浅谈肿瘤病毒和细胞遗传物质的相互作用

浅谈肿瘤病毒和细胞遗传物质的相互作用

摘要：David Baltimore,著名的美国生物学家,因“发现肿瘤病毒和细胞中的遗传物质之间的联系”,于1975年(37岁时),被授予诺贝尔生理学医学奖.他发现的逆转录机制,对于人们揭开遗传信息工作机理之谜有着深远影响。

关键字：诺贝尔奖获得者，生理学，医学奖，研究肿瘤病毒杰出贡献者。

癌症是人类威胁人类健康的主要杀手之一，全球每年约有800万人死于癌症，比艾滋病、疟疾和结核病加起来还要多。人类也一直未放弃同癌症的斗争。诺贝尔生理或医学奖作为对世界上对生理学和医学领域做出重要贡献的科学家而设立的，颁奖仪式于每年12月10日在由瑞典首都斯德哥尔摩的医科大学卡罗琳学院举行。诺贝尔医学奖自1901年首次颁发以来，已有7项与癌症相关的研究获得了该奖项，本文旨在通过对这七次诺贝尔奖的回顾来探求科学家和医生们在寻求解决癌症疾病道路上的足迹，以飨读者。

1975年诺贝尔医学奖得主戴维·巴尔的摩（David Baltimore）从宾夕法尼亚州的斯沃思莫尔学院毕业后，在纽约市的洛克菲勒大学及麻省理工学院学习病毒学。并于1965年至1968年间在加利福尼亚州霍亚的索尔克研究所工作。两年后他用两种癌症病毒进行试验，尝试找出其共同点，发现它们均含一种酶，能将病毒RNA转译为DNA，从而改变了分子生物学的一个法则：遗传信息总是从DNA流入RNA的。在1975年时，他与其老师雷纳托·杜尔贝科（Renato Dulbecco）及霍华德·马丁·特明（Howard Martin Temin）因发现肿瘤病毒和细胞的遗传物质之间的相互作用而共获诺贝尔生理学或医学奖。巴尔的摩与特明独立地发现，某些主要由RNA构成的动物癌症病毒能将本身的遗传物质转译为DNA，该DNA又改变了寄生细胞的遗传方式，使之转化为癌细胞。

戴维·巴尔的摩（David Baltimore）博士是一位世界著名的生物科学家。在1938年，出生于美国；1965年至1968年，在加利福尼亚州霍亚的索尔克研究所工作；1975年，获得诺贝尔生理学或医学奖；1986年，遭遇“巴尔的摩事件”；从1997年起就担任加州理工大学校长,37岁时获得诺贝尔奖,并且在重组DNA研究病毒的致病机理,基因转录调控,免疫学中的信号传导等领域做出了杰出的贡献产生相当深远的影响。现担任美国科学促进会会长。此外，他还是一位杰出的教育家、管理者和公众倡导者David Baltimore教授生于纽约。他于1960年在Swarthmore大学获得化学专业学士学位,并于1964年在Rockefeler大学获得博士学位。David Baltimore授早期的工作是研究脊髓灰质炎病毒感染细胞的分了机制。这些工作使他进一步深入研究了其他致癌RNA病毒如何进入人体健康细胞,并使之癌变。研究中,他证实了RNA逆转录聘的存在,为RNA逆转录DNA提供了有力证据。正因为这些发现,David Baltimore和Howard Martin Temin及Renato Dulbecco一起获得了1975年诺贝尔生理学和医学奖。他们的研究成果让生物科学界对像HIV这样的逆转录病毒有了更深入的了解,另外,David Baltimore在癌症、艾滋病、基因转录调控、和免疫应答的分子机制等方面也有深入研究。他己经发表了600多篇论文。近30年来，David Baltimore作为麻省理工学院的一名教员。在他早期对脊髓灰质炎病毒的研究中，于1970他发现了肿瘤病毒的逆转录酶，从而为病毒从RNA到DNA的转化过程，提供了强有力的证据。为了解HIV的生命周期做出了关键贡献，也因此，David Baltimore和Howard Temin，获得了1975年度诺贝尔生理或医学奖。在接下来的几年里，他对癌症、艾滋病和免疫反应的分子基础都做了广泛的研究。他目前的研究主要集中在控制炎症和免疫反应，以及一种使用基因疗法来治疗艾滋病毒和癌症的程序，称为“免疫工程疗法”。

戴维·巴尔的摩，他曾就学于费城郊外的斯沃思莫尔学院,1960年获文学士学位。后来在洛克菲勒学院深造，并于1964年获哲学博士学位。1963-1964年,他兼麻省理工学院微生物学教研组的教职,该校在自然科学界所占的地位与邻近的哈佛大学在人文科学界所占的地位十分相似。尔后,于1964-1965年,为艾伯特·爱因斯坦医学院分子生物学教研组成员。将近1965年岁末,去西海岸就任新成立的索尔克生物研究所的病毒学研究人员。乔纳斯·索尔克当然就是那位分离脊位灰质炎病毒制成疫苗,实质上消灭了久已令人畏俱的小儿麻痹症的医生。在索尔克研究所,巴尔的摩和两个将要和他共同度过他一生中最重大时刻的人一起工作,他们是雷纳托·杜尔贝科和霍华德·特明医生,还在这里遇到将来与他结为夫妇的那个女子。巴尔的摩主要研究脊翻灰质炎病毒,他在索尔克研究所的三年获得不少教益,并在多种科学杂志上广泛发表论文。1967年,先前对传染性水疱性口炎病毒（VSV）做过开创性研究的青年女病毒学家艾丽斯·黄参加索尔克研究所的实验。于1968年巴尔的摩离开拉乔拉时,艾丽斯·黄与之偕行。同年,他们在波士顿结婚。

之后，1977年4月3日,戴维·巴尔的摩出席了在佛罗里达州萨拉索塔召开的全国癌症学会讨论会,报告他和其他人已经在着手探索癌细胞的特殊性,这对试验和预言最有效的治疗方法将是有价值的。这种特殊性将帮助科学家区分不同病人的癌,这些痛在显微镜下看来一模一样,但实质上有基本的生物学区别,对种种治疗的反应也各异。巴尔的摩和其他人不断指出,针对各个病人癌症的需要对症施治将日趋可能,将不是把病人归在一起用千篇一律的方法治疗了。这项新的研究证明,即使病人患同类痛症,例如乳房癌,各人的癌细胞也可能存在重大的差异,因而采取一种疗法可能比另一种更有效。

巴尔的摩的报告很重要,似乎说明了为什么患有貌似相同的癌的病人对完全相同的治疗反应不同。对某些病人效果很好对别的病人根本无效。在癌症讨论会上,巴尔的摩和波士顿锡德尼·法伯癌症研究所的斯图尔特·F·施洛斯曼详细解说了三种生物学标记,帮助科学家们区分不然似乎无分轩轻的白血病细胞之间的差异。其中最普通的是TDT酶（末端转脱氧核苷酰酶—译者），差不多在每个最多发型儿童白血病—急性成淋巴细胞白血病（ALL）患儿血液中都可找到。巴尔的摩报告说,包括辐射疗法和一组药物的治疗正维持着这些儿童中五年缓解和生存率50%,这些小家伙大部分实际意味着已永久痊愈。

巴尔的摩建议所有血液内含有TDT酶的患者都可以用医治ALL患儿的疗法治疗。他说,很多医院采取了这种方法,并报道“令人鼓舞”的结果。戴维·巴尔的摩,黑头发,满脸络腮胡子和短髦。他外表确实像一个渐趋苍老的嬉皮士,但当然远不止此。如果一些癌症的特效疗法即将出现,那么,敢打赌他将是有功者之一[1]。

在二十一世纪，人们仍然在与肿瘤打交道。而肿瘤病毒中2/3为RNA病毒，1/3为DNA病毒。前者主要引起白血病和淋巴瘤，以及一小部分小鼠乳腺癌；后者包括乳头状瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒和疱疹病毒等，可引起多种肿瘤。与人类肿瘤发生关系密切的有四类病毒：①逆转录病毒（如T细胞淋巴瘤病毒，HTLV－I）；②乙型肝炎病毒（HBV）；③乳头状瘤病毒（HPV）；④Epstein－Bars病毒（EBV），后三类都是DNA病毒。病毒类型：

（一）DNA肿瘤病毒DNA肿瘤病毒感染细胞后，病毒DNA有一定几率会被细胞的DNA修复机制整合到宿主DNA中，它们的一些基因产物可以导致细胞转化。有许多DNA病毒可引起动物肿瘤。与人类肿瘤发生密切相关的DNA病毒主要有以下几种。

1、人类乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）有多种类型。其中，HPV-6和HPV-11与生殖道和喉等部位的乳头状瘤有关；HPV16、18与宫颈原位癌和浸润癌等有关。HPV的E6和E7蛋白能与Rb和p53蛋白结合，抑制它们的功能。

2、Epstein-Barr病毒（EBV）EB病毒与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌等肿瘤有关。其主要感染人类口咽部上皮细胞和B细胞。EBV能使B细胞发生多克隆性增殖。在此基础上再发生其它突变，如N-ras突变，发展为单克隆增殖，形成淋巴瘤。鼻咽癌在我国南方和东南亚多见，肿瘤中有EBV基因组。

3、乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV）HBV本身不含转化基因，病毒DNA的整合也无固定模式。但是，一些研究发现，HBV感染者发生肝细胞癌的几率是未感染者的200倍。这可能与慢性肝损伤使肝细胞不断再生以及HBV产生的HBx蛋白有关。

（二）RNA肿瘤病毒RNA肿瘤病毒属于逆转录病毒（retrovirus）科，可分为急性转化病毒和慢性转化病毒。急性转化病毒含有病毒癌基因，如v-src，v-abl，v-myb等。病毒感染细胞后，以病毒RNA为模板在逆转录酶(reverse transcriptase)催化下合成DNA，然后由病毒整合酶整合到宿主DNA中形成前病毒，前病毒活化时，病毒癌基因表达导致细胞癌变。慢性转化病毒本身不含癌基因，但是有很强的促进基因转录的启动子或增强子。逆转录后插入宿主细胞DNA的原癌基因附近，引起原癌基因激活和过度表达，使宿主细胞转化。主要发生于日本和加勒比海地区的“成人T细胞白血病/淋巴瘤”（ATL），与人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒I（human T-cell leukemia/lymphoma virus I，HTLV-1）有关。HTLV-1不含有已知的癌基因，也不在特定原癌基因附近整合。它的转化活性与其tax基因有关。Tax基因产物可激活几种宿主基因的转录，如c-fos、c-sis、IL-2及其受体的基因及粒细胞-单细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因。这些基因激活后能引起T细胞增生。清华教授罗永章带领清华大学抗肿瘤蛋白质药物国家工程实验室发现肿瘤标志物热休克蛋白90α（Hsp90α）[2]与肿瘤恶性成正相关，并与国内著名健康体检连锁机构慈铭体检合作，联合推出Hsp90α(早找癌)检测肿瘤项目，是一项在癌症早期进行检测和筛检癌症的最新肿瘤筛查技术[3]。

自1975年戴维·巴尔的摩（David Baltimore）、雷纳托·杜尔贝科（Renato Dulbecco）及霍华德·马丁·特明（Howard Martin Temin）因发现肿瘤病毒和细胞的遗传物质之间的相互作用而共获诺贝尔生理学或医学奖之后，一些研究癌症的科学家加大了对其的进攻。

小鼠乳腺肿瘤病毒(mouse mammary tumor virus，MMTV)自首次研究发现与人类乳腺癌有关联后，研究人员进行一系列研究以验证MMTV作为与乳腺癌相关的人类病原体的假设，主要从基因水平、免疫学反应、流行病学等方面研究，很多研究结果支持MMTV与人类乳腺癌存在相关，特别是在基因方面，如发现了许多MMTV整合到人DNA的位点，乳腺癌组织存在 MMTV样病毒的序列等，但仍未获得具有较强说服力的直接证据，而且也有不少的研究结果是相反，因此，还要不断研究才能提供更实质证据验证MMTV在乳腺癌存在与否、及其潜在的作用[4]。

1911年Peyton Rous发现禽肉瘤病毒，从而建立了肿瘤病毒学这一学科领域。2O世纪3O年代，Richard发现哺乳动物肿瘤病毒，60年代发现第一个人类肿瘤病毒--EB病毒，随后相继鉴定出乙型肝炎病毒(HBV)和乳头状瘤病毒(HPV)。肿瘤病毒的深入研究带动了癌基因概念的确立和抑癌基因功能的发现，促进癌症疫苗的研究，后者可以抑制病毒的传染性并降低肿瘤的发病率。2O世纪8O-9O年代发现了人T细胞白血病I型病毒(HTLV—1)，丙型肝炎病毒(HVC)21卡波西肉瘤病毒(KSHV)。目前已知6种病毒(EBV、HBV、HPV、HTLV_1、HCV、KSHV)引起世界范围10％．15％的癌症，因此，病毒不仅是许多人类癌症的病原体，还可以作为揭示人类恶性肿瘤发病机制的研究工具[5]。

就肿瘤学的发展来看，其开始是以外科为主的。但随着科技的发展，化学药物带来了治疗上的巨大成就，一些评价标准也在变化；我个人对肿瘤的治疗比较乐观，相信人类在不久就会有所进步！我站在自己的角度，未来肿瘤治疗：“注重整体基础上选择性的扶正去邪”，不是单纯针对肿瘤，而更应该从病人病征、病因等诸因素出发，这是与中医思想一脉相承的。未来治疗方式：手术+化疗（靶向性的药物，具有低/无毒副作用；个体化治疗）+生物治疗+中医药（提高免疫力，个体化治疗）。

参考文献

[1]William Hoffman，Jerry Shields，朱砚孙，戴维·巴尔的摩和遗传工程[J].世界科学，1985(09)：60-63.[2]我国发现新肿瘤标志物-热休克蛋白90α．

[3]国家工程实验室将与慈铭联合推广癌症早期筛查.[4]张莹，任占平，戴文斌等，小鼠乳腺肿瘤病毒与人乳腺癌关系的研究进展[J].中华医院感染学杂志，2016，26(006)：1437-1440.[5]彭学勤,甘润良.肿瘤病毒的发现历程及在肿瘤发生机制中的研究意义[J].现代生物医学进展,2012,12(018):3596-3600.