卫生毒理实习-1-20150403

第一篇：卫生毒理实习-1-20150403

卫生毒理实习（1）—化学中毒事件的案例分析

（一）目的和要求

1． 掌握化学物急、慢性中毒的诊断要点和处理原则。

2． 了解如何确定中毒病例的发病原因（化学物）以及化学物暴露现场的调查和分析。3． 查阅一定的文献资料并结合理论课内容对各案例的有关问题进行分析和讨论。

（二）案例一：2010年一疑似职业性慢性铅中毒病例的确诊和治疗 1． 案情经过

2010年11月14日九时，江苏省某市职业病防治联合办公室接到该市第一人民医院的报告，称该院消化内科收治的一病人有贫血、腹绞痛等症状，怀疑与其工作环境有关。接报后，联合办公室立即组织市疾病预防控制中心、卫生监督所人员去该医院进一步调查核实，同时对患者尿样进行快速检测。

（1）患者就职企业基本情况 该企业为一民营企业，位于本市某乡镇，于2007年6月工商注册，主要经营蓄电池的销售和维护等。企业于2010年4月开始铅酸蓄电池的生产，其工艺流程为废蓄电池回收—检测—确定损坏缺陷—焊接断格极板—检测—充电—成品，主要生产原料为铅锭、硫酸钠、硫酸亚锡等，主要职业危害因素为铅烟、铅尘、硫酸等，现有作业工人6人。

（2）现场调查情况

该公司厂房为2幢村用公房，建筑面积400m2左右，房高约4m，无任何通风设施。根据企业负责人描述的作业方式可初步判断：工人利用氧乙炔进行焊接断格极板时可产生大量铅尘、铅烟。

（3）病人情况及事发经过 该病人于2010年4月进入该公司工作，此前无任何工作经历，进厂时未进行职业健康检查。主要从事焊接断格极板作业。在生产过程中接触到铅烟、铅尘等职业病危害因素，公司配发口罩，经常不戴。由于身体原因于2010年9月底主动申请辞职。

据该病人反映，曾有胃病史。于2011年9月因腹痛、便血至上海一家医院就诊，对症治疗后出院。于10月中旬再次因腹痛、便血在当地一私人诊所就医，11月12日转入本院就诊。入院时脸色苍白，主诉腹痛、腹胀、恶心、呕吐，伴黑便，血红蛋白含量87mg/L，肝功能丙氨酸转氨酶略高，胃镜、肝脾肾B超未见明显异常，检验结果显示贫血、血红蛋白下降，因对症治疗不理想，怀疑可能与作业环境有关，并报告市职业病防治联合办公室。市疾病预防控制中心于11月14日采集尿样进行尿铅检测，结果显示尿铅含量为2.39μmol/L（正常参考值<0.34μmol/L），高度怀疑铅中毒可能。经行依地酸二钠排铅治疗后，病人症状明显减轻，排铅24h后检测尿铅含量分别为3.82、5.26、5.55μmol/L。

（4）处理措施

①积极配合市一院对病人的诊断和治疗，将病人病情进展及时与有关部门沟通，并做好家属安抚工作。②立即组织其余员工开展职业健康检查，对体检结果异常的职工及时安排复查，尿铅偏高的职工应调离铅岗位，进一步诊治。③按规定对作业场所职业病危害因素进行检测与评价，并在公告栏内公布有关检测结果。④建立健全职业卫生管理制度，设置职业卫生管理机构，配备专兼职卫生工作人员，建立职业卫生工作台帐，为员工配备有效的劳动防护用品，并指导其正确使用。⑤新搬厂房应做好职业卫生“三同时”验收工作，同时对生产设备和防护设备进行全面检查，发现安全隐患及时排除，预防职业中毒发生。

2． 讨论并回答下列问题：

（1）对这一患者和其雇佣企业，市第一医院和市职业病防治联合办公室的处置是否妥当？

（2）慢性铅中毒的靶器官和临床特征是什么？

（3）慢性铅中毒的诊断原则是什么？它与其它原因的贫血症的诊断标准有何不同？

(一)铅接触史职业性铅中毒应有接触过量的铅的职业史。详细了解铅作业的工种、工龄、环境中铅浓度以诊断检查及防护情况，生活性铅中毒的接触史有时隐晦不清，临床上如有典型的多系统症状，往往可提示铅中毒的可能性，应进一步询问有无食物或饮料污染铅的可能性，如用锡制酒壶饮酒或近期服用含铅药物等情况。

(二)铅中毒的临床表现人体对铅的效应与铅的剂量有一定关系，急性铅中毒起病急骤，一次出现腹绞痛、肝病、溶血性贫血、周围神经病、中毒性脑病，慢性铅重度可分轻、中、重度三级。

(三)铅吸收的实验室检查证据血铅和尿铅增多表明体内吸收了过量的铅，尿ALA、尿粪卟啉、红细胞ZPP增高，反映前吸收引起的生化反应，如根据职业史和疑有铅重度，但尿铅不超过正常值上限，可进行驱铅试验以辅助诊断，方法为用依地酸二钠钙1.0g稀释后静脉注射或静脉滴注，或用0.5g肌肉注射，正常人用药后24h内尿铅不超过1.45μmol/L，铅中毒时尿铅往往超过3.86μmol/L或4.82μmol/d。

具备铅中毒的临床表现，再结合接触史，以及实验室阳性所见进行综合分析，可诊断铅中毒，有铅接触史、血铅或尿铅增高，但无铅中毒症状者诊断为铅吸收，慢性铅重度的诊断应按照卫生部批准的《职业性慢性铅重度诊断标准基础理原则》(GB11504-89)执行。这一病例的前因后果反映了当前的何种社会问题？应该如何杜绝更多的职业中毒发生？（1）组织管理措施 企业的各级领导必须十分重视预防职业中毒工作；在工作中认真贯彻执行国家有关预防职业中毒的法规和政策；结合企业内部接触毒物的性质，制定预防措施及安全操作规程，并建立相应的组织领导机构。（2）消除毒物 在生产中，利用科学技术和工艺改革，使用无毒或低毒物质代替有毒或高毒的物质。（3）降低毒物浓度 降低空气中毒物含量使之达到乃至低于最高容许浓度，是预防职业中毒的中心环节。为此，首先要使毒物不能逸散到空气中，或消除工人接触毒物的机会；其次，对逸出的毒物要设法控制其飞扬、扩散，对散落地面的毒物应及时消除；第三，缩小毒物接触的范围，以便于控制，并减少受毒物危害人数。降低毒物浓度的方法包括： 1）改革工艺 尽量采用先进技术和工艺过程，避免开放式生产，消除毒物逸散的条件；采用远距离程序控制，最大程度地减少工人接触毒物的机会；用无毒或低毒物质代替有毒物质等等。如用真空灌装代替热灌法生产水银温度计；用四氯乙烯代替四氯化碳干洗衣物；用静电喷漆代替人工喷漆等。2）通风排毒 应用局部抽风式通风装置将产生的毒物尽快收集起来，防止毒物逸散。常用的装置有通风柜、排气罩、槽边吸气罩等，排出的毒物要经过净化装置，或回收利用或净化处理后排空。3）合理布局 不同生产工序的布局，不仅要满足生产上的需要，而且要考虑卫生上的要求。有毒的作业应与无毒的作业分开，危害大的毒物要有隔离设施及防范手段。4）安全管理 对生产设备要加强维修和管理，防止跑、冒、滴、漏污染环境。（4）个人防护 做好个人防护与个人卫生，对于预防职业中毒虽不是根本性的措施，但在许多情况下起着重要作用。除普通工作服外，对某些作业工人尚需供应特殊质地或式样的防护服。如接触强碱、强酸应有耐酸耐碱的工作服，对某些毒物作业要有防毒口罩与防毒面具等。为保持良好的个人卫生状况，减少毒物作用机会，应设置盥洗设备、淋浴室及存衣室，配备个人专用更衣箱等。（5）增强体质 合理实施有毒作业保健待遇制度，因地制宜地开展体育锻炼，注意按排夜班工人的休息，组织青年进行有益身心的业余活动，以及做好季节性多发病的预防等，对提高机体抵抗力有重要意义。（6）严格进行环境监测、生物材料监测与健康检查 要定期监测作业场所空气中毒物浓度，将其控制在最高容许浓度以下。实施就业前健康检查，排除职业禁忌症者参加接触毒物的作业。坚持定期健康检查，早期发现工人健康情况并及时处理。

铅以离子状态被吸收后进入血循环，主要以铅盐和与血浆蛋白结合的形式最初分布于全身各组织，数周后约有95%以不溶的磷酸铅沉积在骨骼系统和毛发。而血液内的铅约有95%分布在红细胞内，主要在红细胞膜，血浆只占5%。沉积在骨组织内的磷酸铅呈稳定状态，与血液和软组织中铅维持着动态平衡。被吸收的铅主要经肾脏排出，还可经粪便、乳汁、胆汁、月经、汗腺、唾液、头发、指甲等途径排出 症状体征 职业性铅中毒多为慢性中毒，临床上有神经，消化，血液等系统的综合症状。1神经系统:主要表现为神经衰弱，多发性神经病和脑病。

神衰，是铅中毒早期和较常见的症状之一，表现为头昏，头痛，全身无力，记忆力减退，睡眠障碍，多梦等，其中以头昏，全身无力最为明显，但一般都较轻，属功能性症状。多发性神经病，可分为感觉型，运动型和混合型，感觉型的表现为肢端麻木和四肢末端呈手套袜子型感觉障碍。

脑病，为最严重铅中毒，表现为头痛，恶心，呕吐，高热，烦躁，抽搐，嗜睡，精神障碍，昏迷等症状，类似癫痫发作，脑膜炎，脑水肿，精神病或局部脑损害等综合征。2消化系统:轻者表现为一般消化道症状，重者出现腹绞痛。

消化道症状 包括口内金属味，食欲不振，上腹部胀闷，不适，腹隐痛和便秘，大便干结呈算盘珠状，铅绞痛发作前常有顽固性便秘作为先兆，腹绞痛为突然发作，多在脐周，呈持续性痛阵发性加重，每次发作自数分钟至几个时，检查时，腹部平坦柔软，可有轻度压痛，无固定压痛点，肠鸣音减少，常伴有暂时性血压升高和眼底动脉痉挛。

3血液系统:主要是铅干扰血红蛋白合成过程而引起其代谢产物变化，最后导致贫血，多为低色素正常红细胞型贫血。

治疗方法

对慢性铅中毒主要采用驱铅治疗。目前有肯定效果的络合剂驱铅作用强弱情况:CaNa3DTPA(钙促排灵)>CaNa2EDTA(依地酸钠钙)>ZnNa3DTPA(锌促排灵)>Na2DMS(二琉基丁二酸钠)、DMSA(二琉基丁二酸)>811(螯合羧酚)，具体用法如下: CaNa2EDTA或CaNa3DTPA l.Og，静脉滴注或静脉推注或肌肉注射(加2%普鲁卡因2ml)，每日一次，连续三天停药四天为一疗程，一般三个疗程即可。Na2DMS l.Og，静脉推注或肌肉注射(加2%普鲁卡因2ml)，每日一次，连用三天停药四天为一疗程，一般三个疗程即可。DMSA O.5g，口服，每日三次，连用三天停药四天为一疗程，一般用三个疗程即可。

铅绞痛治疗:

1、驱铅治疗，至铅绞痛控制。

2、对症治疗，10%葡萄糖酸钙10ml，静推；阿托品0.5～1.0mg或654-2，10mg，肌注；腹部热敷;针灸足三里、中脘、内关.三阴交等。

预防护理

1应养成良好的工作和卫生习惯，严格遵守安全操作规程，在思想认识上应将汽油看成是一种有毒物质，2工作必须与汽油接触时，应穿上工作服，戴橡胶手套和口罩，尽量避免身体皮肤与汽油直接接触；同时应站在上风口工作，防止汽油蒸气直接吸入呼吸道，3工作中或手未洗干净时，不要喝水，不能吸烟，不要长时间穿被汽油侵湿的衣服，工作结束后应用热水和肥皂将手，脸洗净；工作服，口罩，手套应勤洗勤换，4加取汽油时要用抽油工具，严禁用嘴直接吸吮，以防汽油蒸气或汽油液体吸入肺部和肠胃，5当使用汽油时，发动机的零件和燃料系，都是有毒的，维修中，供油系零件应先放在煤油中侵泡一段时间；清除燃烧室积碳时，应先用煤油将积碳润湿，以免刮下的粉末飞扬被吸入呼吸道，不得用嘴吮吸汽油，汽油泵进，出油阀和化油器量孔，6作业中若汽油溅入眼内，会使眼粘膜枯萎或出血，必须立即用食盐水或清水冲洗，7经常监测工作场所空气中汽油蒸气的含量，加强通风；若发现“生油味”太浓，应检查发动机燃料供给系有无漏油并予以排除，8，患有中枢神经系统，呼吸道，心血管和皮肤病的人，最好不要接触汽油。

病理病因

铅及其化合物侵入途径，主要是呼吸道，其次是消化道，完整的皮肤不能吸收。

疾病诊断

铅中毒初期呈现消化道症状时应与急性胃肠炎、病毒性肝炎等鉴别；有腹绞痛时须与急腹症鉴别；发生脑病征象时应和脑炎、结核性脑膜炎、脑肿瘤及手足搐搦症区别；遇有末梢神经炎症状和体征时须和脊髓灰质炎及白喉性神经麻痹区别。

检查方法 常规检查： 1，血常规。2，尿常规，尿铅。3，生化全项，血铅。

并发症

早期停止铅毒的吸收预后良好脑症状发现后虽经治疗往往发生后遗症如癫痫及智力发育不全等至于潜伏于骨骼的铅毒遇感染等疾病时常易侵入血循环而致复发直至X线骨片上的重型铅带消失不见才无后患。

职业性慢性铅中毒是由于接触铅烟或铅尘所致的以神经、消化、造血系统障碍为主的全身性疾病。

诊断原则

根据确切的职业史及以神经、消化、造血系统为主的临床表现与有关实验室检查，参考作业环境调查，进行综合分析，排除其它原因引起的类似疾病，方可诊断。

观察对象 有密切铅接触史，无铅中毒的临床表现，具有下列表现之一者：

a)尿铅≥0.34μmol/L(0.07mg/L、70μg/L)或0.48μmol/24h(0.1mg/24h、100μg/24h)；

b)血铅≥1.9μmol/L(0.4mg/L、400μg/L,)；

c)诊断性驱铅试验后尿铅≥1.45μmol/L(0.3mg/L、300μg/L)而<3.86μmol/L(0.8mg/L)者。

诊断及分级标准 轻度中毒

血铅≥2.9μmol/L(0.6mg/L、600μg/L)或尿铅≥0.58μmol/L(0.12mg/L、120μg/L);且具有下列一项表现者，可诊断为轻度中毒：

a)尿δ-氨基-r-酮戊酸≥61.0μmol/L(8mg/L、8000μg/L)者； b)血红细胞游离原卟啉(EP)≥3.56μmol/L(2mg/L、2000μg/L)； c)红细胞锌原卟啉(ZPP)≥2.91μmol/L(13.0μg/gHb)； d)有腹部隐痛、腹胀、便秘等症状。

诊断性驱铅试验，尿铅≥3.86μmol/L(0.8mg/L、800μg/L)或4.82μmol/24h(1mg/24h、1000μg/24h)者，可诊断为轻度铅中毒。

中度中毒在轻度中毒的基础上，具有下列一项表现者： a)腹绞痛；b)贫血；c)轻度中毒性周围神经病。重度中毒具有下列一项表现者： a)铅麻痹；b)中毒性脑病。6 处理原则 治疗原则 中毒患者应根据具体情况，使用金属络合剂驱铅治疗，如依地酸二钠钙、二巯丁二酸钠等注射，或二巯丁二酸口服，辅以对症治疗。观察对象也可酌情进行驱铅治疗。

第二篇：毒理讨论

1、为何要进行致突变试验评价？

致突变试验是检测原发性遗传终点或导致某一终点的DNA损伤过程中伴随现象，以确定化学物质算上并导致遗传学改变的能力。进行准确得致突变试验评价可以：

 预测和鉴定外源化学物对哺乳动物细胞的致突变性；

 预测外源化学物对哺乳动物的潜在致癌性；

 评价化学物对生殖细胞损伤引起对下一代的健康危害；

 监测与评价环境致突变物。

2、为何致突变试验要配套进行？

所有的致突变试验均是检测遗传损伤过程中的某一现象，即试验观察到的现象所反映的各种事件。将致突变试验的观察终点称为遗传学终点。目前，能反映遗传学终点的致突变试验有四种：基因突变；染色体畸变；染色体组畸变；DNA原始损伤。评价一种受试物的致突变作用仅用一个致突变试验，其检测的终点是有限的，因此，要覆盖不同的观察终点，就需要用一组试验进行配套检测。

3、我国农药致突变试验是如何配套组合的？

 遵循以下原则进行配套组合：

（1）遗传学终点齐全（基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA原始损伤）；

（2）包括体细胞和生殖细胞（因其对受试物敏感性不同）；

（3）包括体内和体外试验（体内试验接近实际情况，但由于毒性动力学等原因，有

时会漏检致突变物，且在时间、经费、人力及物力均比体外实验花费大。而体外实验简便易行，检出率通常明显优于体内试验，它的明显不足在于生物转化及解毒等方面与体内不同）；

（4）包括原核生物和真核生物（这样观察化学毒物在不同系统发育的多种生物体致

突变性更有说服力）。

 我国《农药安全性毒理学评价程序》（1991）中对遗传毒理学试验的要求：

（1）Ames试验和大肠杆菌回复突变实验，骨髓细胞微核试验或骨髓细胞染色体畸变实

验，睾丸细胞染色体畸变实验或显性致死实验为必做项目。

（2）若有一项出现阳性，还需从精子畸形试验、体外培养细胞染色体畸变实验、UDS、果蝇伴隐形致死试验等试验中再选择两项进行

（3）如必须做项目中试验结果出现两项或两项以上的阳性结果，而又有强蓄积性，则

一般应予放弃，但如该品种在目前产生和使用中为不可缺少的品种，则应进行第三、四阶段的动物实验，并根据该农药的残留量和可能摄入量等，综合衡量利弊，经评审后再作决定。

第三篇：毒理思考题

绪论

1.什么是体内试验？什么是体外实验？

2.什么是外源化学物？什么是内源化学物？

3.食品毒理学的研究方法有哪些？

第一章毒理学基本概念

1.什么是毒物、毒性、选择毒性、毒作用和毒作用剂量？

2.表示毒性常用的指标（致死剂量、阈剂量、最大无作用剂量、毒作用带）？

3.剂量反应曲线定义、类型？

4.什么是量反应、质反应、剂量反应关系

第二章 外源化学物在体内的生物转运

1.机体对化学毒物的处置包括哪几方面？

2.什么是生物转运？生物转运包括哪几种类型？

3.什么是吸收？吸收的途径有哪些及其转运方式？

4.什么是排泄？排泄的途径有哪些？

5.什么是分布？毒物是如何在体内贮存的？

6.什么是靶器官？

第三章 化学毒物的生物转化

1.什么是生物转化？生物转化的意义是什么？

2.代谢反应过程分为哪几相？其定义是什么？

3.什么是代谢活化？经过代谢活化生成的活性代谢产物可分为几类？

4.生物转化的I相反应主要包括哪几个反应？

第四章 毒作用机制

1.什么是细胞钙稳态？外来化学毒物如何影响细胞钙稳态？

2.机体内自由基的来源主要有哪些方面？自由基的类型？自由基如何损害生物大分子？

3.什么是终毒物？

4.毒性作用实现的途径？

第五章影响毒性作用的因素

1.影响毒性作用的因素有哪些？

2.主要有哪些毒物因素影响毒性作用？（注意各种例子）

3.主要有哪些机体因素影响毒性作用？

4.主要有哪些环境因素影响毒性作用？

5.什么是毒物的联合作用？其形式有哪些？

第六章化学毒物的一般毒性作用

1.什么是一般毒性作用？根据接触毒物的时间长短分为哪几种类型？

2.何谓急性毒性？急性毒性试验的目的是什么？怎样进行急性毒性试验设计？

3.何谓蓄积毒性作用？常用的蓄积毒性试验方法有哪些？

4.什么是蓄积系数？蓄积系数公式，K值的大小与毒性的关系？

5.何谓慢性毒性作用？其试验目的是什么？怎样进行慢性毒性试验设计？

6.何谓亚慢性毒性作用？

第七章化学毒物的生殖毒性

1.什么是生殖毒性？

2.什么是胚胎毒性作用？由外源化学物引起的胚胎毒性作用表现在哪几个方面？

3.什么是显性致死试验？

4.什么是致畸物？什么是致畸试验？

5.什么是致畸指数？致畸指数与致畸作用的关系？

6.简述单细胞凝胶电泳（SCG）试验的原理和方法？

7.雄性生殖毒性的检测方法有什么？

8.体外致畸试验有哪些优点？

第八章化学毒物的致突变作用

1.什么是突变？什么是致突变作用？

2.化学毒物致突变类型有哪些？

3.化学毒物致突变作用的机理及其后果如何？

4.什么是基因突变？基因突变的类型

5.什么是染色体突变？染色体突变的类型

6.什么是遗传？

7.什么是变异？造成生物变异的原因有哪些？

8.列举八种常用的致突变试验？

9.简述细菌回复突变实验（Aemes试验）的原理？

第九章外源化学物的致癌作用

1.什么是肿瘤？

2.什么是化学致癌物？如何分类？

3.化学致癌分为哪几个过程？

4.什么是遗传毒性致癌物？什么是非遗传性致癌物？

5.什么是直接致癌物？什么是间接致癌物？

6.化学毒物致癌性的判别系统分为哪几个大类？

第十章化学毒物的免疫毒性

1.什么是免疫系统？

2.免疫细胞、免疫组织及免疫器官种类？

3.什么是免疫应答？

4.什么是超敏反应？超敏反应的类型？

5.简述体液免疫和细胞免疫的过程？

6.什么是自身免疫？什么是自身免疫病？

第四篇：遗传毒理习题

一． 名词解释

环境诱变剂

生物迁移

转化

光化学烟雾

生物转运

生物转化

二． 填空题

1.2.三种基本形式

3.三种类型不。

4.微生物参与汞形态转化的主

要方式是甲基化作用和还原作用

5.6.生物转化分为

7.急性毒性常用指标50

8.突变是指遗传结构本身的变化及其引起的变异，的变异

9.10.胎儿出生时即具有整个身体或某一部分的外形或器官的解剖学上的形态结构异常称为先天畸形

11.12.13.三． 选择题

1.在大气中，污染物转化为（C）反应为主

A．光化学氧化B.催化氧化C.光化学氧化和催化氧化D.以上皆不是

2.大多数有机磷农药具有(A),可通过完整皮肤引起中毒或死亡

A.高度脂溶性 B高度水溶性 C.都溶 D.都不溶

3.亚慢性中毒指机体相当于(B)左右生命期间，少量反复接触某种化学和生物因素所引起的损害作用

A.1/10B.1/20C.1/30D.1/40

4.毒物排泄的主要途径是(D)

A.肠道B.唾液 C.汗液D.肾脏

5.由于不同种属的动物对化学毒物的反应存在差别，所以急性毒性试验时最好用两种动物是

（B）

A.大鼠与家兔B.大鼠与小鼠 C.大鼠与狗 D.狗与家兔

6.诱发突变的原因，以下哪种属于生物因素(D)

A.X射线B.抗生素C.烷化剂D.黄曲霉素

7.在胚胎发育过程中致畸物所致的发育毒性表现为以下哪种形式（D）

A.不孕B.胚胎重吸收C.发育迟缓D.以上都是

8.环境遗传毒理学在环境诱变检测及环境监测中的应用不包括下面哪一个？（D）

A．环境中复杂混合物遗传毒理学监测和评价

B.环境化学物的“三致”效应检测

C.环境放射污染监测

D.对特定环境中的动物健康进行监测

三．判断题

1.有机磷农药中对硫琳和马拉硫磷，可因水解作用使酰胺键和脂键断裂而失去毒性（对）

2.污染物的生物降解只可以在生物体内进行（错）

3.对环境中污染物质具有降解作用的生物只有微生物（错）

4.一种物质通过肝脏转化后，其毒性大多变小，但个别也可增强（对）

5.急性毒性只能提供死亡指标（对）

6.亚慢性毒性试验可以确定化学毒物的下限（错）

7.所有具有致突变作用的物质均有致畸作用（错）

8.在适宜的范围内，随剂量增加畸形发生率不会增加（错）

9.进入环境的化学污染物往往不是单一的化学物，而是所谓的混合物（对）

四．论述题

1.简述影响环境污染物迁移因素

2.简述遗传毒的分布与贮存

3.简述生物转化毒理学意义

4.简述环境化学物“三致”效应检测的重要性

第五篇：毒理复习资料

绪论

1、外源化学物:是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为 “外源生物活性物质”。包括在食品生产、加工中人类使用的物质，包括食物本身生长中存在的物质

2、食品毒理学（food toxicology）：研究食品中外源化学物的性质，来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品安全性的一门科学

3、食品安全性：食品中不应含有可能损害或威胁人体健康的有毒、有害物质或因素，从而导致消费者急性或慢性毒害或感染疾病，或产生危及消费者及其后代健康的隐患

4、毒性：外源化学物具有的对机体造成损伤的能力

5、毒物：在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物

第一章毒理学基本概念

1、毒效应谱：机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应的这些性质与强度的变化构成了外源化学物的毒效应谱。表现为： ①机体对外源化学物的负荷增加，②意义不明的生理和生化改变，③亚临床改变，④临床中毒，⑤甚至死亡。

2、生物学标志(biomarker)：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为接触生物学标志，效应生物学标志和易感性生物学标志。

3、毒性和毒物：毒物在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物(toxicants)。在一定意义上，只要达到一定数量，任何物质对机体都具有毒性；在一般情况下，如果低于一定数量，任何物质都不具备毒性；关键是此种物质与机体接触的量。

毒性是一种物质对机体造成损害的能力。毒性较高的物质，只要相对较小的数量，则可对机体造成一定的损害。毒性较低的物质，需要较多的数量，才呈现毒性。毒性反映毒物的剂量与机体反应之间的关系，除物质与机体接触的数量外，还与物质本身的理化性质以及其与机体接触途径、接触期限、速率和频率有关。

4、效应和反应：效应(effect)是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，如毫克等。

反应(response)是质反应，指接触某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率等。观察结果以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示

5、阈剂量：也称最小有作用剂量：即在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，能使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。阈剂量包括急性阈剂量（Limac）和慢性阈剂量（Limch）

6、靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织称为该物质的靶器官

7、半数致死量(LD50)：指能引起一群个体50%死亡所需剂量，也称致死中量。

表示LD50的单位mg/kg体重，LD50数值越小，表示外源化学物毒性越强；反之，LD50数值越大，则毒性越低。

8、每日容许摄入量(acceptable daily intake, ADI)和最高容许浓度(maximal allowable concentration, MAC)：每日允许摄入量，指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物的总量。即指人类终生每日摄入该外源化合物不致引起任何损害作用的剂量

最高容许浓度，指某一外源化合物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。

9、致死剂量包括哪些？绝对致死量(LD100)，半数致死量(LD50)，最小致死量(MLD, LD0l)，最大耐受量(MTD, LD0)

第二章外源化学物在体内的生物转运

1、生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄的过程称为生物转运，即为外源化学物在体内量改变的过程

2、生物转化：外源化学物经酶催化后，化学结构发生改变的代谢过程也称为生物转化，即为外源化学物在体内质改变的过程

3、ADME：外源化学物，经过吸收(absorption)→分布(distribution)→生物转化即代谢(metabolism)→排泄(excretion)过程，即是机体对化学物进行一系列处置的过程。外源化学物在体内的动态变化过程，主要发生变化的参数有质、量两方面。

4、脂／水分配系数：即外源化学物在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相中的浓度与在水相中浓度的比值(脂相中的浓度/水相中的浓度)

5、血／气分配系数：是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。系数愈大，气体愈易被吸收入血液

6、首过效应(first-pass effect)：外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始消除，此未到体循环就被在胃肠道粘膜、肝和肺代谢和排泄的现象。

7、贮存库：进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用。

8、外源化学物通过生物膜的转运种类？

三种：被动转运，包括简单扩散、滤过和易化扩散三种；主动转运；膜动转运。（从能量、载体、浓度方面进行简要说明）

第三章外源化学物的生物转化

1、生物转化：外源化学物在机体内经酶催化发生的化学结构变化

2、生物活化：外源化学物经过生物转化，有的可以达到解毒，毒性减低。但有的外源化学物经过生物转化可使其毒性增强，甚至可产生致突变、致畸、致癌效应，称为代谢活化或生物活化。

3、Ⅰ相反应：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。

4、Ⅱ相反应：指毒物原有的功能基因或由Ⅰ相反应引入（暴露）的功能基因与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应。

5、终毒物：是指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态。终毒物是外源化学物引起毒作用的关键。

6、微粒体混合功能氧化酶：P-450是细胞色素P-450的简称(也简称为CYP)，是

位于微粒体膜(滑面内质网)上的一组酶，与CO结合后在450nm处有吸收峰。由于P-450催化反应是向外源化学物上加入一个单氧原子，所以也被称为微粒体单加氧酶，也称微粒体混合功能氧化酶。

7、Ⅱ相反应（结合反应）的结合酶以及结合基团的来源？

①葡糖醛酸结合UDP-葡萄醛酸基转移酶为结合酶，供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UCPGA）；②硫酸结合，磺基转移酶为结合酶，供体是3„－磷酸腺苷－5‟－磷酸硫酸(PAPS)；③乙酰化作用，乙酰基转移酶为结合酶，乙酰酶A的来源是糖、脂肪以及蛋白质的代谢产物；④氨基酸结合，酰基转移酶为结合酶⑤甲基结合，甲基转移酶为结合酶，甲基来自S－腺嘌呤蛋氨酸（SMA），使生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。⑥谷胱甘肽结合，谷胱甘肽S-转移酶（GST）为结合酶，供体为谷胱甘肽

第四章 毒作用机制

1、加合物（adducts）：亲电子毒物与细胞内的亲核部位或基团相互作用，通过共价键形成稳定的化合物。加合物是一种重要的生物标志物，可反映机体对毒物的接触程度。

2、毒性损伤的机制

外源化学物毒作用机制是复杂的，主要涉及干扰生物膜功能、干扰细胞能量生成、细胞内钙稳态失调、细胞因子和细胞信号转导途径紊乱、氧自由基过量生成、与生物大分子共价结合、选择性细胞致死毒性、细胞程序性死亡(凋亡)、肿瘤相关基因突变等

第五章影响毒性作用的因素

1、内剂量：吸收剂量又称内剂量，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。

2、试述毒性作用的影响因素：环境因素（①气温、气湿、气压，②季节和昼夜节律，③动物笼养形式，④毒物的联合作用）；机体因素（①代谢酶的多态性，②种属和个体差异，③受体与毒物作用敏感性，④其他因素对于毒作用敏感性影响）

总结有：外来因素：1.剂量2.化学物性质3.化合物化学结构与毒性4.接触频数5.接触途径6.膳食因素7.其他外来因素

内在因素：1.肠道吸收与屏障2.毒物与血浆蛋白和组织结合3.排除过程4.肠道微生态5.年龄与代谢能力6.性别

第六章化学毒物的一般毒性作用

1、急性毒性:是指机体（人或试验动物）一次接触或24小时内多次接触某一化学物所引起的毒效应，包括一般行为、外观改变及形态改变，甚至死亡

2、急性、亚慢性和慢性毒性作用试验设计及评价

急性毒性试验设计

（一）实验设计前准备

（二）实验动物选择

（三）各剂量组动物数及实验动物分组

（四）实验动物喂养环境

（五）剂量选择及剂量分组 亚慢性和慢性毒性试验方法1.实验动物选择和染毒期限2.染毒途径

3、试验分组和剂量设计4.观察指标5.数据处理和结果分析6.亚慢性、慢性毒性作用评价(具体的参照课本)

第七章化学毒物的生殖毒性

第八章化学毒物的致突变作用

1、突变、诱发突变、直接诱变剂、间接诱变剂、碱基置换、转换、颠换、错义突变、同义突变、无义突变

2、化学毒物致突变作用的机制？

突变可分为基因突变、染色体畸变及基因组改变，外源化学物引起基因突变和染色体畸变的靶主要是DNA，而引起非整倍体及整倍体的靶主要是有丝分裂或减数分裂器，如纺缍丝等。一以DNA为靶的损伤机理：

1、与DNA分子共价结合形成加合物

2、嵌入DNA链

3、改变碱基的结构

4、碱基类似物的取代

5、二聚体的形成。二不以DNA为靶的损伤机理：

1、对DNA合成和修复有关的酶系统作用

2、对纺锤体的毒作用

3、Ames试验原理和应用？

细菌回复突变试验是以营养缺陷型的突变体菌株为指示生物检测基因突变的体外试验。常用的菌株有组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌和色氨酸营养缺陷型的大肠杆菌。在试验中加入的代谢活化系统一般是S9混合液。S9即经多氯联苯诱导的大鼠肝匀浆，经9000g离心得到的上清液。在S9中再加入一些辅助因子，如辅酶Ⅱ(NADP)、葡萄糖-6-磷酸，K+／Mg++及缓冲液等组成S9混合液(S9mix)，构成NADPH再生系统。利用是否能引起鼠伤寒沙门氏菌组氨酸缺陷型（hisˉ）菌株的回复突变来判断化学物质是否诱变剂和致癌剂，并能区别突变的类型（置换或移码突变）

4、常用的遗传毒理学试验：Ames试验染色体畸变试验微核试验双微核试验骨髓微核试验显性致死试验程序外DNA合成试验姐妹染色单体交换试验转基因动物致突变试验

第九章 外源化学物的致癌作用

1、直接致癌物：有些致癌物可以不经过代谢活化就具有活性，称为直接致癌。亲电子性有机化合物，不依赖代谢活化，能直接与DNA反应。

2、间接致癌物：需经宿主或体外代谢活化成亲电子剂后才能与DNA反应。

3、终致癌物：经过代谢转化最后产生的活性代谢产物称为终致癌物。

4、简述化学物致癌机制

化学致癌机制重要的学说有亲电子剂学说、体细胞突变学说、癌基因学说和癌变的阶段学说

目前认为，正常细胞经过遗传学改变的积累，才能转变为癌细胞，癌症的发生是多阶段过程，至少包括引发、促长和进展阶段（具体的看书）