第一篇：干细胞临床研究基地标准及申报说明
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最近看了干细胞临床研究基地遴选标准，发现够条件的医院不多，这意味着大部分医院不能开展干细胞临床治疗研究。对于临床研究主要负责人的要求有些过严，既是临床正高医师，又是承担国家研究课题、发表干细胞相关SCI论文，这要求临床医师是研究型的医师，要有很高的研究能力，只有大型医院才具备条件。部分遴选标准如下：
干细胞临床研究基地遴选标准和申报说明
一、遴选标准
（一）基本条件
1、三级甲等医院；
2、已获得国家食品药品监督管理局颁发的《药物临床试验机构资格认定证书》，申请资格认定的专业应与药物临床试验机构资格认定的专业一致;
3、临床研究主要负责人有干细胞或细胞研究的工作经历，具有正高级专业技术职称，其医师执业资格与申请资格认定的专业一致
（二）优选条件
1、具备独立开展干细胞制品质量评价鉴定能力，包括： 1）具备开展干细胞制品质量评价、鉴定的实验室；
2）承担干细胞制品质量评价、鉴定的人员必须具有通过相关培训并取得相关资格；
2、申请资格认定的专业已被认定为国家重点学科；
3、承担过 “８６３”、“９７３”、国家自然科学基金或 “国家科技重大专项”等国家级的干细胞相关研究课题；
4、承担过国家食品药品监督管理局批准的干细胞临床试验；
5、临床研究主要负责人具备下列条件之一：
1）作为项目负责人主持过干细胞或细胞研究方面的国家级科研项目；
2）以通讯作者或第一作者身份发表过有关干细胞或细胞研究的SCI文章；
3）出版过干细胞或细胞研究的著作。
以下是需要的申报材料和申报程序，恐怕只有大型医院能开展干细胞临床试验研究了，一些干细胞公司只能和大医院合作啦，一些以营利为目的的小型医院看来不能开展干细胞临床治疗研究了，但是投资商已经投入了，GMP实验室也建好了，投资商该如何减少损失呢？
二、申报材料
1、干细胞临床研究基地的申报单位根据《干细胞临床研究基地管理办法》准备材料，并填写《干细胞临床研究基地资格认定申请表》（附件1）。
2、其他材料是指与优选条件相适应的证明材料复印件。
3、申报的书面材料包括2份原件和3份复印件，及1个电子软盘。
三、申报和认定程序
1、卫生部和国家食品药品监督管理局干细胞临床研究与应用规范整顿工作领导小组办公室（以下简称办公室）根据干细胞临床研究规范整顿工作的需要，分期分批组织开展干细胞临床研究基地的申报和认定工作。
2、申请单位需将申请材料报所在省、自治区、直辖市卫生厅局和食品药品监督管理局（药品监督管理局）完成初审。省、自治区、直辖市卫生厅局和食品药品监督管理局（药品监督管理局）根据《干细胞临床研究基地管理办法》，对申报材料进行形式和真实性审查，出具初审意见。
3、初审符合要求的申报资料，报送办公室复核。经复核符合要求的申请材料，由办公室组织专家进行综合评审，并对通过综合评审的单位进行现场考核；复核不符合要求的申请材料退回申请单位，并说明理由。
4、专家评审和现场检查时须做出书面评审意见，评审意见应包括结论、理由和建议。如果未能就综合评审意见达成一致，采取投票方式进行表决，3/4以上专家组成员同意方为通过。评审意见须反映投票情况，并有全体评审专家签名。
5、办公室根据综合评审和现场考核的结果认定并公布干细胞临床研究基地，并书面通知基地所在的省、自治区、直辖市卫生厅局和食品药品监督管理局（药品监督管理局）。
以下是部分干细胞临床基地管理办法的大致内容，相信以后干细胞临床试验研究只能在干细胞临床基地进行了，而全国够条件的医院估计也就几百家，一个省估计也不会超过10家（北京、上海估计应各有20家左右）。若只有少数大医院才能进行干细胞临床试验，并不利于我国的干细胞临床试验研究，相信国家以后会逐渐放宽干细胞基地批准标准的。
干细胞临床研究基地管理办法（送审稿）: 第一章 总则
第一条
为加强干细胞临床试验研究的监督管理，根据《药物临床试验质量管理规范》和《药物临床试验机构资格认定办法》制定本办法。
第二条
干细胞临床试验研究必须在干细胞临床研究基地进行。第三条
干细胞临床试验研究应符合《药物临床试验质量管理规范》的基本原则。
第四条
卫生部和国家食品药品监督管理局干细胞临床研究与应用规范整顿工作领导小组办公室（以下简称办公室）负责干细胞临床研究基地的认定工作。各省、自治区、直辖市卫生厅局、食品药品监督管理局（药品监督管理局）负责国家干细胞临床研究基地的日常监督工作。
第二篇：干细胞临床研究管理办法
干细胞临床研究管理办法（试行）
第一章 总则
第一条 为规范和促进干细胞临床研究，依照《中华人民共和国药品管理法》、《医疗机构管理条例》等法律法规，制定本办法。
第二条 本办法适用于在医疗机构开展的干细胞临床研究。
干细胞临床研究指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病预防或治疗的临床研究。体外操作包括干细胞在体外的分离、纯化、培养、扩增、诱导分化、冻存及复苏等。
第三条 干细胞临床研究必须遵循科学、规范、公开、符合伦理、充分保护受试者权益的原则。
第四条 开展干细胞临床研究的医疗机构（以下简称机构）是干细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体。机构应当对干细胞临床研究项目进行立项审查、登记备案和过程监管，并对干细胞制剂制备和临床研究全过程进行质量管理和风险管控。
第五条 国家卫生计生委与国家食品药品监管总局负责干细胞临床研究政策制定和宏观管理，组织制定和发布干细胞临床研究相关规定、技术指南和规范，协调督导、检查机构干细胞制剂和临床研究管理体制机制建设和风险管控措施，促进干细胞临床研究健康、有序发展;共同组建干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会，为干细胞临床研究规范管理提供技术支撑和伦理指导。
省级卫生计生行政部门与省级食品药品监管部门负责行政区域内干细胞临床研究的日常监督管理，对机构干细胞制剂和临床研究质量以及风险管控情况进行检查，发现问题和存在风险时及时督促机构采取有效处理措施;根据工作需要共同组建干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会。
第六条 机构不得向受试者收取干细胞临床研究相关费用，不得发布或变相发布干细胞临床研究广告。
第二章 机构的条件与职责
第七条 干细胞临床研究机构应当具备以下条件：
（一）三级甲等医院，具有与所开展干细胞临床研究相应的诊疗科目。
（二）依法获得相关专业的药物临床试验机构资格。
（三）具有较强的医疗、教学和科研综合能力，承担干细胞研究领域重大研究项目，且具有来源合法，相对稳定、充分的项目研究经费支持。
（四）具备完整的干细胞质量控制条件、全面的干细胞临床研究质量管理体系和独立的干细胞临床研究质量保证部门；建立干细胞制剂质量受权人制度；具有完整的干细胞制剂制备和临床研究全过程质量管理及风险控制程序和相关文件（含质量管理手册、临床研究工作程序、标准操作规范和试验记录等）；具有干细胞临床研究审计体系，包括具备资质的内审人员和内审、外审制度。
（五）干细胞临床研究项目负责人和制剂质量受权人应当由机构主要负责人正式授权，具有正高级专业技术职称，具有良好的科研信誉。主要研究人员经过药物临床试验质量管理规范（GCP）培训，并获得相应资质。机构应当配置充足的具备资质的人力资源进行相应的干细胞临床研究，制定并实施干细胞临床研究人员培训计划，并对培训效果进行监测。
（六）具有与所开展干细胞临床研究相适应的、由高水平专家组成的学术委员会和伦理委员会。
（七）具有防范干细胞临床研究风险的管理机制和处理不良反应、不良事件的措施。
第八条 机构学术委员会应当由与开展干细胞临床研究相适应的、具有较高学术水平的机构内外知名专家组成，专业领域应当涵盖临床相关学科、干细胞基础和临床研究、干细胞制备技术、干细胞质量控制、生物医学统计、流行病学等。
机构伦理委员会应当由了解干细胞研究的医学、伦理学、法学、管理学、社会学等专业人员及至少一位非专业的社会人士组成，人员不少于7位，负责对干细胞临床研究项目进行独立伦理审查，确保干细胞临床研究符合伦理规范。
第九条 机构应当建立干细胞临床研究项目立项前学术、伦理审查制度，接受国家和省级干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会的监督，促进学术、伦理审查的公开、公平、公正。
第十条 机构主要负责人应当对机构干细胞临床研究工作全面负责，建立健全机构对干细胞制剂和临床研究质量管理体制机制；保障干细胞临床研究的人力、物力条件，完善机构内各项规章制度，及时处理临床研究过程中的突发事件。
第十一条 干细胞临床研究项目负责人应当全面负责该项研究工作的运行管理；制定研究方案，并严格执行审查立项后的研究方案，分析撰写研究报告；掌握并执行标准操作规程；详细进行研究记录；及时处理研究中出现的问题，确保各环节符合要求。
第十二条 干细胞制剂质量受权人应当具备医学相关专业背景，具有至少三年从事干细胞制剂（或相关产品）制备和质量管理的实践经验，从事过相关产品过程控制和质量检验工作。质量受权人负责审核干细胞制备批记录，确保每批临床研究用干细胞制剂的生产、检验等均符合相关要求。
第十三条 机构应当建立健全受试者权益保障机制，有效管控风险。研究方案中应当包含有关风险预判和管控措施，机构学术、伦理委员会对研究风险程度进行评估。对风险较高的项目，应当采取有效措施进行重点监管，并通过购买第三方保险，对于发生与研究相关的损害或死亡的受试者承担治疗费用及相应的经济补偿。
第十四条 机构应当根据信息公开原则, 按照医学研究登记备案信息系统要求，公开干细胞临床研究机构和项目有关信息，并负责审核登记内容的真实性。
第十五条 开展干细胞临床研究项目前，机构应当将备案材料（见附件1）由省级卫生计生行政部门会同食品药品监管部门审核后向国家卫生计生委与国家食品药品监管总局备案。
干细胞临床研究项目应当在已备案的机构实施。
第三章 研究的立项与备案
第十六条 干细胞临床研究必须具备充分的科学依据，且预防或治疗疾病的效果优于现有的手段；或用于尚无有效干预措施的疾病，用于威胁生命和严重影响生存质量的疾病，以及重大医疗卫生需求。
第十七条 干细胞临床研究应当符合《药物临床试验质量管理规范》的要求。干细胞制剂符合《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》的要求。
干细胞制剂的制备应当符合《药品生产质量管理规范》（GMP）的基本原则和相关要求，配备具有适当资质的人员、适用的设施设备和完整的质量管理文件，原辅材料、制备过程和质量控制应符合相关要求，最大限度地降低制备过程中的污染、交叉污染，确保持续稳定地制备符合预定用途和质量要求的干细胞制剂。
第十八条 按照机构内干细胞临床研究立项审查程序和相关工作制度，项目负责人须提交有关干细胞临床研究项目备案材料（见附件2），以及干细胞临床研究项目伦理审查申请表（见附件3）。
第十九条 机构学术委员会应当对申报的干细胞临床研究项目备案材料进行科学性审查。审查重点包括：
(一)开展干细胞临床研究的必要性；
(二)研究方案的科学性；
(三)研究方案的可行性；
(四)主要研究人员资质和干细胞临床研究培训情况；
(五)研究过程中可能存在的风险和防控措施；
(六)干细胞制剂制备过程的质控措施。
第二十条 机构伦理委员会应当按照涉及人的生物医学研究伦理审查办法相关要求，对干细胞临床研究项目进行独立伦理审查。
第二十一条 审查时，机构学术委员会和伦理委员会成员应当签署保密协议及无利益冲突声明，须有三分之二以上法定出席成员同意方为有效。根据评审结果，机构学术委员会出具学术审查意见，机构伦理委员会出具伦理审查批件（见附件4）。
第二十二条 机构学术委员会和伦理委员会审查通过的干细胞临床研究项目，由机构主要负责人审核立项。
第二十三条 干细胞临床研究项目立项后须在我国医学研究登记备案信息系统如实登记相关信息。
第二十四条 机构将以下材料由省级卫生计生行政部门会同食品药品监管部门审核后向国家卫生计生委与国家食品药品监管总局备案：
机构申请备案材料诚信承诺书；
（二）项目立项备案材料（见附件2）；
（三）机构学术委员会审查意见；
（四）机构伦理委员会审查批件；
（五）所需要的其他材料。
第四章 临床研究过程
第二十五条 机构应当监督研究人员严格按照已经审查、备案的研究方案开展研究。
第二十六条 干细胞临床研究人员必须用通俗、清晰、准确的语言告知供者和受试者所参与的干细胞临床研究的目的、意义和内容，预期受益和潜在的风险，并在自愿原则下签署知情同意书，以确保干细胞临床研究符合伦理原则和法律规定。
第二十七条 在临床研究过程中，所有关于干细胞提供者和受试者的入选和检查，以及临床研究各个环节须由操作者及时记录。所有资料的原始记录须做到准确、清晰并有电子备份，保存至临床研究结束后30年。
第二十八条 干细胞的来源和获取过程应当符合伦理。对于制备过程中不合格及临床试验剩余的干细胞制剂或捐赠物如供者的胚胎、生殖细胞、骨髓、血液等，必须进行合法、妥善并符合伦理的处理。
第二十九条 对干细胞制剂应当从其获得、体外操作、回输或植入受试者体内，到剩余制剂处置等环节进行追踪记录。干细胞制剂的追踪资料从最后处理之日起必须保存至少30年。
第三十条 干细胞临床研究结束后，应当对受试者进行长期随访监测，评价干细胞临床研究的长期安全性和有效性。对随访中发现的问题，应当报告机构学术、伦理委员会，及时组织进行评估鉴定，给予受试者相应的医学处理，并将评估鉴定及处理情况及时报告省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门。
第三十一条 在项目执行过程中任何人如发现受试者发生严重不良反应或不良事件、权益受到损害或其他违背伦理的情况，应当及时向机构学术、伦理委员会报告。机构应当根据学术、伦理委员会意见制订项目整改措施并认真解决存在的问题。
第三十二条 在干细胞临床研究过程中，研究人员应当按在我国医学研究登记备案信息系统记录研究项目进展信息。
机构自行提前终止临床研究项目，应当向备案部门说明原因和采取的善后措施。
第五章 研究报告制度
第三十三条 机构应当及时将临床研究中出现的严重不良反应、差错或事故及处理措施、整改情况等报告国家和省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门。
第三十四条 严重不良事件报告:
(一)如果受试者在干细胞临床研究过程中出现了严重不良事件，如传染性疾病、造成人体功能或器官永久性损伤、威胁生命、死亡，或必须接受医疗抢救的情况，研究人员应当立刻停止临床研究，于24小时之内报告机构学术、伦理委员会，并由机构报告国家和省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门。
(二)发生严重不良事件后，研究人员应当及时、妥善对受试者进行相应处理，在处理结束后15日内将后续工作报告机构学术、伦理委员会，由机构报告国家和省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门，以说明事件发生的原因和采取的措施。
(三)在调查事故原因时，应当重点从以下几方面进行考察：干细胞制剂的制备和质量控制，干细胞提供者的筛查记录、测试结果，以及任何违背操作规范的事件等。
第三十五条 差错报告:
(一)如果在操作过程中出现了违背操作规程的事件，事件可能与疾病传播或潜在性的传播有关，或可能导致干细胞制剂的污染时，研究人员必须在事件发生后立即报告机构学术、伦理委员会，并由机构报告国家和省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门。
(二)报告内容必须包括：对本事件的描述，与本事件相关的信息和干细胞制剂的制备流程，已经采取和将要采取的针对本事件的处理措施。
第三十六条 研究进度报告:
(一)凡经备案的干细胞临床研究项目，应当按向机构学术、伦理委员会提交进展报告，经机构审核后报国家和省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门。
(二)报告内容应当包括阶段工作小结、已经完成的病例数、正在进行的病例数和不良反应或不良事件发生情况等。
第三十七条 研究结果报告:
(一)各阶段干细胞临床研究结束后，研究人员须将研究结果进行统计分析、归纳总结、书写研究报告，经机构学术、伦理委员会审查，机构主要负责人审核后报告国家和省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门。
(二)研究结果报告应当包括以下内容：
1.研究题目；
2.研究人员名单；
3.研究报告摘要；
4.研究方法与步骤；
5.研究结果；
6.病例统计报告；
7.失败病例的讨论；
8.研究结论；
9.下一步工作计划。
第六章 专家委员会职责
第三十八条 国家干细胞临床研究专家委员会职责：按照我国卫生事业发展要求，对国内外干细胞研究及成果转化情况进行调查研究，提出干细胞临床研究的重点领域及监管的政策建议；根据我国医疗机构干细胞临床研究基础，制订相关技术指南、标准、以及干细胞临床研究质量控制规范等；在摸底调研基础上有针对性地进行机构评估、现场核查，对已备案的干细胞临床研究机构和项目进行检查。
国家干细胞临床研究伦理专家委员会职责：主要针对干细胞临床研究中伦理问题进行研究，提出政策法规和制度建设的意见；根据监管工作需要对已备案的干细胞临床研究项目进行审评和检查，对机构伦理委员会审查工作进行检查，提出改进意见；接受省级伦理专家委员会和机构伦理委员会的咨询并进行工作指导；组织伦理培训等。
第三十九条 省级干细胞临床研究专家委员会职责：按照省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门对干细胞临床研究日常监管需要，及时了解本地区干细胞临床研究发展状况和存在问题，提出政策建议，提供技术支撑；根据监管工作需要对机构已备案的干细胞临床研究项目进行审查和检查。
省级干细胞临床研究伦理专家委员会职责：主要针对行政区域内干细胞临床研究中的伦理问题进行研究；推动行政区域内干细胞临床研究伦理审查规范化；并根据监管工作需要对行政区域内机构伦理委员会工作进行检查，提出改进意见；接受行政区域内机构伦理委员会的咨询并提供工作指导；对从事干细胞临床研究伦理审查工作的人员进行培训。
第四十条 国家和省级干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会应当对机构学术、伦理审查情况进行监督检查。
学术方面的检查主要包括以下内容：
（一）机构的执业许可、概况、相应专业科室的药物临床试验机构资格及卫生技术人员和相关技术能力与设施情况。
（二）机构学术委员会组成、标准操作规范。
（三）承担国家级干细胞相关研究情况。
（四）对以下内容的审查情况：
1.干细胞临床研究负责人、主要临床研究人员的情况，参加干细胞临床试验技术和相关法规培训的情况等；
2.研究方案的科学性、可行性；
3.防范干细胞临床研究风险的管理机制和处理不良反应事件的措施；
4.干细胞临床研究管理制度和标准操作规程的制定；
5.按照《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》的要求对干细胞制剂的质量管理、评价标准和相应的设备设施管理情况。
（五）学术审查程序是否合理。
（六）有无利益冲突。
（七）其他有关事宜。
伦理方面的检查主要包括以下内容：
（一）机构伦理委员会组成、标准操作规范；
（二）研究项目伦理审查过程和记录，包括风险/受益评估及对策等；
（三）对知情同意书的讨论和批准的样本；
（四）伦理审查程序的合理性；
（五）有无利益冲突；
（六）其他有关事宜。
第四十一条 省级干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会应当对行政区域内机构开展的干细胞临床研究项目建立从立项审查、备案到过程管理、报告审议等全过程督导、检查制度。
第四十二条 省级干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会应当对机构提交的严重不良事件报告、差错或事故报告和处理措施等及时分析，提供咨询意见，对机构整改情况进行审评；重大问题的整改情况可提请国家干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会进行审评。
第四十三条 国家和省级干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会应当对已备案的干细胞临床研究项目进行定期评估、专项评估等，并对国家和省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门所开展的专项检查、随机抽查、有因检查等提供技术支撑。
第七章 监督管理
第四十四条 省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门应当对医疗机构所开展的干细胞临床研究项目进行定期监督检查、随机抽查、有因检查等，对监督检查中发现的问题及时提出处理意见。
第四十五条 省级卫生计生行政部门会同食品药品监管部门应当于每年3月31日前向国家卫生计生委和国家食品药品监管总局报送干细胞临床研究监督管理工作报告。
第四十六条 国家或省级干细胞临床研究专家委员会对已备案的机构和项目进行现场核查和评估，并将评估结果公示。
第四十七条 国家卫生计生委和国家食品药品监管总局根据需要，对已备案的干细胞临床研究机构和项目进行抽查、专项检查或有因检查，必要时对机构的干细胞制剂进行抽样检定。
第四十八条 机构对检查中发现的问题须进行认真整改，并形成整改报告于检查后3个月内报送检查部门。
第四十九条 机构中干细胞临床研究有以下情形之一的，省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门将责令其暂停干细胞临床研究项目、限期整改，并依法给予相应处理。
（一）机构干细胞临床研究质量管理体系不符合要求；
（二）项目负责人和质量受权人不能有效履行其职责；
（三）未履行网络登记备案或纸质材料备案；
（四）不及时报告发生的严重不良反应或不良事件、差错或事故等；
（五）擅自更改临床研究方案；
（六）不及时报送研究进展及结果；
（七）对随访中发现的问题未及时组织评估、鉴定，并给予相应的医学处理；
（八）其他违反相关规定的行为。
第五十条 机构管理工作中发生下列行为之一的，国家卫生计生委和国家食品药品监管总局将责令其停止干细胞临床研究工作，给予通报批评，进行科研不端行为记录，情节严重者按照有关法律法规要求，依法处理。
（一）整改不合格；
（二）违反科研诚信和伦理原则；
（三）损害供者或受试者权益；
（四）向受试者收取研究相关费用；
（五）非法进行干细胞治疗的广告宣传等商业运作；
（六）其他严重违反相关规定的行为。
第五十一条 按照本办法完成的干细胞临床研究,不得直接进入临床应用。
第五十二条 未经干细胞临床研究备案擅自开展干细胞临床研究，以及违反规定直接进入临床应用的机构和人员，按《中华人民共和国药品管理法》和《医疗机构管理条例》等法律法规处理。
第八章 附则
第五十三条 本办法不适用于已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植，以及按药品申报的干细胞临床试验。依据本办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。
第五十四条 本办法由国家卫生计生委和国家食品药品监管总局负责解释。
第五十五条 本办法自发布之日起施行。同时，干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理。
附件：1.干细胞临床研究机构备案材料
2.干细胞临床研究项目备案材料
3.干细胞临床研究项目伦理审查申请表
4.干细胞临床研究项目伦理审查批件
第三篇：干细胞移植临床研究论文
【摘要】 本研究探讨异基因外周血造血干细胞移植(allopBSCT)后迟发性非感染性肺部合并症（lateonset noninfectious pulmonary complications, LNIpC）的发生、危险因素、预后及治疗方法。对70例allopBSCT患者的临床资料进行了回顾性分析。结果发现：在存活超过3个月的63例患者中，9例发生了LNIpC，发生率为14.3%，其中5例并发感染, 由LNIpC导致死亡者4例。移植时疾病处于晚期及慢性广泛性GVHD与LNIpC的发生显著相关；性别、年龄、预处理方案的选择、HLA相合程度及GVHD的预防等均与该并发症的发生无明显相关。结论：移植后定期监测胸部CT、肺功能等甚为必要，对LNIpC早期诊断者采用强的松复合或不复合环孢菌素A治疗，其中多数患者能获缓解。
【关键词】 异基因外周血造血干细胞移植 迟发性非感染性肺部并发症 移植物抗宿主病
Lateonset Noninfectious pulmonary Complications after Allogeneic peripheral Blood Stem Cell Transplantation
Abstract The aim of study was to explore the incidence, risk factors, outcome and efficacious treatment of lateonset noninfectious pulmonary complications(LNIpC)after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation(allopBSCT).Seventy patients received allopBSCT were analyzed retrospectively.The results showed that 9 out of 63 patients surviving more than 3 months occurred lateonset noninfectious pulmonary complications(14.3%).Five out of the 9 patients developed secondary pulmonary infections.In 4 patients, LNIpC caused death directly.Advanced stage of disease at transplantation and extensive chronic graftversushost disease(GVHD)happened in association with LNIpC.However, other transplantationrelated factors including age at transplantation, gender of patient, conditioning regimen, HLA matching and GVHD prophylaxis were not significantly correlated with the incidence of LNIpC.It is concluded that performing pulmonary function test(pFT)and thoracic computer tomography should be taken routinely after transplantation.Most patients who get correct and early diagnosis for LNIpC will show a positive response to prednisone with or without CsA.Key words allogeneic peripheral blood stem cell transplantation； lateonset noninfectious pulmonary complications； graftversushost disease
迟发性非感染性肺部合并症（lateonset noninfectious pulmonary complications, LNIpC）是造血干细胞移植晚期主要的合并症之一，文献报道其发病率为3%-23.7%［1-3］。迄今为止，这方面的报道多限于异基因骨髓移植（alloBMT），而异基因外周血干细胞移植（allopBSCT）后LNIpC发生情况的报道尚不多。为此，我们对2000年1月到2004年12月间在我院进行allopBSCT后患者发生的迟发性非感染性肺部合并症进行总结分析。
材料和方法
病例
2000年1月到2004年12月70例患者接受了allopBSCT，7 例死于移植早期并发症，其余 63 例存活超过3个月者入选本研究。患者中男性53例，女性10例，中位年龄31（13-46）岁。63例中急性髓系白血病（AML）20例，急性淋巴细胞白血病（ALL）17例，慢性粒细胞白血病（CML）20例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）4例，骨髓增生异常综合征难治性贫血（MDSRA）1例，多发性骨髓瘤（MM）1例。移植时疾病状况：缓解状态41例（65%），包括：AML CR1 13例，ALL CR1 13例，CML 慢性期13例，NHL CR 2例；未缓解或部分缓解22例（35%），包括AML，难治性或未缓解或≥CR2 7例，ALL髓外未缓解或CR2 4 例，CML加速期5例，急变期1例，不典型慢粒1例, NHL pR或NR 2例，MDSRA 1例，MMⅢ期，pR 1例。供者情况：HLA完全相合同胞供者51例（81％），HLA完全相合非亲缘供者 7例（11％），单倍相合亲缘供者 5例（8％）。
预处理方案
52例患者采用改良的CY/TBI方案，其中4例非亲缘供者和单倍相合亲缘供者移植在原方案基础上加用ATG（3 mg/kg×4天）； 10例患者采用改良的BU/CY，其中8例非亲缘供者或单倍相合亲缘供者移植在原方案基础上加用ATG（3 mg/kg×4天）； 1例MM患者采用马利兰（4 mg/kg×2天）氟达拉宾（30 mg/m2×4天）CTX（30 mg/kg×2天）。
移植物抗宿主病（GVHD）的预防
60例采用环孢菌素A(CsA)骁悉（MMF）短疗程MTX，3例采用CSA 骁悉（MMF），其中有6例非亲缘供者移植和单倍相合亲缘供者移植加用了CD25单克隆抗体。
造血干／祖细胞的输注
输注的单个核细胞（MNC）数为（6.38±1.02）×108／kg，多数病例在输注后3天开始给予GCSF皮下注射，以加速造血重建。
LNIpC的诊断及治疗
迟发性非感染性肺部合并症的诊断依据为：移植3个月后经标准的细菌、病毒及其他致病微生物的培养与检测无感染证据，但临床出现咳嗽、气喘、呼吸困难等非特异性的临床表现，CT检查发现边界清楚的密度增高影、不规则的片状实变影和毛玻璃样改变，或双肺弥漫性浸润性阴影，特别是肺功能检测（pET）的明显异常(主要表现为第1秒用力呼气量／用力肺活量（FEV1/FVC）<70%)。治疗采用强的松1-2 mg/（kg·day）或甲基强的松龙2 mg／（kg·day）复合或不复合CsA。
合并肺感染的诊断及治疗
肺感染主要依据患者的发热、咳嗽、咳痰、肺部啰音等临床表现及影象学检查，特别是病原学检查结果确立临床诊断。对于格兰阳性菌感染，按经验性治疗给予万古霉素 头孢他啶或马斯平或碳青霉烯类，格兰阴性菌经验性治疗选用氨基糖甙类 头孢他定啶或马斯平或碳青霉烯类，用药48小时无好转，则根据病原学检查结果更换或加用其他抗生素；肺结核采用异烟肼 利福平乙胺丁醇 吡嗪酰胺 利复星5联治疗；真菌感染轻者给予氟康唑口服或静脉滴注，重者给予两性霉素B静脉滴注，自小剂量开始，逐渐增加到15-25 mg/day，疗程4-6周；CMV所致间质性肺炎（CMVIp）给予更昔洛韦5 mg/kg，12小时1次，疗程3-6周。
统计方法
所有数据用Stata 5.0统计软件进行处理，应用χ2检验分析各因素与LNIpC的关系，设p<0.05为具有统计学显著差异。
结 果
移植结果
63例患者的中位随访时间为328（157-1 668）天，其中10例（14％）发生Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD，6例（8.6％）发生广泛性慢性GVHD，9例（12.9%）发生LNIpC。4例发生LNIpC者未合并感染，经治疗全部存活；5例合并感染者，4例死亡，病死率为6.4%(4/63)。
LNIpC
4例患者依照临床表现、胸部CT、肺功能、血气分析等检查诊断为LNIpC，经激素复合或不复合CsA治疗均获治愈。
LNIpC叠加感染性合并症
共5例，均有慢性广泛性GVHD。1例慢性髓系白血病加速期患者，移植后经肺功能及CT检查诊断为LNIpC，3年后出现发热、咳嗽，痰培养发现白色念珠菌，口服氟康唑治愈。另1例慢性髓系白血病加速期患者，诊断LNIpC后出现曲霉菌肺炎，移植后128天死于呼吸、循环功能衰竭；1例不典型慢性髓性白血病患者发生，LNIpC后合并CMV 曲霉菌混合感染经治疗无效于移植后156天死亡；1例急性淋巴细胞白血病患者合并白色念珠菌＋粪肠球菌混合感染（全身败血症的一部分），移植后191天死亡（附图）；再有1例慢性髓系白血病加速期患者，移植后出现超急性GVHD,移植后43天出现急性粟粒型肺结核，经抗痨治疗治愈；后期出现慢性广泛性GVHD及LNIpC，移植后2年因混合性肺炎（细菌＋真菌）而死亡。
危险因素分析
以χ2检验分析各因素与LNIpC的关系发现，移植时疾病处于晚期及慢性广泛性GVHD是发生LNIpC的危险因素(p<0.05)（附表）。病人的性别、年龄、预处理方案的选择、HLA相合程度、输注的MNC数、急性GVHD的发生及程度等均与该并发症的发生无相关关系。
讨 论
近年来随着造血干细胞移植技术的不断提高，与移植后的长期存活及患者的生活质量密切相关的移植晚期并发症越来越引起临床医生的重视。移植后肺部合并症的发生率高达40％-60％［4］，是alloHSCT的主要并发症，其中迟发性非感染性肺部并发症（LNIpC）的概念由palmas 等［2］在 1998首次提出，为移植晚期主要合并症之一，多危及生命，降低生活质量。患者往往由该病直接或间接继发感染而死于进行性的呼吸衰竭。迄今为止，该病的病因尚不明确，多认为与慢性GVHD的发生及GVHD的预防等有关［1,2］。Duncker等［3］指出，该种肺损伤与介导慢性GVHD的异体活性T细胞相关，用免疫抑制剂治疗有效。Cooke等［5］进一步在小鼠模型中证实了这一观点。有关LNIpC的病理分型尚无统一标准，综合相关文献主要为如下3类［2,6,7］：①闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO），表现为终末性、呼吸性细支气管内多发性肉芽组织栓塞，诊断主要依靠pFT,最大通气量<预计值的80%、第1秒用力呼气量占用力肺活量的比值（FEV1／FVC）<70%可确立诊断；②闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia, BOOp）；③间质性肺炎（Ip）（也有作者称此阶段为特发性肺炎）。后两种病理类型的诊断需依靠支气管肺泡灌洗、经支气管肺活检等活体组织检查来实现。
不同研究单位得出的与该并发症相关的危险因素包括:慢性GVHD,慢性髓系白血病,包含马利兰的预处理方案,MTX和激素的GVHD预防方案, CsA的减量方式等, 其中对慢性GVHD与LNIpC关系的看法最为一致［1-3,8］。更有作者［1］进一步指出，慢性GVHD中尤以唾液腺受累者更易发生LNIpC，而非以皮肤和肝脏病变为主要表现者，并推测其可能机制为供者的T淋巴细胞攻击受者的腺体，导致气道干燥，免疫球蛋白分泌减少所致。
对LNIpC的治疗主要采用免疫抑制剂，但对BO效果欠佳；导致患者死亡的原因多为进行性的呼吸衰竭。比较发生LNIpC和未发生LNIpC者的生存情况，并未发现显著差异，由于前者往往存在慢性GVHD，而慢性GVHD又与较强的GVL（移植物抗白血病效应）相关，故复发率有所降低［1］。
本研究中LNIpC的发生率为12.9%,与文献报道的3%-23.7%一致。移植前疾病未完全缓解状态及慢性广泛性GVHD是其发生的主要危险因素。4例发生LNIpC而未合并感染者，经治疗全部存活；5例合并感染者，4例死亡，病死率为（4/5）。我们的经验显示，较早诊断且未并发感染者，经激素复合或不复合CsA治疗，多数患者能治愈；就诊时即出现较重的呼吸道症状、血气分析示血氧饱和度下降、pFT明显异常、影象学检查呈肺间质弥漫性改变者易继发肺部感染，即使治疗后得到暂时缓解也会再次复发，我们的5例患者中就有4例死亡。通过肺组织活检获得病理学结果被认为是诊断LNIpC的金标准，但因其创伤性缘故，该项检查应用受到一定程度的限制，在这种情况下，pFT及CT等影像学检查对该病的诊断尤为重要。我们认为，移植后需定期进行CT、pFT检查，一旦出现异常即早期进行支气管镜肺泡灌洗、在支气管镜或CT引导下进行肺组织病理类型等检查，及时治疗，这对改善患者预后有重要意义。该类患者一旦得到及时救治，往往因为相关的GVL作用而生存期延长。
【参考文献】Sakaida E, Nakaseko C, Hariam A, et al.Lateonset noninfectious pulmonary complications after allogeneic bone marrow transplantation are significantly associated with chronic graftversushost disease and graftversusleukemia effect.Blood, 2003;101: 4236-4242
2palmas A, Tefferi A, Myers JL, et al.Lateonset noninfectious pulmonary complications after allogeneic bone marrow transplantation.Br J Haematol, 1998;100:680-687
3Duncker C, Dohr D, Harsdorf S, et al.Noninfectious lung complications are closely associated with chronic graftversushost desease: a single center study of incidence, risk factors and outcome.Bone Marrow Transplant, 2000;25: 1263-1268
4Soubani AO, Miller KB, Hassoun pM.pulmonary complications of bone marrow transplantation.Chest, 1996;109: 1066-1077
5Cooke KR, Krenger W, Hill G, et al.Host reactive donor T cells are associated with lung injury after experimental allogeneic bone marrow transplantation.Blood, 1998;92: 2571-2580
6Chien JW, Martin pJ, Flowers ME, et al.Implications of early airflow decline after myeloablative allogeneic stem cell transplantation.Bone Marrow Transplant, 2004;33:759-764
7Afessa B, Litzow MR, Tefferi A.Bronchiolitis obliterans and other late onset noninfectious pulmonary complications in hematopoietic stem cell transplantation.Bone Marrow Transplant, 2001;28: 425-434
8patriarca F, Sketr C, Sperotto A, et al.Incidence, outcome, and risk factors of lateoneset noninfectious pulmonary complications after unrelated donor stem cell transplantation.Bone Marrow Transplant, 2004;33: 751-758
第四篇：《干细胞临床研究管理办法(试行)》解读
《干细胞临床研究管理办法（试行）》解读
一、为什么要制定干细胞临床研究管理办法？
干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下可以分化成多种功能细胞。由于具有增殖和分化的特性，干细胞作为“种子”细胞可参与细胞替代和组织再生。干细胞研究作为近年来医学前沿重点发展领域，展现出了良好发展前景，给某些疑难疾病的有效治疗带来了希望，受到广泛关注。我国在“十二五”科技规划中对干细胞研究给予了重点支持,并取得可喜进展。在干细胞研究和转化应用快速发展的同时，也出现了一些问题，如机构逐利倾向明显，收取高额费用；干细胞制备标准不统一，质量存在严重隐患等问题；又由于缺乏有效学术、伦理审查和知情同意，使受试者权益难以保障。一些逃避政府监管、缺乏临床前研究数据的干细胞治疗屡禁不止。制定相关管理办法，规范干细胞临床研究，充分保护受试者权益势在必行。
二、《管理办法》的适用范围是什么？
《管理办法》适用于在医疗机构开展的干细胞临床研究。
《管理办法》不适用于已有成熟技术规范的造血干细胞移植，以及按药品申报的干细胞临床试验。《管理办法》提出：医疗机构按照《管理办法》要求完成干细胞临床研究后，不得直接进入临床应用；如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。
《管理办法》提出自文件发布之日起，干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理。
三、干细胞临床研究应当遵循的原则是什么？
开展干细胞临床研究须遵循科学、规范、公开的原则，医疗机构必须认真履行干细胞临床研究机构和项目的备案和信息公开程序，接受国家相关部门监管。
干细胞临床研究必须遵循伦理并充分保护受试者权益的原则，符合《涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）》和《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》的要求，保证受试者的权益得到充分尊重和保护。
四、干细胞临床研究是否允许收费？
开展干细胞临床研究的机构不得向受试者收取干细胞临床研究相关费用，不得发布或变相发布干细胞临床研究广告。
五、干细胞临床研究项目的总体要求是什么？
干细胞临床研究是指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作后输入（或植入）人体，用于疾病预防或治疗的临床研究。《管理办法》规定，研究必须具备充分的科学依据，且预防或治疗疾病的效果优于现有的手段；或用于尚无有效干预措施的疾病，用于威胁生命和严重影响生存质量的疾病，以及重大医疗卫生需求。干细胞临床研究应当符合《药物临床试验质量管理规范》的要求。干细胞制剂应当符合《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》的要求。
六、干细胞临床研究的责任主体是谁？
《管理办法》明确规定干细胞临床研究机构是干细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体。机构应当对干细胞临床研究项目进行立项审查、备案、信息公开和过程监管，并对干细胞制剂制备和临床研究全过程进行质量管理和风险管控。
七、医疗机构开展干细胞临床研究必须具备哪些条件？
《管理办法》规定，开展干细胞临床研究的医疗机构应当具备七项条件：1.三级甲等医院；2.依法获得相关专业的药物临床试验机构资格;3.具有较强的医疗、教学和科研综合能力；4.具备完整的干细胞质量控制条件和全面的干细胞临床研究质量管理体系和独立的干细胞临床研究质量保证部门；建立干细胞制剂质量受权人制度；具有完整的干细胞制剂制备和临床研究全过程质量管理及风险控制程序和相关文件；具有干细胞临床研究审计体系；5.干细胞临床研究项目负责人和制剂质量受权人须具有正高级专业技术职称，主要研究人员经过药物临床试验质量管理规范（GCP）培训；6.具有与所开展干细胞临床研究相适应的学术委员会和伦理委员会；7.具有防范干细胞临床研究风险的管理机制和处理不良反应、不良事件的措施。
八、干细胞临床研究机构和研究项目如何进行备案和公开？
《管理办法》规定临床研究机构在开展干细胞临床研究项目前，应当按照要求，对干细胞临床研究项目进行学术、伦理审查，将有关立项纸质材料报省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门，由省级卫生计生行政部门会同食品药品监管部门审核后向国家卫生计生委与食品药品监管总局备案。同时，根据信息公开原则, 临床研究机构应当将干细胞临床研究机构和项目有关信息在医学研究登记备案信息系统(网址http://114.255.123.14)公开，并负责保证登记内容的真实性。
九、干细胞临床研究过程如何管理？
《管理办法》要求临床研究机构应当监督研究人员严格按照已经审查、备案的研究方案开展研究。在临床研究过程中，所有关于干细胞提供者和受试者的所有资料的原始记录须做到准确、清晰并有电子备份，保存至临床研究结束后30年。干细胞制剂的追踪资料也要从最后处理之日起保存至少30年。
研究过程中，机构应当及时将干细胞临床研究进度报告、研究结果报告、研究中出现的严重不良反应、差错或事故及处理措施、整改情况等报告国家和省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门。
干细胞临床研究结束后，应当对受试者进行长期随访监测，评价干细胞临床研究的长期安全性和有效性。
十、干细胞临床研究中如何有效保护受试者的权益？
《管理办法》规定，开展干细胞临床研究的机构应当加强受试者保护。干细胞临床研究人员必须用通俗、清晰、准确的语言告知供者和受试者所参与的干细胞临床研究的目的、意义和内容，以及预期受益和潜在的风险，并在自愿原则下签署知情同意书。对风险较高的项目，研究机构应当采取有效措施进行重点监管，并通过购买第三方保险，为受试者提供相应保障。
如果受试者在干细胞临床研究过程中出现了严重不良事件，如传染性疾病、造成人体功能或器官永久性损伤、威胁生命、死亡，或必须接受医疗抢救的情况，研究人员应当立刻停止临床研究。
十一、干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会的职责是什么？
《管理办法》规定国家和省级卫生计生行政和食品药品监管部门应当根据工作需要成立干细胞临床研究专家委员会和伦理专家委员会，并明确专家委员会的职责要求，指出专家委员会应当为干细胞临床研究管理提供技术支撑和伦理指导，对已备案的医疗机构和研究项目进行现场核查和评估，对机构学术、伦理委员会研究项目管理工作进行督导、检查，促进干细胞临床研究规范开展。
十二、干细胞临床研究的主要监管措施有哪些？
国家和省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门依据《管理办法》，加强对干细胞临床研究的监管，对已备案的干细胞临床研究机构和项目进行抽查、专项检查或有因检查，必要时对机构的干细胞制剂进行抽样检定。如有《管理办法》中规定的违规情形，省级卫生计生行政部门和食品药品监管部门将责令其暂停干细胞临床研究项目、限期整改，并依法给予相应处理；整改仍不合格或情节严重的，国家卫生计生委和食品药品监管总局将责令其停止干细胞临床研究工作，给予通报批评，情节严重者按照有关法律法规要求，依法处理。未经干细胞临床研究备案擅自开展研究的，以及违反规定直接进入临床应用的机构和人员，按《中华人民共和国药品管理法》和《医疗机构管理条例》等法律法规处理。
第五篇：“干细胞及转化研究”试点专项2018项目申报指南
“干细胞及转化研究”试点专项
2018项目申报指南
1.多能干细胞的建立与干性维持 1.1干细胞多能性的表观精密调控
研究内容：多能性维持、多能性状态转变及细胞重编程过程中非编码RNA、RNA新型修饰以及新型蛋白修饰对多能性的精密调控。
考核指标：发现5-7种调控人干细胞多能性的lncRNA或其它相关分子，揭示其精确调控干细胞命运的机制；明确上述分子与干细胞状态和质量的关系；建立1-2个lncRNA遗传示踪体系；揭示3-5个lncRNA表观修饰蛋白及蛋白翻译后修饰对人始发态-原始态胚胎干细胞转变的作用和机理。
1.2 异染色质调控干细胞多能性
研究内容：异染色质组蛋白修饰及端粒异染色质区对干细胞多能性的调控。
考核指标：发现异染色质或转座子等影响多能干细胞命运及调控的规律，阐明2-3条新机制；揭示端粒等异染色质区影响转座子插入及激活的机制，取得3项以上新发现；解析3-4个调控转座子插入及激活基因组的异染色质组蛋白、调控蛋白 1
及复合体的高级结构和功能。
1.3关键亚细胞水平事件调控干细胞多能性
研究内容：多能干细胞命运维持、自我更新和定向分化过程中的细胞器功能变化、组分重塑、代谢变化及相关新型信号。
考核指标：阐明多能干细胞命运调控过程中内涵体/自噬体/线粒体等细胞内膜系统膜转运、线粒体离子信号、能量代谢通路及产物等3种以上关键亚细胞水平事件的特点；发现上述事件调控细胞命运、介导新型核质作用模式的3-5个新机制，明确其生物学意义。
2.组织干细胞的获得、功能和调控 2.1 组织干细胞功能亚群与疗效评估
研究内容：间充质干细胞、造血干细胞的异质性及功能亚群的分子标记、调控机制、功能特性及疗效评价。
考核指标：鉴定不少于3种干细胞功能亚群的分子标记体系和功能特征；解析不少于3种功能亚群形成的关键调控因子和机制；建立相应干细胞功能亚群的分离、鉴定与扩增体系；结合非人灵长类动物模型评估上述干细胞功能亚群的治疗效果。
2.2 再生中的干细胞命运调控及意义
研究内容：组织器官损伤及修复过程中，不同细胞类群的属性转换和命运决定机制及其对组织再生的作用。
考核指标：建立1-2项多谱系同步在体示踪技术；建立1-2种人源化动物模型和1-2种可诱导式组织损伤模型，能实现局部以及大面积损伤并诱导细胞属性转换。揭示微环境中细胞及相关因子调控细胞属性转换和干细胞命运的1-2项新机制。阐明细胞应答损伤微环境信号的1-2种分子机制。
2.3 心脏再生和修复的新策略
研究内容：结合心脏再生模型和微器官，揭示心脏再生和修复的机制，建立心脏修复的新策略。
考核指标：筛选5-7个能促进心脏微器官形成、模式动物心脏再生和修复的化学小分子、关键因子和基因，并揭示其作用机制；结合非人灵长类模型，建立1-2项以动员心脏干细胞、体内高效转分化或心肌移植为基础的心脏再生修复新策略。
2.4 器官损伤状态下炎症微环境与间充质干细胞相互作用及演变特征
研究内容：结合临床标本，研究肝脏、肾脏的纤维化或硬化过程中间充质干细胞与炎症的交互作用及对疾病进程的影响。
考核指标：建立2种以上标记和评价内源性间充质干细胞 3 的体系，明确间充质干细胞与炎症的交互作用及动态变化特征；揭示6-7种以上微环境组分调控间充质干细胞演变，以及间充质干细胞促进修复的机制；形成3种以上治疗肾脏、肝脏纤维化或硬化的新技术。
3.干细胞定向分化及细胞转分化 3.1干细胞异质性及命运决定的调控网络
研究内容：干细胞早期分化中单细胞水平异质性及命运调控的关键机制。
考核指标：从单细胞分辨率解析多能干细胞体内外分化过程中基因表达及其表观遗传学调控的异质性；结合统计学发现1-2项调控多能干细胞分化和早期胚层发育的新机制；建立重要的表观遗传修饰酶、RNA结合蛋白和RNA的互作网络及调控细胞命运的一般性模型。
3.2 原始生殖细胞发育和分化的调控
研究内容：原始生殖细胞的关键调控因素及在生殖细胞特化过程中的作用。
考核指标：建立灵长类和小鼠原始生殖细胞体外分化体系；发掘3-5个以上精确调控灵长类和小鼠原始生殖细胞特化、干性维持、自我更新、分化和命运决定等过程的新转录因子和表观 4
遗传调控因素；结合新发现，优化人工配子的体外获得方案，结合生殖系统疾病模型验证人工配子功能。
3.3 人血液系统细胞分化图谱
研究内容：人正常及病变血液系统的干细胞分化图谱。考核指标：结合多谱系标记和单细胞分析等，构建人正常造血系统及2种以上恶性血液肿瘤干细胞的单细胞水平转录组、蛋白组与功能组学分化图谱；揭示3种以上分化节点细胞亚群的生物学功能及其调控机理；建立正常及病变血液细胞的单细胞水平鉴定标准。
4.干细胞移植后体内功能建立与调控 4.1 干细胞的示踪及评价
研究内容：大动物干细胞多模示踪技术及动态评价体系。考核指标：建立3种以上可用于大动物活体多模示踪的人多能干细胞系；开发能示踪外源性和内源性干细胞及评价细胞功能的新技术各2-3项，至少各1项可用于临床；结合大动物模型，明确2-3种细胞移植后的存活、迁移、体内分布和功能重建情况，以及1-2种内源性干细胞的调控和动员机制；新发现影响细胞治疗效果的因素3-4项。
4.2 人特定神经元亚型获得及移植
研究内容：特定谱系人神经元亚型获得及长期安全性和有效性评价。
考核指标：结合与疾病治疗相关的特定神经元亚型及其关键调控因子，建立3种以上神经谱系报告系统和谱系示踪系统；建立人多能干细胞向3种以上特定功能神经细胞亚型的高效分化体系及质控标准；结合灵长类模型，揭示特定神经元亚型对神经修复和重建的意义。
5.基于干细胞的组织和器官功能修复 5.1基于干细胞的器官芯片
研究内容：基于干细胞的肝、肾或胰等人器官芯片及应用。考核指标：基于干细胞，建立2种以上具备生物传感和关键功能的重要人体类器官；建立2种以上的单个人体器官芯片系统，实现类器官仿生3D动态培养和多维度、高通量筛选；建立1-2种复合性人体器官芯片系统，模拟人体器官相互作用，并进行验证。
5.2基于工程化微环境的干细胞规模化培养系统
研究内容：结合微环境仿生建立干细胞规模化扩增和分化体系，规模化、自动化、智能化制备功能细胞。
考核指标：遴选适合干细胞培养的新型材料，针对造血干 6
等3类干细胞，确定干细胞规模化扩增的物理学和生物学条件；明确干细胞大规模培养过程中多能干细胞的性状及其特点，揭示胞外信号感应体系、转录、表观遗传、代谢和功能等至少4个方面的适应性变化及调控机制；建立2-3类干细胞规模化扩增的技术参数、操作规范和质量控制标准，扩增干细胞，满足临床应用要求；建立一体化实现规模化诱导分化和功能细胞获取的技术系统，实现自动化、智能化。
5.3 干细胞来源外泌体调控重要组织及器官功能修复 研究内容：干细胞外泌体对溃疡创面、脑与脊髓等的修复及机制。
考核指标：分析3类以上干细胞外泌体的成分，揭示外泌体形成与分泌的机制；发现2-3种外泌体在体内作用的靶细胞及靶细胞的应答机制，阐明其促进组织细胞再生、逆转细胞衰老的机制；评价其用于治疗的安全性和有效性；建立规模化生产性能稳定的干细胞外泌体的技术体系，形成行业标准规范；获得1-2个临床研究备案批件。
6.干细胞资源库
6.1 干细胞制剂及应用的标准化
研究内容：依托临床级人多能干细胞资源库建立干细胞制
剂关键技术及标准。
考核指标：建立快速获得HLA单倍型纯合多能干细胞的新技术；建立临床级多能干细胞分化及其他途径获得神经细胞、心肌细胞、间充质干细胞及血液细胞等4类细胞的标准化方案和质控标准，能为临床研究及多中心试验提供具有可比性的所需细胞类型；实现规模化扩增，形成4种干细胞制剂；针对神经、生殖系统的2-3种疾病，建立干细胞治疗这些疾病的标准化方案；按国际ISO规范建立细胞存储、生产和应用的相关标准，完成细胞存储及制备的国家标准5－10项。
7.利用动物模型进行干细胞临床前评估 7.1干细胞的质量及评价
研究内容：干细胞基因组稳定性及其对神经干细胞质量和功能的影响。利用基因编辑及修饰提升干细胞质量。
考核指标：结合灵长类模型和人多能干细胞分化，发现5种以上调控基因组稳定性和细胞应答的关键因子；阐明3种以上神经干细胞特异的基因组稳定性维持机制和应答特征；揭示1-3个关于基因组稳定性影响干细胞质量和分化的新机制，并通过调控基因组稳定性获得临床级干细胞及其分化细胞。建立系列基因敲除、敲入等基因编辑及修饰的人多能干细胞系。结合脑卒中、中枢神经创伤、神经退行性变等3类人的重大神经
疾病的非人灵长类模型，评价细胞质量以及体内功能重建。
8.干细胞临床研究
研究内容：针对脑外伤、心血管、肾的某一种重大疾病，利用临床级干细胞产品进行细胞治疗的临床研究。
考核指标：针对每种疾病，研制不少于1项干细胞产品并通过国家认可的机构认证；针对每种疾病进行系统的安全性和有效性评价，并获得可支持进入临床研究阶段的临床前研究数据；在通过伦理评价的基础上，开展示范性的干细胞临床研究，建立干细胞、前体细胞或功能细胞移植治疗重大疾病的3种以上标准化方案。
特别要求：干细胞临床研究必须在国家卫生计生委和食品药品监管总局公布的备案干细胞临床研究机构中开展。
8.1 脑外伤后的干细胞精准移植治疗临床研究 8.2 心血管系统某种疾病的干细胞治疗临床研究 8.3 某种肾疾病的干细胞治疗临床研究
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