将药物置于模拟极端气候条件下进行的稳定性考察。3批，市售包装（40℃2℃，相对湿度75%5%，放置6个月，1、2、3、6月末分别取样）

长期试验：长期试验是将药物置于接近实际贮存的条件下进行的稳定性考察。3批，市售包装（25℃2℃，相对湿度60%10%，放置12个月，0、3、6、9、12月末分别取样）

3、药物制剂稳定性试验的内容 影响因素实验：药物制剂进行影响因素的试验的目的是考察制剂处方、生产工艺和包装条件的合理性。1批，除去外包，置敞口容器中分别进行高温、高湿、强光照射试验。

加速实验：药物制剂加速稳定性试验的目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的依据。3批，市售包装（40℃2℃，相对湿度75%5%，放置6个月，1、2、3、6月末分别取样）

长期试验：3批，市售包装，进行长期稳定性试验，照稳定性重点考察项目进行检测。条件同上。

八、质量标准的分类

1、国家药品标准（主要）

为加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益，我国特制订了《中华人民共和国药品管理法》，并明确规定：“药品必须符合国家药品标准”，即法定药品标准。药品注册标准、临床试验用药品、监测期药品标准

2、企业药品标准

由药品生产企业研究制定并用于其产品质量控制的标准，称为企业药品标准或企业内部标准。

九、中国药典的内容与发展

1、内容

凡例：凡例是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。

正文：药典正文即为其所收载的药品标准。正文（药品标准）系根据药物自身的理化与生物絮特性，按照批准的来源、处方、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的、用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。

附录：附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。

索引：为方便使用和检索，中国药典均附有索引。索引可供方便快速地查阅药典中的有关内容。

2、中国药典2015版的进展（新版药典的主要变化）药典收载品种增加，收载品种增幅达到27.4%。

通过药典凡例、通则、总论的全面修订，使药典标准更加系统化、规范化。健全了药品标准体系。药典附录（通则），辅料独立成卷，构成《中国药典》四部的主要内容。药用辅料品种收载数量显著增加，增长率高达97%。

十、药品检验

1、检验机构：中国食品药品检定研究院/中国药品检验总所

2、检验程序：取样，检验，留样，检验报告

3、各个步骤的具体要求：

取样：检验目的明确、包装完整、标签批号清楚、来源确切。常规检品收检数量数量为一次全项检验用量的三倍，数量不够不予收检。特殊管理的药品、贵重药品应由委托单位加封或单面核对名称、批号、数量后方可收检。

检验：常规检验以国家药品标准为检验依据：按照质量标准及其方法和有关SOP进行检验，并按要求记录。检品应由具备相应专业技术的人员检验，见习期间人员，外来进修或者实习人员不得独立进行检验分析。留样：接收检品检验必须留样，留样数量不得少于一次全项检验用量。剩余检品由检验人员填写留样记录，注明数量和留样日期，清点登记、签封后、入库保存。留样室的设备设施应符合样品规定的贮存条件。检验报告：药品检验报告书是对药品质量作出的技术鉴定，是具有法律效力的技术文件，药检人员应本着严肃负责的态度，根据检验记录，认真填写检验结果，经逐级审核后，签发“药品检验报告书”，要做到：依据准确，数据无误，结论明确，文字简洁，书写清晰，格式规范；每张药品检验报告书只针对一个批号。

十一、药物鉴别

1、对于化学药物常用的鉴别方法：化学法、色谱法、光谱法、生物学法，对于中药材及其提取物和制剂还有显微鉴别法和特征图谱或者指纹图谱鉴别法。

化学鉴别法：根据药物特征的化学反应现象来鉴别药物；

色谱法：利用不同物质在不同色谱条件下，产生各自的特征色谱行为来鉴别药物 光谱法：利用不同物质在一定的光谱区的特征光谱来鉴别药物

生物学法：利用药效学和分子生物学等有关技术来鉴定药品品质的一种方法（中药的鉴别方法略）

2、光谱鉴别法的常用方法有：紫外光谱鉴别法，红外光谱鉴别法，近红外光谱法，原子吸收法，核磁共振法，质谱法，X射线粉末衍射法。红外光谱鉴别法

（1）固体药物常用方法：压片法

取供试品约1mg，置玛瑙研钵中，加入干燥的溴化钾或氯化钾细粉约200mg，充分研磨混匀，移置于直径为13mm的压膜中，使铺布均匀，抽真空约2min后，加压至0.8~1GPa，保持2~5分钟，除去真空，取出制成的供试片，目视检查应均匀透明，无明显颗粒。将供试片置于仪器的样品光路中，并扣除用同法制成的空白溴化钾或氯化钾片的背景，绘制光谱图。要求空白片的光谱图基线应大于75%透光率；除在3440cm-1及1630cm-1附近因残留或附着水而呈现一定的吸收峰外，其他区域不应该出现大于基线3%透光率的吸收谱带。

（2）药物制剂常用方法：

A.直接用有机溶剂提取主成分，去除辅料干扰后做红外光谱与对照图谱比较；

B.对于有机酸的碱盐或者有机碱的酸盐，可以相应的加酸液或碱液来使有机酸或碱游离沉淀，直接取陈定干燥或采用有机溶剂提取有机酸或碱并干燥后制作红外光谱与相应的有机酸或碱对照图谱比较。

C.对于主成分为有机酸的品种，可先加碱使主成分溶解，再加过量的酸使主成分游离并沉淀，干燥后做红外图谱与对照图谱比较；

D.对于未加辅料或辅料干扰较小的制剂，可直接取样品制作红外图谱与对照图谱比较。E.其他方法 质谱鉴别法

（1）原理：质谱法是将被测物质离子化后，在高真空状态下按离子的质核比大小分离而实验物质成分和结构分析的方法。

（2）常用的鉴别方式为：用准分子离子峰确认化合物，进行二级质谱扫描，推断结构化合物的断裂机制，确定碎片离子的合理性，并结合其他相关信息，推测化合物分子结构。

十二、杂质检查

1、杂质检查的常用方法原理

化学方法：显色反应检查法；沉淀反应检查法；生成气体的检查法；滴定法 色谱方法：TLC，HPLC，GC，毛细管电泳法

光谱方法：可见-紫外分光光度法，红外分光光度法，原子吸收光度法 其他方法：热分析法，酸碱度检查法，物理性状检查法

2、TLC法 主要的方法有：

杂质对照品法：适用于已知杂质，并能制备杂质对照品的情况。方法：根据杂质限量，取供试品溶液和一定浓度的杂质对照品溶液，分别点样于同一薄层板上，展开、斑点定位。供试品溶液除主板点外的其他斑点与相应的杂质对照品溶液或系列浓度杂质对照品溶液的相应主斑点进行比较。判断药物中杂质限量是否合格。

供试品溶液自身稀释法：适用于杂质的结构不确定，或者虽然结构已知，但没有杂质对照品的情况。方法：先配置一定浓度的供试品溶液，然后将供试品溶液按限量要求释稀至一定浓度作为对照溶液，将供试品溶液和对照品溶液分别点样于同一薄层板上，展开、斑点定位。供试品溶液所显杂质斑点与自身释稀对照品溶液或系列浓度自身稀释对照品溶液的相应主斑点比较，不得更深。

3、HPLC法 主要方法有：

外标法：适用于有杂质对照品，而且进样量能够精准控制的情况。方法：配制杂质对照品溶液和供试品溶液，分别取一定量注入色谱仪，测定杂质对照品溶液和供试品溶液中杂质峰的响应，按外标法甲酸杂质的浓度。

加校正因子的主成分自身对照法：适用于已知杂质的控制。以主成分为对照，用杂质对照品测定杂质的校正因子。杂质的校正因子和相对保留时间，直接载入各品种质量标准中。在常规检验时，通常以主成分为参照，用相对保留时间定位，杂质的校正因子用于校正该杂质的实测峰面积。方法：将杂质对照品和药物对照品配制成一定浓度的测定杂质校正因子的溶液，进行色谱分析，分析后，按内标法求出杂质相对于主成分的校正因子。

不加校正因子的主成分自身对照法：适用于没有杂质对照品的情况。方法：将供试品溶液稀释成与杂质限量相当的溶液作为对照溶液，调节检测灵敏度后，取供试品溶液和对照溶液，分别进样，除另有规定外，供试品溶液的记录时间为主成分色谱峰保留时间的2倍，测量供试品溶液色谱中各杂质的峰面积，并与对照溶液主成分的峰面积比较，计算杂质含量。

4、热分析法

热分析法是在程序控制的温度下，精确记录物质的物理化学性质随温度变化的关系，研究物质在受热过程中所发神的晶型转化，熔融，蒸发，脱水等物理变化，或热分解，氧化，还原等化学变化，以及伴随发生的温度，能量或重量改变的方法。常用方法有： 热重分析（TGA）

（1）定义：热重分析法是利用热天平在程序控制温度的条件下，测量物质的质量随着温度的变化，记录质量随温度变化的曲线，从而准确的测量物质的质量变化及变化速度。

（2）原理：当被测物质在加热过程中有升华、气化、分解出气体或失去结晶水时，被测的物质质量就会发生变化。这时热重曲线就不是直线而是有所下降。通过分析热重曲线，就可以知道被测物质在多少度时产生变化，并且根据减失重量，可以计算失去了多少物质。

（3）意义：TGA法可以区分药物中所含的水分是吸附水还是结晶水，其优点是样品用量少，测定速度快，较适用于贵重的药物或空气中极易氧化的药物的干燥失重测定。差热分析（DTA）

（1）定义：差热分析是在程序控制的温度下，测量试样与参比物（一种在测量温度范围内不发生任何热效应的物质）之间的温度差ΔT与温度关系的一种技术。

（2）原理：许多物质在加热或冷却过程中会产生热效应，其表现为该物质与外界环境之间有温度差。如果

参比物和被测物质的热容大致相同，而被测物质又无热效应，两者的温度基本相同，此时测到的是一条平滑的直线，一旦被测物质发生变化，因而产生了热效应，在差热分析曲线上就会有峰出现，热效应越大，峰面积也就越大。

（3）意义：差热曲线的各种吸热和放热峰的个数、性状和位置与相应的温度可用来定性地鉴别待测物质或其多晶型；亦可检查待测物质的纯度。差示扫描热分析（DSC）

（1）定义：差示扫描量热法是在程控制的温度下，测量输给待测物质和参比物的能量差与温度关系的一种技术。分为功率补偿型和热流型。

（2）意义：DSC曲线同样可用于待测物质的鉴别、晶型鉴别、纯度检查以及熔点和水分的测定。DSC较DTA更适用于测量物质在物理变化或化学变化中焓的改变。药物熔点测定时的DSC曲线可用于鉴别药物真伪。

十三、含量测定与方法验证

1、光谱分析法：紫外分光光度法 特点：

（1）简便易行：本法使用的仪器价格较低廉，操作简单，易于普及。

-7~-4（2）灵敏度高：本法灵敏度可达1010g/ml，适用于低浓度试样的分析。

（3）准确度较高：本法的相对误差约为2%~5%，适用于对测定结果的准确度有较高要求的试样的分析。（4）专属性较差：本法通常不受一般杂质的干扰，但对结构相近的有关物质缺乏选择性。

适用范围：由于紫外—可见分光光度法具有以上特点，故本法较少应用于原料药的含量测定，可用于药物制剂的含 量测定，但更多应用于药物制剂的定量检查。仪器校正

（1）波长：由于环境因素对机械部分的影响，仪器的波长经常略有变动，因此除应定期对所用仪器进行全面校正检定外，还应与测定前校正测定波长。仪器的波长允许误差为：紫外光区±1nm，500nm处±2nm。（2）吸光度的准确度：可用重铬酸钾的硫酸溶液检定。

（3）杂散光的检查：按照下表所列的试剂盒标准，配制水溶液，置1cm石英吸收池中，在规定的波长处测定透光率，2、色谱分析法：HPLC法

高效液相色谱法系采用高压输液泵将规定的流动相泵人装有填充剂（固定相）的色谱柱，对供试品进行分离测定的色谱法。系统适用性实验：

内容：指按各品种项下要求对色谱系统进行适用性实验，即用规定的对照品溶液或系统适用性试验溶液在规定的色谱系统进行试验，必要时，可对色谱系统进行适当的调整，以符合要求。色谱系统适用性试验通常包括理论板数、分离度、重复性和拖尾引子等四个指标。要求：

（1）色谱柱的理论板数（n）：用于评价色谱柱的分离效能。（2）色谱峰的分离度（R）：用于评价待测组分与相邻共存物或难分离物质之间的分离程度，是衡量色谱系统效能的关键指标。待测组分与相邻共存物之间的分离度应大于1.5。

（3）色谱系统的重复性：用于评价连续进样中，色谱系统响应值的重复性能。采用内外标法的相对标准偏差应不大于2.0%。

（4）色谱峰的拖尾因子（T）：用于评价色谱峰的对称性。峰高定量时T应在0.95~1.05之间。

十四、方法验证的内容和要求

1、准确度

含义：指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率来表示。

数据要求：在规定的范围内，至少用九个测定的结果进行评价.2、精密度

含义：指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果时间的接近程度，一般用标准偏差（SD）或相对标准偏差（RSD）来表示。验证内容包括重复性、中间精密度和重现性。

数据要求：精密度验证中所测数据均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。

3、专属性

含义：指在其他成分可能存在下采用的方法能正确的测定出被测物的特性。

要求：鉴别反应，杂质检查和含量测定均应考察其专属性，如方法不够专属，应采用多个方法予以补充。

4、检测限（LOD）

含义：指试样中被测物质能被检测出的最低浓度含量。

要求：无论用何种方法，均应用一定数量的试样，其浓度为近于或等于检查限目的标值，进行分析，以可靠地测定检查限。检查限的数据应附测试图谱，说明测试过程和检查限的结果。

5、定量限（LOQ）

含义：指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应由一定准确度和精密度

数据要求：附测试图谱，并说明测试过程和定量限，以及测试结果的准确度和精密度

6、线性

含义：指在设计的“范围”内，测试结果与试样中被测物浓度直线呈正比关系的程度。

要求：要列出回归方程、相关系数和线形图。

7、范围

含义：指能达到一定精密度、准确度和线性、测试方法适用的高低限浓度或量的区别。

要求：范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。

8、耐用性

含义：指在测试条件有小的变时，测试结果不受影响的承受程度。

要求：为使分析方法可用于常规检验提供依据，开始研究分析方法时，就应该考虑其耐用性，如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性实验，以确保方法有效。

HPLC法校正因子研究中的几个问题 1.校正因子的定义及特点

一般来讲，HPLC定量测定中，物质的检测量W与色谱响应值（峰面积等）A之间的比值称为绝对校正因子，即单位响应值（峰面积等）所对应的被测物质的量（浓度或质量）；而某物质i与所选定的参照物质s的绝对校正因子之比，即为相对校正因子，即通常所讲的校正因子。

目前校正因子主要用于“加校正因子的主成分自身对照法”定量相关特定杂质，这种定量方式因考虑了杂质与主成分的绝对校正因子的不同所引起的测定误差，将标准物质的赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，且不需长期提供标准物质，因而成为现阶段杂质控制较为理想可行的手段。但这种方法有时会因不同仪器及色谱条件的波动，可产生一定范围的误差，需进行充分的方法耐用性验证，并结合色谱峰定位控制等措施，将误差控制在一定范围内。2.校正因子的测定

在校正因子的研究和使用中，标准物质、色谱条件、溶剂、检测波长等均是重要的影响因素，研究中需要予以关注。

2.1 校正因子的测定需要用到特定杂质及主成分的标准物质，这些标准物质应具备量值准确的特点，符合标准物质（对照品）的相关要求；其次，确定校正因子的分析方法应与最终确定的质量标准方法一致，色谱条件等需经筛选优化后确定，如有变更，需考虑对校正因子的影响，必要时重新确定；第三，要关注影响待测物UV吸收的各种因素，如溶液制备所用溶剂最好与最终确定的流动相相同，检测波长最好在特定杂质及主成分UV曲线的峰或谷处，避开吸收值急剧变化波段，以保证测定方法具有较好的耐用性，并保持

测定结果的恒定。

2.2 一般情况下，校正因子可视具体情况通过如下几种方法确定：

（1）单浓度点测定：制备适当浓度的特定杂质对照品溶液和主成分对照品溶液，分别进样测定，照上式计算，得到校正因子。

（2）多浓度点测定：制备适当的高、中、低三水平浓度的特定杂质对照品溶液和主成分对照品溶液（涵盖定量限、标准限度），分别进样测定，照上式计算各校正因子，计算RSD，求平均值，得到校正因子。

（3）标准曲线法测定：精密称取杂质对照品和主成分对照品，分别制备系列溶液（涵盖定量限、标准限度），分别进样后，按最小二乘法以进样量对响应值（峰面积等）进行线性回归，求得两条标准曲线，两曲线斜率之比即为校正因子。

（4）吸收系数比值法：对于UV检测器来讲，两物质的相对校正因子实际上也是两物质以流动相为溶剂，在检测波长处的紫外吸收系数E1cm1%之比，故可按吸收系数法测定法的相关技术要求测定各自吸收系数，如对照品级别的标准物质、高中低三水平浓度测定、吸收度介于0.3～0.8之间、至少5台不同型号的UV分光光度计、2份供试液同时平行制备测定、同台仪器2份供试液的平行测定结果不超过±0.5%等。测定两物质的吸收系数后，经统计分析确定两物质吸收系数，计算比值，求得校正因子。3.校正因子的应用

根据杂质研究相关技术指导原则，为确保杂质测定结果的准确可靠，一般情况下，校正因子在0.9～1.1时可不予校正，直接采用不加校正因子的自身对照法定量；超出该范围，如采用主成分自身对照法的定量方式，须用校正因子进行校正，即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性；如校正因子在0.2～5.0范围以外时，表明杂质与主成分的UV吸收相差过大，校正因子的作用会受到显著影响，此时应改变检测波长等检测条件，使校正因子位于上述范围内，或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质（如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质），重新确立校正因子；如校正因子仍无法调节至适当范围，需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。

校正因子的应用同吸收系数的使用类似，需要具备一定的前提条件，比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。需要注意的是，杂质的保留时间差别较大时，峰形及峰面积会有较大差别，对校正因子的校准作用也会产生明显影响，因此色谱峰的保留时间要相对恒定，质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。

在目前的申报资料中，校正因子的研究和使用中存在一些需要关注的问题。主要表现在如下几个方面：

（1）特定杂质直接采用主成分自身对照法定量，没有进行校正因子的研究以及测定结果校正前后的数据对比，无法判断定量方式的合理性和测定结果的准确性。

（2）测定的校正因子超过指导原则中不需校正的范围，仍直接采用不加校正因子的主成分自身对照法。如某药物中杂质I、II、III校正因子分别为2.02、1.47、1.70，但质量标准仍采用不加校正因子的主成分自身对照法测定包括上述三个杂质的各种杂质。

（3）测得的校正因子不能有效校正测定结果，在没有充分的数据支持的情况下，仍采用加校正因子的主成分自身对照法。如某青蒿素质量标准中去氢青蒿素的定量使用相对于主成分的校正因子为0.019，该数值校正能否准确定量杂质，没有相应研究工作的论证和对比检测数据的支持显然是不够的。

2、关于强制降解试验中物料平衡的问题

1、首先，主成分峰降解强度为10％左右，不超过10％。

2、有杂质对照品时，计算出校正因子，将校正因子代入计算。

3、做主峰的峰纯度检查（DAD、MS），二极管阵列检测的作用不仅是峰纯度检查，另外，还反映出杂质及主药的总体紫外吸收情况，可以计算在不同波长处的物料平衡情况（按具体品种而定）。

4、计算方法：具体做法：建议取一定量的样品溶解，作为母液，分别从母液中取一定量进行多个因素的降解试验，再与此母液做的正常样（减小误差）对照，通过与正常样的总分面积对比。

3、峰纯度检查

1、归一化比较光谱：分别取色谱峰的前沿、峰顶和峰尾处的光谱图进行比较，如果色谱峰是纯净物形成的，那么在色谱峰各点所得的光谱仅在振幅响应上有差别，用归一化方法，所得的紫外一可见光谱应完全一致，用匹配因子来衡量，其值应接近于。若在色谱峰的不同部位得到的吸收光谱中，吸收最大值或最小值发生了位移，则证明该色谱峰中有杂质存在。要使杂质含量低于，则纯度匹配因子应在以上。这种鉴定方法的灵敏度主要取决于物质和杂质的光谱区别、相对吸收度及保留时间的差别。最近等人汉通过直接计算吸收光谱对之间的相关系数，有效地鉴定了多吠的重叠峰。

2、吸收比法：对于任何在紫外一可见光区有吸收的纯物质在两个选定波长下的吸收比为一常数，且与浓度无关。在组分的洗脱过程中，吸收比应恒定。以这一比值对分析时间作图，纯物质应是恒定值的方波形。杂质存在将使其产生扭曲。比值图不仅可以用于估计峰纯度，而且还可确定峰种类。吸收比法的可靠性依赖于波长的选择及吸收值的差别，波长应尽量选择在具有最大吸收差别处。

3、光谱抑制法：简称光谱抑制法是吸收比法的进一步发展，本法测定二波长的信号差△A对分析时间t作图得到差示色谱，纯物质应为零信号，杂质则将产生非零偏差。应用光谱抑制法，至少要知道一个洗脱组分的光谱，而且光谱差异要大。

4、MS分析：对产生的碎片离子峰进行对比，便很清晰的知道峰的纯度。

注：前三种方法采用的DAD检测器，根据DAD得到时间—波长—吸光度三维图谱的原理。

4、现场确认 1 时间链

原料，对照品采购发票时间 2 物料平衡

样品生产记录、研究消耗用量，剩余量 对照品购买量，每次研究的消耗量 3电子图谱

参考2008年下发的《化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准》 用Excel核对每一张图谱的进样时间，保密相片机上拍照时间 4仪器使用记录

注意色谱工作站LOG里的记录，天平称量记录 5对照品存取记录 6稳定性样品存取记录

第二篇：药品注册标准

药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。

修改药品注册标准2006-08-11 00:00

一、项目名称：修改药品注册标准

二、设定和实施许可的法律依据：

《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》附件四

三、收费：不收费

四、申请人提交申请材料目录

《药品补充申请表》

申报资料目录

按项目编号排列的申报资料

1、药品批准证明文件及其附件的复印件。

2、证明性文件：

申请人应当提供《药品生产许可证》、营业执照、法人登记证、《药品生产质量管理规范》认证证书、药包材注册证复印件。

3、修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明（如有修改）。

4、修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明（如有修改）。

5、提供质量研究工作的试验资料及文献资料、药品标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书。企业自检验报告书应包括：检品名称、批号、供样单位（部门）、检验目的、检验依据、规格、包装、检品数量、开检日期、报告日期、标准规定、检验结果（应当以文字或数据表达）、结论、检验者、复核者等内容，并加盖公章或检验专用章。

五、对申请资料的要求：

1、申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生产等，应当与被委托方签订合同。申请人应当对申报资料中的药物研究数据的真实性负责；

2、委托合同和该机构合法登记证明有关证明文件附于该项试验资料之后；

3、报送的资料应当完整、规范，数据必须真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件；外文资料应当按照要求提供中文译本；

4、资料中所需照片应按需要附彩色或黑白照片；

5、对药品包装标签和说明书的要求：

（1）内容及形式应当按照《药品包装、标签和说明书管理规定》及其细则执行。标签的文字内容不应超出说明书范围；

（2）所提供包装标签应为直接接触药品内包装的外包装标签。此种包装标签一般为直接销售单元；

（3）标签一般应同时报送两种形式样稿，即文字样稿（书面文件+电子文件）和图形（图像）设计稿（仅书面图稿）。文字样稿按正面（主视面）、背面、上面、下面、左面、右面分别列明该视面全部文字内容和书写顺序，以常用中文编辑软件（如Word、WPS等）兼容格式存盘。图形（图像）设计稿可使用包装盒展开图样；

6、对申报资料的形式审查要求

（1）申报资料按《药品注册管理办法》附件四的资料顺序编号；

（2）使用A4纸张，4号～5号宋字体打印；

（3）每项资料单独装订一册，整套资料按套装入档案袋，贴上已正确填写内容的资料档案袋标签；（资料档案袋标签请从我局网站下载）；

（4）申报资料排列顺序：技术资料目录、按项目编号排列的技术资料；

（5）注册申请报送资料要求：3套完整申报资料（2套原件，1套复印件），药品注册申请表3份（所有表格放入第一套原件中）。

六、许可程序：

（一）受理：申请人向省局受理部门提出申请，按照本《须知》第六条所列目录提交申请材料，工作人员按照“《药品注册管理办法》附件四：药品补充申请注册事项及申报资料要求”对申请材料进行形式审查。申请事项依法不需要取得行政许可的，应当即时告知申请人不受理；申请事项依法不属于本行政机关职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请；申请材料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正；申请材料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在五日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理；申请事项属于本行政机关职权范围，申请材料齐全、符合法定形式，或者申请人按照本行政机关的要求提交全部补正申请材料的，应当受理行政许可申请。

（二）省局审查及申请资料移送：

1、修改药品注册标准、变更辅料、中药增加功能主治等的补充申请：自受理之日起，省级食品药品监督管理局在30日提出审查意见，与申报资料一并报送国家食品药品监督管理局。

2、改变药品生产场地、持有新药证书申请药品批准文号等的补充申请：省级食品药品监督管理局自申请受理之日起5日内组织对试制现场进行核查；抽取检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知；并在30日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见和核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作，同时将审查意见通知申请人。

3、修改药品注册标准的补充申请：药品检验所在必要时应当进行标准复核。

（三）检验：药品检验所在接到注册检验通知和样品后，应当在30日内完成检验，出具药品注册检验报告，并报送通知其检验的省食品药品监督管理局，同时抄送申请人。特殊药品和疫苗类制品的注册检验可以在60日内完成。需要进行样品检验和药品标准复核的，药品检验所应当在60日内完成。特殊药品和疫苗类制品的样品检验和药品标准复核可以在90日内完成。

（四）送达：省局收到国家局邮寄的行政许可决定后，5日内在省局网站上发布，若申请人10日内未领取批件，电话通知申请人。

七、承诺时限：自受理之日起，60日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见和核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作，同时将审查意见通知申请人。以上时限不包括申请人补正资料所需的时间。

八、行政许可实施机关：实施机关：国家食品药品监督管理局受理地点：河南省食品药品监督管理局行政事项受理厅

九、许可证件有效期与延续：国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。

第三篇：药品购销标准合同

本合同于______年___月___日由__________________为甲方和__________________（投标人名称）（以下简称“投标人”）为乙方按下述条款和前提签订。

鉴于医疗机构为取得以下药品跟随同服务而进行集中招标洽购，并接收了投标人对上述药品的投标（详见投标报价表）。本合同在此申明如下：

1、本合同中的词语和术语的含意与通用合同条款中定义雷同。

2、下述文件是本合同的一局部，并与本合统一起浏览和说明；

⑴投标人提交的投标函和投标报价表；

⑵药品需要一览表；

⑶通用合同条款及前附表；

⑷中标告诉书。

3、投标人在此保障将全体依照合同的规定向医疗机构供给药品和伴随服务，并修补缺点。

4、合同所波及的药品详见附表。

5、本合同有效期壹年。合同期内，如遇国家划定或新的文件决定，按国度规定和新的文件决策履行。

6、此合同一式四份，市药品、医疗器械（耗材）集中招标监视管理委员会、市医疗机构药品集中招标治理委员会，甲方和乙方各一份。

甲方（盖章）__________________

甲方代表（签字）_______________

签订日期：______年______月______日

乙方（盖章）__________________

乙方代表（签字）__________________

签署日期：______年___月___日

第四篇：药品发运标准管理程序

药品发运标准管理程序

1．目的

根据《药品管理法》及《药品经营质量管理规范》有关规定，建立健全药品发运工作程序。2．定义

发运管理是指质量管理部允许放行的药品出库至销售过程中的管理，其核心是采取一切措施，保证能追查每批药品的出库销售情况。3．适用范围

本标准适用于本企业所有药品的进、销、存全过程。4．职责

4.1库管员员负责药品保管，药品发放等工作； 4.2销售员按本程序进行销售活动； 4.3运输员按本程序进行药品的运输； 4.4采购部经理监督本程序执行；

4.5质管部：负责发运管理工作中质量问题的监督检查。5．程序

5.1药品发运过程中按医药管理有关法规，规范其销售行为。有关法规包括《药品管理法》、《药品流通监督管理办法》、《药品经营质量管理规范》等。5.2保管员凭本公司开票员所开的《药品销售清单》到药品堆放货位，按批号和数量，将药品搬运到待验区交复核员。

5.3库管员或复核员发现《药品销售清单》所确定的批号与药品出库原则不符时，应通知开票员，经开票员确认后执行。

5.4药品的出库和复核过程中，应检视药品的外包装、数量，经确认无误后，复核员在《药品销售清单》质量状况项填写“合格”并签字，将药品交与客户或本公司运输员办理发运。填写《药品出库复核记录》。5.5销售员或运输员在送货过程中，应保证药品质量。

第五篇：药品安全问题标准表述

药品安全问题标准表述

“药品安全”问题背景：

近年来，我国药品安全问题频发，形势较为严峻。造成这种状况的主要原因是对药品安全问题不够重视。“齐二药事件”、“石四药事件”、“鱼腥草事件”、“欣弗事件”、“佰易事件”，接二连三的药品安全问题不断触动公众脆弱的神经。事件背后，药品安全所面临的监督、管理、体制改革等亟待解决的问题不容忽视。

——药品安全涉及药品生产、销售、流通以及使用后的各个环节中，任何一个环节出现问题都将导致药品安全问题的产生。“齐二药事件”就是因为从原料采购、药品生产，到进入市场流通的每一个环节都存在内控不力或监管疏漏而造成的。

——受到社会广泛关注的“鱼腥草事件”则反映出我国药品在上市前过敏反应试验严重不足的弊端。“我国药品过敏反应人体试验仅需500例，而一些发达国家要做到四五千例，整整是我们的10倍”。

——安徽阜阳特大制造贩卖假药案再一次使公众的心里蒙上阴影。据悉，安徽阜阳警方日前破获的这起“史无前例”的假药案件，查缴涉嫌假冒药品400余件，造假品种达30多个。上海、浙江、天津、山东等国内近20家知名企业及国外数家企业深受其害。

“药品安全”问题产生的原因：

一、企业追求暴利是直接动因。据医药界人士分析，以制售假药为例，一箱假药的成本不过

几百元，伪造成知名品牌后，其价格可能升至几万元。从造假开始，经几次批发，再通过医院、诊所、药房等环节到病人手上，每个环节都有200%的利润。

二、企业内部缺乏严格的科学管理和监控。他表示，一些药企的内部管理出现严重漏洞。尽管这些药企通过了GMP认证，但是获得资质后企业并没有按要求进行自控、检查，使得GMP认证形同虚设。按照GMP管理检查要求，原料进厂时要有审批手续，质量监管要发合格证书，生产过程中要进行核对，药品生产出来后还要进行质量检测，销售后还要进行不良反应的跟踪，而且还要留样观察。这一系列管理过程的每一个环节必须严格把住，才能将不合格药品及假药阻挡于市场之外。

三、相关职能部门在日常监管工作中存在问题和漏洞。目前我国卫生行政部门依法行政意识不强、职能转变不到位。法律法规实施过程中缺乏有力监督，在一些地方还存在有法不依、执法不严、违法不究的现象。另一方面，对医疗卫生行业缺乏有力的监督，一些医疗机构违法违规问题得不到及时纠正，腐败行为滋生，医疗服务市场亟待规范。其次，地方政府对药品安全的认识不到位也是使安全事件屡现的原因之一。

“药品安全”问题的对策：

一、进一步强化企业作为药品安全第一责任人的责任。要规范企业生产经营行为，教育和引导企业守法经营，强化自律意识，完善内部管理制度，坚决杜绝不合格原料、药品进厂进店，不合格产品出厂出店。加强对药品质量的监督抽验工作，凡是在企业成品库待出厂的药品，经抽查检验达不到国家药品标准，并经复检后仍不合格的，加大处罚和曝光力度。同时，采取措施支持诚信企业扩大生产规模，提高管理和技术水平，健全质量保障体系。建立企业诚信档案，推进企业诚信体系建设。要充分发挥行业协会自律作用，引导和约束企业诚信生产经营。

二、加强药品研制、生产、流通、使用等关键环节的管理。打击虚假申报行为，严格审评审批药品，建立健全药品市场准入和退出制度，把好市场准入关。加强对药品生产企业的动态

监管，推进中药材生产质量管理规范化。规范药品经营主体行为，提高临床合理用药水平。加快实施药品安全科技行动计划。

三、地方各级人民政府完善重大药品安全事件应急机制，并严格实施药品安全行政领导责任制和责任追究制。一旦行政区域内发生药品安全事件，应组织协调有关部门积极应对，有效处置，消除危害；正确引导舆论，稳定群众情绪，防止事态蔓延。对于因领导不力、疏于监管导致发生重大药品安全事件的地区，要依纪依法追究相关负责人的责任。

四、增加对药品安全监管基础设施建设资金投入。加快药品监管部门技术支撑体系建设，改善基层监督执法条件。加大对药品安全监管工作经费的投入，逐步提高经费保障水平。

五、加快完善药品安全法律法规体系。在查找监管漏洞的基础上，有计划地推进药品安全监管法律法规和规章制度的制订、修订工作，重点抓好药品审评审批、药品分类管理、医疗器械监督以及中药品种保护等行政法规和部门规章的制定和修订工作。

六、深化药品审批制度改革。进一步完善受理、审评、审批“三分离”制度，建立健全有效监督审批权力的机制。实行审评主审集体负责制，审评人员公示制和审评审批责任追究制，加快信息化建设，逐步实行审批事项的网上受理、网上审批，建立健全审评审批权力的内外部监督制约机制。

七、加强队伍建设，防治腐败行为。加强药品安全监管有关部门领导干部廉洁自律教育和干部队伍建设，严格要求、严格教育、严格管理和严格监督，不断提高队伍的整体素质。加强对药品安全监管重点岗位干部的选拔任用管理，实行定期交流，并形成制度；对监管人员的监督、管理、培养、使用要实行民主决策，做到公开透明。要强化主要负责人作为党风廉政建设第一责任人的责任，层层落实党风廉政责任制和责任追究制。