新药研发心得体会

第一篇：新药研发心得体会

药品说明书应提供那些信息？包括哪些内容？

班级：化药30903班 姓名：张彩霞 学号：26号 通过对《新药注册管理》这一章的学习，让我有很深的感受！下面，我就其中关于药品说明书这一问题谈一谈我的具体体会。

在学习这一章之前，我从来都没有意识到药品说明书的重要性，一直都不知道，这张纸在制定、审批、印制等过程中是如此的严格，每一次购买药品的时候，都很少去注意放在药盒里的说明书，更别说仔细地阅读和分析了。接下来，我就具体介绍一下药品说明书。

定义：

药品说明书是载明药品的重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南。

内容：

药品说明书应包含有关药品的安全性、有效性等基本信息。药品的说明书应列有以下内容：药品的名称（通用名、英文名、汉语拼音、化学名、分子式、相对分子量、结构式，复方制剂和生物制品应注明成分）、性状、规格、药理毒理、药动学、适应症或功能主治、用法用量、不良反应、禁忌症、注意事项（孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、药物相互作用和其他类型的相互作用，如烟、酒等）、药物过量（包括症状、急救措施、解毒药）、有效期、批准文号、产品批号、生产企业（包括地址及联系电话）等内容。中药制剂说明书还应该包括主要药味（成分）性状、药理作用、贮藏等。如某一项目尚不明确，应注明“尚不明确”字样，如明确无影响，应注明“无”。法律地位：

根据《药品管理法》第五十四条的规定，药品必须附有说明书。根据《药品说明书和标签管理规定》第九条规定，药品说明书的基本作用是指导安全、合理使用药品。考察我国药品管理相关法律可以发现药品说明书有着更加广泛而重要的法律意义，药品说明书可以作为药品管理领域一系列法律事实的认定依据，包括判定假药劣药、缺陷药品、虚假药品广告和药品召回对象的认可依据。1997年，某药厂擅自删减了卡马西平说明书中不良反应的部分内容，结果患者服药后出现严重皮肤疹，经抢救，脱离危险。患者状告厂家赔偿患者5.5万元。这是我国首例患者状告药厂的案例。

重要意义：

药品说明书是药品情况说明重要来源之一，也是医师、药师、护士和病人治疗用药时的科学依据，还是药品生产、供应部门向医药卫生人员和人民群众宣传介绍药品特性、指导合理、安全用药和普及医药知识的主要媒介。

医师、护士等根据说明书内容综合考虑患者病情给予服药指导。同时不鼓励患者自行治疗，当患者自行服药治疗时，应选择对应病症的药物，并严格遵循说明书的用法及用量服药，以不超过最大用量为原则。

此外，药品说明书由申请人提出，国家食品药品监督管理局根据申请人申报的资料对药品说明书予以核准，并在批准药品申请时将药品说明书与该药品的注册标准同时予以发布。申请人对药品说明书的正确性与准确性负责。药品生产企业应当跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，必要时应当及时提出修改药品说明书的申请，药品说明书必须按照国家食品药品监督管理局核准的内容和规定的格式印制。

看说明书的用处：

详细的说明书，可以让使用者清楚地知道‘哪些是适合自己的’，或者出现什么反应也能知道是什么不良反应中的一种，适量的调整剂量或者暂时停服不至于感到不知所措。

有些人认为，药品的说明书是给医生看的，当然患者在医生的指导下服用是安全的，因为，药物是通过人体的生理生化反应发挥作用的，经过多年的临床的研究和应用，专业医生对已知药品的不良反应能够掌握并通过调整药物剂量和配伍来解决，当然，这只是其中的一部分。

但如果是一个小病，例如感冒，普通感冒只需要到药店购买一盒康泰克服用一下就行了，但这是任何人都能服用的吗？答案是否的，从事高空作业或者机械操作者不能服用，因为里面含有马来酸氯苯那敏，它有抑制中枢神经系统的作用，容易产生困倦。当然，孕妇和哺乳期的女性也是不能服用的，因为马来酸氯苯那敏可由乳汁排出，本品的抗M-胆碱受体作用可使泌乳受到抑制，哺乳期的妇女不宜随便服用。另外，孕期妇女可经脐血影响胎儿，故孕期妇女不宜服用。所以个人购药时一定要详细的查看说明书，以减少不必要的麻烦。

如何理解药品说明书上的“慎用”“忌用”和“禁用”呢？ 绝大多数的药品说明书上都印有“慎用”“忌用”和“禁用”的事项，不懂医药的人对这三个词一般都不太好理解。这三个词总的是嘱咐吃药的人要注意，不能乱吃。这三个词语虽只有一字之差，但嘱咐的轻重却大不相同。

“慎用”提醒服药的人服用时要小心谨慎。就是在服用之后，要细心地观察有无不良反应出现，如有就必须立即停止服用；如果没有，就可以继续使用。所以，“慎用”是告诉你要留神，不是说不能使用。比如利他林对大脑有兴奋作用，高血压、癫痫病人应慎用。

“忌用”比“慎用”进了一步，已达到不宜使用或者应避免使用的程度。表明“忌用”的药，说明其不良反应比较明确，发生不良后果的可能性很大，但是人有个体差异而不能一概而论，故用“忌用”一词以示警告。比如患者有白细胞减少症的人要忌用笨唑青霉素钠，因为该药可减少白细胞。

“禁用”，这是对用药的最严厉警告。禁用就是禁止使用，比如对青霉素有过敏反应的人，就要禁止使用青霉素类药物；青光眼病人绝对不能使用阿托品。

通过这些知识的学习，让我更加重视药品说明书了，不再像以前那样，买了药品，不看说明说书，直接服用了，而且我知道学习药品说明书，可以提高合理用药水平，并且了解到在认真阅读和理解药品说明书之后，并非说明你对该药品就非常了解了，例如某些老药又发现其新用途，而说明书复印一次仍沿用多年，不能及时充实新的内容。因此，既应该严格按说明书办事，不能擅自服用，更应得到医师的专业指导，经医生诊断后按医嘱服用方为最佳方案。

第二篇：新药研发前景发展

新药研发前景发展

摘要：通过分析我国新药研发现状及我国新药研发的优势、影响我国新药研发的因素等阐述我国新药研发的未来前景 关键词：新药研发发展前景优势影响因素机遇 Abstract: by analyzing the present situation of Chinese research and development of new drugs and new drug research and development advantages, the influence factors of new drug research and development in China, expounds the future prospects of the new drug R & D in China

Keywords: new drug development opportunities influence factors research and development advantages

医药研发是一个多学科、高科技、高难度、高投入、长周期、高风险、高回报的产业。从生产能力看我国药品生产能力居世界前列，但在研发领域中国已经落后发达国家２０年。我们应该清醒地看到，目前我国西药市场上有９７％的药品都是仿制药品。在主导国际市场的主要药品中，几乎没有中国的专利产品，一种仿制药可以有几十家企业同时生产，而且大部分还是原料药产品技术含量低附加值低。随着我国加入ＷＴＯ对药品的知识产权保护进一步加强，国外制药巨头纷纷在我国建厂，同时在我国设立新药研发中心国内制药企业面临着巨大的生存和发展压力。因此有必要对我国新药研发的发展前景进行研究。

1.我国新药研发现状

我国的新药研发体系主要由科研院所、大专院校、医药技术开发公司和生产企业的研发部门4部分构成。截至2007年，我国有研发机构3 775家。国立和部分地方性科研院所承担着国家各类科技攻关项目，其发展方向和技术力量各有偏重，在药物的基础和应用研究领域发挥着主导作用。部属院校和部分综合性大学的重点实验室也承担了许多国家级科研项目，研究内容各有特色，是我国药学高端人才的主要培养基地和创新药物研究体系的重要组成部分。但我国制药产业创新能力弱，国际市场竞争能力差，经过近几十年的努力和探索，我国的新药研究开发工作已经积累了丰富的经验，建立了一大批实力相当的研究机构，培养了大批新药研究人才，为我国的新药研究奠定了基础。目前我国的新药研究与开发也正与发达国家逐步接轨，科研院所越来越注重基础研究，企业逐步成为新药研发的主体，每年申报新药发明专利的数量也不断增加，我国的新药研发已进入了一个新的阶段。但就总体水平而言，我国创新药物研究还只是处于起步阶段，与先进国家比较还有相当大的差距。

2.我国新药研发的优势

2.1中药资源的优势独特

新版《中药大辞典》收载的中药材种类达12 807种，其中药用植物11 146种，药用动物l 581种，药用矿物80种。近年来国家启动了中药材标准化种植采集(GAP)计划，一批优质中药材生产基地已经形成。建设中成药制造企业的投资成本较低，但产品的利润空间巨大，如采取稳定可控的质量监测体系和切实有效的市场营销策略，赢利能力将会得到充分体现。实施中药现代化战略，将发挥我国在这一领域里的知识优势、资源优势和市场优势，为研发具有我国自主知识产权的创新药物和植物药提供物质保障和技术支撑。

2.2行业集聚优势

我国自1991年3月开始陆续建立了54个国家级高新技术产业开发区，在此基础上，正在或已经建立了一批包括国家级生物医药产业基地在内的新药研究开发园区。生物医药园区的建设是促进生物技术产业化、培育新兴产业、带动地方经济增长的重要途径，促进了我国生物医药产业的集聚化发展，并充分凸显区位优势、聚集优势、政策优势、人才优势、机制优势和服务优势。

2.3政策导向优势

《国家中长期科技发展规划纲要(2006—2020年)》将“重大新药创制”确定为16个科技重大专项之一。根据“重大新药创制”项目的总体安排，我国预算投入66亿元人民币，研发出一系列治疗恶性肿瘤、心血管疾病等10类重大疾病的创新药物。2006年以来，还先后出台了《国家“十一五”科学技术发展规划》、《国家科技支撑计划“十一五”发展纲要》，将生命科学与医

药作为重要研究任务，而《生物产业发展“十一五”规划》更显示了我国政府对生物产业的特有重视和发展该产业的决心。

2.4临床试验优势独特

我国开展临床试验的优势包括：多样化的疾病人群，易于入选，便于加速试验进程；相对低廉的成本费用；基本完善的试验要求的硬件设施；受过良好训练的医疗工作人员；标准临床试验操作规范(GCP)已在国内大规模实施等。

3.影响我国新药研发的因素

3.1自主知识产权匮乏

据统计，我国目前生产的药品中，具有自主知识产权的不到3％，97％以上的国产药品为仿制药，外资制药企业以及合资制药企业基本占据了原研药市场。

3.2研发资金的短缺

新药研究因具有风险高、周期长的特点，所以目前开发一种新的化学药物要花费8—10亿美元之巨。而每上市10种新的药品平均只有3种能够盈利，其中只有一种盈利较多，而且从药物的筛选到最终产品上市往往要长达10年以上的时间。因此新药的研发对于资金有较高的需求。

在国外药品销售额的８０％以上能返回生产企业，为下一步的研发提供充足的资金支持。一些大型跨国制药公司把利润的１０％— ２０％用于研发。而在我国由于“以药养医”等现象的存在，使得产品销售额中的l％一2％能返回生产企业，致使许多企业的利润只够满足企业基本的运转，无法提供大量的资金进行新药的研发。国家虽为创新药物的研发提供了政策支持，但管理较混乱，申请程序也较复杂；目前风险投资机制尚未健全、资本市场不规范，医药企业很难吸引到国际风险资本。

3.3研发行业风险度增加

最近几十年新药研发费用一直在不断增加。以美国为例，1993年的研发费用为160亿美元；2004年增长为400亿美元；2006年增长为552亿美元；2007年继续增长，达588亿美元，同1993年相比增长了267．5％。飙升的研发费用使全球制药公司面I临着巨大的研发压力。通常研究中的化学药品能够进入市场的成功率非常低，平均需要筛选5 000～10000个化合物，最终才有1个新化学实体(NCE)获得批准上市。被美国食品和药物管理局(FDA)批准进行l临床试验的抗感染和具有神经药理学作用的NCE的比率通常仅为20％一30％，生物技术药物批准的通过率为30．2％131。有关资料表明141，整体上完成Ⅲ期I临床试验的NCE竟有1／3不能获准上市。

3.4知识产权保护意识差

我国医药企业知识产权保护意识差，使本来就少的创新成果没有得到很好保护。青蒿素就是～个典型的例子。该药是1998年以前唯一个得到世界承认的自主开发的新化学药物，却被国外企业申请了专利。我国在中药方面的无形资产流失更为严重。据统计，我国已有900多种中药被国外企业抢先申请了专利。

3.5全球研发竞争加剧

世界经济一体化的趋势越来越明显，世界药业的资产重组、购并活动十分活跃。过去药物开发的中心主要集中在欧洲和北美地区，但随着新药研发成本的日益增加，很多跨国公司开始把一部分研发机构转向中国和印度等低成本国家。这就增加了我国制药企业的竞争压力，使我国市场竞争全球化。

4.我国新药研发的发展前景

4.1 市场需求巨大

我国人均医药消费水平占人均国民收入的比重几年来基本稳定在2％左右。老年人用药水平与其他人群相比为4：1，而我国正逐步进入老龄化的行列。随着我国人口自然增长和人口老龄化，特别是人民生活水平的逐步提高，我国医药市场将急速扩大，而且8亿农村人口的潜在市场也将逐步转变为现实市场，这无疑为我国医药产业的发展提供了广阔的空间。

4.2加入世界贸易组织(WTO)带来的机遇

WTO基本原则之一的国民待遇原则是我国制药企业在境外开展跨国研发活动的机遇。享有国民待遇，便于企业充分利用国外市场、金融资源和智力资源。美国等发达国家和地区通过税收优惠政策和财政扶持政策对本国制药企业进行扶待，这些政策以法律的形式加以确定，若享有国民待遇，我国企业在美国则亦可享有法律上的同等地位。这为我国制药企业在美国设立高科技型创业子公司，进行海外药物研发提供了便利。除此之外，全球贸易一体化更是带来了世界著名的跨国制药企业如葛兰素史克、罗氏、诺和诺德等纷纷在中国设立研发中心。这不仅为国内企业带来了新的技术和研发思路及方向，同时还通过与本地研

发机构的合作，培养了本地的技术人才。

4.3法制环境不断改善

最近几年，我国逐步建立健全了药品管理的法规和制度。新修订的《药品注册管理办法》于2007年10月1日开始实施，2008年1月8日发布施行了《中药注册管理补充规定》，2008年10月6日发布了《再次征求(药品注册特殊审批管理规定(征求意见稿))意见的通知》，2004年4月16日发布了《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》，2004年3月4日发布了《药品不良反应报告和监测管理办法》，2007年12月6日发布实施了《药品召回管理办法》。上述法律法规的公布与执行，使药物研究生产和药品注册管理更趋规范化、科学化，对于我国医药产业实现由仿制为主向创新为主的历史性转移和跨越式发展具有重大的战略意义。

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第三篇：2012年新药研发展望

承前启后：2012年新药研发展望

岁末年初，在经历了连续的裁减人员、关闭研发机构之后，全球大型制药公司开始逐步加强内部整合力度，重新回到自己擅长的领域，或者寄希望于新的研发模式以及新的治疗领域。美国商业银行Morgan Joseph TriArtisan高级副总裁和高级生物技术分析师Raghuram Selvaraju说：“我认为，在过去几年的金融危机中，制药行业通过兼并收购已完成行业整合。人们现在已开始把目光集中在药物开发的可行性项目上了。”

新药研发还在继续：从竞争日趋激烈的丙型肝炎领域新药频现，到个体化癌症治疗时代的到来；从长效/速效糖尿病药物的开发，到罕见病药物越来越受到重视；从传统的热门领域高脂血症药物的激烈竞争到呼吸系统新型药物的推出，每一个领域都不缺乏孜孜以求的追逐者。

本文将分别对上述领域的药物研发进行预测和展望，以观察新药研发的动向与趋势。

丙型肝炎药物：从蛋白酶到核苷聚合酶

世界卫生组织（WHO）称，全球丙型肝炎病毒（HCV）携带者达1.7亿人，此病导致每年约有35万人死亡。不过，丙型肝炎（HC）新药研发已经进入快车道。2011年，Vertex/强生的蛋白酶抑制剂Incivek(特拉匹韦)相继在美国和欧盟获得批准上市后，在短短9个月内即获得“重磅炸弹”级地位（默沙东公司的Victrelis[波普瑞韦]是2011年获批准的另一种蛋白酶抑制剂）。不过，Incivek的销量并非遥不可及，未来3~4年上市的同类新药有望超越Incivek，其他更被看好的蛋白酶抑制剂，如Medivir公司/强生已进入Ⅲ期临床试验的simeprevir，汤森路透社预测其销量到2016年将会达到13亿美元，不过同样有可能被其他新药超越。

多位分析师称，最有前途的新型口服HC药物是Pharmasset公司(已被吉利德科学公司收购)的核苷聚合酶(NUC)抑制剂PSI-7977。一项涉及40例患者的早期试验对PSI-7977在患者不适用干扰素情况下的疗效进行测试，结果显示其治愈率达到100%。Selvaraju 称：“PSI-7977的丙肝治愈率如此之高，是以往药物所没有过的，相比之下，Incivek与干扰素和利巴韦林联合应用的临床治愈率为60%~70%。”口服HC药物不会有干扰素注射时的流感样副作用和注射部位反应导致患者依从性降低现象，据专业的医疗产业市场调查公司——美国Decision Resources公司报告称，到2015年，口服HC药物市场预计达160亿美元。

另一种核苷聚合酶新药是Inhibitex公司的INX-189。Inhibitex公司在发布INX-189早期阶段的研究结果之后，其股价增长了一倍。还有Achillion Pharmaceuticals公司和Idenix公司也有正在开发中的口服、每日1次的HC药物，不过在未来HC药物市场的竞争中，他们的中期阶段的数据需超越Pharmasset公司的PSI-7977，才能够在这一市场占有一席之地。

罗氏除了从Pharmasset公司许可转让来的小分子口服核苷聚合酶抑制剂mericitabine外，还通过收购Anadys Pharmaceuticals获得了非核苷聚合酶抑制剂setrobuvir，这两种新药分别于2007年和2008年获得美国食品药品管理局（FDA）的快速通道地位。罗氏对非核苷聚合酶抑制剂充满了信心，同时也没有放弃对核苷聚合酶抑制剂的开发。然而，任何口服HC药物治愈率都应达到80%以上，否则将没有人使用——因为上市的Incivek和Victrelis已经达到了这一目标。Wolters Kluwer inThought公司的研究主管Ben Weintraub称：“HC药物市场是一个竞争激烈的领域。雅培、百时美施贵宝、葛兰素史克、默沙东和强生等大型制药公司都有HC新药项目在开发。”（见表1）表1

癌症药物：个体化治疗时代来临

辉瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和罗氏/第一三共制药的Zelboraf（威罗菲尼）在2011年获得批准，这两种药物搭配诊断产品，可显著提高癌症的治疗效果。汤森路透社生命科学咨询部顾问Kiran Meekings称：“在这个越来越多的癌症药物因没有明显改善患者整体的结局进而导致治疗失败的时代，癌症靶向治疗药物绝对是‘灵丹妙药’——这些药物靶向作用于特定基因，正在对市场起着革命性的改变(至少对于目标人群较小的患者是这样)。我们不应该再认为癌症是一种或者几种疾病，我们需要把它看作是一组不同的独立群体，其中每一个群体都需要有针对性(靶向)的治疗药物。”

在胰腺癌领域，Clovis Oncology生物制药公司正在对化合物CO-101进行开发。CO-101是治疗转移性胰腺癌的一线药物。罗氏通过其收购的医疗诊断公司Ventana Medical Systems，正在开发CO-101的一种搭配诊断产品。这种生物标记物驱动的临床试验战略可以帮助Clovis Oncology获得成功，而其他公司的项目因缺乏相应的生物标记物验证都遭遇了失败。C0-101是结合脂质的健择（吉西他滨）衍生物。礼来的健择可用于治疗转移性胰腺癌。健择作为单一药物，中位总生存期不足6个月，常与其他化疗药物联合使用。Clovis Oncology公司估计，2/3的胰腺癌患者细胞摄取（健择）有限，主要是由于缺乏平衡型核苷转运蛋白1（hENT1）表达——这一转运蛋白可以促进健择进入细胞。CO-101的搭配诊断产品就是为了确定hENT1表达水平低的患者，该类患者已被证明使用健择治疗效果较差。

长期以来，多因素（即多靶点）异常的癌症是一个难以解决的问题，不过几种癌症新药的疗效可能已不仅仅使癌症患者的无进展生存期增加几个月。在血液学领域，Celgene公司的pomalidomide是一种用于Revlimid（来那度胺）和Velcade（硼替佐米）治疗发生抵抗的多发性骨髓瘤患者的口服药物，其Ⅱ期临床试验数据将在近期举办的美国血液病学会年会中公布。Onyx公司的carfilzomib也用于治疗复发或难治性、多发性骨髓瘤，已经获得了FDA快速通道地位。

Medivation/安斯泰来的MDV-3100是一种口服的前列腺癌治疗药物。一项名为AFFIRM的试验数据显示，MDV-3100治疗组患者的中位总生存期增加了近5个月，因此该药在2011年11月获得了FDA快速通道地位。一旦获得批准，MDV-3100将会成为强生公司的Zytiga（醋酸阿比特龙）的有力竞争者。（见表2）表2

高脂血症药物：超越CETP抑制剂

对于新型降胆固醇药物——胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂，我们可能还将要等待数年。CETP抑制剂的确可减少动脉粥样硬化的发生，但同时也会导致心血管事件发生，但分析家们却坚定地认为，此类药物（如默沙东的anacetrapib和罗氏的dalcetrapib）将会取得“重磅炸弹”级地位。虽然首个CETP抑制剂——辉瑞的torcetrapib在2006年遭遇夭折，但有人认为，torcetrapib在试验中发生的由激素引起的高血压相关疾病死亡仅是CETP抑制剂的独立事件。

如今，除了默沙东和罗氏外，礼来正在开发第4个CETP抑制剂evacetrapib。一项小型、短期的Ⅱ期临床试验显示，evacetrapib可升高高密度脂蛋白，并减少低密度脂蛋白。evacetrapib试验除进行单独应用外，还与多种他汀类药物联合使用，而到目前为止，小剂量evacetrapib与默沙东和罗氏的同类药物具有相似的疗效。

同时，爱尔兰的Amarin生物制药公司也拥有领先的治疗高脂血症候选药物AMR-101。去年11月下旬该公司已向FDA提交了这一新药的上市申请。AMR-101是一种处方级的ω-3脂肪酸，用于治疗高甘油三酯症。一项Ⅲ期临床试验结果显示，AMR-101可明显降低甘油三酯水平，且没有显著引起低密度脂蛋白水平升高。在另一项Ⅲ期临床试验中，AMR-101联合一种他汀类药物对两种或两种以上血脂异常患者进行测试，结果表明，与安慰剂组相比，治疗组达到了从基线的甘油三酯水平百分比变化的主要终点。该药正在进行的一项“降低高风险患者人群中第1次重大心血管事件”的终点试验，预计将会对8000例患者测试6年。Kiran Meekings称：“与同类产品相比，AMR-101可用于目前使用他汀类药物患者的治疗，具有巨大的市场潜力。汤姆森路透社非常看好ARM-101，预计其2016年销售额将达到23亿美元。”（见表3）

表3

Aegerion制药公司的lomitapide是开发中的一个治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的罕见病药物（又称“孤儿药”），预计将在今年1月份分别向FDA和欧洲药品管理局（EMA）提交新药上市申请，年内有望获得FDA批准。HoFH是一种遗传性疾病，发病率为百万分之一，患者血液中胆固醇极高，往往在30~40岁死于心脏病发作。在现实世界中，医生确定HoFH患者是根据其他替代性生物标记物如胆固醇水平等。业内预计lomitapide将是销量达4.5亿美元的“微型炸弹”。

呼吸系统药物：再进一步

在哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）药物方面，葛兰素史克的Advair（氟替卡松和沙美特罗吸入剂，2011年专利到期）和默沙东的顺尔宁（孟鲁司特钠，2012年专利到期）将相续失去专利保护。然而，葛兰素史克正在进行一项开发计划：让使用Advair的患者开始应用一种新的复合物Relovair。Kiran Meekings称：“由于Advair专利到期，Relovair将是葛兰素史克的又一开发目标，具有巨大的市场潜力。”目前已进入Ⅲ期临床试验阶段的Relovair由吸入糖皮质激素Veramyst（氟替卡松糠）和长效β受体激动剂（LABA）vilanterol trifenatate（三氟甲磺酸维兰特罗）组成。Relovair的最大卖点是每日1次用药（Advair是每日两次）。

诺华也有几种慢性阻塞性肺病新药在开发中，包括Seebri Breezhaler，其在欧洲已经注册；在2011年10月，FDA通知诺华提供更多的数据以支持Cuvposa（格隆溴铵）用于慢性阻塞性肺病，诺华预计今年年底提交其上市申请。

2011年7月1日，FDA批准诺华的支气管扩张新药Arcapta Neohaler（茚达特罗吸入粉剂）。

诺华和卫材公司正在共同开发Onbrez（马来酸茚达特罗胶囊粉雾剂）以及NVA-237（格隆溴铵）。另外，诺华还在对QVA-149（马来酸茚达特罗和格隆溴铵固定剂量组合物）进行开发。Ben Weintraub表示：“人们期待更好的吸入剂，这是一个具有非常高障碍的开发活动。如果诺华可以证明格隆溴铵安全有效，且疗效超越已上市的哮喘和慢性阻塞性肺病药物，哪怕是一点点的创新就可能具有更好的市场前景。”（见表4）

注：

“微型炸弹”(Minibuster)：年销量超过4亿美元；

“重磅炸弹”(blockbuster)：年销量超过10亿美元；

超级“重磅炸弹”(Superblockbuster)：年销量过20亿美元；

N/A：不适用

第四篇：新药研发过程中的知识产权保护

新药研发过程中的知识产权保护

邹 毅

［内容提要］ 药品尤其是中药的知识产权保护是知识产权领域的热点问题。其中新药研发过程中的知识产权保护问题不仅是知识产权法律制度中的理论问题，更是医药行业有关药品研发的实务问题。国家药品食品监督管理局在其中起着重要而关键的作用。本文通过分析新药研发不同阶段所形成的技术成果的权利形态，提出相应的知识产权保护策略及方法［关键词］ 新药权利形态知识产权保护

长期以来，我国一直是一个医药消费大国，同时又远远不是一个医药强国。其主要原因就在于我们的新药研发能力薄弱。自上个世纪八十年代改革开放以来，我国的许多行业如通信、IT业甚至汽车行业籍着开放的契机，或通过引入资金，或通过引入技术，均获得了长足的发展，缩小了与世界先进水平的差距。但在医药行业，由于制药工业的极度分散、新药研发机构的经济实力有限，再加上医药行业较之其它行业更为严格的行政管制制度及措施，我国的新药研发能力并没有获得长足的进展。在发达国家对药品的严格的知识产权保护措施及压力下，我国的许多企业及科研机构只能利用国内政策的优势，通过对国外药品的仿制作为自己新药的研发途径。这种方式虽然可以暂时满足医药市场的需求，缓解公民越来越强烈的对健康保障的需求，但却不能从根本上提高国内医药行业的研发水平，更不可能籍此缩小与发达国家医药行业研发水平的差距。

在加入WTO以后，进入知识经济的时代，我们面临的形势是一方面以TRIPS协议为代表的国际知识产权保护制度越来越趋于完善，致使我国医药行业通过仿制国外药品来提高自己的医药研发水平越来越不现实；另一方面研发具有自主知识产权的新药特别是充分利用传统医药中的中药资源研发新药已成为我国医药企业和研发机构所独有的优势。简单的说，机遇与挑战并存。能否抓住机遇，战胜挑战，并缩小与发达国家医药行业新药研发水平的差距，甚至在中药领域形成新药研发的垄断性优势，这是摆在国内医药行业的一道难题。对于新药研发过程中相关成果的知识产权保护是解开这道难题的法律保障。

一、我国药品知识产权保护的现状

简单回顾一下我国对药品管理的法律制度及措施的演变，可以得出这样一个结论，我国的药品管理法律制度中对于新药的保护，从单纯的竞争性行政保护转变为以知识产权为内容的行政保护，保护的体系、措施更趋合理、科学。我国的《药品管理法》自1985年7月1日施行，到2001年2月28日修订通过，2001年12月1日施行。这一修订是配合我国入世之后有关知识产权保护的要求而进行的。从1993年1月1日起，我国《专利法》明确了对1

药品给予产品专利保护，从而达到了WTO要求其成员在相关领域的知识产权保护方面必须达到的最低保护水平，这是我国对药品知识产权保护的重要方面。除此之外，于1993年1月1日起施行的《药品行政保护条例》及其《实施细则》，以及于1993年1月1日起施行的《中药品种保护条例》这两个行政法规也构成了对于药品知识产权保护的重要方面。

《药品管理法实施办法》自1989年2月27日施行到被2002年9月15日施行的《药品管理法实施条例》所取代，同时，《药品注册管理办法（试行）》2002年12月1日施行。（《药品注册管理办法》已于2005年5月1日施行）标志着我国对药品管理的法律制度已经建立起了从法律-行政法规-行政规章的较为完善的体系。而在对新药保护的具体做法上，从过去规定单纯的新药保护期到现行新药监测期中的保护，以及涉及药品知识产权问题的规定。例如，过去我国不允许新药研发单位利用委托加工生产药品，也不允许国外药品专利持有者委托国内企业加工生产专利药品。现在，开放药品的委托加工，特别是开放国外专利药品在国内企业的委托加工以及国内新药的委托加工，不仅可以提高国内制药行业的整体水平，更最为重要的是，它会激励研发单位和医药企业研发新药的积极性，以及专业投资机构向国外购买药品专利技术的积极性，推动国内的药品研发。上述种种，可以看出国家的药品监督管理部门已将对新药的知识产权保护作为对药品注册管理中的一项重要工作。

二、新药研发过程中相关技术成果的权利形态

所谓新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品。根据这一规定，我国的《药品注册管理办法》对新药的分类及注册管理较之过去的《新药审批办法》有了重大的改变。根据现行的管理办法，新药研发可以分为临床前研究、临床研究、新药申报和审批三个大的阶段。在这三个不同的阶段中，新药研发所取得的技术成果的形态是不同的，其成果之间相互联系、相互依存又相互独立。那么，这些成果是否具有知识产权内容，能否成为知识产权保护的对象？这是首先需要分析和解决问题。

知识产权的对象就是“知识”本身。在知识产权领域，知识是指创造性智力成果和工商业标记，它们是知识产权法律关系发生的前提和基础。在知识产权法领域，迄今为止包括普通法系在内的各国均制定成文法保护知识产权，采取知识产权法定主义。知识产权法定主义是指知识产权的种类、权利以及诸如获得权利的要件及保护期限等关键内容必须由法律统一确定，除立法者在法律中特别授权外，任何人不得在法律之外创设知识产权。先有法律，后有知识产权，这是知识产权制度发展一个很重要的趋势。

世界贸易组织（WTO）中的TRIPS协议的第一部分第一条中划出了协议中所包含的知识产权的范围，其中第5项专利权、第7项未披露过的信息专有权（Protection of Undisclosed Information）。所谓“未披露过的信息专有权”实际上主要指对商业秘密的保护，其中自然包括对Know-How的保护。在我国，商业秘密是指不为公众所知悉，能为权利人带来经济利益、具有实用性并经权利人采取保密措施的技术信息和经营信息。保护商业秘密实质上是《反不正当竞争法》中的一部分，是将其纳入反不正当竞争法的轨道予以保护的，多数国家立法亦是如此。但这并不妨碍商业秘密作为一种“积极权利”，如同专利权一样成为知识产权的一种权利形态，并受到各国的法律保护。我国作为WTO组织的成员国之一，国内的知识产权④③②①

法律制度中的知识产权范围与上述TRIPS协议书中包含的知识产权范围基本一致。

对照上述标准，从总体上看，在新药研发的整个过程中，按照管理办法要求所进行的各项试验、研究所取得的成果均属于知识产权保护的对象，尽管其具体的权利形态可能会有所不同。但无论是专利权或是商业秘密，一样受到有关法律的知识产权保护。对此，管理办法在药品注册时对涉及的药品知识产权作了相应的规定，要求申请人应当对所申请注册的药物或使用的处方、工艺等，提供在中国的专利及其权属状态说明，并提交对他人的专利不构成侵权的保证书，承诺对可能的侵权后果负责。对已获得中国专利的的药品，其他申请人在该药品专利期满前2年内可以提出注册申请。国家药品监督管理局按照管理办法予以审查，符合规定的，在专利期满后批准生产或者进口。

除此以外，对于新药研发中，未披露的试验数据和其他数据（以下简称“药品数据”），《药品管理法实施条例》及管理办法均做了相应的保护性规定，以阻止其他任何人对这些药品数据的不正当商业利用。实际上，根据TRIPS协议，在新药研发中的未披露试验数据和其他数据应当视为“未披露过的信息专有权”而受到保护，只是对此类药品数据保护期限之长短没有明确规定，大多数国家给以新化学成分药品5-10年的数据保护期限。

药品数据与专利保护不同。在药品注册过程中，药品开发商必须向负责药品注册的政府部门呈交有关的未披露数据以证明药品的安全性和有效性，因此，对药品数据予以保护的主要责任在政府部门而不是提供申请数据的药品开发商。同时，不同的药品开发商或机构均可能通过相同或相似的实验方案与实验手段，先后或同时取得相同或相似的药品数据以证明药品的安全性和有效性，故政府对药品数据的保护重点在于阻止第三方非法获取和不当使用这两方面。

我国现有的法律与行政法规对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据实施保护，任何人不得对该未披露的试验数据和其他数据进行不正当的商业利用。自药品生产者或者销售者获得生产、销售新型化学成份药品的许可证明文件之日起６年内，对其他申请人未经已获得许可的申请人同意，使用前款数据申请生产、销售新型化学成份药品许可的，药品监督管理部门不予许可；但是，其他申请人提交自行取得数据的除外。对于上述药品数据，药品监督管理部门只有在（一）公共利益需要或

（二）已采取措施确保该类数据不会被不正当地进行商业利用的情形下，才得进行披露。

目前在国外发达国家，平均一个新药从研究开发到成功上市，药品开发商需花费10-12年和8亿美元。因此，数据保护可有效禁止后来的药品注册申请者直接或间接地依赖前者的数据来进行药品的注册申请，从而保护新药研发的积极性。

具体地来看，在新药的不同研发阶段，相关技术成果的权利形态会有不同的变化，其权属也不尽相同。

在临床前研究阶段，新药的临床前研究包括了药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性，药理、毒理、动物药代动力学等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的质量标准、保存条件、遗传稳定性及免疫学的研究等。上述研究内容根据新药申报的类型而有所区别。严格地说，每一项研究都将会形成一定的技术成果，⑥

无论是以试验资料、数据或样品、标准品的形式所体现。新药临床前研究阶段的最终标志性成果是《药物临床研究批件》即国家药品监督管理局许可对新药进行临床研究的批准文件。一般来说，新药没有获得临床批件，其之前所做了研究工作及所形成的技术成果（资料、数据等）即便处于保密状态，未公开披露，也因为其不能为权利人带来经济利益而丧失了其作为商业秘密的基本法律特征。如果新药的临床前研究获得了临床批件，则作为获得临床批件申报材料之一的上述各项研究均可以做为商业秘密予以保护。即便因为申报需要而向国家药品监督管理局公开，也无损其保密性。单项研究成果与临床批件构成了部分与整体之关系。单项研究成果的权利人即便不是临床批件的权利人，也不能以其对单项研究成果的知识产权来对抗临床批件的权利人对其成果的使用。

由于新药研究的高技术、高投入、高风险、周期长等特点，在当前新药研发的实践中，一个新药的研发通常采用接力棒式的联合研发。很多的研发机构或医药企业通常在进行初步的研究之后，开始寻找新药研发的专业投资者共同研发以减少资金压力，或者在取得新药临床批件后，直接向第三方转让临床批件，由第三方实施临床研究并获取新药证书，从而降低自己的风险。这种新药临床前研究的模式直接导致了相关成果权利形态的复杂性。这种复杂性通常表现为两种形式：

一种情形是权利交叉，例如，在新药临床前研究过程中，基于不同研究的专业性要求不同，研发机构可能会其中的部分研究项目（如长毒试验）委托具有专门资质的第三方实施。第三方根据新药注册的具体要求，拟定实验方法并取得实验资料和数据；或者，研发机构在取得初步的实验资料和数据（如完成制备工艺的小试）后，联合其他研发机构或专业投资机构进行更进一步的研究项目；等等。在这种情形下，不同机构或单位之间对新药研究所取得成果的权属就形成了权利交叉，相互持有。

另一种情形是权利竞合，例如，已取得药品专利的新药因其给药途径改变或剂型改变，按照管理办法的要求，需要按新药管理重新注册，重新进行相应的临床前研究。药品的专利权与新药临床批件所包含的知识产权即产生权利竞合。

对于新药临床前研究阶段产生的技术成果的知识产权交叉及权利竞合等问题，尤其是这各权利交叉或权利竞合可能带来权利冲突的情形下，相关的研发机构或研究参与者应事先按管理办法要求，签定相应的技术合同，约定并明确相关技术成果的权利归属。

按管理办法的要求，新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验两个阶段，其中临床试验又分为四期临床。新药的申请人需选择承担药物临床试验的机构，商定临床研究的负责单位、主要研究者及临床研究参加单位。因此，在临床研究阶段，参与研究及试验的除了新药的申请人（临床批件的权利人）外，还有负责单位、参加单位等机构（视具体临床试验要求而定）。在此阶段，相关的临床研究方案、临床研究记录、临床研究和统计分析报告、临床研究进展报告以及根据临床研究数据所发表的论文等，涵盖了商业秘密、著作权等知识产权的多种权利形态。对于这些成果，毫无疑问，新药申请人可以按依据管理办法之要求进行合理的使用。但问题是，在这一阶段，确定相关成果的知识产权形态并不困难，难的是如何确定这些成果的权利归属？是新药申请人还是临床研究的负责单位或主要研究者？或者是几方共有持有？临床研究的负责单位是否有权公开发表药物临床试验的有关研究报告或论文？虽然在双方签定的临床研究合同可以就上述研究成果的权利归属进行约定。但可以肯

定的是，在新药临床研究阶段的特殊要求，意味着其主要的临床试验及临床研究报告等均是由独立于新药申请人的、具有特定资质的临床研究负责单位或主要研究者独立完成的。新药申请人主张这一阶段全部技术成果的知识产权确实存在障碍。不过，作为此阶段研究成果的标志是临床研究报告通过国家药品监督管理局审批，新药申请人获得《药品注册批件》，符合规定的，获得新药证书。同时，新药申请人在申请新药注册时还可一并提出新药拟使用的商品名，由国家药品监督管理局予以审批。从而使得新药所包含的知识产权权利形态更为丰富、完整。

三、新药研发不同阶段的知识产权保护策略及方法

对医药企业而言，对新药的知识产权保护，通常以专利权（发明专利和药品包装外观设计专利）和商标权为主。其实，对新药的完整的知识产权保护策略，除此之外，还包括知识产权内容的行政保护、新药监测期保护、中药品种保护、商业秘密（包括未披露数据）的保护。通过对新药研发过程中，不同阶段相关技术成果的知识产权权利形态的分析，可以促使我们根据新药研发的具体特点，结合管理办法的要求采取相应的知识产权保护策略和方法。

首先，在新药研发过程中，对相关技术成果进行知识产权保护最主要的策略是充分利用国家药品监督管理局对新药的行政监督管理和保护职能。例如，根据《中药保护条例》的规定，中药一级保护品种的处方组成、工艺制法，在保护期限内由获得《中药保护品种证书》的生产企业和有关的药品生产经营主管部门、卫生行政部门及有关单位和个人负责保密，不得公开。因此，对于符合规定中药新药，不仅要申请新药证书，还可以申报《中药保护品种证书》以获得双重保护。

其次，充分利用管理办法中规定的对新药设立的不超过5年的监测期，在监测期内，按照管理办法的规定，国家药品监督管理局将不再受理其他申请人相同品种的新药申请。如此可简单地使其他的研发机构或企业在相同品种新药上的权利落空、权利虚置。不设立新药监测期的新药在二年内，国家药品监督管理局也不再受理相同品种的新药申请。在新药的监测期满后，还可以通过对新药药品标准的补充或变更，提高相同品种新药的生产水平和门槛，以达到排斥竞争对手的目的。

再次，按照管理办法的要求，在与相对人签订的各类技术开发、技术转让合同、临床研究合同中，明确约定相关技术成果的权利归属，以协调权利人之间的知识产权法律关系，尽可能地整合各单项研究成果的权利形态，将其统一到《药物临床研究批件》及《新药证书》项下，以避免可能的权利冲突。同时，利用合同约定，强化新药研发过程中所涉及合同各方、项目组成员等有关当事人的保密义务和责任。

对于符合条件的新药，应当在申报新药的同时及时按专利法的规定申请专利，无论是以药品专利还是工艺专利；同时，在申报新药注册时，应当提出新药的商品名及注册商标分别向国家药品监督管理局及工商局予以注册，以丰富新药所包含的知识产权权利形态，同时，排除其他药品注册申请人对新药商品的“搭便车”行为，从而实现对新药进行全方位知识产权保护的目的。在此问题上，“84”消毒液案是一个很好的经验。

知识产权法的产生过程，实际上是在国家主导下对各方利益进行考量的过程，是各方都⑦

有获利机会的制度创新过程。因此，知识产权制度中存在着与物权制度截然不同的保护机制：自然衡平与对价衡平。在对新药研发中的相关技术成果进行知识产权保护的过程中，保护策略应当立足于本国的资源状况和新药研发能力、技术条件，借鉴国外发达国家对化学药品、生物制品的保护方法和措施，建立具有中国特色的中药知识产权保护体系，兼顾新药的知识产权保护与社会公共健康需求之间的利益平衡，使得我国对新药的知识产权保护达到一个合理的保护水平。

注释:

①《药品管理法实施条例》第83条。

②《药品注册管理办法》将于2005年5月1日实施，但本文仍用《药品注册管理办法（试行）》简称“管理办法”之规定，其实这两者之间的内容差异并不大。

③刘春田：《知识产权法定的对象》，《中国知识产权评论》第一卷第124条，商务出版社，2002年10月第一版。

④郑胜利：《知识产权法定主义》，《中国知识产权报》2004年3月15日。

⑤张清奎：《我国医药知识产权保护现状及其发展趋势》，中国知识产权报，2004年9月23日。

⑥“84”消毒液原系江苏爱特福药物保健品有限公司研发，但其在有关技术转让中未对其名称作任何约定，以致于成为该类商品的名称被普遍使用，并成为通用名称。其结果是爱特福公司对“84”消毒液丧失了知识产权，无法禁止其竞争对手使用该名称。⑦胡吕银：《知识产权的法律解析》南京大学法律评论2004年秋卷

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第五篇：新药研发中的新剂型研究

新药设计与开发

题目：药物新剂型在农药、兽药 和中药方面的研究进展

专业：制药工程

姓名：张 倩

药物新剂型在农药、兽药和中药中的研究进展

张倩

（西北大学 化工学院，陕西 西安，710069）

摘要：医药剂型与农药、兽药等有许多相通的地方，许多医药剂型已经渗入到农药、兽药等领域并得到了成功的应用。综述了新剂型及新技术在农药、兽药等中的应用情况及发展趋向，主要介绍了缓控释制剂、片剂、水乳剂、微乳剂以及混悬剂(悬浮剂)在农药、兽药等中的应用．并对这些剂型在农药、兽药等领域的应用做了展望。关键字：新剂型、农药、兽药、中药、引言

开发新药的另一途径，就是制剂创新。新型制剂研发风险最小，前景广阔。制剂创新有很广阔的前景，市场容量达几百亿美元，且开发周期短，投资额相对小，成功几率也高达50%，如果专利保护到位，照样可以从中获得很丰厚的回报。例如，印度在新型制剂技术平台上已经抢得先机，经过多年努力，给其制剂产品和相关技术出口带来很好的效益和市场份额。

在药品的生产保管和使用中制造出不同的剂型，常规的剂型有片剂、注射剂、丸剂和滴九剂、膜剂、胶本剂、液体剂、半固体剂、栓剂、气雾剂、粉剂等员园种。随着科学技术的不断发展，对药品剂型的研究越来越广，临床上应用的新型制剂越来越多，如分散片、缓释制剂、控速释药体系：微型软胶囊、脂质体、单克隆抗体（也称肿痛“生物导弹”），使临床用药更加灵活多样，有效地提高药品的使用效力，降低了患者的治疗费用，促进了药品制剂的发展。[1]现代剂型的特点应符合安全、有效、稳定、方便应用的基本要求,发展新剂型又必须符合用药的特点,符合临床治疗的特点而不盲目求新。

下面我们分别从农药、中药、兽药等方面简单介绍一下药物新剂型的研究。

1、农药

国内农药多以传统乳油和可湿性粉剂为主，乳油、可湿性粉剂等传统剂型在上个世纪的农药加工中起到不可磨灭的作用，不能否认其功劳。亟须向水乳剂、悬浮剂、微乳剂等环保剂型方向发展。1.1.1缓控释制剂

近年来，农药缓控释制剂的研究也逐渐受到人们的重视。农药缓控释制剂可以分为物理缓控释制剂和化学缓控释制剂2种。前者是指将活性物质“溶解”在聚合物中或用其他物理方法使之与聚合物混成一体，可分为微囊、包结化合物、多层制品、空心纤维及吸附体、均一体(发泡体、固溶体、分散体等)；而后者是指将活性物质与聚合物通过形成该活性物质的聚合体，可分为自身缩聚体、直接结合体和架桥结合体”[2]。

在这些农药缓控释制剂中，目前研究最多的是微囊(microcapsules)。这是一种以高分子材料作为囊壁或囊膜，将农药作为囊心包裹起来而形成的具有半透膜的微型胶囊，主要以悬浮液的形式存在，可采用物理法f如相分离法、溶剂蒸发法等)和化学法f 1

如原位聚合法、界面聚合法等)制备。其中相分离法使用的设备简单，是制备农药微囊的主要工艺之一。1黏附性微囊

三木公司开发了一种黏附性农药微囊[3]，将生物活性成分(如拟除虫菊酯和信息素)包裹于含有黏附剂(丙烯酸酯聚合物)的囊膜材料中。微囊可以黏附在目标基底上，从而降低了药物受环境因素(如刮风、下雨等)或人为因素(如触碰等)影响而漂移的可能性。

1．2 pH敏感型微囊

巴斯夫公司开发了一种DH敏感型农药微囊[4]，采用溶剂挥发法将药物包裹于含有游离羧基的囊膜材料中。这种微囊在pH值I．0～5．5的水溶液中可保持稳定不降解，施药后接触至1]pH值大于5．5的土壤便开始释药，比普通微囊释药更快更完全。1．3温控敏感型微囊

农药微囊等缓控释制剂具有许多其他制剂所不具有的优点”[5]：它可以降低因阳光、空气、水和微生物等环境因素所导致的农药降解和漂移，减少释放到环境中的农药量；改变药物的释放性能，延长药效期并减少施药量和施药次数；降低农药对作物、动物以及接触者的毒性，提高用药的安全性；减少溶剂用最、掩盖农药的不良气味等。因此，农药缓控释制剂的开发已逐渐受到人们的重视。泡腾片

农药泡腾片则是近几年针对水稻田有水的特定环境提出的，使用时可直接将药片投入水稻田或制成混悬剂。农药泡腾片的制备方法可以是酸和碱分别制粒，混合后加入润滑剂压片，如甲霜灵泡腾片(metalaxyl)“埘；也可采用直接压片的方法制备，如杜邦公司的黄酰脲类除草剂农药泡腾片””，其选用的是无水金属过硼酸盐(如NaBO，)作为泡腾剂来替代酸碱反应物。水乳剂(emulsion，oiIin water)农药中的水乳剂便是一种水包油型乳剂，以水为介质代替乳油中的有机溶剂，具有经皮毒性低，环境污染小，生产、包装、贮运成本低等优点[6]，是一种新型的水基型农药制剂。

水乳剂是一种热力学不稳定体系，长时间贮存可能出现分层、絮凝、奥式熟化等现象，需要一定的能量障碍来阻止乳滴合并。制备时通常采用的方法是加入乳化剂，通过降低乳滴的表面张力、形成电荷屏障或空间屏障来稳定体系。

4微乳剂(microemulsionsl 微乳剂是一种由水、油及两亲性物质组成、外观呈透明或半透明、热力学稳定的胶体分散体系，具有增大难溶性药物的溶解性、提高药物的稳定性、增加药物的生物利用度、控制药物的释放、掩盖不良气味、提高药物分布的均匀度等优点。农药微乳剂也是近年来的一个研究热点，国内外都已有相关产品上市，如海南正业中农高科股份有限公司的45％吡虫啉微乳剂(imidacloprid)、博爱惠丰生化农药有限公司的3％甲维盐微乳剂(methylamino abamectinbenzoate)、陶氏益农公司的Bastion T除草剂(fluroxypyr-methyl heptyl ester and mecoprop-P1等。

混悬剂，悬浮剂(suspensions)

混悬剂依药中称悬浮剂)是指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂，可用分散法和凝聚法来制备。农药悬浮剂主要通过分散法制备，将不溶或微溶于水的同体农药研磨粉碎后，借助表面活性剂及其他助剂的作用使之均匀分散于水中得到。表面活性剂作为分散剂，在研磨的过程中吸附到刚形成的颗粒表面，通过形成双分子层或静电斥力来增加悬浮剂的稳定性，从而有助于颗粒在水溶液中的分散并防止颗粒聚集。纳米混悬剂(nanosuspensions)是近年来出现的一种新型医药制剂，具有生物利用度高、载药量大、稳定性好、有机溶剂用量少等优点[7-8]，特别适合大剂量、难溶性药物的给药。纳米混悬剂的研究始于20世纪90年代，Roland等首先报道了用微流化法制备吲哚美辛纳米混悬剂(indometacin)[9]；目前已有不少产品面市，如惠氏公司的两罗莫司、默克公司的阿瑞吡坦等。在农药制剂领域，陶氏益农公司首先提出了使用纳米尺寸的水溶液 2

来增加农药的生物利用度嶂”，但目前暂无相关产品上市。纳米混悬剂(悬浮剂)的制备方法有2类，一类是将大颗粒固体药物分散到纳米尺寸(Top．down)，如介质研磨法、高压均质法、超声法等；另外一类是将药物分子聚集形成纳米尺寸颗粒(Bottom．Up or Solution—based)，如超临界流体萃取法、喷雾干燥法、控制沉淀法等[10]。

可湿性粉剂占所有杀菌剂产品的一半，对可湿性粉剂的升级改造．以悬浮剂等水基化剂型和水分散粒剂为主。悬浮剂经由湿法研磨，使得原药颗粒更小，药效更佳；以水为基质，在加工和应用过程中对农药操作者安全。水分散粒剂是在可湿性粉剂中加人适当的增粘剂和崩解剂，经挤压造粒，干燥后得到产品，使用方便。除草剂剂型改造应提高含量，向微乳荆和水乳剂发展草甘膦和百草枯以水剂为主，而且含量相对较低．建议加强高含量水剂和可溶性粒剂的推广和登记。而精喹禾灵的加工剂型，当前以乳油为主，对其改造应以微乳剂和水乳剂为主。1.3 趋势

由于吸入性危害物质的标准提高而使芳香族溶剂用量减少。从而导致乳化浓缩剂将使用“绿色”溶剂，或者可能导致市场转向无溶剂和溶剂用量少的剂型，如：水分散粒剂，悬浮剂，水乳剂和油分散剂。．尽管乳化浓缩剂和可湿性粉剂仍然占全球销量的一半以上，但他认为整体的趋势是粉剂和溶剂剂型将被逐渐淘汰。2中药剂型研发基本状况在2001~2002年研发的200个中药新药中,剂型相对集中,硬胶囊、颗粒和常规片剂占总数的6412%,注射剂占916%,滴丸为517%,其他剂型有软膏、软胶囊、缓释胶囊、栓剂、灌肠液、橡胶膏、咀嚼片、分散片、泡腾片、喷雾剂、膜剂、凝胶剂等,传统的膏丹丸散已很少见[11]。2.1.1软胶囊与滴丸

软胶囊与滴丸发展迅速。适合用于浸膏、脂溶性成分和水溶性成分,填充容量可调范围较大。如大蒜和王浆等中药组成复方大蒜软胶囊,有显著的降血脂作用、防止血栓形成、抗疲劳及抗衰老作用,同时掩盖了大蒜的不良气味。[12]以固体分散技术为基础的滴丸剂型,具有服用量少,崩解和溶出

迅速等特点,对于提取量较小、脂溶性较强的中药是很好的剂型。复方丹参滴丸中由于减少了冰片用量,减少了胃肠刺激作用,提高了药物的生物利用度。[13]

2.1.2近年来口服的中药缓释、控释制剂成为研发关注的方向之一,单味中药有效部位的缓控释研究报道较多,如雷公藤缓释片,所含乙酸乙酯提取物与普通片每日剂量相同,但生物利用度提高,毒副作用减轻。[14]研究表明,中药分散片的崩解行为与提取物的性质有关。以大黄提取物作为模型药物的分散片,除MCC外,多种崩解剂之间的崩解性能差异较小,抗张强度适宜,崩解时间大多在3 min以内,说明大黄提取物的压缩成型性较好。而用栀子提取物时,由于其粘性较大,抗张强度大,阻碍了崩解,各种崩解剂均不能满足要求[15]。

膜剂由于体积小,重量轻,携带方便,可用于口服及口腔、皮肤及妇科等多种途径,研制的复方口腔溃疡缓释贴膜(黄柏、细辛等)延长了在口腔的释药时间,同样用于口腔溃疡治疗的复方养阴生肌双层膜[16],中药提取物分别是混合于不同双层膜中,底层(缓释层)以PVA(聚乙烯醇类)为成膜材料,溶化慢,具长效作用;面层(速释层)以白芨胶为成膜材料,溶化快,具速效作用。

巴布剂在各种软组织疼痛、神经疼痛、关节炎等骨疾病疼痛、癌症疼痛等的治疗上有很好效果。与传统的中药硬膏剂相比,巴布剂能承载较大量的溶解性质不同的药物,持久地释放药物,由于高分子材料的亲水性,使用舒适。[17]

2.1.3国内对中药透皮吸收给药发挥全身作用有浓厚的兴趣。现代研究表明,一些活血化瘀和芳香开窍类中药,如当归、乳香、没药、丹参、红花、川芎、血竭、冰片等,都能提高皮肤细胞的通透性,剌激皮肤腺体开口增大,改善微循环及机体血流动力学。经皮吸收为一些口服吸收差、注射消除快的中药提供了新的途径,如葛根素,在引入磷脂复合物后使其脂溶性增加,透皮迅速[18]。

2.1.4微囊、微球与脂质体

靶向给药是国内外的开发热点,国内有研究报道将散结化瘀冲剂的浸膏与5-氟脲嘧啶混合制备成磁性微球。去甲斑蝥素以片剂和注射剂用于临床,吸收迅速,但毒性大,将其制备成白蛋白

微球或微囊,或在注射剂中加入高分子材料波洛沙姆407,减轻了常规注射液出现的明显的肝肾病理变化。采用抗癌大鼠单克隆抗体3A5与该药偶联,无论肿瘤局部给药或静脉给药,都显著提高了对肿瘤的抑制作用[19]。

2.1.5气雾剂与栓剂

气雾剂具有奏效快,使用方便等特点。外用可避免对创面的刺激性,吸入时则可减少胃肠道副作用,用于心绞痛、哮喘等中、急症的治疗,改变了中药制剂只能治疗慢性疾病的传统观点。复方烧伤喷雾剂具有消炎止痛、收敛、结痂保痂作用,临床治疗不同程度烧伤患者240例[20],治愈率为95%,平均愈合时间为16 d。栓剂不仅可起到局部治疗作用,栓剂也可通过直肠吸收起到全身治疗作用。

2.2中药新剂型研究的技术支持

近年来有许多新技术与新工艺在中药制剂的研发和生产中得到了应用,如超细碎(采用研细磨粉冲服的方法,更能达到减少用量,提高疗效的目的。中药的细胞级超微粉碎后其混合均质化也会提高。中药一般含水率均为6%以上,且有的又含有一定油性及挥发性成分,在进行细胞级微粉碎的过程中,通过高强度剪切力使其均匀混合,可达到液相混合及乳化的效果。经过均质的复方中药,其油性及挥发性成分可以在进入胃中很快即分散均匀,因药物均质的作用在小肠中会均匀地同其他水溶性成分同步吸收。但是微粉化可能也带来有效成分及效果的差异,例如,蒲公英的微粉与一般细粉的薄层图谱不一致,多出了两个成分[21]。另外,由于中药微粉的表面积增大,吸附力增强,容易凝聚,必须注意其表面改性的工作以及生产设备及生产流程的改造。)、超临界萃取(超临界流体技术用于超细微粒的制备是近几年来的新的应用发展。超临界微粒制备技术有多种方法,其中最有前景的是RESS法(超临界

溶液快速膨胀法)和GAS(超临界流体抗溶剂法)。RESS法利用溶质的溶解度随SCF密度的变化而变化的关系通过微孔快速膨胀到低压低温的气体状态,在极短时间内产生很大的压降,形成过饱和状态析出。而GAS法则是利用溶质的某种溶剂的溶液与SCF混合并互溶时,溶质溶解度大大下降而析出。)、超滤(基于筛分机理的超滤技术在中药有效部位和有效成分的提取分离中具有显著的优势,其高效节能和环保的特点使之在中药制剂中得到越来越多的应用。与传统方法相比,超滤去杂效果好,生产周期短,可除菌和除热原以及部分色素,例如用超滤法提取麻黄碱,一次处理可以得到98%麻黄碱,色素提取率达9617%。[22])、超声萃取()超声技术在植物药的提取中,受到了越来越多的重视。超声波是一种弱性机械振动波,对介质产生独特的机械作用和空化作用,产生并传递强大的能量,利于溶剂渗透进入植物组织,并使组织内部温度瞬时升高,细胞破裂,有效成分迅速扩散。国外对曼陀罗、萝芙木、吐根、金鸡纳等药用植物均进行了超声提取研究,我国对甙类成分等多种药材的提取也有应用。研究结果表明超声技术缩短提取时间,提高提取率[23]。、微波萃取、大孔树脂分离技术、包合技术、固体分散技术、冷冻干燥技术等,其中有些已经得到了规模化的推广应用,而有些则尚需要进一步地向规模化、生产化转移。在药效学基础上采用这些技术可以尽最大可能地提取分离出中药材中的各种成分,为新剂型的研发创造有利的条件。2.3趋势

随着世界医药模式的转变和人类回归自然(潮流的兴起,理想的中药剂型应该是具有稳定明确的成分指标以及可重复的药理和临床效用数据的?标准化制剂。建立客观的质量检测指标,使制剂生产研究与国际研发工作接轨,这是今后中药新制剂研究的重心。综上所述,随着材料学、分子生物学及制剂技术的发展,中药缓释给药系统、控释给药系统、靶向给药系统制剂已经发展成为中药药剂学的一个新亮点,随着生物药剂 4

学、药物动力学、体内药代学的研究深入,中药新剂型的研究将得到更快的发展。3兽药新剂型

3.1.1缓、控释制剂缓释、控释制剂是一种在预定时间内,将药物浓度长时间维持在有效浓度范围内的剂型。国外早在1978年就开始了控制释放药物系统的研究,而我国直到二十世纪90年代才开始进行缓、控释兽药制剂研究。目前兽用缓释、控释制剂主要用于治疗和预防畜禽寄生虫病和促进动物生长。Grainger等[24]研究了莫能菌素缓释制剂对奶牛产奶量的影响,结果表明莫能菌素缓释制剂延长了药物作用时间,因而增加了牛奶中乳脂和乳蛋白。1982年辉瑞公司生产的瘤胃巨丸剂上市,它是甲噻嘧啶缓释药丸[25]。该制剂可持续释药90 d,主要用于驱除胃肠道线虫,防治寄生虫性肠炎。3.1.2经皮给药制剂经皮给药制剂也称透皮给药系统,是指用物理或化学方法使药物由皮肤吸收进入血液循环,达到体内长时间有效血液浓度和治疗作用的药物制剂。自从20世纪70年代美国首先提出透皮控释治疗方案以来,透皮给药系统得到了飞速发展,并在不断完善。与其它传统剂型相比,透皮制剂可以避免口服给药发生的肝脏首过效应及胃肠中的灭活,提高了生物利用度;维持恒定的血药浓度,延长药物作用时间,减少给药次数,延长给药间隔;给药方法简单。由于这些优点,使得其对于人难于接触的动物较口服、注射的普通剂型更易使用,也可避免注射引起动物疼痛或捉拿动物可能发生的应激反应,非常适合动物使用。透皮制剂在兽医临床上应用主要是抗菌、驱虫以及全身治疗。我国传统中药制备的透皮制剂近年来也在发展,郭庆等[26]将用金银花、蒲公英、大黄等制备成中药透皮制剂对隐性乳房炎奶牛进行试验,结果表明该中药透皮制剂有较好的治疗效果。

3.1.3脂质体制剂脂质体是新型药物载体,是类脂质形成的双分子泡囊。脂质体作为药物的载体,可增强药物的靶向性、控制药物释放,从而可以减少药物剂量,降低毒副作用,提高药物的稳定性。脂质体制剂在兽医上主要应用于寄生虫防治,促进生长,抗菌、抗病毒等方面。陈桂香等[27]采用改良的冷冻融溶法制备氯氰碘柳胺脂质体对绵羊进行驱虫试验,在用药20 d之后虫卵大幅降低,显示出对肝片吸虫良好的驱虫效果。

3.1.4微囊制剂微囊技术是指利用天然的或人工合成的高分子材料作为成膜材料,将固体、液体或气体包裹成半透性或封闭性的微小囊状物的技术。由于囊膜的存在,微囊技术与普通包膜技术相比,具有独特优点:提高药物的稳定性;掩盖药物的特殊味道,提高顺应性;减少药物刺激,降低不良反应;具有靶向性和缓释、控释作用;将液态药物固态化。微囊制剂在动物医学领域主要用于抗寄生虫、抗菌抗病毒、兽用疫苗以及饲养方面。陈汉忠等[28]研制了微囊型鸡球虫疫苗并对其免疫效果进行研究。结果表明,微囊剂不仅治疗效果比水剂好,而且使用方便。

3.1.5纳米混悬剂混悬剂指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。根据纳米混悬剂的特性,其在各种给药途径中都体现出独特的优势:释放药物缓慢,药效持续时间长;避免了药物的水解和降解,提高药物的稳定性;载药量高,副作用小的特点;溶出较快,有利于吸收;提高制剂的稳定性和使用时的通针性。张建军等[29]研究了头孢泊肟酯喷雾干燥纳米混悬剂在大鼠体内的生物利用度。结果发现,与市售干混悬剂相比,头孢泊肟酯喷雾干燥纳米混悬剂相对生物利用度为200%。

3.1.6亚微乳制剂亚微乳是指粒径介于100~500nm之间的乳剂,具有较好的生物相容性,可以实现工业化生产,储存时稳定,是一种较理想的药物载体。亚微乳作为一种新型制剂,具有提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低药物毒副作用、具有缓释、控释和靶向性的作用。赵永星等[30]等用高压匀质法制备了注射用伊维菌素亚微乳,并对其稳定性进行了研究。测得粒径、多分散系数和Zeta电位分别为(174.9?8.7)nm、(0.174?0.021)和(-30.9?1.06)mV,加速试 5

验后外观、pH、药物含量也符合要求,制剂稳定性好,且局部刺激比传统注射液轻。3.2新剂型研究的技术支持

3.2.1固体分散技术

固体分散技术是指将药物以分子、胶态、微晶或无定形状态,分散在载体物质中形成的药物-载体的固体分散体系的技术。载体可以是水溶性材料、难溶性材料或肠溶性材料。采用水溶性材料制备的固体分散体可以提高难溶性药物的溶出速率,改善释药,提高生物利用度。难溶性材料制备的固体分散体可使药物缓释,而肠溶性材料制备的固体分散体可使药物达到过胃留肠释药的作用,避免了胃中不稳定药物的降解。

3.2.2包合技术包合物技术是指将小分子包藏于另一种大分子内形成包合物的技术。包合技术可以增加药物的溶解度和稳定性,提高药物的生物利用度从而降低毒副作用;将液体药物粉末化;掩盖药物不良气味。在兽药领域中,以B-环糊精包合技术较为常见。李荣誉等[31]用共沉淀法制备了布洛芬-B-环糊精包合物,结果表明溶解度是布洛芬原药的9.35倍。

3.2.3乳化技术乳剂是指两种互不相溶的液体经乳化制成粒径在0.1~100 Lm范围内的非均匀分散体系。乳剂具有缓释、控释、增加溶解度、提高药物利用度、保护药物、降低药物毒副作用等。药物通过乳化技术加工成乳剂,可使药物在作用特点上发生很大有利的变化。因而乳化技术以其独特的优点而被兽药制剂重视和应用。凌春生等[32]制备了氟苯尼考自微乳制剂,通过测试该制剂具有较好的溶出度。3.3趋势

国内大多数企业生产的兽用制剂只是粉剂、散剂以及预混剂等常规剂型(占兽药制剂总量的2/3),更加新颖、更加合理化的给药技术制备的控释剂、缓释剂、透皮吸收剂和靶向制剂等新制剂产品很少。因此研制兽药新剂型与应用制剂新技术是我国兽药未来发展的主要方向。

今年来美国FDA批准了新剂型如

1、环索奈德鼻喷雾剂（阿尔塔那制药公司）用于治疗12岁及其以上季节性和常年性过敏性鼻炎患者的鼻症状。鼻腔给药与肾上腺皮质激素类药被认为是治疗过敏性鼻炎的黄金标准，通过减少造成鼻症状主要因素的炎症发挥作用。

2、奈德凝胶用于治疗轻至中度特应性皮炎。地奈德是一低强度肾上腺皮质激素类药，采用水凝胶基质制成的制剂，此专利制剂不含会刺激或干燥特应性皮炎患者皮肤的醇、芳香剂或表面活性剂。

3、非再吸收注射植入剂（阿特斯医药公司）用于修整称作鼻唇皱襞(笑纹)的面部皱纹。本品是首个和迄今唯一的非再吸收美容注射型植入剂，是精滤微球混悬于含纯化牛胶原载体凝胶中。严格控制微球大小以确保产品质量的一致性和安全性。此微球直径为30～50tzm,肉眼勉强可见。与目前市售完全可被人体代谢的皮肤填充剂不同，代表了新一类供持久修整皱纹永久性支撑结构非再吸收性皮肤填充剂中的第一个产品。

4、库内儿茶素软膏雷德利）用于治疗外生殖器和肛周疣，软膏内的活性成分是从绿茶提取的儿茶素精制混合物库内儿茶素，可有效地治疗一些人乳头瘤病毒(HPV)株感染的外生殖和肛周疣。5防晒剂(奥里尔)用于预防晒伤和防止中波紫外线(UVB)和长波紫外线(UVA)对皮肤的损伤，防晒系数(SPF)为l5。6克林霉素，维A酸凝胶(药物科学)用于治疗痤疮。是首个和迄今唯一获准上市一日1次治疗l2岁及其以上患者痤疮的复方磷酸克林霉素／维A酸凝胶。7索勒斯他注射凝胶治疗大便失禁较其它注射制剂更易使用，以手指压力容易注射凝胶。[33]

4、展望

药物新剂型的研发是其充分发挥疗效的基础和保证。应注重开发和改进新型药物辅料,尤其是一些新型无毒的生物降解高分子材料。同时,我国应大力发展中草药原料药及复方制剂;重视与新剂型相应的新工艺和新技术,尽量降低新剂型的生产成本,研制适合工厂化的工艺。由于我国在新剂型研发方面起步较晚,所以潜力巨大。

随着高分子化学、免疫学、医学、生物学等学科以及材料和机械工业的发展来促进药剂学的快速发展，现代药物制剂技术已摆脱 6

了药剂学常规制备技术的束缚并取得了显究领域中的强大生命力。有理由相信，现代著的进展，特别在药物载体制备技术方面获药剂学新技术的不断出现，高效率、自动化、得了飞速发展，揭示了交叉学科在药剂学研智能化的药物传递系统将层出不穷。

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