片剂的质量检测任务

学习情境三

片剂的质量检测

任务一

阿司匹林片的质量检测

一、片剂的质量检测

制剂和原料药不同，除含主药外，往往还含有附加剂，附加剂有时会影响主药的测定。当附加剂对主药的测定有干扰时，对样品需进行一些预处理，如过滤、萃取、色谱分离等，以消除其影响；或者选择一些专属性更强的方法进行测定。

1.片剂的检测步骤

片剂系药物与适宜辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂。片剂的分析步骤包括：外观及性状(如色泽、臭味等)检查，鉴别，常规检查及杂质检查，含量测定。片剂中附加剂对测定产生干扰，需选择适当方法排除。

2.片剂的常规检查

片剂的常规检查包括：重量差异，崩解时限，溶出度检查，含量均匀度及微生物限度检查。

（1）重量差异检查

表6-1

片剂重量差异限度要求

平均片重或标示片重

重量差异限度/%

0.30g以下

±7.5

0.30g及0.30g以上

±5

重量差异是指按规定称量方法测得片剂每片的重量与平均片重之间的差异程度。片剂片重的差异可引起各片间主药含量的差异，重量差异可反映片剂均匀性。

检查法

取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重相比较

(凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较)，按表6-1中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。

糖衣片的片心应检查重量差异并符合规定，包糖衣后不再检查重量差异。

薄膜衣片应在包薄膜衣后检查重量差异并符合规定。

（2）崩解时限检查

崩解时限是指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性的包衣材料或破碎的胶囊壳除外，应全部通过筛网所需时间的限度。

片剂经口服后在胃肠道中首先要经过崩解，药物才能被释放、吸收。

片剂、胶囊剂需进行崩解时限检查，丸剂需检查溶散时限。

仪器装置

采用升降式崩解仪，主要结构为一能升降的金属支架与下端镶有筛网的吊篮，并附有挡板。

检查法

将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000mL烧杯中，并调节吊篮的位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。

除另有规定外，取供试品6片，分别置于上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片均应在15min内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。

薄膜衣片，按上述装置与方法检查，并要改在盐酸溶液（9→1000）中进行检查，应在30

min内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。

糖衣片，按上述装置与方法检查，应在1h内全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。

肠溶衣片，按上述装置与方法检查，先在盐酸溶液（9→1000）中检查2h，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；继将吊管取出，用少量水洗涤后，每管各加入挡板一块，按上述方法在磷酸盐缓冲液（pH6.8）进行检查，1h内应全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。

含片各片均应在30min内全部崩解或溶化。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。舌下片各片均应在5min内全部崩解并溶化。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。可溶片，除另有规定外，水温为15～25℃，按上述装置与方法检查，各片均应在3min内全部崩解并溶化。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。

凡规定检查溶出度、释放度的片剂，不再进行崩解时限检查。

（3）含量均匀度检查

含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。除另有规定外，片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每片（个）标示量不大于10mg或主药含量小于每个重量2％者；以及透皮贴剂，均应检查含量均匀度。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每（个）标示量不大于25mg者，也应检查含量均匀度。复方制剂仅检查符合上述条件的组分。

凡检查含量均匀度的制剂，一般不再检查重（装）量差异。

检查法

取供试品10片（个），照各药品项下规定的方法，分别测定。

（4）溶出度检查

溶出度系指药物在从片剂胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定条件下溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限检查。

溶出度检查方法中转篮法常用。

检查法

测定时将某种固体制剂的一定量置于溶出仪的吊篮(或烧杯)中，在37℃±0.5℃恒温下，在规定的转速、介质中依法检查，在规定的时间内测定其溶出的量。测定后，计算每片(粒、袋)的溶出量。

（5）微生物限度检查

进行微生物限度检查的片剂有口腔贴片、阴道片、阴道泡腾片和外用可溶片等局部用片剂，并应符合规定。

微生物限度检查法系检查非规定灭菌制剂及其原料、辅料受微生物污染程度的方法。检查项目包括细菌数、霉菌数、酵母菌数及控制检查。

二、阿司匹林片的质量检测

阿司匹林片的鉴别试验1是利用阿司匹林在中性或弱酸性条件下，水解成游离水杨酸后，游离水杨酸可与FeCl3生成紫堇色配位化合物；鉴别试验2是利用阿司匹林分子结构中具有酯键，与碳酸钠试液共热，水解生成水杨酸钠和醋酸钠，放冷后用稀硫酸酸化，析出白色的水杨酸沉淀，并产生醋酸的臭气。

阿司匹林片用两步滴定法测定含量。原理如下：

（一）结构与性质

（二）鉴别

1.取本品的细粉适量（约相当于阿司匹林0.1g），加水10mL，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。

2.取本品的细粉适量（约相当于阿司匹林0.5g），加碳酸钠试液10mL，振摇后，放置5分钟，滤过，滤液煮沸2分钟，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。

（三）杂质检查

A.游离水杨酸检查

是利用阿司匹林结构中无酚羟基，不能与高铁盐作用，而水杨酸则可与高铁盐反应呈紫堇色，与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，从而控制游离水杨酸的限量。

比色法，其限量为0.3％。

B.溶出度

取本品，照溶出度测定法，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80%。

C.其他

应符合片剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ

A）。

（四）含量测定

1.片剂的含量测定方法

片剂的含量测定采用的方法有许多，常用方法有容量分析法、紫外-可见分光光度法、高效液相色谱法、电位法、荧光法、抗生素微生物检定法等方法。

（1）容量分析法

容量分析法即采用标准滴定液，对待测成分进行滴定，并用适当的方法指示滴定终点，根据所消耗标准滴定液体积，计算供试品含量。

通常采用直接滴定法与剩余滴定法。

A、直接滴定法

直接滴定法即用标准滴定液直接滴定供试品溶液，据消耗滴定液体积计算供试品含量。现以《中国药典》中硫酸亚铁片含量测定方法为例说明。

根据上法试验，若供试品定容总体积为V（mL），消耗硫酸铈体积V1（mL），供试品取样体积为V2（mL），f为浓度校正系数，取样片数为n，则采用下式计算片剂标示量百分含量：

B、剩余滴定法

剩余滴定法是由于一些待测物与滴定剂之间作用较慢或与滴定剂作用时不易选择指示剂，可采用先加入过量滴定剂，待作用完全后，再选用另一

种滴定剂滴定的方法。如阿司匹林片的含量测定即采用该种方法测定含量。

若空白溶液消耗滴定液的体积为V0（mL)，供试品溶液消耗滴定液的体积为V（mL），F为浓度校正系数，W为称取供试品的量（g），则供试品标示量百分含量以下式计算：

（2）紫外分光光度法

根据朗伯-比尔定律计算结果。紫外分光光度法可分为吸收系数法与对照品法：

A、吸收系数法

药物的吸收系数，药典常用百分吸收系数()，是物质的物理常数，它与溶液浓度和吸收度之间，符合A=

•c•L，据此计算供试品标示量百分含量。例如《中国药典》盐酸布桂嗪片的含量测定方法

若根据上法试验，测得吸收度为A，称取为供试品的量W（g），供试品初始溶解体积为

V0（m1），则：

B、对照品法

对照品法系在同样条件下分别配制对照溶液与样品溶液，在选定波长处，分别测定吸收度，根据朗伯-比尔定律，有如下关系式：

AR

＝

E

cR

L

AX

＝

E

cX

L

所以

cX＝cR（AX/AR）

cX为供试液浓度；

cR为对照液浓度；AR为对照液吸收度；AX为供试液吸收度。

根据供试液浓度，以式下计算含量：

=

式中

W为称取供试品的量（g）；V0为供试品初始溶解体积（mL）。

片剂的含量测定结果通常以标示量的百分含量表示，如下式所示：

标示量百分含量%=

2.阿司匹林片的含量测定

阿司匹林片含量测定适用两步滴定法。采用先中和供试品共存的酸，再将阿司匹林在碱性条件下水解后测定的两步滴定法。

第一步加碱：中和

第二步加碱：水解。

阿司匹林肠溶片的含量测定亦采用两步滴定法。

测定方法

取阿司匹林片10片，精密称定；研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置200mL的锥形瓶中；加中性乙醇20mL，振摇使阿司匹林溶解；加酚酞指示液3滴；滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色；再精密加氢氧化钠滴定液40mL，置于水浴上加热15min，并振摇；迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定至红色消失；每1mL的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg的C9H8O4，并将滴定的结果用空白试验加以校正，即得。

计算　硫酸标准溶液(0.05mol／L)与阿司匹林的摩尔比为0.5:1，式中

V0为空白试验消耗硫酸滴定液体积(mL)；V为样品测定试验消耗硫酸滴定液体积

(mL)；F为硫酸滴定液浓度校正系数；T为滴定度（mg/mL）；ms为供试品片粉取样量(％)；为平均片重

(g)。

注意事项

第一步加碱中和操作要快，避免阿司匹林在碱中水解，否则引起结果偏低；加碱、加热水解阿司匹林应不时振摇，保证水解完全；然后迅速放冷，尽量避免碱液在受热时吸收二氧化碳。

任务二

对乙酰氨基酚片溶出度的检查

溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限检查。药物只有固体制剂中的活性成分溶解之后，才能为机体吸收。溶出度试验能有效地区分同一药物生物利用度的差异，是控制固体制剂内在的重要指标之一。对乙酰氨基酚溶出度检查采用转篮法，对乙酰氨基酚的溶解度大小、辅料的亲水性程度和制片工艺都会影响制剂的溶出度。

一、溶出度测定法

《中国药典》溶出度测定法（附录Ⅹ

C）的第一种方法是转篮法，其仪器和操作方法如下：

.1.仪器装置　如图6-1所示。

图6-1　ZRD6－B型药物溶出仪

（1）转篮

分篮体与篮轴两部分，均为不锈钢金属材料制成。篮体A由不锈钢丝网编织的方孔筛网（丝径为0.25mm，网孔0.40mm）焊接而成，呈圆柱形，转篮内径为（20.2±1.0）mm，上下两端都有金属边缘。篮轴B的直径为（9.75±0.35）mm，轴的末端连一金属片，作为转篮的盖；盖上有通气孔（孔径2.0mm）；盖边系两层，上层直径与转篮外径相同，下层直径与转篮内径相同；盖上的三个弹簧片与中心呈120°角。转篮旋转时摆动幅度不得超过±1.0mm。

（2）溶出杯

由硬质玻璃或其他惰性材料制成的透明或棕色的底部为半球形的1000mL的杯状容器，内径为（98±4）mm，高为（168±8）mm；溶出杯配有一有机玻适宜盖子，防止溶液蒸发；盖上有适当的孔，中心孔为篮轴的位置，另一孔供取样或测温度用。为使操作容器保持恒温，应外套水浴；水浴的温度应能使容器内溶剂的温度保持在37℃±0.5℃。转篮底部距溶出杯的内底部的距离为（25±2）mm。

（3）篮轴与电动机相连，转速可任意调节在50～200r/min，稳速误差不超过±4％。运转时整套装置应保持平稳，均不能产生明显晃动或振动。转篮旋转时与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离匀不大于2mm，且摆动幅度不得偏离轴心1.0mm。

（4）仪器一般配有6套测定装置，可一次测定供试品6片（粒、袋）。取样点位置应在转篮上端距液面中间，距溶出杯内壁

10mm处。

2.测定法

除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900mL，置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片（粒、袋），分别投入6个干燥转篮内，将转按照各品种项下的规定调节电动机转速，待其平稳后，将转篮降入溶出杯中，自供试品接触溶出介质起，立即计时；至规定的取样时间，吸取溶液适量（取样器结构如图6-2），立即用适当的微孔滤膜（孔径应不大于0.8µm，并使用惰性材料制成的滤器）滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取澄清滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片（粒、袋）的溶出量。

二、对乙酰氨基酚片溶出度测定方法

取本品，照溶出度测定法（附录Ⅸ

C第一法），以稀盐酸24mL加水至1000mL为溶剂，转速100转/min，依法操作。经30min时，取溶液5mL，滤过，精密量取续滤液1mL，加0.04%氢氧化钠溶液稀释至50mL，摇匀，照分光光度法（附录Ⅳ

A），在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数（E）为715计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

计算公式：

溶出质量（g）＝

溶出量%＝

结果判定：

（1）6片(粒、袋)中，每片(粒、袋)的溶出量，按标示含量计算，均应不低于规定限度(Q)；

（2）6片（粒、袋）中，如有1～2片（粒、袋）低于Q，但不低于Q-10％，且其平均溶出量不低于Q；

（3）6片（粒、袋）中，有1～2片（粒、袋）低于Q，其中仅有1片（粒、袋）低于Q-10％，但不低于Q-20％，且其平均溶出量不低于Q时，应另取6片（粒、袋）复试；初、复试的12片（粒、袋）中1～3片（粒、袋）低于Q，其中仅有1片（粒、袋）低于Q-10％，但不低于Q-20％，且其平均溶出量不低于Q。

以上结果判断中所示的10%、20%是指相对于标示量的百分率（%）。

注意事项：溶剂的脱气方法有煮沸脱气、真空脱气或超声脱气；滤过时可将滤膜预先装在圆形滤器中，将滤器旋紧，一端接注射器，另一端接取样针头或通向滤液接受器。取样时，将针头插至取样点抽取溶液的同时，使溶液经滤膜滤过。

任务三

异烟肼片的质量检测

（一）结构与性质

（二）鉴别

取本品的细粉适量（约相当于异烟肼0.1g），加水10mL，振摇，滤过，滤液置试管中，加氨制硝酸银试液1mL，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。

（三）杂质检查

溶出度检查

限度为标示量的60%。

其他

应符合片剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ

A）。

（四）含量测定

中国药典采用溴酸钾法，在强酸介质中用溴酸钾直接滴定，操作简便、准确。

异烟肼分子中的酰肼基具有还原性，可采用氧化还原反应滴定法测定含量。利用酰肼基的还原性，在强酸性溶液中，可用溴酸钾直接滴定异烟肼。化学计量点后，稍过量的BrO3-与反应生成的Br-作用产生Br2，使溶液呈浅黄色而自身指示终点。但灵敏度不高，通常加入甲基橙或甲基红为指示剂，终点前指示剂在酸性溶液中呈红

色，化学计量点后，微量的Br2氧化破坏指示剂使红色骤然褪去，指示终点。

1.测定方法

取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于异烟肼0.2g），置100mL量瓶中，加水适量，振摇使异烟肼溶解并稀释至稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液25mL，加水50mL、盐酸20mL与甲基橙指示液1滴，用溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）缓缓滴定（温度保持在18℃～25℃）至粉红色消失。每1mL溴酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于3.429mg的C6H7N3O。

2.计算公式

式中

V为消耗的溴酸钾滴定液的体积，mL；T为滴定度，mg/mL；F为溴酸钾滴定液的浓度校正系数；W为供试品的取样量，g。

3.注意事项

甲基橙的褪色反应不可逆，因此滴定过程中应充分搅拌、缓缓滴定，以免溶液中溴酸钾局部过浓而破坏指示剂，使终点提前；本法被滴定液中含适量的盐酸是获得定量反应的基本条件，稀释度对指示剂反应速度有影响。盐酸用量为20mL时，加水25mL，指示剂的颜色经5分钟未褪；加水30mL，褪色时间约为45秒钟；当加水70mL以上时，褪色时间在2秒钟以内。在测定中加水75mL,可获得理想的终点指示。

任务四

硫酸阿托品片的质量检测

硫酸阿托品是莨菪醇和消旋莨菪酸的酯，水解后生成莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪酸与发烟硝酸共热，生成黄色的三硝基衍生物，冷后加醇制氢氧化钾，形成醌式结构而显深紫色。

硫酸盐与氯化钡反应，生成硫酸钡白色沉淀，该沉淀不溶于盐酸或硝酸；硫酸盐不与盐酸生成白色沉淀（与硫代硫酸盐区别）。硫酸盐与醋酸铅反应，生成硫酸铅白色沉淀；硫酸铅与醋酸铵作用，生成醋酸铅而溶解。

在pH5.6的缓冲溶液中，阿托品（B）与氢离子结合成盐（BH+），酸性染料溴甲酚绿在此pH下解离为阴离子（In-），与上述阳离子定量地结合成黄色配位化合物（BH+·In-），并被氯仿定量地提取，于420nm处测定氯仿提取液的吸收度，与对照品比较，求得硫酸阿托品的含量。

（一）性状

（二）鉴别试验

托烷类生物碱反应

取本品的细粉适量(约相当于硫酸阿托品1mg)，置分液漏斗中，加氨试液5mL，混匀，用乙醚10mL振摇提取后，分取乙醚层，置白瓷皿中，挥尽乙醚后，残渣显托烷生物碱类的鉴别反应。

硫酸盐反应

（三）杂质检查

A.含量均匀度

B.其他

应符合片剂项下有关的各项规定（附录Ⅰ

A）。

（四)含量测定

硫酸阿托品片采用酸性染料比色法进行含量测定。本法利用一些酸性染料，在一定pH条件下，可与生物碱类化合物定量结合显色，然后可采用比色法测定生物碱类药物的含量。基于本法中使用的阴离子系酸性染料，因此该方法称为酸性染料比色法。该法具有一定的专属性和准确度，灵敏度高，需要样品量少，适用于少量供试品、小剂量药品及制剂，以及生物体内生物碱类药物的定量分析。

1.测定方法

（1）对照品溶液的制备　精密称取在120℃干燥至恒重的硫酸阿托品对照品25mg，置25mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。

（2）供试品溶液的制备　取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于硫酸阿托品2.5mg)，置50mL量瓶中，加水振摇使硫酸阿托品溶解并稀释至刻度，用干燥滤纸滤过，收集续滤液，即得。

（3）测定方法　精密量取对照品溶液与供试品溶液各2mL，分别置预先精密加入氯仿10mL的分液漏斗中，各加溴甲酚绿溶液(取溴甲酚绿50mg与邻苯二甲酸氢钾1.021g，加0.2mol/L氢氧化钠溶液6.0mL使溶解，再加水稀释至100mL，摇匀，必要时滤过)2.0mL，振摇提取2

min后，静置使分层，分取澄清的氯仿液，置于1

cm吸收池中，在420nm的波长处分别测定吸收度，将计算结果与1.027相乘，即得供试品中含有(C17H23N03)2·H2S04·H20的重量。

2.计算

（1）测定法中1.027换算因数,系1g无水硫酸阿托品相当于含水硫酸阿托品的量(g)，可由下式求得：

（2）标示百分含量公式

式中

Ax为供试品溶液的吸收度；Ar为对照品溶液的吸收度；Cr为对照品溶液的浓度（mg/mL）；V为样品稀释体积（mL）。

3.注意事项

酸性染料比色法中所用的试液、指示液、溶剂等均应用吸量管精密量取；对照品与供试品应平行操作，包括振摇的方法、次数、速度、力度以及放置的时间等均应一致；分液漏斗应干燥无水。分取澄清的氯仿提取液时，应弃去初流液；所用比色杯应检查是否配对。比色杯装液后严格要求内外清洁透明，若有气泡或颗粒应重装；接触过氯仿提取液的容器，使用完毕均应先以醇洗，然后水洗，再以温热的清洁液处理，洗净备用。