医院制剂产品GMP验证初探

第一篇：医院制剂产品GMP验证初探

【关键词】 医院

摘要：目的：提高医院制剂室产品的质量。方法：本文通过对验证的内涵、意义、具体做法及验证的组织实施等讨论，将所得数据进行统计学处理。结果：说明验证是药品生产中GMP的基石。结论：GMP是提高制剂产品质量的重要保证。

关键词：医院制剂；验证；GMP；质量保证

Validation the GMP of Hospital Medicinal Drugs Preparation

Abstract: Objective: Improving the quality of medicinal drugs preparation in the hospital.Method:By discussing the connotation, sense, material modusoperandi and actualization of validation, this paper processes the gained data in a statistical way.Result: validation is the base of GMP in medicine producing.Conclusion: GMP is an important guarantee to improve the quality of medicinal drugs preparation.Key words: Hospital medicinal drugs preparation；Validation；GMP；Quality guarantee 为了保证供给使用的药品安全和有效，国家医药总局、各省卫生厅先后颁布了《医院制剂规范》、《检验标准》、《中华人民共和国药典》《药品管理法》来规范和约束各个生产企业的产品质量。美国于1962年发布了世界上第一个GMP（药品生产质量管理规范）。随着实施GMP工作的深入，药品质量管理专家发现仅靠强化工艺监控和成品抽样检验难以保证药品质量。为此，1976年美国FDA开始强调验证，1978年公布的《药品工艺检查和验收标准》中对工艺验证进行了定义，在1987年发布了验证的第一个指导性文件《生产工艺验证总则指南》。我国第一个GMP（1988年版）也提到了验证，但真正重视并对验证进行首次定义是在GMP（1998年版）中。作者认为与前两版GMP比较，GMP（1998年版）大大的提高有两个方面：①认识到验证的重要性，从而将验证单独列为一章；②质量观念已由“只凭检验合格单判断成品合格”更新为“成品合格是生产过程中各种生产行为合格的综合表现”。生产过程中各种行为的控制又与验证密切相关，因此本文就验证的定义、意义、验证的组织实施及验证过程中值得注意的几个问题对验证在药品生产企业中施行GMP的重要性进行讨论。验证的定义

在GMP（1998年版）中验证的定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动”。从验证的定义可以看出，验证是一系列活动，经过这一系列活动能够证明药品生产中的任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果，而且在开展这一系列活动的过程中，必须进行记录形成文件，作为药品生产单位进行这些活动的证明，供药品监督管理部门进行检查。因此，验证是有计划的，按验证方案进行实施的，有验证报告记录的，能证明验证对象处于受控状态，能始终如一地达到预期结果的一系列活动。验证的意义 [!--empirenews.page--] 在药品制剂生产中进行验证主要有以下三个方面的意义。

2.1 验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证，过去，产品的质量控制主要通过对中间产品及成品的化验和检查，但是没有验证的情况下，对产品进行质量控制时存在以下问题：①样品的规模有限；②对一个样品所能进行的化验项目有限；③试验本身的灵敏度有限。所以仅对中间产品及成品的化验和检查是几乎不会为产品提供质量保证。例如：有一批药品数量为30万粒，其中有10%的药粒含量不合格，为标示量的94.0%（国家药品质量标准要求含量为95.0～105.0%），而其余药粒的含量均为100.0%，现从这40万粒药品中随机抽取10粒，根据医院制剂自控标准（含量为97.0～103.0%）进行含量检验，经过理论计算，这批药品根据企业内控标准判定为不合格的概率为1.63‰。换句话说就是以较法定标准高的制剂内控标准为依据，这批药品有99.84%的概率销售到临床，实际上送到患者手中的却有10%的是不合格产品。因此，笔者认为，这也是国家药品监督管理局为什么在GMP（1998年版）中强制要求对产品的生产工艺及关键设施、设备进行验证的原因。

2.2 验证可以提高本单位的经济效益和社会效益。开展验证活动虽然预防性费用增加，但是可以大大降低检定鉴证费及内外部失误费。因为一个经过验证的，并且对其所有变量都能控制的工艺，在理论上是没有必要对中间产品及成品进行检查化验的，也很少会产生不合格、经过验证的工艺保证了所有临床用药产品都是合格的，因此也不存在不良反应。验证又可以通过优化工艺来达到降低产品生产成本的目的。例如：丸剂生产工艺的最终混合工序，验证前采用的是混合15min，经过验证发现，混合10min时颗粒的均匀性及其它质量指标就已经达到了要求，因此经过验证后，混合时间可以优化为10min，与原来相比使混合时间缩短了三分之一。

2.3 验证活动也是符合药品监督管理部门的要求，使药品生产单位易于通过药品监督管理部门的检查。在国家药品监督管理局发布的《药品GMP认证管理办法》第二章中规定的申报资料就有“药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备验证情况和检验仪器仪表校验情况”这一项，同时在药品GMP认证检查项目中有关验证的关键项目有三项。由于新药和仿制药品生产的申请及药品异地生产和委托加工的申请均与药品GMP认证联系在一起，医院制剂室要在激烈的竞争中立于不败之地就必须通过药品GMP认证，而根据药品GMP认证检查评定方法规定，要通过药品GMP认证，不能有关键项目不合格存在。因此医院制剂室在申请药品GMP认证前，首先必须对生产工序、关键工序、主要设备等进行验证。验证的组织实施

3.1 验证的组织机构：由于制剂室的药品大部分都是本院协方是历代名医的结晶设及的临床科室比较多所以必需建立验证委员会或兼职验证机构。根据各医院的具体情况建立常设的兼职验证机构。由药剂科主管制剂室主任和负责质量的副院长、医政科科长担任这个机构的总负责人，委员包括临床药学、、检验室、器械科、中、西药库等管理部门的部份人员。这个机构的工作包括制订验证计划、审批验证方案、监督验证方案的实施、验证结果的临时性批准及验证报告的审批。[!--empirenews.page--] 3.2 验证的实施 ：根据验证对象的不同，验证的一般步骤为：①由药剂科制剂室提出验证项目和计划和具体方案上交验证经兼职验证机构审查后由验证总负责人批准；②验证小组组织验证方案的实施。验证过程中值得注意的几个问题

4.1 验证计划的制订过程中要考虑医院制剂室待验证工艺的每一个重要要素的属性认定顺序，应该按照仪器校准、检验方法、重要的支持系统（包括HVAC、蒸汽、工艺用水、压缩空气、排水等系统）、操作人员的素质、原辅料和包装材料、设备、设施、制剂场所和产品设计的顺序来进行属性认定。因为工艺的某个要素不合格可能导致整个工艺验证的失败，即使工艺验证成功，在进行工艺的要素属性认定时某些要素如主要设备、原辅料和重要的支持系统等发生改变，对整个工艺也要按要求进行改变性再验证。所以在制订验证计划的过程中要充分考虑到这一点，以保证在最短的时间以最经济的方式顺利通过工艺验证。

4.2 在制定验证方案的过程中，需要根据产品和工艺开发的资料来确定哪些是影响产品质量的中间产品，而这些中间产品的合格范围要按照经验或通过试验来确定。在常规生产过程中，只对其中某些中间产品的某些项目进行检验，而在验证过程中应该对影响产品质量的全部中间产品及其项目进行检验，以获得足够的数据来证明工艺能达到预期的目的。例如，在普通湿法制粒的生产工艺中，常规生产过程中仅需对颗粒进行检验，而在验证过程中还应对混合后的粉末的含量均匀度、干燥过程中颗粒的水份等进行检查；常规生产时对颗粒检查含量、水份等项目，但在验证过程中还要做颗粒含量均匀度、筛分析、密度等检查；常规生产时对水丸溶出度检查是每批一次，而验证时则可以每2h做一次；常规生产时药丸的外观检查取100粒，但在验证过程中则可以取200粒进行外观检查。我们只有对生产过程中的中间产品进行细致的分析后才能有足够的证据证明生产工艺中影响产品质量的变量并找出这些变量的合格范围，进而为以后的常规生产定出控制措施，达到验证的目的。

4.3 验证的职责宜明晰。在确定验证组织的同时宜明确各部门的工作职责范围从而使各部门高效迅速地完成各自相应的验证工作。为了保证工艺验证顺利高效地进行，各部门要各尽其职。

综上所述，验证是GMP的基石，验证就是提供了高度保证的硬件、软件及其评估，即在完善有效的控制条件下（包括人、机、料、法、环境等五大变量）所生产出来的产品的质量（制造质量）是产品预先设计的质量（设计质量）。

第二篇：产品工艺验证GMP审计

模版3：产品工艺验证审计

编写说明：

1.本模板适用于药品生产企业工艺验证的审计。

2.建议企业每年对每个剂型至少抽取1－2个风险性较高的品种按照本模板进行工艺验证审计。

3.一份记录表格仅适用于一个产品的审计。

4.所有品种的审计出具一份审计报告。

5.审计结论应能够反映出企业工艺验证的整体状况，并给予明确的结论。

基本信息

审计对象：

剂型名称规格

审计日期：

审计小组人员组成：

姓名：部门

审计主要内容清单：

1、产品情况

2、质量标准情况

3、验证方案和报告

4、验证记录

5、检验结果

6、再验证

其它：_____________

审计结论：

经对上述内容进行审查，该产品工艺验证………。

一、基本情况简介

二、主要问题及其风险评估

主要问题：

经过对上述问题的综合评估，本企业的质量部门在质量管理体系以及对产品的质量和安全方面存在风险如下：

三、整改建议和跟踪检查结果

包括对存在问题的整改建议、整改时限建议，跟踪检查等内容。

四、审计小组成员签字

第三篇：2014新版GMP验证计划

为贯彻GMP宗旨及公司相关文件要求，确保生产工艺稳定及产品质量，对与产品质量有关的公司所有剂型的生产工艺和检验方法，厂房设施、设备等的进行验证和主要生产设备、容器等的清洁进行验证，而制定本验证计划。

一、验证原因：

1、按公司验证管理文件规定到期的工艺、设备及设备清洁进行强制性再验证。

2、对新增的生产设备进行首次同步验证。

3、对制水系统进行验证。

二、验证目的：

1、评价现行的产品生产工艺系统能否稳定地生产出符合质量标准的药品。

2、工艺验证以工艺的可靠性和重现性为目标，在现行实际生产设备和工艺条件下，用试验来证实生产工艺流程和控制技术参数能够确保产品质量。

3、清洁验证是证实所用清洁方法的有效性、可操作性、可靠性及重现性，证明经清洁后的设备、容器、工器具上残留物的含量和微生物限度能够达到规定限度的要求。

三、验证范围：

公司所有剂型的生产工艺和检验方法验证，厂房设施、设备等的验证和主要生产设备、容器等的清洁验证。

四、验证进度及分工：

2014验证计划时间安排及进度以附表为主。

五、组织机构及其职责：

生产部：起草各验证项目计划；组织编写、实施验证方案；收集验证数据、记录、信息；编写验证报告。

质量部：对验证项目计划、方案、数据记录、报告审核和批准；协调、监督、检查验证项目的实施；颁发验证证书；整理保存验证资料。负责验证过程的取样、检验、测试、监控；对检测方法进行技术指导；对验证方案、报告进行审核；负责检验系统的验证工作。

工程部：确保验证过程的设备、仪器的调试、校正，保证验证设备的完好性并提供有关技术支持；参与设备清洁验证的方案审核，负责厂房设施、设备的验证工作。

办公室：负责组织人员验证文件的培训。

七、验证原则及总体要求：

1、对验证过程的管理遵从GMP及公司有关验证文件的要求，验证资料的编写可参考《中药生产验证指南2010版》。

2、各部门将本计划认真落实安排，负责按公司验证文件要求组织实施各自计划，确保验证任务高质量按时完成。

3、由牵头部门负责起草的验证方案，必须经验证小组长签字，公司领导批准后方可实施。

4、根据验证结论对相应的验证SOP、工艺规程以及管理文件进行及时修订、补充和完善，以保证验证结果与SOP、工艺规程以及生产记录的填写相一致。

5、为防止本计划落空和敷衍了事，由各分管职能部门（生产、质量、工程部门）负责按进度考核。

附件：验证计划时间进度表

第四篇：新版GMP验证学习心得（范文）

新版GMP验证学习心得

2010年修订版GMP规范已于2011年3月1日起执行。公司非常重视对员工的培训，六月底我公司面临10版GMP认证，正好四月份中国药品监管信息网在我省举办GMP培训，公司拿出大量资金派一部分人员参加学习，我有幸被公司派去西安（4月11号到4月14）参加中国药品监管信息网组织的新版GMP培训，通过这次学习我个人有如下的几点体会。

一、2010年修订版的GMP规范，篇幅增加了很多，就其内容来说，确实有不少是在学习国外GMP规范后推出的新理念，包括有：引用了质量风险管理、对人员设施设备的要求及质量回顾分析、并具有独特的中国式GMP增加诚信等。

1、对于药品生产管理人员的要求。这些在GMP认证的参考书及认证检查条款中都有很明确的要求，这次就是更明确的写入了GMP规范的条文中。人员的要求也大大的提高，对人员培训对我们公司来说是迫再眉节，提供人员素质和自律意思是现在我们应该首要做的。此外，还增加了最近推出的质量受权人的概念和具体要求。

2、文件管理部分，虽然划分为标准、记录两大类，其中标准包括：质量标准、管理文件、操作;记录包括：过程、台帐、凭证几大类。但是其内容，无不是过去GMP认证检查中反复提到的问题。所以，只是过去GMP认证检查的具体要求纳入GMP规范中，以此来对执行GMP有更明确的要求。

3、质量控制中关于QA的定义也是做更全面的要求，我感觉是QA的任务担子更重，要加强对新版GMP的认识和理解，加强对现场QA人员更细致的培训让能更好的监督控制生产中出现的问题。

4、还有就是新版GMP引用了质量风险管理，这是在98版上面没有的。比如一个很小的问题通过风险分析、评估有可能就上升到关键问题，所以新版GMP的执行不能像是98版一样只停留在纸上，更多的是要实际和文件记录等要相同，这样才能避免出问题。

二、强化了对软件的要求。2010年修订版GMP规范对软件的要求被提到了非常高的高度。强调了GMP实施中的前后一贯性、连续性和稳定性。2010年修订版的GMP规范贯穿了确认与验证方面的具体要求，其中第183条第一款明确要求确认和验证应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录。

三、重视培训：培训也要成为一个系统。培训方案要系统化，对每个岗位安排不同科目的培训，强调实践培训、评估和考核。而不是像有的培训方案那样，培训每季度搞几次，分内训和外训，外训费用多少......，目前存在的最大问题是培训到什么程度算合格。专家举例说，一个化验员的培训计划，就像一个大学生报到第一天就知道大学四年要学什么课程，这就是一个系统的培训方案。

四、新版GMP里面对硬件的要求在原98版上面又有所提高，当从厂房设施设备的分区专门提出设计和布局的要求。对设备的选用更先进更自动化。能达到新版GMP的要求的基本设施的话更能保证我们在生产过程中出现更少的问题也保证我们生产出符合质量要求的药品。此次培训我们主要讲的是验证部分。工艺验证是指从工艺设计阶段到商业生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始终如一的传递到优质产品中的科学证据。对已经上市的产品则直接执行持续工艺核实这一阶段的工作。制作商应该保持持续的信息收集和对工艺的定期评价，以发现常见的工艺变异情况，进而增加对工艺和变异的理解，评价和控制工艺参数，并建立科学的参数评价方法，在商品生产这一阶段

内做到对工艺的逐步改进（如缩小参数范围等）。在此阶段如发现有重大变异或工艺有较大改动，而现有数据不足以进行分析时，可以回到工艺设计或工艺确认阶段。

提出的建议：

1.试验批量：商品正式流通时的生产批量

2.方案设计：取消关键参数的概念，扩大了考察面积，希望药品生产企业能够对工艺全面的重视，取样频率和监控参数必须结合风险评估和统计学分析再做出决定。取消最差条件的概念，工艺确认应在生产可能遇到的真实情况下进行，不建议人为创造极端情况。

3.结果判断：所有的决定应该建立在足够的数据基础上，这些数据可以来自于产品生命周期的全过程，并且需要通过统计学家或受过专业训练的人员进行科学的统计学分析。

4.放行标准：必须在工艺性能确认所收集到的数据进行完整的统计学分析、验证报告得到审批后方可放行，不建议同步放行。

5.药品上市条件：在正式上市流通前必须完成工艺确认，向食品和药物管理局证明工艺是稳定的。而工艺确认阶段的结束标志则由制造商自行决定。（也就是说工艺确认应该进行多少次的商品批量试验而认为收集到了足够的数据，是由生产企业决定的）

6.监控要求：在上市的初期阶段应保持一段时间高频率多项目（与工艺确认时期相同）的监控，直到有足够的数据来进行统计学分析保证工艺的完全可靠，才可以通过定期对工艺评价来调整监测项目。

以下内容是学习培训讲义和2011工艺验证指南的收获。

8、设备要求：对所使用的机械和电子设备必须有书面的计划来保证校准能够如期完成，以保证设备符合原有的设计要求。

9、抽样要求：1.样品必须代表接受分析的批次；2.抽样方法必须产生统计学置信度；3.批次必须符合其预设规格。

10、产品质量回顾：通过定期对产品质量回顾来确定工艺变更的合理性。这里的产品质量回顾是对有关产品质量和制造经验的信息和数据进行定期的审核。通过产品质量回顾可以将工艺的影响不断的反馈至产品质量上，从而开展对工艺的维护。

方案中的决策标准应包括：所用的统计学方法描述，和偏离数据的处理方法。偏离数据不得随便舍去。

11、持续工艺验证

本阶段的目标是：在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态。收集和评估关于工艺性能的信息和数据，发现变异，提前预防和防止问题。在日常的持续工艺验证中，收集与产品质量相关的数据进行趋势分析，（分析所用的统计学方法，数据收集方案由经过统计学工艺控制技术方面训练的人员制定），并定期根据分析结果对工艺进行评估。

工艺变异的来源：缺陷投诉，不合格品的调查结果，工艺偏移报告，工艺产率差异，批生产报告，原料报告，不良事件报告。这些变异应定期评价，并相应的对监测做出调整。生产工艺的变更，必须建立在所收集的变异或数据的统计学基础上，并在实施前由质量部门进行审批。如变更对产品质量有重大影响的需要回到工艺设计或工艺确认阶段进一步收集数据，并正式通知食品和药物管理局。同样，厂房设施的状态必须通过日常检查，校准进行维护，相关数据定期评估，以确定是否应该重新确认，维护和校准频率应给予评估所得到的反馈予以调整。

应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

最后，新版GMP规范的执行，最终要求的是全面、细致、周到的执行和实施。工作态度、能力和素质，是执行GMP规范的前提性的要求。我们不仅仅会生产操作，更多的是要在思维和技术、生产的软件、软体方面跟上制药发展的要求。最主要是提高人员素质和个人意识，才能更好的执行新版GMP。才能生产出质量合格的药品、让老百姓买到货真价实的药。感谢公司给了我这次学习的机会，在今后的工作中我要将自己学习的东西运用到实际的工作中去。

第五篇：新版(2010年版)GMP验证培训资料2

第九十三条的理解

*绿色准用标签：表明本次校准结果符合规定要求，可在至下次校准日期前使用。*红色禁止使用标签：校准结果有一项以上参数不符合规定或因故障暂时停用。

*红绿限用标签：表明仪经确认虽有个别量程超出允许差范围，但不影响使用要求，按规定仅可在限定的范围内使用。

*准予使用标签：该仪表只进行安装前一次进行校准，准予使用。在故障或损坏使予以更换，更换前执行校准检查。

第九十四条 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。*新增条款

*根据计量管理基本原则，强调不得使用失效失准的设备仪器。

第九十五条

在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。*新增条款

*针对新增的自动或电子设备提出了相关的管理要求。

-水是最广泛使用的物质/原辅料

-用于生产、加工、配制、清洁和质量检验-具有独特的化学性质

-能溶解，吸收，吸附，悬浮各种化合物和污染物-在制药业，必须分级管理和使用

-水是一经需要则立即使用

*无法在使用前按批检验并放行，因此必须保证在其需要时既符合质量标准。-关注点

*微生物污染（生产、储存、配送）

第九十六条

制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及要求。制药用水至少应当采用饮用水。*完善条款

*根据98版规范第七十一条的有关内容修订时拆分为第九十六条、第一百条等二个条款进行编写。

*规范制药用水质量标准的基本原则，明确生产用水选择的依据为《中国药典》。

*98版第七十一条 根据产品工艺规程选用工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检测、检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。

第九十七条

水处理设备及设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。*新增条款

*将98版规范第三十四条的有关内容修订时拆分为九十七条、九十八条、九十九条、一百零一条等四个条款进行编写。

*对原条款仅规定制药用水系统防止微生物污染的控制扩展到制药用水达到相关的质量标准，包括物理和化学指标、微生物指标。同时基于验证状态维护的理念，明确制药用水系统运行不能超出其设计能力的要求。

第九十九条

纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。

*完善条款

*将98版规范第三十四条的有关内容修订时拆分为第九十七条、第九十八条、一百零一条等四个条款进行编写。

*基本延续原条款关于系统防止微生物滋生和污染防范措施的要求，并对防止污染的措施提出了建议要求。

*80℃以上易产生铁锈红，而且国外没有80℃以上或4℃以下的例子。采用欧盟的规定。

第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。*完善条款

*根据98版规范第七十一条的有关内容修订时拆分为第九十六条、第一百条等二个条款进行编写。

*增加了对原水水质监测的要求。*原水是指企业自制饮用水的水源。

第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染到达警戒限度、纠编限度时应当按照操作规程处理。

*完善条款

*将98版规范第三十四条的有关内容修订时拆分为第九十七条、第九十八条、一百零一条等四个条款进行编写。

*在工艺用水的管理当中引入了“警戒限度”、“纠编限度”的概念，系统地结合了质量回顾和编差控制的理念。

第一百零一条的理解：

*警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠编限度，需要引起警觉，可能采取纠正措施的限度标准。

*纠编限度：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

《物料与产品》 修订的原则

*GMP的目的就是防止物料与产品的污染、交叉污染和混淆： *物料与产品是GMP的控制对象：

*物料与产品管理是生产管理与质量管理的有机接口。

第一百零二条 药品生产所有的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定

*完善条款

*

1、根据目前部分物料的质量标准的现状，在修订时，考虑GMP与药品相关法规的关联性，将原“物料应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或它有关标准”变更为“应符合相应的质量标准”。

*注：响应的质量标准既注册标准：包括国家标准、省级标准、企业标准、药品标准、药包材标准、食品标准。

2、药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求（包括胶囊上的印字油墨）

3、将“进口原料药应有口岸药品检验所的药品检验报告”修改为“进口原辅料应符合国家局的《药品进口管理办法》《进口药材管理办法（试行）》《生物制品批签发管理办法》。

4、进口与药品直接接触的包装材料应符合国家进口与药品直接接触的包装材料相关的管理规定（直接接触药品的包装材料和容器管理办法）。

第一百零三条 应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、混淆和差错。

物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。

*完善条款

*根据98版第三十八条对物料管理的流程控制条款，对物料管理关键环节提出文件化要求。*明确物料管理关键环节操作还应建立质量记录，便于质量追溯。DSCO1550 第一百零三条:

1、管理的要求: 建立并执行操作流程,并记录.2、管理流程: 接收、贮存、发放、使用和发运等关键环节进行控制(全过程).3、管理的目的: 四防:防止污染、交叉污染、混淆和差错.第一百零四条: 更应当进行质量评估,并经质量管理部门批准后方可采纳.完善条款 完善条款

根据98版规范第四十一条有关供应商管理的条款,根据对供应商管理控制要求,修订时在原条款基础上,明确质量管理部是确定供应商的主要责任部门,同时增加对进行供应商质量评估的要求.第一百零四条: 物料供应商的确定及变更管理要求:

1、对全部物料供应商的确定及变更应当进行质量评估.注:质量评估:对质量进行评价和衡量,必要时进行现场质量审计.物料供应商的现场质量审计是指采购企业对供应商(生产商或经销商,尤其是生产商)进行现场审查和评价,也即是搜集证据,查明事实,对照标准,做出好坏优劣的判断,最终写出现场质量审计报告.2、审批部门:可以质量管理部门批准,也可以质量管理部门审核,质量负责人批准.3、审批程序:批准后方可采购.第一百零五条:

1、物料和产品的运输过程必须保证物料和产品的质量

2、物料和产品的运输过程控制应包括:运输工具、装载方式、装载数量、温度控制、运输时限、运输注意事项、偏差处理等.3、对运输条件有特殊要求的物料和产品是物料运输管理的重点和难点.(1)运输低温冷藏药品必须使用冷藏运输车或相应的冷藏设施设备,保持冷链运输,要采用一定的方式对冷藏运输车或相应的冷藏设施设备进行确认,以确保其质量.(2)

运输中药提取药,空心胶囊等对温度比较敏感的物料企业也应根据实际情况,采取相应的措施,采用温度指示卡,温度计进行监测.4、物料的运输如果由供应商负责,在质量协议中应当明确运输要求.第一百零六条

1、应制定原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收操作规程.注:印刷包装材料

指具有特定式样和印刷内容的包装材料,如印安铝箔、标签、说明书、纸盒等.2、所有到货物料的检查要求:(1)检查小范围:所有到货物料均应检查.(2)检查内容和目的:名称、数量、外包装标签内容(应符合24号令第十九条的规定)、外包装质量、数量外包装卫生状况不佳,应当进行外包装清洁.(3)确认物料供应商及供应货品种已经质量管理部门批准.3、对检查的异常情况进款进行处理:必要时进行外包装清洁, 发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题(如运输温度不符合规定、标签的问题)应向质量管理部门报告并进行调查和记录.4、记录:每次接收均应有记录,记录至少包括条款规定的八项内容.通常供应商交货单和包装容器上所注物料的名称应和企业内部所用物料名称一致.企业内部所用物料名称如和包装容器上所注物料的名称应和企业内部所用物料名称一致.企业内部所用物料名称和包装容器上所注的物料名称不一致(外文转为中文),应记录.第一百零七条 物料接收和成品生产后应当及时按照待验管理,直至放行.完善条款

1、待验管理:对待验物料和成品的质量状态标示、贮存位置、贮存条件按规定要求进行有效管理.2、待验的时限:公检验合格还应处于待验状态,只有按本规范第二百二十九条的规定批准放行后才可以转为合格状态.3、关于状态转移:(1)状态标识的转移;(2)计算机控制状态的转移.4、需要仓库储存的中间产品、待包装产品也应按本条款执行.第一百零八条

1、贮存方式的依据:质量标准规定的贮存条件的要求、物料和产品的性质及类别、包装的密封性.具体贮存方式应从实际出发.如:挥发性物料应注意避免污染其它物料.固体、液体物料如有交叉污染的风险,应分开储存

2、贮存方式的规定:每一个品种应有序分批贮存.3、发放及发运的原则:应符合先进先出的近效期先出的原则,近效期先出优先.4、98版GMP第四十三条中有关净药材储存管理的要求,调整到附录五:中药制剂有关章节中.第一百零九条 新增条款

1、使用计算机化仓储管理的,应制定相应的操作规程.2、计算机化仓储管理的操作规程,必须包括防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错的内容.3、使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出.注:相关的信息是指包括质量状态,所在货位,名称、代码、规格、批号等内容

第一百一十条 应制定相应的操作规程,采取核对可检验等适当措施,确认每一包装内的原辅料正确无误

1、应制定核对或检验的操作规程,确认每一包装内的原辅料正确无误

2、核对或检验可采取的方式: a、对供应商严格的控制,并对每一个包装的标识进行核对;b、近红远虑鉴别检测:红外检测(可以配料称量时取样)等方式.c、建议生产注射液每一包装均应进行物理或化学检测.d、按药典规定的鉴别方法取样个和鉴别检查.第一百一十二条 新增条款

1、标识内容:至少标明本条款规定的内容.2、标识方法:(1)对于原辅料合格、不合格和已取样质量状态标示,通常要求进行逐个包装标识.(不是最小包装)(2)对于待验的状态可以按托板或货位进行标识

第一百一十三条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用.1、原辅料批准放行的部门:质量管理部

2、原辅料使用前提条件:(1)已经质量管部门批准放行;(2)原辅料在有效期或复验期内.注:复验期 原辅料、包装材料贮存一定时后,为确保其仍适用于预定用途,由企业确定的需重新检验的日期.第一百一十四条 原辅料应按有效期或复验期贮存.贮存期内,如发现对质量有不良影响的特殊情况,应进行复验.完善条款

根据98版第四十五条有关物料贮存期限管理的条款,修订为: 复验的控制对象仅是原辅料;取消原文”无效期物料不得超过三年,存放时间不过长时要求复验.”的缺乏依据的规定

突出物料的贮存期限为有效期或复验期.第四十五条 物料应按规定的使用期限储存,无规定使用期限的,其储存一般不超过三 期满后应复验,储存期内如有特殊情况应及时复验.第一百一十五条 新增条款:

1、应建立配料操作规程.2、指定人员:应为经过相应的称量岗位操作知识的培训和考核合格后,而确定的人员.3、称量操作前应核对物料的名称、代码、质量状况、数量、包装等.4、核对正确后,进行称量(固体)或计量(液体),整件物料也必须称量,不过按标示量直接记录.5、称量后,逐件好标识(名称、代码、批号、数量及质量状态).第一百一十六条

1、应由他人(其他称量操作人员)原位或其它区域独立进行复核称量(再称一次);在仓储区称量配料室称完后, 进入车间后应由他人再称一次,同时复核名称、质量状态等.防止物料转移过程的数量和质量的变化.2、应有复核称量记录.第一百一十八条 中间产品和待包装产品应在适当的条件下贮存.新增条款:

1、生产过程中的中间产品和待包装产品贮存条件应有规定.应和产品的工艺要求保持一致,确保其质量不发生变化.(空气净化系统如停机,物料间推荐也送风,保持正压,控制温湿度.2、贮存中间产品和待包装产品时,期颐之寿贮存条件(适当的条件)应经过稳定性考察预以确认,贮存条件的确定应有依据。

3、贮存过程不得对中间产品和待包装产品产生不良影响。（生产过程中，不一定要求生产环境与成品的储存条件。）第一百一十九条 中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少标明下述内容：

（一）产品名称和企业内部的产品代码；

（二）产品批号；

（三）数量或重量（如毛重、净重等）；

（四）生产工序（必要时）；

（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。

新增条款

1、中间产品和待包装产品逐包装或容器均应有明确的标识，通常采用标签，最好内外包装层都有标签，外层包装标签最好不要贴在桶盖上。

2、标签的内容按本条款的规定填写。

包装材料

药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。

药品说明书和标签管理规定（巨令第24号）

第十九条 用于运输、储藏的包装的标签，至少应当注明药品通用名称、规格、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业，也可以根据需要注明包装数量、运输注意事项或者其他标记等必要内容。

注：企业对运输、储藏的包装的标签内容也应进行控制。

第一百二十六条 每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料,均应有识别标志,标明所用产品的名称和批号.新增条款

为防止多品种、多规格产品同时包装,设置合理的标识,增加目视管理的要求,防止差错的发生.标识可以采用托板卡、货物标签等方式,标明所对应的产品的名称和批号.标识可以采用其托板卡、货物标签等方式,标明所对应的产品的名称和批号.第一百二十九条 成品的贮存条件应当符合药品注册批准的要求.新增条款

增加对成品贮存条件的要求,强化企业依照产品注册标准要求进行生产和成品贮运管理.1、成品的贮存条件应符合药品注册批准的要求.2、除另有规定外,贮藏项下未规定贮藏温度的系指常温(10～30℃).第一百三十条 完善条款

1、麻醉药品、精神药品的验收、贮存、管理按2005年国务院的<<麻醉药品和精神药品管理条例>>执行.2、医疗用毒性药品(包括药材)的验收、贮存、管理按1988年国务院的<<医疗用毒性药品管理办法执行>>.3、放射性药品验收、贮存、管理按1989年国务院<<放射性药品管理办法>>执行.4、药品类易制毒化学品验收、贮存、管理按2010年卫生部<<药品类易制毒化学品管理方法>>(卫生部第72号)执行.5、易燃、易爆和其它危险品的验收、贮存、管理按2008年全国人大的<<中华人发共和国消防法>>执行

注:9类易燃、易爆和其它危险品.6、蛋白同化制剂、肽类激素验收、贮存、管理应执行国家有关的规定国务院2004年发布的<<反兴奋剂条例>>的规定.第一百三十二条 不合格的物料、中间产品、待包装产品成品的处理应经质量管理负责任人批准,并有记录.完善条款

1、批准:质量管理负责人的主要职责并未具体规定负责不合格处理的批准,将不合格物料及产品处理的审批权定为由质量管理负责人负责,体现对不合格品处理的高度重视.2、记录:不合格物料及产品处理的审批及处理过程的关键信息应有记录.第一百三十三条 新增条款

1、回收:在某一特定的生产阶段,将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部,加入到另一批次中的操作.注:”加入到另一批次中的操作”指另一批次中同一工序的操作.2、回收的程序:(1)质量风险评估:对与回收相关的质量风险进行充分评估.(2)回收需经预先批准:根据评估结论提出是否回收,有质量负责人批准后实施.(3)回收应按预定的操作规程(必须与现行的操作规程保持一致)进行,并有相应记录.3、成品的有效期:回收处理后的产品应按回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期.4、回收小范围:合格的原料药、制剂的中间产品、待包装产品和成品可以回收.第一百三十四条 新增条款

4、返工的范围:(1)原料药可以返工;(2)不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工:只有不影响产品质量、符合相应质量标准,且根据预定、批准的操作规程以及对相关风险充分评估后,才允许返工处理

5、返工的程序: a、对相关风险充分评估;b、风险评估判定标准:返工必须不影响产品质量、符合相应质量标准.c、有经过验证且批准的操作规程进行返工.6、原料药重新加工的程序: a、对相关风险充分评估;b、风险评估判定标准:重新加工必须不影响产品质量、符合相应质量标准;c、有经过验证且批准的操作规程.d、重新加工必须药品注册部门的批准,方可进行重新加工.第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品,质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察.新增条款

提出对返工重新加工或回收生产的成品质量控制的要求.明确要求需要增加额外的质量检验项目,必要时还需要进行稳定性考察,最大程度避免产品 质量风险的发生.回收、返工或重新加工均增加成品质量风险,只是程度不同而亦,要求根据实际生产品实际情况增加额外的质量检验项目,必要时还需要进行稳定性考察(回收不一定做),最大程度控制产品质量风险的发生.第一百三十七条 完善条款

1、建立检查、检验、调查和评价退货质量的操作规程,明确职责、程序和内容.2、退货产品质量控制内容:检查、检验、调查和评价,检查、检验、调查是收集退货质量证据的过程.3、评价考虑的因素至少应包括:药品性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史以及发运与退货之间的间隔时间等因素.<<确认与验证>>的主要内容

一、确认与确认与验证的原则

二、确认与确认与验证的范围

三、确认与确认与验证的类型

四、确认与确认与验证的管理

1、计划管理

2、组织管理

3、实施管理

4、持续管理 第一百三十八条 完善条款

1、明确目的:企业为了证明有关操作的关键要素能够得到有效控制.有关操作:是指可能影响产品质量的厂房、设施、设备、检验仪器及系统、生产工艺、操作规程、检验方法或每每系统等.2、确定范围:企业应当确定需要进行的确认或验证工作.3、确定的方法:确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定.第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。完善条款

根据98版规范第五十八条有关验证实施的要求，进一步提出验证状态保持的理念。验证状态保持的主要手段有： 预防性维护保养（设备）校验（设备）

变更控制（质量保证）

生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）产品问题（质量保证）

再验证管理（质量保证、验证管理）

确认

证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。确认validation 确认提供客观证据（3.8.1）对特定的预期用途或应用要求（3.1.2）已得到满足的认定。（ISO9000）注1：“已确认”一词用于表明相应的状态。

注2：确认所使用的条件可以是实际的或是模拟的。验证

证明任何操作规程（或方法），生产工艺或系统达到预期结果的一系列活动。验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。（98版GMP）验证verifieation 通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定。（ISO9000）注1：“已验证”一词用于表相应的状态。注2：认定可包括下述活动，如： －－－变换方法进行计算；

－－－将新设计规范（3.7.3）与已证实的类似设计规范进行比较； －－－进行试验（3.8.3）和演示；

－－－文件发布前的评审。

验证和确认本质上是相同的概念，确认通常用于厂房、设施、设备、检验仪器，而验证则用于生产工艺、操作规程、检验方法或系统。

厂房、设施、设备的确认包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认，在此意义上，确认是验证的一部分。

第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备、安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。

第一百三十九条 完善条款

保持持续的验证（确认）状态：使验证（确认）对象持续地受控，保持合格状态，未发生漂移。第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记明达到以下预定的目标：

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；

（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续地符合标准；

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按规定的工艺参数能够持续有效地生产出符合预定用途和注册要求的产品。

完善条款

在98版规范第五十七条款的基础上进行了细化，突出验证生命周期的概念与要求。

2010年12月30日的昆明全新生物制药有限公司爆炸案，造成5死8伤，四楼生产车间的各分区隔离、吊顶隔板、通风设施、玻璃窗、生产设施等全部毁坏。

事故发生的当天上午，工厂四楼片剂车间（制粒一组）职工按工艺要求在制粒一房间进行混合、制粒、干燥等过程。事故原因：

1、未进行设计、安装确认：

a.未按防爆车间设计：

b.车间的电器不符合防爆要求：

2、违规操作：在爆炸事故发生前大约20分钟，大约是9点30分，检修人员为了给空调更换初效过虑器，采用了断电措施，停止了空调工作。

3、操作人员在干燥过程中，由于使用电器开关产生电火花，引爆了积聚在烘箱内的酒精混合气体，炸毁烘箱，进而引起火灾。

1、工艺验证目的 保证药品生产过程以正确的方式进行，并证明这一生产过程具有重现性、稳定性和可控性。

生产过程处在严格的受控状态，能够保证最后得到始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

注：严格的受控状态是指规定的批量、规定的原辅料、规定的设备、规定的环境、规定的工艺、规定的人员。

2、前验证 所谓前验证是指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前按照设定验证方案进行的验证。

前验证强调的是期前行为，描述的是一切从零开始的验证，目的是杜绝先天性缺陷。

3、生产工艺前验证的范围：

采用新的产品处方；

采用新生产工艺；

4、常规生产的适用性：常规生产是日常商业化生产，不是小试生产。适用性是指重现性、稳定性和可控性，不是探索或优化工艺。

5、每个批量均进行生产工艺验证。

第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时还应当经药品监督管理部门批准。*完善条款

*依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行确认或验证的要求； *提出必要时经过药品监督管理部门批准的要求。

1、再确认或再验证

所谓再确认或验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过再确认或验证，发生变更或使用一个阶段以后旨在证实其“确认或验证状态”没有发生漂移而进行的再确认或验证。

2、再确认或再验证类型

根据再确认或再验证原因可分以下三种类型。

（1）强制性再确认或验证：药品主管部门或法规要求的强制性再确认或验证；

如培养基拟罐装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次。（2）变更性再确认或验证：发生变更时的“变更”性再确认或验证。

（3）定期再确认或验证：由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，也要再确认或验证。

3、变更性再确认或再验证的范围：影响产品质量的主要因素发生变更，应当进行再确认或验证。

4、按安监、注册的相关规定，必要时，还应当经药品监督管理部门备案或批准。

第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规范和操作规程。*新增条款

*强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程一致性，确保工艺验证的状态的有效控制。*

1、验证的目的之一是确认工艺规程和操作规程的可行性，影响产品的关键的工艺参数必须写进工艺规程和操作规程。

*

2、严格执行工艺规程和操作规程是保持持续验证状态的关键。

文件：GMP概念中的文件是指一切涉及药品生产质量管理全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。*文件系统的作用

*规定、指导生产活动的依据； *记录、证实生产活动的依据； *评价管理效能的依据； *保证质量改进的依据； *员工工作培训的依据

第一百五十二条 文件的内容应与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。新增条款

强调GMP相关技术文件的内容与产品注册资料一致性的要求，并提出可进行产品质量信息可追溯的要求。

1、文件的法规符合性：与药品生产许可：药品注册：药品相法律、法规、规章及相关规范性文件要求一致。

2、文件的作用：有助于追溯每批产品的历史情况是文件的作用之一。

第一百五十九条 新增条款

这是GMP的一项基本原则

1、记录的基本要求：与本规范有关的每项活动均应有记录、具有可追溯性。

2、记录的目的：保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。

3、记录设计要求：记录应留有填写数据的足够空格。

4、记录的填写要求：记录应及时填写、内容真实、字迹清晰、易读、不易擦除。

第一百七十条

（三）包装操作要求

注：以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式：如10粒/板；10克/袋；3ml/瓶。

上述包装形式实质上是内包装规格，包装形式应包括：

1、直接接触药品的包装材料及容器；

2、包装规格包括最小内包装规格及最小外包装规格（一般情况下）例：双铝水泡眼包装 10粒/板，2板/盒