第一篇：药品生产企业QC实验室检查指南
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药品生产企业QC实验室检查指南
1.介绍
药物质量控制实验室在药物生产和控制起着非常重要的作用。质量控制实验室以及药物的测试是CGMP法规（21CFR211）的重要组成部分。对散装原料药也是如此。
本指南对其他的检查资料包括其他国家的药品管理机构的检查指南文件是一个补充。比如，达标程序7346.832要求预先批准NDA/ANDA的检查，他包括生产指定NDA/ANDA产品的指令，审计检查衡量对申请文件和CGMP的要求的依从。这包括药品检验实验室用于在线和最终产品的测试。
2．目的
在检查前就应该制定明确的目的。实验室检查可能绝限于指定的内容或者可能包含对实验室是否符合GMP要求进行全面的评价。作为法律规定的检查义务，至少每两年对质量控制实验室进行一次全面评估。
检查通常包括以下内容：
--生产新产品的详细的检查方法；--对实验室GMP依从性的全面评估；--实验室操作的详细内容
3．准备检查
FDA的检查指南采用小组检查方法，并且包括实验室检查。我们努力完成均匀、连贯的实验室检查，在这种情况下，我们希望用我们的具有专门知识的经验丰富的实验室分析家对实验室这种复杂、高技术和专用的测试仪器、规程和数据处理进行检查。
地区管理者最终决定委派检查人员。然而，当需要完成一个有意义的附加检查时，我们希望调查人员、分析人员以及其他的检查组人员建议管理。
参与预批准检查的检查组成员必须解读并熟悉7346.832预先批准/调查达标程序。相关的NDA和ANDA部分内容在检查前就应该审核，但是如果不能从其他地方得到申请，那么就必须采用企业的申请复印件审核。
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如果可能，检查组成员应该预先对检查方法进行讨论，确定检查人员的角色，并确立完成检查的目标。在检查前也应该预先建立所有的检查过程报告的责任人。包括准备FDDE483警告信。
CDER可能会签发一个缺陷信，列出问题，并要求资助人在申请NDA/ANDA以及补充材料之前必须纠正。检查组希望能在地区办公室审核这样的包含缺陷信的文件，而且他们希望工厂允许使用这封信。检查组通过对答复信的评价确信数据是精确的、可信的。检查完后，即使没有对缺陷信进行答复或认为答复信不充足。
4．检查方法 A．概要
除了采用药物CGMP的普通方法之外，对实验室的检查还要求在操作过程中进行观察，并随原始的实验数据进行评价，检查是否符合CGMP要求以及在申请或DMF中明确提出承诺。当对实验室进行全面的检查过程中，会对实验操作的所有方面进行评价。
实验记录和日记代表了重要的信息来源，通过它可以对工作人员的技术能力以及全部的质量控制程序进行全面的审核。SOPs应当是完整的，实验室的操作应当符合书写的规程。要求标准和分析规程简洁明了，而且应与申请承诺相符。
通过对实验得到的初步数据、试验规程和方法、实验设备（包括维护和校验）和验证方法数据进行评价，确定实验室的操作质量和能力符合CGMP法规。
通过检查色谱和光谱寻求杂质、技术差或缺乏校验仪器的证据。
大部分工厂采用系统提供实验失败原因的调查。常规记录采用几种记录方法。要求浏览对不合格产品的分析结果以及审核产品的复检、拒收和重新加工记录。当产品不合格时，对该批产品的放行决定并以及何人决定放行进行评价。
B．预批准
与生产处方、原料药、产品标准、产品分析以及其他有关的文件，在总部进行工艺审核时进行检查。然而，这些审核和评价取决于生产产品的数据的精确度与可靠性。
预批准检查用于确定提交的申请中的数据是否精确和可靠，以及是否按照申请所列的程序进行操作。此外，他们意图确定工厂（包括质量控制实验室）是否符合GMP法规。
药物申请的分析部分通常包括测试结果和获得的方法。主办人不必要填写所有的数据，因为有些内容是多余的，如果这样做会导致申请的内容过于庞大。主办人 有意或无意地选择和报告那些数据，以显示药物是安全有效的，应该被批准。检查组应确定提供的不合格产品报告数据是否有效或科学的理由。
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总部和现场同样对车间和现场进行全面审核。当涉及到标准以及与标准相关的问题时候，由经验丰富的调查人员和分析人员同化学家（）联系审核。
检查过程中将分析的结果与其他批的分析结果进行对比，对申请列出的检验规程以及设备进行检查，验证是否与实际使用的相同，以及对检验方法进行评价，并记录实际与申请使用的不同使用规程和设备。分析员希望对产品（生物产品和临床产品）测试得到的实验数据进行评价并与申请中填写的数据进行对比。
5．不合格的实验结果（OOS）
对公司不合格测试结果进行调查的系统的评价。调查代表了一个关键的问题，即决定产品是否放行或拒绝以及复检和重新取样的依据。
在最近的法庭判决中，法官引用了一个OOS实验结果，而没有使用“不合格产品” 条款，这在FDA的调查员和检验员经常使用。他们裁定OOS结果和由于调查失败和超限值引起的实验误差是一样的。法庭提供了使用超限值的外在局限性，而且他们随后对文件的部分内容进行讨论，或者可以采用复检解决问题。法庭依据采用随后的部分内容文件的复检进行裁决，这不是一个不合格产品。OOS结果分成3个类型：
--实验误差
--与工艺无关的操作误差
--与工艺相关的或生产相关的误差 A．实验误差
实验误差发生在检验员未按照分析方法、使用不正确的标准和（或）数据计算错误时发生错误。实验误差通过对引起OOS的失败调查进行确定。一旦对OOS结果的情况被确定下来，就可以把它归入上述3个类别。在调查中对目标的询问会有所变化。
B．试验调查
分析误差或错误的准确原因很难明确决定，而且期望将分析员的误差总是能被确定或记录是不现实的。然而，试验调查不只包括复检，确信有能力确定影响复检规程的原因，最初的OOS的结果不需要进行调查询问。
公司的检验员应依从书写的规程，分析完成后对每步进行检查。我们希望实验数据被直接写入记录，应避免使用便条纸以及散页记录纸。这些常规测量应提高准确度与数据的完整性。
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对不合格产品调查的实验操作规程进行审核和评价，按照明确的规程对单个或多个OOS结果进行调查，对单个的OOS结果进行调查应遵循以下步骤，而且在调查前必须对样品进行复检：
※.本批检验员应向检查员报告OOS结果；
※.检验员和检查员按照下面的内容进行正式的试验调查： 1．讨论测试步骤； 2．讨论计算； 3．检查仪器；
4．对包含OOS结果的记录进行审核。
如果调查结果是一些不确定的原因，那么表明初始的OOS调查是无效的，是一个超限测试，不能就此进行决定。然而，在进行此类测试时必须进行明确的限制。
1．企业不能据此进行拒收； 2．只在明确的情况下使用USP标准；
3．超限值不能用于化学测试结果，最初的OOS测试后，进行的复检合格。对数据的统计评价得出产生OOS测试误差的原因，在这种情况下，法庭裁定使用超限值是不合适的。
4．采用超限值测试对诸如含量均匀度以及溶解性进行数理统计是永远不合适的，确定企业是否使用了超限值以及是否对SOP进行评价。
确定对多个OOS结果进行全范围的讯查。这些询查对象包括对质量控制和质量保证的人员，此外通过对实验操作人员询查确定准确的步骤或非工艺相关的误差。
当试验调查无法确定时（误差原因未确定），企业： 1．不能通过2次复检与OOS结果进行平均后据此放行。2．化学测试中不能使用超限值
3．不能通过重新取样设想误差是由取样和准备引起的。
4．复检时采用相同的样品检验，复检被认为是适当的，不能采用不同的复检记录表格（参见其他标准）。
C．正式调查
正式调查超出实验室范围时，必须采用大纲对正确行动的注意事项进行详细说明。企业必须：
1．陈述调查的原因；
2．提出有可能引起问题的工艺顺序的总的说明；
3．为了挽救产品和防止发生相似的错误，必要的正确的行动纲领； 4．列出可能影响的其他批或产品，调查的结果，以及任何正确的行动，特别是：
※检查由临时工或机器生产的其他批次的产品；
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※检查采用不确定的工艺或操作生产的其他批次的产品；
5．附加测试后质量控制人员对返工原料进行调查和批准，并保留所有产品以及质量控制人员的注释和签名。
D：调查文件
分析人员的错误，如未发觉计算错误，应通过证据予以说明。调查和结论必须通过记录保存，并列举调查的每一个步骤。评价、结论以及整改行动应当保留在调查中或者不合格报告中，而且归入中心档案。
E．调查的期限
所有的不合格调查必须在问题发生的20个商业工作日内进行，调查结果记录或写入（不合格）调查报告。
6．不合格产品
当实验误差被归档后，OOS试验结果可以解决（使无效）。然而，由操作人员失误、试验设备故障或生产工艺引起的工艺或非工艺的误差基本上是不充足的，如不适当的混合时间以及不合格产品。
按照上述第5部分的指南对调查结果进行检查，并对放行、复检和重新加工产品的决定进行评价。
7.RETESTING 7．复检
对企业的复检SOP进行评价，以检查是否符合科学的理由和适当的步骤。在最近的一次法庭上有一个非常重要的裁决，决定在复检程序中设置第四步骤。地区法院的裁决提供了一个很好的指南，用于评价药物实验室的一些方面，但是不能被当作是法律、法规或法律先例。法院裁定企业应当预先确定测试方法，而且应当考虑哪些测试结果和产品应当被评价。如果结果不满意，产品应当被拒绝。
此外，企业应当考虑产品全部记录内容的所有复检结果，包括产品的历史，法庭命令对最初含量均匀度不合格的产品和不能解释测试结果无效的产品以及产品、测试方法和在线测试结果发现有含量均匀度不合格历史的产品进行召回。不能轻视含量均匀度合格而含量测试结果不合格。
企业判定不能解释的OOS结果是无效的或产品是不可接受的是一种科学的判断，在作出此种判断之前，需要经过多次复检。复检的目的是分离OOS结果，但是复检不能无限进行下去。
在工艺相关和非工艺相关误差的情况下，复检并不可信。因为最初的测试是真实的，在这样的环境中单独进行附加测试不能表示产品的质量。法庭承认可能在发
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现工艺或非工艺误差前就已经进行过复检。一旦确定存在工艺或非工艺的误差，为了使产品合格进行的附加复检就不可信，比如，均匀度测试用于测试在混合或压片过程中的可变性，在这样一个情况下，合格和不合格的结果
再不合格调查正在进行中以及不合格调查结果确定可以进行复检，那么出现OOS结果后进行复检是适当的。但有文件记录检验员的差错或者审核检验员的工作是非确定性的，那么进行复检是可以的。但是如果知道或无可置疑是由于工艺或非工艺引起的差错，是不可以进行复检的。
法庭对复检裁决如下：
※应采用相同样品复检，而不能采用不同样品；
※第一次剩余的一部分作为的相同样品的二次取样部分，可从中取出进行复检；
可以预先采用大批量的一部分作为一个大样品手机后用于实验室检验。
8．重新取样
8．企业不能依赖重新取样。重新取样并检验成功后，不能使最初的OOS结果无效,法院裁定企业必须将这批产品召回。不合格调查证实最初的样品不具有代表性或者不正确的制备，对测试不合格的产品复检后可以放行。
对重新取样是否符合指南要求进行评价。
9．分析结果平均值
产品的结果全部化验出来后，如果认为有理由以及有效可以采用平均的方法计算，但是通常应避免采用这种方法。法庭裁定企业应该对测定含量均匀度采用测试结果平均值的产品找回。因为平均值隐含单个测试结果的可变性。如果测试结果是采用一个OOS值和单个的合格值平均后符合标准规定，这种现象很让人头痛。这里，没有对单个的OOS值进行检查和解释就进行平均计算很容易使人误解而且不可以接受。
不能对含量均匀度和溶出度的测定值进行平均而得到合格值。
USP推荐在微生物比浊度测试和培养皿测试中采用平均值法。在这种情况下，对OOS值可以采用平均法计算，但是，如果OOS值是一个异常的超限值（微生物测试）这种情况不可以采用平均值法。
10．样品的混合和测试
在混合测试中实验室起着重大的作用，可以增加发现劣质批的可能性。这时不能放弃混合均匀度测试，这有利于最终产品的测试，因为最终产品测试比较局限。
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一个法院裁定取样量的大小影响最终的混合测试结果，取样量的大小类似于使用量的大小。其它任何操作可能对混合质量有污损，并使测试结果失败。
如果取样量的大小大于最初取样量，测试、复检、留样剩余的部分应该小心地除去。很显然，最初的大量的样品在剩余样品排除试验之前不能进行混合或者处理，因为这可能使非同质化。
来自不同区域的多个混合均匀的样品不能进行混合。然而当测试方法未变时，允许进行混合。
如果企业在现场取样而不是在混合机内取样，应通过验证确认取样技术是具有代表性的，这就意味着在现场取的样品可能是有问题的。例如混合过程中有含量少的或热的部分。
11．微生物：
对合适的剂型的微生物数据最好由微生物专家（检验员）进行审核。审核数据包括防腐剂效果测试、生物负载量数据以及产品的指定微生物测试和方法。
在过滤和灭菌前，从内毒素和灭菌法两方面来对生物负载量进行审核。原料药实验室对验证方法或灭菌、内毒素的测试、环境监测、过滤器和过滤方法验证的数据进行评价。而且对测试方法以及建立生物负载量进行评价。
提到微生物检查指南附加资料涉及到检查微生物实验室。
12．按照CP 7346.832, 第III章, 5 ～ 6页取样指南，在预先批准的检查中进行样品收集。
13．实验记录和文件
对检验人员的检验记录进行审核，并与工作表和常规实验室的记录进行对比。准备对所有的实验记录和工作表进行检查是否准确真实，并查证保留的原始数据是否支持结论。
通过审核实验室的日记，检查分析的顺序并与生产日期的顺序作对比。测试日期应与样品在实验室的时间一致。如果采用的是计算机数据库，应确定有改变日期的方案。而且应审查改变日期的痕迹。
我们希望原始数据装订成册后保存（不是松散的或单片纸），检验记录和记录本必须预先编码。大多数企业可以复印记录或“原始数据”，采用非编码的松散的记录纸。有的企业采用磁盘或磁带记录和储存原始数据，如果能提供详细的说明（可以鉴别原始数据）和验证，这样的系统也可接受。
仔细地对实验日记、工作表以及其他包含原始数据（如称量、稀释、仪器的状态和计算）的记录进行检查和评价。注意原始数据是否丢失，记录是否被修改，或是否采用修正液来隐藏错误。没有解释不能对结果进行改变。交叉引用的数据可以
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正确地鉴别。产品不能任意的采用“检验使合格”，或OOS试验结果没有科学的有效的调差结果被当作实验误差。
应保持试验的原始记录，不应该将记录结果进行转抄，也不应该将实验记录摘抄。比如，未对使用的全部记录进行调查，随后选择抄写一些好的数据。在台历上也未发现有吸收值和计算。
进样后的截图丢失，将输入到系统中的数据直接删除，为了掩盖程序的特点改写计算机程序，这些都应仔细地检查。这些行动对全部的质量数据都会引起问题。
如果进样图从原始数据中丢失，企业应书写解释说明。多次进样记录应当由在连续的时间内连续记录。期望看到对删除的文件书写理由。
企业有足够的规程保证有效的实验数据被收集用于确定成分的可接受性。产品不符合标准，企业没有对结果有合理的解释，企业决定对产品进行放行，这时发现交叉引用的实验日记和文件已经被丢弃了。对忽视测试结果不合格而放行进行评价。
14．实验室标准溶液
确定应用了合适的标准（也就是在有效期内，正确储存），检查重新使用的储备液是否确保稳定性。储备液常储存在实验室的冰箱中，检查实验室储备液，并适当鉴别检查。审核标准溶液的制备记录，确保完整准确记录。企业不可能精确的始终如一的称量出相同的结果。因此数据显示标定的结果一样就值得怀疑并应进行调查。
15．验证方法
对分析方法的验证资料应仔细地从完整性、精确度以及可靠性方面进行评价。特别是如果已经有药典方法，而企业选择采用改变了的方法代替药典方法，他们必须对这两种方法进行对比，确信企业内部使用的方法等同或优于官方提供的方法。企业应确保采用的药典方法在真实的条件下使用。
检验方法可以采用几种方法进行验证。出现在USP中的方法是已经过验证，如果作为批准的ANDA的一部分也是已经验证过的。企业也可以对它们采用的方法进行验证研究。单独的系统实用性试验是不足以构成方法验证。
在审核方法验证数据时，重复测定的数据应是稳定的，而且测试溶液浓度的变化应是线性的。很多产品的含量和杂质测试采用HPLC，在系统适应性试验中，期望测试的精度等于或低于现对标准偏差。在USP USP XXII, <1225>,在药典验证方法的标题下，列出了分析的参数，可以作为指导用于在方法验证中确定分析参数（比如准确度、精确度、线性、耐用性等）。
16．设备
应当检查实验室设备的用法、维护、校验日记、维修记录和维护操作规程。在检验方法中指定的设备是否存在应进行确定，并应在指定的条件下使用。在检验产品适应确证设备正在使用而且工作良好。确认设备是否被正确使用。
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此外，应确认申请中所列的用于检验临床产品和生物产品的设备工作状态一样良好，人们可能会猜想来自设备一部分的数据是有缺陷的，因此，不停使用这样的设备并放行产品表示严重的违反了CGMP。
17．原材料的检测
一些检查包含了原料药企业的范围。最终剂型的安全性和有效性主要取决于活性原料的质量和纯度。检查原始数据可以反映原料药的分析结果，包括纯度测试、图表等等。
检查BPC中的用于临床和生物制品的杂质分布图，确定是否与产品全检的一样。确定企业有无程序对BPC的检验报告书进行审计，如果是这样，检查测试的结果。并报告它们之间在杂质分布图以及其他测试项目结果的不同。
一些旧的药典方法可能已经不适于检查用控制生产工艺的杂质，必须针对这种产品开发新的检验方法，应对检验方法进行验证确保在控制中可以满足检验目的，并对BPC生产工艺进行验证。原料药生产厂应对生产工艺和潜在的杂质完全了解，没有合适的方法不能对杂质进行评价，而且方法必须经过验证。
对粒子大小、产品的粘附力测试和注射器的挤压测试等物理测试是基本的测试，可以确保生产操作以及系统控制稳定，可以保证产品的质量和有效性。有效测试归入申请材料中，其他一些测试用于生产产品时建立方案。这些测试方法的验证与化学测试是一样重要的。
测试物理性质时，往往需要单独的设备以及方案。这些测试在其它实验室可能不会重现，因此基本要求在现场评价。
18．在线控制和标准
对在生产区域和实验室中的在线测试结果进行评价，检查是否符合建立的取样和测试方案、分析方法以及标准，比如，对重量差异、硬度、脆碎度的测试进行评价。在压片和封囊的过程中，每隔15分钟或30分钟要进行这些测试。所有的测试必须符合CGMP要求。
药物申请中可能包括一些在线控制计划，包括方法和标准。通过检查确认就如计划中描述的那样，已经进行了在线控制测试，也应对实验室测试时间太长进行审核。
在线测试方法与放行产品的测试方法可能不同。通常方法可能相同也可能不同，在线测试标准可能更严。如果成品的放行标准是含量范围为90.0～110.0%，那么混合操作的在线标准可能限制在95.0～105.0%。有时在线控制测试方法可能与成品测试方法不同，比如，有的企业在线控制采用崩解时限测试方法，成品采用溶出度测试方法。
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我们希望采用相同的处方和工艺（包括开发阶段和样品批）生产的产品，批与批之间在线测试结果保持稳定。如果不是这样，我们希望能对其中的变化提供科学的数据。
19．稳定性试验
稳定性试验专属方法用于样品批的测试。如果没有稳定性试验的专属测试方法，需要附加测试步骤如TLC用于对通用的测试方法进行补充。如果证据表明目前需要采用专属性的方法，甚至药典方法。
企业被要求进行加速试验强制产品降解，用以证明测试方法的专属性。在有些情况下，ANDA的资助人需要通过查文献以及寻找背景数据得到指定的详细的方法。这些资料可能从原料药供应商得到。相对的，验证应该直接了当的，采用USP <1225>有关药典方法的验证内容列出来的典型的参数。
对企业的稳定性试验报告进行评价，而且，对原始实验室数据和在各种条件下的测试结果进行审核，报告中的数据与在现场记录上发现的数据是否匹配。
通过对原始数据进行评价，并对数据进行文件化归档得到稳定性试验的专属方法和水平杂质。
20.实验室的计算机数据获得系统
所采用的实验室计算机系统的数据获得系统是陈旧的，而且在随后的CGMP中也有表述。
▲ 顺应政策指南7132a.07计算机化药物加工：输入/输出检查。
▲ 顺应政策指南7132a.08计算机化药物加工：批产品和控制记录中的人的身份鉴别。
▲ 顺应政策指南7132a.11计算机化药物加工：软件和硬件的CGMP适应性 ▲ 顺应政策指南7132a.12计算机化药物加工：卖主的职责；
▲ 顺应政策指南7132a.15计算机化药物加工：工艺控制申请程序的源代码； ▲ 在药物加工过程中计算机系统检查指南。
对计算机化和非计算机化的系统来说，能确保所有的数据、规程被收集并能校验准确度是非常重要的。与规程同等重要的是对数据、程序进行审计，以及工艺偏差进行整改。当对实验室计算机系统进行评价时需要讲明几点问题，包括数据的收集、处理以及数据的完整性和安全性。
数据比较安全时仅评价工艺是否充分，原始数据不会意外丢失，数据不会被篡改。系统应确保原始数据保存并准确运行。
FDA对计算机系统的安全性以及可靠性提供了简单的指南： ◎ 应进行防备，只有授权的人员才能输入数据。◎ 输入的数据不能被删除。变更时按照修改的格式。◎ 应尽可能防止对数据库进行篡改
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◎ 标准操作规程所描述的规程确保数据有效。
一个实验室计算机数据获得系统的验证的基本方面，要求指定仪器获得的数据与采用电子传送系统或打印机输送系统得到的数据进行对比。通过长期的足够的周期性数据的比较确保计算机系统产生稳定的有有效的数据。
21.实验室管理
所有的实验室工作和人员的全部管理以及分析结果的评价在实验室控制评价中是重要因素。管理控制的广度、人员资格确认、检验员的流动性以及实验室责任范围是检查的重要题目。只有当结果显示未充分依从CGMP，单个的和全面的因素才可以构成缺陷的理由。
按照检验的顺序和生产日期的顺序审核实验室日记。通过对记录和日记的检查可以得到有关实验室人员的技术能力以及质量控制步骤的重要信息。
在申请中对所观察到的检验员的操作进行描述，没有什么可以代替真实的对工作的观察以及技术是否良好。你不应该监督检验员，但是可以在一定距离上观察并对他们的行动进行评价。
有时企业职工没有接受过充足的培训或没有充足的时间进一步调查和解释。而是对色谱中未知峰没有进行努力鉴别就认可。在稳定性测试结果中显示的药物测试时间明显增加，结果显示没有问题，他们对此可能认可。而且，在HPLC系统适用性试验已经建立，GMP法规要求采取积极的培训程序并对检验人员的培训进行评价并记录。应该对授权人删除文件并越过计算机系统进行彻底检查。并对计算程序的历史变更进行评价。某些变更要求管理者对已经放行的产品数据进行重复检查。
第二篇：药品生产企业QC人员培训讲义
××市药品生产企业人员
培训讲义
××市食品药品检验所
1、什么是QC？
QC即英文Quality Conrtrol的简称，中文意思是品质控制。在药品生产企业中，QC是指为达到药品质量要求所采取的技术作业和技术活动，具体包括原辅料、中间品（半成品）、成品（产品）的检验。从事这类技术作业或技术活动的人员称QC人员，具体包括原辅料进货检验员（IQC）、生产过程检验员（IPQC）和最终产品检验员（FQC）三类人员。
2、药品生产企业QC人员应熟悉和掌握的基本技术知识。1）作为药品生产企业的QC人员首先要熟悉和掌握的是国家现行的法律法规对QC人员及从事检验活动的一些具体规定和要求，特别是药品GMP验收标准中的一些具体条款的规定和要求。因为这些规定和要求是对一个药品生产QC机构和人员的基本要求，作为一个药品生产企业QC机构和人员，只有熟悉和掌握相关的法律法规的规定和要求，达到了这些规定和要求才能具备有开展相应的工作基础，也才能发挥QC机构和人员的相应职能和作用。
《中华人民共各国药品管理法》中对QC工作及QC人员的要求有以下几条：
第八条第三款：开办药品生产企业的条件之一，必须具备有对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员及必要的仪器设备。（本条明确了药品生产企业QC机构及人员的法律地位）。第十二条：药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验，检验不符合的不得出厂。（本条明确了药品生产企业的工作职责和权力）。
第五十一条：药品生产企业、经营企业和医疗机构直接接触药品的人员必须每年进行健康检查。患有传染病或者其他可能污染药品的疾病的不得从事直接接触药品的工作。（本条是对药品生产企业的基本要求）。
第七十二条：药品生产企业、药品经营企业和医疗机构的药品检验机构或者检验人员应当接受当地药品监督管理部门设臵的药品检验机构的业务指导。（本条明确了药品生产企业QC机构及人员与药品监督管理部门的关系）。
《药品生产质量管理规范》中对QC工作及人员的要求有以下几条：
第六条：从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训，使之具有基础理论知识和实际操作技能。从事生物活性、高毒性、强污染、强致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应给予相应的专业技术培训。
第二十六条：药品生产企业的质量管理部门根据需要设臵的检验、中药标本、留样观察、实验动物室及其它各类实验室不得与药品生产相互干扰、其设施与生产要求相适应。实验动物室应按国家有关规定的要求进行设计、建造。
第三十四条：用于生产和检验的仪器设备、仪表、量器、衡器等的适用范围和精密度应符合生产和质量检验要求，有明显的状态标识，并在规定校正期限。
第三十六条：生产、检验设备均应有各自的使用登记，记录其使用权用、维修、保养的实际情况，并有专人管理。
第四十七条：药品生产企业按规定质量标准购进的原辅料及包装材料验收入库后应有醒目的“待验”标志并向质量管理部门申请取样检验。
第六十条：生产、检验用实验动物应符合中华人民共和国《医学实验动物管理实施细则》
第六十六条：建立完整的质量管理文件，其中包括：物料检验规格标准、检验操作规程、取样及留样制度等。
第七十条：负责物料检验规格标准和管理制度的制订和修订，并报请有关管理部门审核批准；制订物料的检验项目和详细的操作规则；负责对物料的取样、检验、留样、出具检验报告书；有决定原料、中间产品投料和成品出库的权利；有决定内、外包装物标签、使用说明书等的使用权利；有处理退回的药品及不合格药品的权利；负责制订物料的取样、留样制度、物料贮存期及药品失效期；负责原料、中间产品及成品的质量稳定性评价、为确定原料的贮存期、药品的失效期或质量负责期提供数据；评定原料、中间产品及成品的贮存条件；负责对检验用仪器设仪器、试剂、试液、标准品（或参考品）、标准溶液、培养基、实验动物等制定管理办法；负责对厂房的尘粒数和活微生物数的监测以及各种生产用水的质量监测；负责制订质量检验人员、专职和兼职的质量检查人员职责、保证其工作的正常进行；负责质量检验人员、专职和兼职的质量检验人员的专业培训，参与对药品生产企业各类人员的质量意识培训和教育工作；定期向有关部门汇报药品生产质量情况，按受药品检验部门的业务指导。
新修订的《药品GMP认证评定标准》中对QC工作及QC人员的要求有以下几条：
*0606 2802 2901 3501 *3901 *3905 5602 5603 7102 *7401 7402 7501 7502 7503 7504 *7505 *7506 *7507 *7509 *7510 7512 7513 7514 7515 7601 7602 共26条。
2）作为药品生产企业的QC人员其次要熟悉和掌握的是目前国家药典及国家药品标准中对检定规程通则方面的一些具体规定。为什么要讲这一方面的问题？主要是由于近年来，我们在过去的检查和验收工作中我们经常发现，很多药品生产企业的QC人员，由于对国家法律法规及药品标准中的相关技术要求不熟悉，检验操作不规范、随意，从而导致检验原始记录不规范、检验数据不准确、检验结论错误等情况经常发生，下面我重点讲以下方面的问题：
1、仪器设备的检定 按照计量法的有关规定，凡是有定量要求和给出数据用于实验结果判定的实验用仪器设备均必须通过具有检定资质的法定检定部门进行检定或校准，而且必须在规定检定周期内使用。作为一个药品生产企业的检验室，需要检定或校准的仪器设备主要有以下几类： A、用于装量检查的量筒、注射器；
B、实验室及药品仓贮环境监测用的温、湿度计，液体比重计，酒精比重计，表面张力测定计，压力表等；
C、实验过程中用于定量吸取溶液的刻度吸管、滴定管、移液管、容量瓶、比重瓶及薄层色谱用定量毛细管等玻璃仪器； D、分析天平、电子天平、酸度计、崩解仪、烤箱温度显示仪等常规分析仪器设备；
E、红外分光光度计、紫外分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪、原子吸收分光光度计等大型分析仪器。
上述仪器设备中，玻璃仪器设备，量筒、注射器等为自校准仪器设备，其校准方法是采用恒定温度下量取水的体积作为实际体积，具体操作方法可参考吉林科学技术出版社出版的《实用药品检验》一书。
其它的仪器设备检定和校准，因为涉及到要用标准物质或标准器械，因此只能由具有法定资质的检定部门来进行。与我所经常联系的计量检定部门有两家：××市计量检定中 5 心和省计量研究院。我所每年的11月为计量检定月，每年的11月份都要进行仪器设备的周期性检定。
除了上述这几大类以外，如果大家在工作中还有一些特殊的仪器设备，不知是否需要检定，大家可以查一下国家计量局颁布的《强制检定仪器目录》，另外，还可以到计量检定部门进行咨询。
另外，有一点要强调的是一般情况下经过检定的仪器设备就不能在随意搬动了，如果确实需要搬动，搬动后必须经过重新校准后方可继续使用权用。
2、药典中的一些技术性要求：
前段时间我在对有药厂进行检查和参与药品生产企业的GMP飞行检查时发现，有部份药厂的QC人员在开展检验的过程中对药典中的一些具体技术性规定不熟悉。因此，检验工作极不规范，从而导致检测数据偏差大，检测结果不准确。具体有以下几方面：
A、试验过程中的取样准确性问题：
按照《中国药典》凡例精密度项下第二十六条明确规定：“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积的精密要求，一般为小数点后两位有效数据；“量取”系指 6 可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具；取用量为“约”若干时系所取量不超过规定量的±10%。
在实际检验中发现有的检验人员在含量测定的取样时，用普通的托盘天平或十分之一克的电子天平就取样了，加试药试剂时就用普通的量筒来量取，这样做出来的数据准确极不准确，这是绝不允许的。B、PH值测定中的仪器校准问题：
药品检验过程中PH值的测定按照《中国药典》附录ⅦG PH值测定法项下对仪器精密度的规定，测定前必须用缓冲液进行两点校正，两点校正的误差不得大于±0.03，然而，在实际操作过程中有的检验人员不知道什么是两点校正，校正后误差的大小不管。所以，查原始记录就发现测出的数据是不准确的。
因此，在PH值测定时，首先要用与被测物标准规定PH值接近的缓冲液对仪器进行定位，然后用另外一个PH值的缓冲溶液进行校准，校准的PH值与缓冲液标示的PH值不得大于±0.03，如果大于±0.03就要找原因，是绥冲液使用时间较长、污染了，还是仪器本身出了问题了，还是电极坏了。一般情况下是重新配制新的缓冲液进行重校，如果重校还不能达到要求，换电极，如果换电极还达不到要求，哪肯定是仪器设备坏了，就要修理和重新检定。C、干燥恒重中是两次重量差异问题： 按照《中国药典》凡例精密度项下第二十六条规定，恒重系指连续两次干燥或炽灼后的重量在±0.3mg以下。在检查过程中我们发现有的检验人员不明白什么是干燥恒重，认为是连续干燥两次就可以了。这一点希望引起注意。D、药品检验中的室温问题：
按照《中国药典》凡例精密度项下第二十六条规定，化学试验中的室温应以25℃±2℃为准，这一点与药品贮藏过程中规定的室温是有差别的，另外，药品标准操作实验中有环境温度要求的说明环境温度对实验结果有较大影响，因此，一定要高度重视，特别是××进入秋冬季后一定要考虑环境对实验结果的影响，特别是一些显色反应，冬季可能明显，结果可能不好判定，可以稍微加一下热看结果有无变化。E、化学试验中的平行试验问题：
化学试验中的平行试验是保证测定数据准确度的一项基本要求，凡是直接给出数据用于结果判定的试验除有特殊规定，比如象重量差异、无菌、热原（细菌内毒素）项目外，一般都要求做平行试验。所谓平行试验是指在同一环境同一操作条件下，由一人同做两份或两份以上的样品，最后根据两份样品的试验结果算出RSD值来判定实验结果准确性的一种方法，具体RSD值如何计算，如何判定可参考《实用药品检验》一书。
F、“空白试验”的问题： “空白试验”有时也称为“阴性对照试验”，系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果。其目的是用于消除由于试药试剂的干扰造成对实验结果错误判定或减除试药试剂干扰造成的结果误差。比如：在做某一中药材的显色鉴别时由于试液或试药试剂本身有色，滴加显色剂后只是在原有基础上有所改变，这就必须有空白试验作对照才能作出准确的判定，又比如在用紫外分光光度法测定某一药品的含量时，由于所用的试药试剂在测定波长处有吸收，因此，样品的测定结果中必须减出空白试验的吸收。
G、高效液相色谱和气相色谱中的系统适用性试验的问题： 由于高效液相色谱和气相色谱在大多数情况下是用于多组分干扰情况下的指标成分的测定。因此，指标成分与干扰组分的分离度及指标成份的出锋效果对实验结果均较大影响，所以，在用高效液相色谱和气相色谱进行测量测定时，对仪器设备的性能和试验条件均有严格要求，具体反映在标准中对理论塔板数的规定上，一般情况下，凡是用高效液相色谱和气相色谱进行测量测定的，在标准中均明确规定了指标成分理论塔板数的最低要求，比如：测定牛蒡子中的牛蒡子苷理论塔板数不得低于1500；测甘草中的甘草单铵盐，理论塔板数不得低于2000；测人参中的人参皂苷理论塔板数不得低于4000等。因此，在实验过程中一定要注意，在用高 效液相色谱法和气相色谱法测含量时，首先必须进行系统适用性试验，考察理论塔板数是否符合要求，如果不符合要求，可以通过修改流动相的配比和调整流速及柱温等参数来进行色谱条件的重新优选，但不能改动流动相的种类、进样温度和检测温度等重要参数，如果调整后的理论塔板数仍达不到要求，就只有更换新的色谱柱了。
H、原料药检验中的红外光谱图谱的符合性问题：
在化学药品原料药的检验中，经常要进行原料药的红外图谱测定，并将测定的图谱与标图谱进行比较，由于××的几家药厂均无红外分光光度计，因此，此项检验均委托我所进行，因此，作为药品生产企业的检验人员，有必要掌握红外光谱产生的原理及红外图谱识别的基础知识。
红外吸收光谱产生的原理：用一定频率的红外线聚焦照射被分析的试样，如果分子中某个基团的振动频率与照射红外线相同就会产生共振，这个基团就吸收一定频率的红外线，把分子吸收的红外线的情况用仪器记录下来，便能得到全面反映试样成份特征的光谱，从而推测化合物的类型和结构。IR光谱主要是定性技术，但是随着比例记录电子装臵的出现，也能迅速而准确地进行定量分析。特点和主要用途：一般的红外光谱是指2.5-50微米（对应波数4000--200厘米）之间的中红外光谱，这是研究研究有机化合物最常用的光谱区域。红外光谱法的特点是：快速、样品量少（几微-1克-几毫克），特征性强（各种物质有其特定的红外光谱图）、能分析各种状态（气、液、固）的试样以及不破坏样品。
红外光谱图识别要点：
识别红外光谱图主要要掌握以下几点：
A、红外光谱图的横坐标是以波数来表示的，波数是波长的倒数，为什么不用波长来表示呢？主要是由于红光光谱的波长属微米波长，一般是在2.5—25微米范围内，因此，用波长来表示很不方面，比如有的吸收峰相差只有0.00几微米，很不方便，所以，就用波长的倒数波数来表示，2.5—25微米对应的波数范围是400—4000cm。当然，在有的仪器上也同时给出了波长。
B、红外光谱图的纵坐标是透光率，由于是用透光率作作纵坐标，所以，红外光谱图的吸收峰是倒峰，峰尖的透光率低
-1表示吸光度大，这一点也是红外光谱图与紫外光谱图不同的地方。
C、红外光谱图识别要点的第三点是特征区和指纹区，在红外光谱图中在4000—1600 cm内一般叫做特征区，这一波数范围内的峰是由于化合物基本骨架振动产生的，因此，这一波数范围内的峰用来判断化合物的基本骨架的，判断某一成分与标准成分是不是同类型的化合物，主要就是看这一波数段的峰是否对应。在红外光谱图中在1600—400 cm内一般叫做指纹区，这一波数范围内的峰是由于化合物中外接辅助基团振动和转动产生的，因此，这一波数范围内的峰常用来判断化合物中辅助基团的结构。判别同类不同细微结构的化合物主要就是看这一波数段的峰是否对应。如果一个化合物的红外吸收峰在特征区与指纹区的峰均与标准图谱峰相对应一致，就说明该化合物与标准物是同一化合物。对照标准图谱与测得图谱的的基本思路是“先特征、后指纹，先强峰、后弱峰”。
3、各企业生产品种中药材原料药要注意的问题（根据各企业生产品种中涉及的中药材原料药进行讲解）。
永孜堂目前生产的主要品种涉及的中药材原料药主要有：荆芥穗、薄荷、防风、柴胡、紫苏叶、葛根、桔梗、苦杏仁、芦根、苍耳子、黄芪、白术、辛荑花、天麻、地龙、石菖蒲、远志、熟地黄、肉苁蓉、肉桂、木香、白芍、荜菝、-
1-1小茴香、肉豆寇、高良姜、甘草等29种，上述这29种中药材从品种上来说一般在××市场上现在伪品或混淆品除葛根以处还很少见，下面我主要讲一下每个品种应注意的质量问题：
1）荆芥穗：该品种它来源于唇形科植物荆芥的花穗，从《中国药典》的质量要求来看主要的挥发油和胡薄荷酮两项，挥发油的含量不得低于0.4%，胡薄荷酮的含量不少于0.08%，这两项指标的高低主要是与采收时间有关，要保证这两项指标达到要求，最好是在盛花期采收，所以，收购的人员要注意，收购的药材的花序上应带一点紫绿色，如果看不到紫绿色说明花期已过，这种情况下有可能上述两项指标就可能达不到要求。
2）紫苏叶：该品种按《中国药典》的规定原植物是唇形科植物紫苏的干燥叶（或带嫩枝），为栽培品种，目前，紫苏的栽培品除紫苏外，还有有皱叶紫苏、尖叶紫苏、白苏等变种。到底另外这几种紫苏变种能否入药，现在尚无定论，根据药典中紫苏叶的主要鉴别特征，大家记住一点，药用的紫苏叶必须叶片的上下表面均为紫色或者上表面绿色下表面紫色，如果没有这一特片的紫苏叶不能入药。
3）防风：该品种为伞形科植物防风的干燥根，市场上流通的品种除正品防风外有云防风、杏叶防风、竹叶防风等，进货时如何把握？注意三点：一是正品防风用的是根，凡是有 地上部份的肯定不合格；二是鉴别是否是正品防风一定要靠薄层，样品与对照品必须一一对应；三是军挥发油、升麻素苷和5-o-甲基维斯阿米醇苷含量一定要达到药典要求。4）柴胡：该品种药典上收载的正品有两种，南柴胡和北柴胡，除此之外，各省药品标准还有收有同属的多种植物，从药典收典标准的内容来看，进货时主要把握两点：一是正品柴胡用的是根，凡是用地上部份的肯定不合格；二是鉴别是否是正品柴胡一定要靠薄层，样品与对照品必须一一对应。只要这两点达到了就可放心进货。
5）薄荷：该品种很少见伪品，如何鉴别大家都知道，收购时注意控制水分和夹杂的泥沙等杂质。
6）葛根：该品种药用的为粉葛和野葛两种，粉葛主产广西，我们××除了野葛外还有食用葛、峨眉葛和云南葛等品种，且常常混作正品葛根销售，进货时要注意：一是要选择粉性好的商品；二是口尝无麻舌感；三是葛根素的含量一定要达到药典要求。
7）桔梗：该品种因为近几年大量栽种，所以，很少见有伪品，但因该品种中含菊糖，易吸湿回潮，所以在收购时要注意控制水分。
8）苦杏仁：该品种药典上收载的正品来源较广泛，市场上最常见的是食品的杏的种子，该品种在市场上伪品少见，只是发现有把杏仁和桃仁扯错的情况，这一点要注意，从鉴别 特征来说：杏仁呈心状，桃仁呈椭圆形心状，比杏仁要长。进货时除了要分清这两种外，还要注意最好是收新货，控制水分。因为杏仁是很容易发霉、虫蛀、变质的一个品种。9）白芷：该品种药典上收载的有白芷和杭白芷两种，均为正品，市场上少见有伪品，进货时必须测定其中的欧前胡素的含量。
10）苦地丁：该品种药典规定的正品来源为罂粟科植物紫堇，野生的紫堇属植物比较多，采收的时常常混入，鉴别是否是合格的紫地丁，一是薄层，二是测定紫堇灵的含量，两者必须符合药典规定。
11）芦根：该品种的正品来源为禾本科植物芦苇的干燥根，市场上常把同科植物芦竹的根用来作芦苇根，两者的主要区别点在于芦苇根细小，木化程度低，质地软。芦竹根粗大，木化程度高，质地坚硬。进货时要注意区别。
12）苍耳子：该品种野生产量大，容易鉴别，伪品少见，进货时注意控制水分。
13）黄芪：该品种目前大量栽种，市场上的伪品较少，进货时要注意的是四川有一个品种叫绵黄芪，习称绵芪，这一品种为地方习用品，不能作为正品黄芪用，主要鉴别特征是绵芪较正品粗大，质地松泡，皮部有网状孔隙。
14）白术：该品种药典规定的正品来源为菊科植物白术的根茎，市场上也很有见伪品，从性状上也很容易鉴别，进货时 主要要注意的是该品种容易走油变质，所以，最好进上年产新的，色泽比较新鲜的商品，同时注意水分含量。15）辛夷习称木笔花：该品种的正品来源为木兰科植物望春花、玉兰和武当玉兰的干燥花蕾。因为木兰科的很从植物的花蕾与辛夷花性状上都差不多，所以在市场上常有将其它木兰科植物的花蕾冒充辛夷的现象，如何鉴别？一是薄层鉴别是否含木兰脂素，二是测木兰脂素的含量是否符合规定。16）天麻：这是我们××的特产品种，该品种过去有伪品，现在基本上见不到了，如何来鉴别我也不在多说了，进货时要注意的是测定天麻素的含量，因为到目前为止，恒量天麻质量的好坏还主要是以天麻素的高低来判定，致于说天麻药材中天麻素的含量与哪些因至少有关，哪一类型的天麻药材中的天麻素的含量高，哪一类型的天麻药材中的天麻素含量低，我想大家比我有经验，进货时加以注意即可。17）地龙：该品种就是我们日常见到的蚯蚓，分布也是比较广的，只是药用的蚯蚓我是家养的，所以，个体比野生的要大一点。由于该品种为动物药，容易生霉，所以，在收货时尽量进无霉变干燥的商品。
18）石菖蒲：该品种药典收载的正品来源为天南星科植物石菖蒲的干燥根茎，市场上常见的混淆品是水菖蒲，也就是××端午节自由市场上卖的菖蒲，两者的区别点在于：水菖蒲粗大，节间长，质地松泡。石菖蒲细小，节间短、质地坚硬。19）远志：该品种为远志科植物远志的干燥根，市场上常有多种同属植物的根或全草作远志用，进货时要注意：一是全草的绝对不能作远志用；二是是否是正品远志必须用薄层进行鉴别；三是必须测定远志酸的含量是否符合规定。20）熟地：该品种的原药材称地黄，习称生地，熟地是生地的炮制品。由于地黄的鉴别特征比较明显，所以市场上少有伪品，熟地由于炮制过后整体呈黑褐色，而且软化变形，所以要从性状上来鉴别较为困难，药典上有一薄层，检识其中的5-羟甲基糠醛。
21）肉苁蓉习称淡大芸：该品种正品为列当科植物肉苁蓉和管花肉苁蓉的肉质茎，目前市场上还未发现有伪品，只是药材质量参差不齐，鉴别的主要方法是薄层色谱法，作为原料药进货主要不是控制它的内在质量，测定其中的松果菊苷和毛蕊花糖苷的含量。
22）肉桂：该品种正品为樟科植物肉桂的干燥树皮，在××和四川这一带还有一种习用品叫官桂，质量较肉桂差，皮肉桂厚，粗糙，香味没有肉桂浓。作为原料药进货应选择皮薄、甜味、香味浓者为佳。
23）木香：该品种的植物来源为菊科植物木香的干燥根，主产于云南，所以也称云木香。其中镇雄的花山一带人工种植的云木香产量大、质量较好，但前几年由于市场用量小，价格低，所以，人工种出来的云木香赚不了钱，停止了人工种 植，很多，由于种植后没有管，所以，从人工种植移为了野生。听说最近几年由于价格上涨，又开始种植了，所以进货时最好到产地收购。
24）白芍：该品种的正品为毛茛科植物芍药的干燥根，与赤芍属同一来源，只是采收后的加工方法不一而已，市场上也少见伪品，进货时主要要考察芍药苷的含量。
25）荜茇：该品种为胡椒科植物荜茇干燥成熟的果穗，正品荜茇药材呈圆柱形，稍弯曲，象蚕一样，表面黑色，有鳞状的小浆果，有类似胡椒样特异香气。该品种到止前为止也还未发现伪品，进货时主要要考察其中胡椒碱的含量。26）小茴：该品种就是我们平时吃的茴香菜的果实，这个品种一般不会有什么问题。
27）豆寇：一般常说的豆寇均指草豆寇，该品种的来源是姜科植物草豆寇的干燥成熟种子，该品种如果不去壳，性状上是很容易鉴别的，去壳只留下种子后与砂仁、艳山姜等种子有混淆，准确的区别主要是靠薄层色谱法，作为原料药，进货时除了要准确的鉴定外，还要考察其中的挥发油含量。28）高良姜：该品种为姜科植物高良姜的干燥根茎，目前市场上很少见伪品，进货时主要考察桉油精的含量。29）甘草：该品种是一个常用药，植物来源有三种：甘草、胀果甘草和光果甘草，80%以上的临床处方中均要用到，用以调各诸药，特殊的甜味是甘草药材的主要鉴别特征，作为 原料药进货主要要考察其中的甘草酸和甘草苷的含量。
要讲的内容到此为止，讲得不对或错误的地方欢迎批评指正，谢谢大家！
第三篇：药品生产企业微生物实验室设计（定稿）
药品生产企业微生物实验室设计
药品检验实验室通常包含理化实验室和微生物实验室两部分；理化实验室运用物理、化学的方法对生产用的原辅料、包装材料、中间体及成品等进行鉴别、含量测定等分析和检验，其结果作为检品是否符合法定要求和企业内部质量标准的依据。微生物实验室一般具有以下功能：①按《中国药典》[1]要求，进行微生物检验方法的验证、无菌检查、微生物限度检查、抗生素效价的微生物检定、青霉素酶及其活力测定。②按现行《药品生产质量管理规范》的要求，对医药工业洁净室的洁净度进行微生物测定，对无菌生产区环境日常动态监测以及生产过程中其他需要进行微生物检测的地方，如对无菌过滤器的验证、环境及设备消毒效果的验证、灭菌效果的验证、无菌药品包装密封性验证中微生物挑战性试验等。③细菌内毒素检查、注射剂的不溶性微粒检查，这类检查虽不是检查微生物，但它们对检查环境有较高的要求，通常设在微生物实验室。微生物实验室设计的有关要求
《药品生产质量管理规范》[2]要求药品生产企业应负责药品生产全过程的质量管理和检验，并配备与药品生产规模、品种检验要求相适应的人员、场所、仪器、设备。在进行微生物实验室的设计时，应了解检验流程、过程性质、有关标准规范的规定等，结合药品生产企业生产品种、检验工作量的大小合理布置相应的微生物检验功能间。在药品的微生物学检验中，为了保证检测结果的准确、可靠，针对微生物学检验产生影响的几种因素需要采取相应的措施，通常为以下几种：①药品本身的抑菌性或药品中防腐剂的抑菌性。它们会掩盖无菌药品已受污染的事实或造成低于实际污染水平的菌检结果。通常采用生长比较法，在实际检验条件下，通过比较对照接种试验菌或阳性菌 1
在有无供试品的状态下的生长情况，来验证供试品在该检验方法下的抑菌性。② 标准菌种（试验菌或阳性菌）制备与传代、种类及生长状态需符合现行《中国药典》要求。③培养基的促菌生长能力：培养基应具备广谱性，有助于检品中所有存活微生物的生长。通过接种不同试验菌并观察它们的生长状态，进行培养基灵敏度验证试验。④检验器具，如过滤系统的滤器、滤膜性质、材质等性能，淋洗液、稀释剂、培养基的无菌性及操作程序等，通常进行阴性对照试验来检验其影响。⑤培养条件（温度、湿度及需氧或厌氧）及检测环境应符合相关要求。
2.1无菌检查实验室
2.1.1用途 用于检查药典要求无菌的药品、医疗器具、原料、辅料及其他品种是否无菌。
2.1.2《中国药典》[1]对无菌检查实验室要求 无菌检查应在环境洁净度10 000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内或隔离系统中进行，其全过程必须严格遵守无菌操作，防止微生物污染。单向流空气区、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度验证。隔离系统按相关的要求进行验证，其内部环境的洁净度须符合无菌检查的要求。
2.2微生物限度检查实验室
2.2.1 用途 用于检查非规定灭菌制剂及其原料、辅料受微生物污染的程度。检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制菌检查。
2.2.2《中国药典》[1] 对微生物限度检查实验室的要求 微生物限度检查应在环境洁净度10 000级下的局部洁净度100级的单向流空气区域内进行。检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染。单向流空气区域、工作台面及环境应定期按《医药工业洁净室（区）
悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》的现行国家标准进行洁净度验证。
2.3抗生素效价的微生物检定室
2.3.1 用途 在适宜条件下，根据量反应平行线原理设计，通过检测抗生素对微生物的抑制作用，计算抗生素活性（效价）。
2.3.2《中国药典》[1]对抗生素效价的微生物检定室的环境洁净度未有明确规定要求 在国家食品药品监督管理局2000年9月颁发的《药品检验所实验室质量管理规范（试行）》中第十八条中规定有“抗生素微生物检定实验室分为半无菌操作间和缓冲间。半无菌操作间设有紫外线灯，操作台宜稳固，并保持水平。实验室内应光线明亮，并有控制温度、湿度的设备”。通常按洁净度100 000级设计。抗生素效价的微生物检定实验所用烧杯、漏斗、移液管、容量瓶、滴管、小钢管等器皿应与其他器皿分开洗涤，检定用平板与其他培养基平板也应分开洗涤，防止抗生素对其他微生物培养的污染。
2.4细菌内毒素检查用室
2.4.1用途 利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定。适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种，如放射性药剂肿瘤抑制剂等，因为这些制剂具有细胞毒性而有一定的生物效应。目前一般认为特别适用于生产过程中的热原控制，因为该检查法操作简单，实验费用少，结果迅速可得。但该检查法对革兰阴性菌以外的内毒素不够敏感，故尚不能代替家兔热原法。
2.4.2《中国药典》[1]中要求 进行细菌内毒素含量测定试验所用的器皿需经处理，以去除可能存在的外源性内毒素，试验操作过程应防止微生物的污染，在清净环境中进行，在层流工作台内操作。实验前，须用肥皂洗手，用75%乙醇（最好用叔丁醇代替乙醇）棉球消
毒。但《中国药典》中未对细菌内毒素检查用室的环境洁净度明确规定要求。一般来说细菌内毒素检查用室为半无菌操作间：室内设灭菌紫外灯，洁净度要求一般为100 000级。也有一些药厂为了节省能耗而将其设置为一般环境。
2.5不溶性微粒检查用室
2.5.1用途
在可见异物检查符合规定后，用以检查溶液型静脉用注射剂中不溶性微粒的大小和数量。
2.5.2
《中国药典》[1]要求 试验操作环境应不得引入微粒，测定前的操作应在层流净化台下进行。玻璃仪器和其他所需的用品应洁净无微粒，本法所用微粒检查用水（或溶剂）使用前须经不大于1.0 um的微孔滤膜滤过。
2.5.3因《中国药典》[1]要求注射用水须进行细菌内毒素检测，因此溶液型静脉用注射剂的不溶性微粒检查可与细菌内毒素检查用室设成一间，不用专设一室，配置相应的层流净化台。
3．有关问题及案例
3.1 阳性接种室
（1）微生物检验离不开对标准菌种及所检测的菌种进行各种处理，如培养基的灵敏度检查、无菌检查及微生物限度检查方法的验证、阳性对照、抗生素效价的微生物检定时菌种及菌悬液制备、转接种等，这些活动要直接处理微生物菌种，在一定条件下，许多种类都是病原菌，因此有关微生物暴露性操作活动尽可能在生物安全柜内进行。所有染菌物品、培养物均应经高压灭菌处理后再清洗。
（2）无菌检查及微生物限度检查中阳性对照菌液加入含供试品的培养基的操作，不能在检测供试品的无菌室或净化台上进行，以免
污染供试品及操作环境。可设置一间阳性接种室进行上述操作。以前有的将其设置为一般环境；有的本就未专设此室。《中国药典》（2005年版）颁发后，目前许多人认为将其设置为洁净度10 000级，设置单独的人净、物净系统。
3.2无菌室 《中国药典》[1]要求无菌药品的无菌性检查室、非无菌药品的微生物限度检查室的环境洁净度都为10 000级（局部洁净度100级），通常都称为无菌室；若某药厂既生产无菌药品，也生产非无菌药品，为防止非无菌药品供试品对无菌药品的无菌性检查的污染，有两种方式：①如果同时进行这两类药品的检验，最好将这两种无菌室分开设置二套，使用各自的人净、物净系统。此种方式无菌室利用率不高。②通常只设一套无菌室，分期进行这两类药品的检验，合理安排检验规程、严格操作并经验证，确保不对无菌药品的无菌性检查产生污染。
3.3 隔离系统 《中国药典》[1]无菌检查法中被指定为可使用的设施，它能提供并保持与外界环境隔离的百级洁净度的操作环境。隔离操作器所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。美国药典并不要求它安装在洁净区/室，但应控制无关人员进入其所处房间；欧盟GMP则建议应将它放置于100 000级的环境中。采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员和外界环境对洁净空间的影响。它既可用于无菌实验，又可用于其他需要高洁净度的多种研究和实验。但隔离操作器的性能与操作程序的验证尤为重要，隔离用袖管/手套系统应进行常规监测，这包括经常进行必要的检漏试验。隔离系统的诸多优势如洁净区域的隔离化、自动化、小型化等将使其成为无菌区的发展未来。
3.4 培养室 用来放置培养各类微生物生长的细菌培养箱和真菌培养箱。大多数将其设置为一般环境；也有的将其洁净度设置100 000级。设计时根据药厂相关部门的要求进行。
3.5 案例
图1中无菌检查采用环境洁净度10 000级下的局部洁净度100级； 图2中无菌检查采用环境洁净度100 000级下的无菌隔离系统，对目前需要改造而面积及空调系统受原有条件限制的微生物实验室来说较为适用。微生物实验室的其他辅助设施在设计时与理化实验室一起统筹考虑。
图1 环境洁净度10 000级下的局部洁净度100级
第四篇：药品注册生产现场检查申请指南
《药品注册生产现场检查申请指南》
国家食品药品监督管理局药品认证管理中心8月18日发布
为提高药品注册生产现场检查工作质量和工作效率，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心于8月18日发布了《药品注册生产现场检查申请指南》。内容如下：
1、申请人应当自收到国家食品药品监督管理局药品审评中心发出的药品生产现场检查通知之日起，6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出现场检查申请。
2、检查申请需以电子及纸质二种方式进行提交。申请人应在收到药品审评中心发出的现场检查通知后，登录国家食品药品监督管理局药品认证管理中心网站（http//www.xiexiebang.com），点击“药品注册生产现场检查”系统（简称系统）进行网络填报、提交。
3、认证中心收到药品审评中心《药品生产现场检查告知书》及相关材料并经登记确认后，注册检查填报系统中的“新药生产现场检查申请公示列表”显示相应品种申请人和注册受理号信息，同时系统自动开放申请生产单位电子《申请表》填报界面。
4、申请人需在“新药生产现场检查申请公示列表”中查询到品种相关信息，点击“创建电子申请表”，并经填写核对受理号、申请生产单位名称、新药受理日期、现场检查通知流水号以及系统临时分配的验证码后，方可进入到相应品种网络填报界面。
5、申请人应按照界面提示如实填报《药品注册生产现场检查申请表》（以下简称“《申请表》”），包括申报注册生产时三批样品生产信息等，不得有空项。如遇表格项下要求相关信息确实没有，则应填写“无”。《申请表》的格式和内容不得擅自更改，详见《填表说明》。
6、在填写申请表信息过程中，申请人可以点击【保存】按钮进行临时保存。在正式提交前打印的申请书，均为测试打印版，没有条码信息，不可作为正式纸质提交版本使用。
7、经确认相关信息已填写完整无误后，申请人通过点击【提交】按钮，将申请书电子信息提交至认证中心，并在提交完成后打印三份《申请表》（正式提交版本应在首页左上角显示条码），分别加盖申请人公章及骑缝章，并一份复印件共四份邮寄至药品认证管理中心检查二处（地址：北京市崇文区法华南里小区11号楼三层；邮编：100061）。
8、纸质《申请表》提交采取邮寄形式，如遇特殊情况当面送达，须附申请人委托书以及受托人身份证复印件，如无委托书和受托人身份证复印件的材料应予以拒绝或退回。
9、电子和纸质《申请表》均收到后，认证中心正式启动品种检查工作程序，同时电子申报系统将向申请人反馈接收状态。
10、电子申报系统对该品种申请生产单位开放时限为6个月。6个月期满如不提交申请，系统将关闭该受理号品种申请界面，认证中心将启动终结该品种在认证中心的检查工作程序。
11、如遇该品种生产车间正在技术改造或其他特殊原因，申请人无法在《药品注册管理办法》规定时限内提交检查申请的，申请人应在满六个月前向认证中心提交正式的书面延迟申请，延期申请中应至少包括申请人、品种及受理号名称、延期原因、延期时限等，并有该品种生产申请人所在省局注册处出具的确认意见。另外，延期申请应同时抄送药品审评中心备案。
药品注册生产现场检查申请说明
1、申请人应当自收到国家食品药品监督管理局药品审评中心发出的药品生产现场检查通知之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心（以下简称“中心”）提出现场检查申请，需以电子及纸质二种方式进行提交。
2、申请人需在“申请公示列表”中查询到品种相关信息后，点击“创建电子申请表”进入填报界面，并按照界面提示填报《药品注册生产现场检查申请表》（以下简称“《申请表》”）。《申请表》的格式和内容不得擅自更改。
3、申请人需将网上填报并经确认提交的的电子《申请表》打印三份（正式提交版本应在首页左上角显示条码），分别加盖申请人公章及骑缝章，并一份复印件共四份邮寄至我中心检查二处（地址：北京市崇文区法华南里小区11号楼三层；邮编：100061）。如遇特殊情况需当面递交时，申请人委托的办事人一定要携带申请人（与申请表盖章单位一致）委托具体办事人及所办事项的委托书及办事人本人的身份证明原件与复印件（原件核对后退回），否则不予办理。
4、电子和书面《申请表》均收到后，电子申报系统将反馈接收状态。
药品注册生产现场检查需知
药品注册生产现场检查首次会议时，申请生产单位需简要汇报产品研制、注册生产检查前相关工作开展情况以及企业药品GMP执行情况等。申请单位应提前认真准备上述汇报内容，并要求准备一份正式的书面材料交给检查组带回中心。汇报内容至少应包括：
1、申请产品的研发历程、注册申报过程，包括生产工艺研发的详细情况，以及是否有补充申请等情况；
2、接受注册生产现场检查准备工作情况：
3、人员培训情况；
4、原辅料等物料检验及物料供应商的情况；
5、生产线的设备、设施与该产品生产需求情况，批量确定以及生产规模情况，与其它品种共线生产及风险评估的情况；
6、生产工艺验证，包括设备能力、批量、清洁验证情况；
7、中间品、成品质量控制和检验情况，是否有委托检验等情况；
8、产品稳定性考察情况；
9、检查品种现场生产安排情况等。
10、质量体系运行情况，GMP执行情况，上次GMP认证缺陷整改情况。
第五篇：生物制品生产企业GMP检查指南
生物制品生产企业GMP检查指南 生物制品生产企业GMP检查指南（WHO 1994）
WHO制定了若干GMP指导文件。这份更详细的指南可帮助理解和阐明上述文件。亦可使GMP检查和内部审计互相协调。
每一部分提出的问题涉及生产厂 GMP的各个方面，尽管很广泛，但这些问题不可能包括生物制品生产厂GMP检查的所有方面，对于特定的疫苗或生物学生产过程可能需要补充一些问题。总之，宁可询问数组问题而不是任一单个问题，实际上。这能更好地反映符合GMP的实际情况。
本文不是建立生产厂符合 GMP的最低水平或可以接受的标准。检查中发现的任何问题都交由国家质控当局自行处理。目的是加深全世界的生产厂对GMP的理解，并贯彻执行。以本文作为工具，可以更容易查出需要改进的领域，在国家质控当局的监督下，由生产厂进行生物制品质量的改进。
可以预见，本指南对于生产厂进行内部审计、对于负责进行GMP检查的国家质控当局、对于WHO或其他组织进行评价等有重要意义。本文同样适用于发达的国家和发展中的国家对生产设施的评价，本文亦有助GMP培训和有关活动。本文包括下列各部分：
1、人员
2、厂房
3、设备
4、生产和生产过程中控制
5、质控部门实验室控制
6、生产文件
7、动物：质量、房屋和管理
8、质量保证
9、标示，包装，销售作业
10、封闭规范
11、卫生和清洁
一、人员 生产厂和其人员应由一权威人士领导，该人应经过生物制品生产管理和技术训练，并具有生物制品生产的基础科学知识。生产人员中应包括在该厂生产的产品方面经过培训的专家。
A．一般情况
1、是否有组织机构图？
2、是否有负责人员职责说明？
3、有必要资历和实践经验的工程人员、生产人员和质控人员是否足够？
4、是否有措施保证生产人员与质控人员及动物管理人员分开？
5、是否有措施，保证生产人员不通过活微生物操作区或动物室到处理其他产品或生物体的房间。除非严格遵守定义明确的去污染措施，包括更衣和换鞋？
6、负责审批生产批记录人员的姓名和资历是否向国家质控当局注册？
B．负责人员
1、督导已确定职责的负责人是否足够？
2、他们是否技术熟练或按需要经过生物学、微生物学、化学和兽医学培训？
C培训
1、是否有新员工上岗培训措施？
2、是否有培训和正规教育记录（最近的，包括管理)?
3、是否有GMP培训计划（新员工），并坚持按书面规定频率进行（每年更新）？
4、生产人员是否进行适当的封闭标准／操作培训？
D．员工卫生
l、员工是否按需要穿着适宜的防护服？
2、是否已要求员工报告那些可能对产品有不良影响的健康状况或疾患？
3、是否有保护员工（必要时进行预防接种）和产品的医学监测计划？
4、是否有控制进入生产区和检定区的规定？是否有防止未经批准进入生产区、仓库和质控区的措施？
二、厂房
厂房和设备的位置、设计、结构、适用性和维护应便于生产操作，其布局和设计应能最大限度减少差错，能有效进行清洁和维护，以避免交叉污染，积尘或污垢，总之，应避免对制品产生任何不良影响。
A．一般情况
1、生产制品厂房的位置、结构和面积是否便于清洁、维护和正确进行操作？
2、下列场所是否明确限定并进行适当控制：（1）原材料待检和保存？（2）中间品保存？(3)生产加工作业区？（4）质控和实验室检定区？（5）成品待检和保存？（6）不合格材料处理？(7）辅助设施：休息室、维修车间？（8）动物室？
3、建筑物的设计是否能防止昆虫、体外寄生虫及其他动物进入？
4、下列场所是否有适宜的管道系统：
（1）必要时，设置适当的排水口，应有空气断开装置，以防止下水倒吸？
（2）放泄弯管的维护是否能保证其效能？
5、厂房的设计是否达到原料、人员、产品和废弃物单向流动，以避免清洁物料与污染物料（传染性）交叉？
6、照明是否能满足该区工作的需要？
7、设施布局更新，包括机构、电力和建筑，改动和整修后是否进行再验证？
8、设施的设计和结构是否能轮换生产？（1）是否经过轮换生产验证（轮换效果）？
（2）是否有轮换生产文件，说明去污染、更换设备等？
9、是否有齐全的洗手设备，包括：（1）冷、热水？（2）肥皂或洗涤剂？
（3）容易进入生产区的清洁卫生间？（4）干手设备？
B．辅助系统
1、辅助系统（包括下述）的设计是否经过验证，以保证生产过程中的物料和成品性质不受影响？（1）该系统是否有维护计划？（2）是否有该系统的一览表和书面操作规程，取样计划，监测点，报警系统和规定的运转水平？
（3）是否有明确的措施解决不符合技术规格的故障？
2、通风
（1）所有供暖通风空调系统是否有前滤器，并定期更换？（2）是否每年至少进行一次高效空气过滤器（HEPA）泄漏检查？（3）所有HEPA是否装在终端？
（4）管道工程是否用抗消毒剂（可能引起锈蚀）的材料制成？（5）管道工程和滤器是否安装在洁净室外？（6）设施的设计是否可以熏蒸消毒？
3、压缩空气
（1)供给的空气是否无油？（2）供气是否通过除菌滤器？（3）空气是否去湿，以防水蒸汽冷凝？
4、蒸汽
（1）产品接触表面灭菌是否用清洁蒸汽？
（2）分配系统是否用不锈钢（316）制成，经过防锈处理并有坡度，以便排水？
5、注射用水系统
（1）注射用水系统的设计是否能足量供应质量符合药典规定的水？（2）是否有注射用水储罐，是否配有进气口滤器，是否进行泄漏检查？
（3）注射用水是≥80℃循环贮存，若不循环贮存，是否每24小时排放，或转用于其他适宜目的？
（4）循环泵是否以注射用水作润滑剂？
C无菌生产
1、无菌生产区和作业是否符合《WHO无菌药品生产指南》（TRS823 Sec.17, P59）和下列要求？
2、无菌生产区是否：
（1）地面、墙、天棚光洁、牢固、不产生尘粒、易清洁，能耐受清洁和消毒剂？
（2）在组分、生产过程中物料、生产和产物接触表面暴露的地方是否无平等管线？
（3）环境控制，如温度、湿度、菌数、尘粒数，是否有控制标准，该系统是否经过验证？
（4）供气是否通过HEPA（最后配制和分装应采用终端滤器）？（5）是否有环境监测系统，如温度，湿度，尘粒？
（6）固定装置（电源插座，照明等）的安装是否为嵌入式，并密封，以防止透气和进水？
（7）所有管道或供气、供液管道是否有识别标志？（8）更衣室和气闸配备是否适当？
（9）在作业中是否达到适宜的标准（C级）？
（10）气流设计是否适当，包括用单独的送风系统向不同的生产区送风，例如发酵区和分装区？（11）气流设计是否使流经该区的 HEPA过滤空气通过回风道排出（无设备阻碍）？
（12）不同作业区之间是否有适当压差？
3、无菌生产区是否不设置：（l）设备和装置检修出入口？（2）排水装置？（3）洗涤地？
4、疫苗生产区与其他区是否隔离，并是独立的？
5、设施的设计是否符合生产过程中所用生物体所要求的封闭等级，是否经过验证？
三、设备
这一部分涉及中间体、半成品和成品的制备、加工和质控用的所有设备。应特别注意对生产设施的有关要求，如易于操作，备件易得，便于维护、验证和员工培训。
A、适用性
1、设备的设计、结构和维护是否适当？
2、是否采取措施，防止生产中所用的任一物质，如润滑剂或冷却剂接触生产过程中的产品或成品？
3、与组分或产品接触的设备表面是否无相互作用？
4、与产品接触或产品接触表面的管道或辅助装置是否有坡度，以便完全排放？
B．清洁和维护
1、设备的安装是否便于使用、清洁和维护？
2、设备和用具的清洁、维护和消毒是否能适当防止差错或交叉污染？
3、管道系统、阀门和通气孔滤器的设计是否便于清洁和灭菌？ 注：最好采用密闭系统，“就地清洁”，“就地灭菌”
4、一次封闭容器的阀门（如培养罐）是否用蒸汽灭菌？
5、过滤是否用不脱落纤维的滤器？
6、除菌过滤用滤器，滤前和滤后是否进行泄漏检查？
7、校正和验证是否适当？
8、高压蒸汽消毒器和灭菌烤箱是否装有效力适当的空气滤器？是否进行泄漏检查？烤箱是否用 HEPA滤器？
9、在生产过程中暴露于任何病原体的物品和设备是否与未用过的分开存放，以防止交叉污染？
C．标准操作规程（SOP）和记录
1、设备和器具的清洁和维护是否有书面SOP，并遵守这些规程？
2、SOP是否包括：（1）清洁责任的分配？（2）明确表示的时间表？
（3）所用方法、设备和材料的说明？（4）防止清洁设备被污染？（5）用前设备的清洁度检查？（6）确定识别编号？（7）记录
3、清洁剂和消毒剂是否经过验证，并经质保部门批准？
4、清洁设备是否如上做出识别标志？
5、校正和合格试验是否正确记录？
6、所有检查证书是否在规定的日期内？
7、用计算机设置标度、蒸压等是否有防止末授权人修改的控制？
8、计算机处理数据是否经常有并保存备分数据？
9、计算自动处理不进行手工计算时，是否只保存程序的书面记录和验证结果？
10、是否设计和保存其他可供选择的系统（硬拷贝），以保证备份数据准确、完整？该系统是否有防止修改、消除或丢失的保护？
11、是否有定期维修计划和由始至终的工作记录？
四、生产和生产过程中的控制
生产和生产过程中的控制对于保证生物制品质量连续一致有重要作用。生产过程中的检验对于质量控制特别重要，但是不能用成品，而必须在生产的适当阶段进行，对生产步骤应进行有效监控，并始终记录，以保证成品的安全、质量和效力。
A适合程度
1、生产过程中使用的起始材料或原料是否有经过批准的标准规格，并由质控部门签证发放？
2、为了保证所有原料和组分的质量：（1）是否有待检和签证发放制度？（2）贮存条件是否适宜？
（3）与卖主签订的合同是否能保证质量和稳定性，包括报告生产中的任何变动？
3、动物源性原料是否有记录详细来源、由来和生产方法的文件。（l）是否是在有控制的环境中保存？（2）是否有效期，是否再检？
（3）不合格原料是否与合格原料分开存放？（4）病毒去除和灭活方法是否经过验证？
4、可能含有传染性生物体的生物材料进入实验室或生产区前是否经过筛检？
5、需要建立基础细胞库和生产用细胞库时，是否记录了下列内容： 细胞历史，包括：（l）群体倍增数；（2）特征鉴定；（3）证明是纯的；（4）制备方法；
（5）适当保存，并对温度进行监测；（6）库存登记；
（7）适当分开保存，以免混淆或被其他材料污染；（8）分两地保存（保存装置）；
（9）常规监测稳定性（生活能力／纯度）；（10）备用电源。
B．生产过程
1、生产过程中的物料是否进行同一性、质量、含量和纯度试验或由供货人提供有法律效力的证明？
2、是否建立了完成各生产阶段的时间和温度限制？
3、若采用时，对去除或灭活病毒工艺是否进行了验证？
4、环境监测是否建立了报警和工作限度？当超过限度时是否采取有效措施？
5、供水系统是否建立了报警和运行限度？当超过限度时是否采取了有效措施？
6、原料是否进行生物污染程度监测？
C．灭菌
1、生产工艺中的灭菌过程是否经过验证，是否是近期进行的？
2、已灭菌物料是否规定了使用期限？洗涤至灭菌之间是否规定了最长时限？
3、纯蒸汽供应是否足以保证经过验证的各个高压蒸汽灭菌器同时作业？
D.标示和验证
1、若将组分/材料转移到新容器内，新容器是否标明：（1）组分/材料名称或代码？（2）验收或管理编号？（3）容器的装量？
2、配制／补充作业是否进行充分监督，是否每一组分/材料的配制都有第二个人检查：
（l）组分／材料是否是质控部门签发的？（2）数量是否与批记录一致？（3）容器标示是否正确？
（4）于产品批中加组分／材料是否由一人进行，由第二人核实？
3、实际收率和每一作业阶段确定理论收率百分比时，是否记录任何损失？
4、计算是否经第二人核对？
5、在生产过程中，所有容器，生产线和主要设备是否都标明内容物和生产阶段？
6、在生产过程中，是否都将主要设备的识别编号记入产品批记录？
7、所有偏离SOP的问题是否都有记录，是否经QA／QC审批或采取纠正措施？
8、是否有如何保持产品无菌的操作规程？
9、所有灭菌周期是否经过验证？
10、若自动系统失灵或发生故障，对环境控制房间或高压蒸汽灭菌器中的材料应采取的措施是否有书面SOP？
11、生产中所用设备和物料的每一灭菌过程是否记录灭菌方法、日期、持续时间、温度和其他有关条件？记录的保管方式是否能据以识别特定生产和灭菌过程所生产的产品？
12、已灭菌物品是否标示有灭菌编号？
13、现场在使用之间，上次作业的所有材料是否都已去除？所采取的措施是否充分？
14、所有高压蒸汽和干热灭菌物品是否都有热敏指示剂？
15、除菌用过滤系统是否经过验证？是否仍是验证时的状态？
五、实验室质控
生产过程中的质控在独立的质控部门监督下由生产人员进行。成品检定由质控部门负责。建立所有实验室操作的SOP，对于保证质控准确性和重视性十分重要。质控实验室通过适当的检验和历史记录的审查证实生产的连续一致性。
A．适合程度
1、是否有标准规格、标准品、抽样计划、检定方法或其他实验室质控措施，包括任何改动都经过质量保证部门审批？
2、任何偏离上述规范、标准等是否有记录，并证明是正当的？
3、实验室质控是否包括建立以科学以基础的适当标准规格、标准品、抽样计划、检定方法和参考品，以保证被检产品符合同一性、含量、质量和纯度的适当标准？
4、实验室质控是否包括：
（1）验收每批运入的原料或储备产品都确定是否符合书面标准规格？
（2）是否描述生产过程中材料的抽样和检验方法？
（3）是否有重试对策，重试理由的判定，对样品数量和文书的要求？（4）是否有重试标准，包括样品数量和记录文件？
（5）是否有全面校正计划，包括校正／确证间隔，验收标准，以及纠正措施？
5、试剂、培养基等标示是否正确，配制是否有记录，是否有效期？
6、要求无有害微生物的产品是否每批做试验？
7、是否有原料，中间体和成品抽样和检验计划，包括抽样方法和由每批抽检的单位数？是否遵照执行？ B 参考试剂
所有试剂是否安全、妥善保存、标示，并保持不受影响？ C．验证、校验和稳定性计划
1、试验方法的精密度、敏感性、特异性和重视性是否已证明并做成文件，是否经过验证，并定期审查和更新？
2、为了确定产品的适宜保存条件和效期，是否有产品稳定性试验计划？
3、是否有留样观察制度？
4、留样量是否为全检样品量（无菌和热原试验除外）的2倍？
5、每批成品留样的保存条件是否与产品标签一致？
6、留样是否至少每年肉眼检查一次，确定是否变质？
六、生产文件和销售
良好的文件是所有质量保证必不可少的一部分，其目的是确定所有物料的标准规格、生产和质控方法，以保证签发产品批有必要的资料，并可对任何怀疑不合格的产品批历史进行追踪审查。
A．一般情况
1、是否有下列记录和文件：（1）所用的全部物料？（2）所有SOP？
（3）每批及／或每加工批记录，销售记录？（4）所有投诉及其调查？
（5）所有设备的清洁、维护和验证？（6）厂房的清洁、维护和环境控制？
2、所有记录都：（l）写明日期？
（2）执行人签字（所有关键步骤是否有核对人签字）？（3）在整个作业过程保存在现场？
（4）保存至产品批过效期后至少2年，并可调阅检查？
B、产品批记录
每批产品都应有以主处方为依据的生产、加工和检定记录。签发产品批时亦需要此记录。
1、产品批记录是否标明：（1）产品名称、含量和剂量？（2）生产日期？（3）批的识别编号？
（4）确保主加工记录的复制件准确？
（5）经质量保证部门批准修改主加工记录是否是在作业开始之前？（6）批记录是否完全？
（7）批号，以及需要时，每一组分或生产过程中其他物料的灭菌记录？
（8）所用的SOP？（9）不同生产阶段的收率，实测值和占预期值的％？（10）每一步骤的记录？（11）使用所有主要设备记录？
（12）所有生产过程中取样及检定结果记录？（13）成品容器标签样品？
（14）所用包装材料、容器和封盖鉴定？（15）批准生产作业的负责专家签字、注明日期？
（l6）负责专家签字、注明日期的分析报告，说明该批是否符合标准规格？
（17）生产现场在生产前和生产后进行的检查？
（18）在该批产品的全部生产过程中采取的措施和观察到的特殊或异常情况？
（19）对观察到所有异常情况的批号和其他批号样品进行的仔细审查？
（20）质控部门签发该批产品合格或不合格的决定？（21）对于不合格批号是否有处理或再加工记录？
C．所用设备的文件
所有主要设备的维护、灭菌和性能的记录应以某种方式使其状态与生产批号相联系。
1、设备的使用、清洁、灭菌和维护是否每一件都有单独的记录？
2、这些记录是否如上述注明日期、签名？
3、这些记录是否包括产品批的资料，包括一致的批号和日期？
4、执行和检查设备维护情况的人员是否按6B项规定在产品批记录上签字？
七、动物：质量、房屋和管理
许多生物制品生产和质控必需使用动物。动物的健康和适合使用目的十分重要。国家应考虑制定有关动物实验和动物保护的法律。A．动物采购
1、采购动物是否有SOP？
2、是否由授权部门的专人定购动物？
3、动物的供应合同是否能保证动物质量稳定一致？
4、若生产厂自己繁殖动物，是否有饲养和监测动物群体的SOP？
B．动物的验收和评价
1、是否有验收动物的SOP？包括负责人的资历和所要求的文件？
2、新验收的动物是否放在检疫室？
3、动物在使用前是否有评价其健康状况的SOP？
C．动物管理
1、是否有动物安置、饲养、处理和管理的SOP？
2、是否有鉴别和隔离任何患病动物的SOP？
3、任何动物疾病的最后处理和预防措施是否记录？
D．动物的分配
1、生产和质控用动物的标准是否写入各有关SOP？
2、分配给每一试验或用途的动物是否有明显的识别标志？
E．设施
1、设计适当的动物室是否足以分开饲养下列动物：（1）动物群体繁殖？（2）不同动物种类？（3）动物检疫？（4）患病动物？
（5）用传染性和非传染性材料进行试验的动物？
2、是否有收集和处理动物垃圾和死动物的设施和SOP，以最大限度减少疾病传染和环境污染。
3、是否有动物用品和设备，包括笼具和架子的清洗、消毒、灭菌、维护的设施和SOP？
4、设备、动物饲料和垫料是否有分开的能防止传染／污染的贮存场所，必要时有冷藏设备？
5、动物接种，取样，无菌外科手术，尸体解剖，放射照相，组织学和其他试验是否有专门指定的场所？
6、设备的布置是否适于操作、检查、清洁和维护？
7、动物设施的工作人员是否有单独的柜子、淋浴设备、卫生间和洗手设备？
8、是否有效力适当的环境控制系统？
9、是否有防治害虫措施，是否有记录，是否经过验证和质量保证部门批准，并不干扰试验和动物的健康？
八、质量保证
质量保证为确保所有产品、物料、设备、厂房和人员符合GMP要求，使生产保持质量稳定一致。
A一般情况
1、供货人、合同、顾问？
2、他们的资历？
3、适时修正文件？ B SOP l、所有生产和质控活动是否都有经过批准的书面SOP？
2、SOP是否每年审查一次？
3、SOP的修订是否经授权人批准？
4、是否有分发SOP和撤消SOP的制度？ C．设备
1、所有设备中否有验证和定期再验证制度，包括维修后的再验证？
2、所有仪器是否有校正制度？
3、所有偏离标准规格或设备故障是否有报告、检查和记录制度？
D环境控制 是否监测：
1、空气中的微生物？
2、空气中的尘粒？
3、设施、设备表面的微生物？
4、压缩气体中的微生物？
5、压缩气体中的尘粒？
6、水中的微生物？ E中间产物和最终产品
1、最终产品、中间产物（必要时）是否进行稳定性监测？
2、中间产物和最终产品是否有待检和签发制度，包括清楚标示其状态（待检，已签发，不合格）？
3、不符合要求和回收的产品是否有经质控部门批准后进行再加工的制度？
4、是否有收到现场投诉后迅速审查和调查研究的制度？
5、是否有迅速、有效收回产品的制度？ F质量控制
1、质控部门是否是脱离开生产部门独立的？
2、所有质控方法是否经过验证？
3、质控实验室是否有说明抽样、检验、记录和产品签发标准的SOP？
4、质控部门监测生产连续一致性是否进行趋向分析？
5、可能与产品质量有关的决定是否由质控实验室做出？
G．检查
1、是否有对生产场所和质控场所定期进行自检的制度？
2、检查之后是否监督采取措施纠正不足之处？
3、国家质控当局检查生产厂之后是否有贯彻所提出任一建议的制度？
4、按合同在外单位生产或检定时是否有检查合同单位的制度？
九、标示、包装和销售
应特别强调控制标示和包装作业的必要性，因为大部分回收的产品都是因标示错误或使用未经批准的标示材料造成。必须实施能防止类似混淆的措施。
A．包装材料
1、原有的和印制的包装材料是否有标准规格，阐明质量和数量要求？
2、是否有验收、抽样和检验包装材料的SOP？
3、验收的材料从待检至签发前，是否保存在有控制的安全场所？
4、已签发的材料是否保存在有控制的场所，并有账目登记？
5、每批材料是否有检验或参考号，供追踪或检验用？
6、所有标签原本在用前是否经国家质控当局批准，并已批准的标签主档案是否由负责人掌管？
B．标示和包装作业
1、标示和包装作业设备是否有SOP？材料的运送是否便于操作？
2、标示和包装作业是否有硬件分隔，以防止产品或包装材料混淆？
3、当更换产品时是否查清标签发放数、使用数，必要时，退库数？包装批记录是否能反映这些情况？
4、更换产品是否有容许限度？超过限度时应采取什么措施？
5、所有标示材料是否计数，包括作业过程中损坏的，末用过的和完工时损坏的？
6、每次标示作业前和后是否检查该生产线，是否作成文件并由负责人签字？
7、每次作业是否在显著处标明产品名称、含量和批号？
8、产品标示或包装，包括印刷文字质量是否充分进行在线质控？
9、在标示作业前和后是否对所用设备的正确性进行检查核对？
10、是否记录标示和包装作业的时间和温度限度？
11、是否有异常事故和所采取适当质保措施的记录？
12、在标示作业之前，确定批号和失效期是否有质控程序？
13、印制的标签和包装材料样品是否与产品批记录一并保存？
14、等待质控部门签证的成品是否有分开的安全贮存场所？
C．贮存和销售
必须有能使产品效力或严重不良反应事故或其他异常情况与特定批号相联系的文件，以便追溯所有生产和质控步骤，迅速将任一批号有关产品收回。
l、是否有能迅速查明收到任何数量特定批号产品的所有用户记录？
2、产品在发出前是否有保存时间、温度和其他条件的记录？
3、发给用户每批产品的记录是否标明日期、数量和包装方式？
4、已发往装运场所的成品保存是否有SOP？
5、仓储是否有SOP？
6、是否有说明发货、最终运输条件和销售网保存要求的SOP？
7、运输方法是否经过验证，并进行常规监测？
8、记录是否详细并可采取挽救措施，迅速收回任一批号产品？产品的回收过程是否由授权人负责？
9、记录是否保存到产品过效期后2年？
十、封闭规范
在生物制品生产中有可能使用对员工、环境或正在生产中的其他产品有危险的致病因子或微生物。许多国家和WHO（实验室生物安全手册）都根据危险的等级制定了封闭标准。设计所用设施、设备和制定SOP都应考虑上述要求，其要点如下：
A．设施的设计
1、空气处理系统是否能维持设计的封闭水平（例如，送风和排风适合封闭所要求的水平）？
2、当需要时，排风系统是否装有高效空气过滤器（HEPA滤器）？
3、HEPA滤器是否可原位检测？
4、生产区的空气压力与周围区域是否相适应？
5、房间的设计是否适于清洁和去污染？
6、若操作要求设洗手池，是否靠近房间的出口？
7、封闭区的管线是否正确地密封？
8、所有液体和气体供应是否有防止回流装置，以防止这些系统被污染？
9、保护排水用放泄弯管的维护是否正确？ B．设备
1、一次封闭设备的设计是否能限制或防止操作人员接触微生物？
2、设备的设计、结构和安装是否容易去除污染和进行清洁？
3、所用生物安全操作台的安全等级是否与有关微生物相适应？是否每年验证一 次？
4、生产设备的设计是否能最大限度减少气溶胶产生（包括取样装置）？
5、生产设备的设计是否能将生物体封闭在密闭系统中（例如，培养罐或其他培养容器）？设备的密封和机械装置的设计是否能防止泄漏？排放的气体是否通过HEPA滤器及/或焚化？
6、生产设备是否能用经过验证的灭活方法去除污染？
C．操作规范和操作
1、生产设施和设备去除污染是否有标准操作规程，去污染方法是否经过验证，对其性能是否进行监测？
2、设备是否定期进行封闭度检测？
3、在发生封闭的内容物泄漏或溢出事故时，是否有采取应急措施的SOP，并展示出措施的要点？
4、是否展示出发生事故时需联系的负责人名单？
5、工作人员是否经过处理致病因子和使用封闭设备的专门培训？
6、是否有按封闭等级规定服装标记的SOP，进出该区否进行控制和安全防护，是否展示出授权进入人员的名单？
7、需要的地方是否有淋浴？
8、是否有健康和医学监测计划？
9、用密闭装置或容器将微生物运进和运出该区是否有SOP
十一、卫生和清洁
生产和各方面均应实行高标准的清洁和卫生。清洁和卫生的范围包括人员、厂房、设备和仪器、生产用物料和容器，清洁剂和消毒剂，以及能成为产品污染源的任何物品。应通过全面的清洁卫生综合措施消除潜在污染源。
1、杀虫：（1）是否有控制害虫计划，是否遵照执行？（2）是否使用杀虫剂？
（3）使用杀虫剂是否进行控制以免污染产品？（4）是否有杀虫剂使用记录？（5）杀虫剂的保存是否进行控制？
（6）所用杀虫剂和使用计划是否经质量保证部门批准？
2、污水、废弃物和垃圾是否进行控制和／或安全、及时进行卫生处理？
3、在适当场所放置的废弃物容器的结构是否适当？
4、装袋/箱物品是否保存在车间以外，并留出间隔，便于清洁和识别？
5、清洁：
（1）是否有规定清洁责任的书面规程？
（2）是否有详细说明清洁时间进度、方法、用具和用品的规程？（3）上述方法的效果是否经过验证？（4）上述规程是否遵照执行？
6、清洁用的器具和化学药品的保存是否适当
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