化药6类仿制药研究

第一篇：化药6类仿制药研究

Lvyou123整理 2010.9.25 化药6类仿制研究 目录

1.化药6类仿制药研究要求…………………………………………1

2.化学药物六类仿制需要提交的申报资料目录……………………5 3.仿制药研究前期准备工作…………………………………………7 4.仿制药研究开发采购物品及说明…………………………………10 5.仿制药研究开发处方工艺研究……………………………………12 6.仿制药研究开发质量研究…………………………………………13 7.仿制药研究开发稳定性研究………………………………………14 8.仿制药研究开发药理毒理研究……………………………………15 9.仿制药研究开发注册申报…………………………………………16 10.仿制药申请注册流程………………………………………………17 化药6类仿制药研究要求

根据药品注册管理办法附件二规定药物注册六类药物即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。

第十二条 仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。

第一百三十六条规定国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定。第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

第七十三条 仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。

按管理办法理解，仿制药的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，体现了药品质量的监管上升到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。新版《药品注册管理办法》中工艺验证、生产现场检查、“三合一”（现场核查、审评结论、生产检查及药检报告）等要求的提出正是体现仿制药强调生产制备的理念。

同时，仿制药特点突出“同”字，即与被仿制品具有相同的活性成分，给药途径，剂型，规格和相同的治疗作用，要想达到这个目标必须保证仿制药与被仿制品物质基础一致和治疗作用一致，研究方向必须从这两方面下功夫。仿制药的申请单位必须是药品生产企业，并且与其生产许可证载明的范围一致，如果没有相应的剂型或车间，应该先在许可证增项后，购买相应的车间设备，在拟建车间生产样品，样品生产过程应符合《药品生产质量管理规范》的要求。新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点： 1.对被仿制药品选择提出要求

注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。人体生物等效性试验与质量对比研究的参比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础 2.增加生产现场检查项目

注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3 批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。

原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处方工艺，用完善的处方工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。

这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。3.需要提供工艺验证工作

八号资料项目要求---原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。

工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。其中小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均以恒定的产品，通过工艺验证，能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致性。因仿制药研究工艺研究目的明确，有时不用进行临床，或进行生物等效性试验或100对临床，要求工艺验证工作必不可少，最大限度保证工艺的重现性。

4.按照申报生产的要求提供申报资料

申报工艺与商业化生产直接对接，药品申报前必须完成中试放大与实际生产设备上的工艺放大与工艺验证等药学研究工作，保证大生产样品的质量与临床用样品的质量一致，保证临床效果的有效性，同时最大程度保证大生产工艺与申报工艺的一致性，有效地贯彻GMP，按照国家批准的生产工艺就能生产出合格的药品。5.强调对比研究

管理办法附件2要求应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要求进行质量研究。仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安全有效性，仿制药通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。通过对比研究来判断两者质量是否一致，但对比研究不同于对比

检验，研究的项目应全面，方法也不仅限于原标准，但方法要经过验证或与药典等法定标准比较，由于处方工艺不可能与仿制药完全相同，所以首先验证原标准是否适应于仿制品，如不适合的话，应通过全面的质量研究制定适合工艺的个性化标准，但必须通过严格的方法学验证工作，有充足的理由。

对比制剂的选择首选原研厂家品种，因国内虽然很多品种上市很久，但由于历史原因和当时的基础研究，临床研究不严谨和规范，不良反应监测体系不完善，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证，上市产品的杂质含量已明显高于FDA、ICH等，但由于历史原因已经批准，无法要求其提高标准或撤市，而新报批的仿制药必须同国外制剂对比，尤其是杂质的种类和个数不能多于原研药品，否则不予批准。

对比性的质量研究说明了仿制药与上市产品的质量等同性，但这是一种静态状况下的情况反映，样品制备后初期的质量等同难以推断贮藏条件下整个有效期内仍能保持其质量等同性，尤其是制剂中主药所处环境与原研药不相同，有条件的可以进行稳定性的对比研究（影响因素试验、加速试验等），主药化合物与辅料进行充分的接触和作用后，通过杂质产生的种类、个数及含量等方面的对比，分析其降解动力学的异同，考证动态状况下的质量等同性，可为桥接上市药品安全有效性、贮藏条件及有效期奠定坚实基础和科学依据。仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品，在立体方向上把好质量关，选种和参比制剂，全面分析被仿制药品，确定研究达成的目标，从而确定自身的工艺处方及质量标准，严格按照国家要求保证大生产的可行性和稳定性，以往广种、粗滥造的思路取应耕细作，质量为上，不断创新与质量是医药持续发展的必由之。化学药物六类仿制需要提交的申报资料目录

根据药品注册管理办法附件规定，化药六类药物注册申报需要提交的项目表如下： 一 综述资料：

1、药品名称

2、证明性文件

3、立题目的与依据

4、对主要研究结果的总结及评价

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献

6、包装、标签设计样稿 二 药学研究资料：

7、药学研究资料综述

8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料｛单独申请注册药物制剂，必须提供原料药的合法来源证明文件，一式2份，分别放入资料项目2的资料和资料项目13号的资料中。使用国产原料药的申请人，应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。使用进口原料药的，应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。药品注册过程中，研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。｝

9、确证化学结构或者或组份的试验资料及文献资料

10、质量研究工作的试验资料及文献资料

11、药品标准草案及起草说明，12、样品的检验报告书

13、辅料的来源及质量标准

14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料

15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 三 药理毒理研究资料：

16、药理毒理研究资料综述

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。（局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。）四 临床研究资料：

28、国内外相关的临床研究资料综述

29、临床研究计划及研究方案 30、临床研究者手册

31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

32、临床研究报告

注：其中，29～32项，对于口服固体制剂，应当进行生物等效性实验，一般为18至24例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。原料药一般不用进行临床试验。仿制药的立项准备工作 药物研发立项三大主要因素 1）市场因素：

企业生存根本：追求利润最大化的，正像余世维的一句名言所说“除了利润，什么都是假的”；

2）法规因素：

一定要遵循药品研发的法律法规，规避专利和各种药品保护，不要“知其不可而为之” ； 3）技术因素：

自己研发还是采用外协，与人合作方式。仿制药研究前期准备工作

一、调查产品相关资料

初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额，销量，药物的研究历史等安全有效性信息，有无专利和保护信息和技术壁垒情况。

二、综合评估：

撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据，产品有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优势和劣势，经费预算与市场回报。

三、是否有合法原料提供，原料价格。

化学药物研发的初始点即是有合格的原料药作为基础，必须有合法的原料，如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明，对于原料药的购买来源可以选择国家食品药品监督批准的原料厂家进行购买有批准文号的原料药，也可以购买国外厂家的原料，但必须提供合法的证明文件，价格可以通过网络上查询，电话沟通商定。对于仿制原料的话，必须进行药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须于制剂一同申报。

四、临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料

必须拿到产品的说明书，了解药物的临床应用情况，不良反应，药理毒理等相关资料，美国上市药物可以通过FDA网站查询橙皮书，欧洲EMEA网站查询或通过查询，或通过原研厂家网址查询到，对于在美国上市的药物的临床情况可以通过查询。

五、国内及进口制剂剂型及规格

全面掌握拟仿制药物的国内已上市产品情况，包括上市的剂型规格，厂家，具体信息通过国家食品药品监督管理局数据查询得到。

六、产品质量标准

仿制药品的相对容易之处就是有可借鉴的资料文献较多，其中药物质量标准最重要，要想方法查阅到产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，对国内产品可以通过药典，卫生部标准，监督管理局批准的注册标准找到，对标准进行理解和消化，并试着草拟自己的标准，进口标准正常途径取得很困难，就必须想方法得到，那是重要的检测方法及限度的参考标准。

七、工艺研究资料

因为是仿制药，参考的文献资料很多，工艺相对成熟，可以通过维普，cnki，博硕论文，专利查阅到合成工艺和制剂工艺，或者查找相同剂型药物的工艺研究资料，对其进行分析汇总，形成自己的研究方案。

八、专利情况

专利的查询一定要重视，不能侵犯专利，否则以后的麻烦很多，要把国内外的专利都查阅齐全，国外的专利可以作为文献参考资料，国内的专利一定要重视，不能侵权，但由于是仿制药，化合物专利等大多已经过期，没有过期的专利大多可以绕过去，中国专利可以到国家知识产权局查阅，但要保证专利查齐全。

九、国家政策情况

对研究的药物要保证是国家鼓励的研发方向，查询该药物是否是国家医保品种或者新农合目录品种，十、生产注册情况

对仿制药品种的立项，要看仿制厂家的多少和原研厂家情况，最好原研药厂是知名厂商，该药物是今年来批准的，这样可以保证药物

临床的安全有效性，有说服力，多于国内注册的厂家信息查询齐全，都有哪些厂家申报，申报的剂型和规格，现在进行到什么程度一定要了如指掌，另外对国内仿制生产商也要有一定得了解，了解该药物的国内市场情况如何，销量是否很大。

十一、列出开发本品存在的风险和难题

综合以上信息，列出研究开发本品的市场可行性，政策可行性和技术可行性及遇到的困难，风险及拟应对的方法。

仿制药研究开发采购物品及说明

一、原料的采购

如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件，并要注意原料的种类，是注射剂别的还是口服级别的，原料的包装规格，原料标准是药典标准还是注册标准，原料的采购量是否充足，价格如何等。

二、辅料和包材的采购

要保证辅料和包材的合法来源，通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略知道所用辅料和包装材料的种类和用量，厂里已有材料不需购买，没有的在国家批准的厂家购买辅料和包材，并需要厂家提供辅料和包材的厂家资质（生产许可证和营业执照，gmp证书），药品包装材料和容器注册证，发票，检验报告，标准，购销合同等的复印件。要注意辅料的种类，有食用，药用和注射级之分，辅料的规格，级别，是否为药用，辅料的标准及辅料包材的用量及用途。辅料采购后还用根据企业自身情况，拟定检验标准，对辅料包材进行检验，出具检验报告书。

三、对照品的采购

针对拟仿制品，首先查询国家中检所有无标准品提供，如中检所能提供标准品的话，就容易多了，直接购买充足的合法途径对照品即可，如果中检所没有标准品提供的话，可以在国内外其他厂家购买，但要保证合法性，采购时要注意对照品的种类，是否需要购买异构体，对照品的规格及用途，是定性还是定量使用，采购量是否充足，价格如何。

四、对比药物的购买

仿制药无必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，所以要购买市售品，重点购买原研药物，另外购买一部分国内仿制品进行全

面研究更具有说服力，注意市售品的生产厂家，剂型和产品规格及包装规格，采购量是否充足，必须提供购货发票，如果有质量标注那就更好了。仿制药研究开发处方工艺研究

一、处方工艺摸索 1.1 剂型的选择

因为仿制药，剂型的选择参考国内外上市品剂型即可 1.2 处方的设计

处方的组成可以参考原研处方设定，可以参考原研处方的辅料组成，对辅料的用量可以根据其常用量来摸索试验，如果不能达到理想的结果，可以参考国内首仿处方工艺设定，或者参考该剂型常用处方工艺设定，如果无法获得原处方组成和工艺的，可以根据剂型，常用辅料及其用量，参考中国药典制剂通则和药审中心指导原则及电子刊物自行设定。1.3 处方的筛选与优化

根据设定的处方和工艺制备样品，通过影响制剂质量的相关项目进行基本性能评价，如考察颗粒的流动性，片剂的崩解时限，溶出度，注射剂的pH值，初步确定两个或三个较好的处方。

1.4 处方的确定

对初步确定的较好处方，分别制备小样，对小样品进行影响因素考察，用短暂的稳定性作为评价指标选择最优秀的处方为拟定处方，并初步确定工艺过程。

二、中试生产，完善处方工艺

根据确定的处方与工艺，使用大生产设备，达到中试生产规模，完善处方与工艺，生产三批样品，并填写批生产记录，确定各步操作的控制项目及其参数和其范围，作为质量研究和稳定性研究样品。对样品进行检验（检验标准可参照原研、国内首仿标准或药典中相同剂型制剂标准的检测项目拟订的本品质量标准草案）。产品合格继续进行工艺验证，产品不合格的话，修订处方与工艺。

三、工艺的验证

根据处方与工艺，在生产车间，达到批量级的生产规模生产三批制剂，填写批生产记录，作为工艺验证研究样品，最大限度的保证生产工艺与申报工艺的一致性，保证始终如一能生产出合格的样品。仿制药研究开发质量研究

如果有原标准，以现有标准为依托，主要参照现行标准中的方法，对主要方法学进行验证，并进行仿制药与被仿制药的全面质量比较。为全面考察产品质量，必要时增加标准以外的项目研究。如无标准参考或原标准不适用，可参考化学药物质量控制分析方法验证指导原则进行质量研究，参照药典同剂型标准拟定本品的质量标准草案，检测的项目要根据剂型的特点，药物的特点确定。

对中试三批样品和对比制剂进行各个检测项目的研究检验，一般包括以下项目的检测： １）、性状和外观 ２）、鉴别，包括理化鉴别和色谱鉴别项目 ３）、检查

３.1一般检查项

按照制剂通则检查即可。

3.2微生度限度（无菌，细菌内毒素）检测 需要进行完整的方法学试验 3.3片剂的溶出度

可以验证原标准，如果原标准适合仿制品，可以沿用原标准方法，如原标准方法不适合，可以用一批制剂进行溶出介质的选择，溶出介质体积的选择，溶出方法（转篮法与桨法）的选择，溶出度测定方法的验证等方法学试验，确定方法后，进行三批制剂和对比制剂均应做溶出度曲线，溶出度对比数据进行f2因子分析，考察溶出度是否与参比品有差异。3.4有关物质

可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法，如果不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行完整的验证。3.5含量测定

可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法，如果不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行完整的验证。

根据拟定的标准草案，检测三批中试样品，并出具检验报告书。仿制药研究开发稳定性研究

一、影响因素试验

取一批制剂进行高温，高湿，强光照试验研究，检测指标参考质量标准草案。

二、长期加速试验

参考化学药物稳定性研究技术指导原则，根据产品的特点和剂型常用包装材料确定包材，对三批中试样品进行长期加速稳定性研究，按照质量标准草案进行检查，确定药物的稳定性，为包装材料的选择和药物有效期的确定提供依据。仿制药研究开发药理毒理研究

大多数仿制药的研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这中情况下可以查阅国内外文献数据，找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结，对要求进行研究的可以委托给相关单位完成，但必须签订合同书，并将合同书和报告书上该有委托单位印章。仿制药研究开发注册申报

仿制药研究开发注册申报流程见附件，特别注意仿制药的现场检查需要提供动态三批，8号申报资料中必须提供工艺验证资料及其内容。仿制药注册申请流程

本文档下载自文档之家，

第二篇：仿制药 选题立项 汇总

各药企对工艺研究都大同小异，我认为目前较为关键但是有普遍被多数企业所忽视的立项工作：

搞新药开发立项前查询是很重要的一步，在一个项目立项前对相关信息调研清楚了可以起到事半功倍的效果，如果调研工作做不好，以后的研发过程中将可能很被动。所以新药研发立项前查询工作是不容忽视的一个环节。但这项工作中涉及的面非常广，其中有许多问题需要注意，现在就请大家谈谈对立项前查询的看法：

1、立项前查询在新药研发过程中起到什么作用，是否有必要?

2、立项前查询中应该注意哪些问题?

本人不是搞立项的，本人认为立项前查询在新药研发过程中起到关键性的作用，相当必要，立项前查询中注意下面问题：

一、了解对国内外医药市场发展。

二、复方制剂的组方考虑。1.处方中的组分是否有配伍禁忌现象。2.处方中是否存在毒性较大，不良反应明显的药物。3.对作用机制相关性是否进行周密的考虑。4.对“个体化给药”是否给予充分的重视。

三、剂型的选择依据是否全面。

四、药物作用机制的设计是否严格。

五、是否处考察安全。

六、基础研究工作中是否科学，严肃。

七、新药类别的判断是否准确：

1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。

2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特?

3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异?

4、剂型，针对适应症的那一个人群市场??剂型设计是否新颖有吸引力?

5、不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。

6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。

立项调研：

1、首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。

2、本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。

3、关于技术方面的能力，可以购买，可以自己做。

4、对于具体的原料，还有很多细节的地方：价格，质量等，制剂的方面：适应性，疗效等。

先考虑政策上的可行性，再考虑技术上的可行性。

1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如：你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。

2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。进而大体判断其注册分类。(1)若国内无国产亦无进口，则我会利用 Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。(分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种)(2)若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型?标准是何标准?标准是否已经转正?若是进口标准，可否查到标准原文?

3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况(若是做原料则可不考虑)。

4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了!

在确定政策上立项可行后再考虑的是技术上的可行性及相关资料的准备工作。这些工作要参考合成、制剂及分析人员的意见。比如：合成与制剂工艺是否成熟，分析方法是否完备，药理毒理资料是否完整(如果你想做药理毒理实验的话，这部分可不考虑)等实际操作中常遇到的问题。

其实新药研发立项工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的问题很多，这是一个需要各方面人员协作配合共同讨论才能解决的问题。若不从考虑公司的实际情况，盲目的从流跟进，将会使自己在研发工作中处于被动地位，弄不好将会承担很大的风险。

对拟开发的产品进行调研，特别是查阅大量资料，分为概况调研及分项调研，并进行分析，写出项目建议书。

1、概况调研：必须调研清楚以下内容：药物名称、开发厂家(国家)、开发状态(开发处于何种状态)、治疗适应症、药理作用及机理的简述、单体化合物的化学结构(分子式、分子量)、制剂的处方组成、市场预测、国外研究速度、与同类药比较的优缺点、国内外同类药的市场容量、国内开发此药的动态等。

2、分项调研：(1)合成和制剂工艺，合成路线的专利、制剂工艺的专利：可以委托北京华科查询，亦可以从其它方面获得。(2)药理药效，主要为：动物药理、人体药代动力学、临床药效学资料(3)药物安全性资料，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致癌、致畸等资料(4)药代动力学资料，(5)质量分析研究资料，质量标准、质量稳定性等方面资料。

对调研结果进行分析：

1、合成(1)分析合成路线：判断合成路线是难，还是容易，或是不可能的;(2)分析合成原料的来源：判断起始原料或中间体是不容易获得，还是易得，或是不可能得到;并对外联系各原料或中间体;(3)对合成设备的分析：对每步骤所需的设备进行分析，若无此设备，则查询生产此设备的多个厂家，并联系;(4)对合成成本的分析：判断合成该产品是否值得。

2、制剂(1)分析制剂处方工艺：判断处方工艺的难易，或是不可能制备;(2)分析制剂工艺的各原辅料：判断原料及辅料是否可能获得，并对外联系各原辅料;(3)对制剂设备的分析：对该制剂所用的设备进行分析，对照现有设备，不足的设备对外联系，对特殊设备则作详细考察后，再作决定;(4)对制剂成本的分析：判断生产该产品的费用。

3、质量研究(1)对质量研究资料进行分析：判断该分析方法的可行性;(2)对检测仪器进行分析：判断是否需购买新仪器;并对外进行联系;(3)对质量研究所需的化学试剂进行分析：判断所需的化学试剂是否可以获得，并与各试剂商联系;(4)对对照品进行分析：包括两方面内容，即正式需要的对照品及6 号资料所需的对照品;

拟开发报告：对上述内容进行分析，判断该产品是否可拟开发，结论为：建议该产品拟开发(或暂缓开发或不开发)。

我认为目前较为关键但是有普遍被多数企业所忽视的一项工作：所谓立项调研决不应该是一个点上的工作，而应当成为一条线。我们这个行业研发风险高，不确定因素多，产品成熟期长。因此即使一个多次论证通过的“好项目”，在立项之处乃至后来相当长的一段时间里，也没有哪个敢拍着胸脯说，该项目100%没问题。因此，必须把项目调研贯穿于整个新药研发过程之中，要对最初的立项结论进行反复跟踪，不断考证。

主要包括：

1、全新药物(国内外未上市)的最新药理研究进展;

2、国外已上市药物不良反应报道的持续关注;

3、立项以后,是否可能出现的新授权专利的情况;

4、国内相关项目最新研发近况;将项目调研延伸开去的必要性十分明显，可以使企业快速适应变化，有效规避风险，然而这一工作在国内普遍存在一定的困难，原因很明显，当初立项最后一般都是老板拍板，不拿出足够的理由，谁也没有胆子敢打老总的屁股。

原创性药物，对市场的调研相对要求不高，但对技术，临床，生产，原材料，法规都要充分重视，有的原料就是解决不了，有的法规很受限制，有的临床解决不了(如中药的心血管抢救注射用药，狂犬病等)或很难。也要注意知识产权的保护，及时申请专利等。

me-too类包括化学药也包括中药，首先是技术有能力突破，能获得知识产权，形成局部市场的垄断。一般说来，市场风险不大，风险在于绕过原先原先产品有时生产成本可能太高，技术突破很难得到。另外要充分了解在先产品的成功和失败之处。

剂型丰富的考虑，国外通过剂型的专利来延长对药品的专利保护，国内通过剂型来寻找提升利润点的办法，剂型丰富都是企业必走的一条道路。别人即使有化合物专利，你也可以做一些新剂型形成选择发明或从属发明包围别人，来获得自己的一份利益，当然你自己也要注意申请剂型专利形成自己的专利保护网。

就原有销售网络与销售模式部分再说两句。我们的产品最终是要卖出去的，而药品销售有特殊性，比如你的产品是处方药是不能进行针对大众的广告宣传的。

首先要看你想做医院还是做OTC，比如你原来的药品走的是医院，进的是肿瘤科，现在你再做一个抗肿瘤的药品(或辅助药品)，你本身具有一个成熟和固定的销售专家队伍可以帮助你，就比你以前是做心血管的要好做得多。如果不是，你可能会考虑OTC，可OTC的三大法宝，1、天上的飞机(电视广告)企业能承受吗?

2、地上的大炮(大量的宣传资料和促销品)企业能承受吗?

3、精干的销售人员队伍企业能承受吗?

如果要做广告，你的东西一定可以符合《广告法》、《药品广告审查标准》和《药品广告审查办法》吗?如果以上都不满足，你就只有做代理销售。药品的价格又是个问题，要知道销售人员都是精英中的精英。没有好处是没有人做的，给企业做东西，一定是什么都要考虑。

不同的新药项目开发调研时考虑的侧重点不一样，原创的跟仿制的...原创的新药是高风险的，调研工作更应贯彻新药从立项到研发的各个过程。不同人员调研时考虑的侧重点也不一样，研制的跟技术引进的，研究单位跟生产企业，技术人员跟市场销售人员，技术人员侧重政策和技术的可行性，销售人员侧重市场可行性和卖点的挖掘……

不管是谁，首先要明确，为什么要立这个题?为了解决什么问题?能整合的资源是否能保证项目的实施?是否具备了承受项目失败的能力?项目立项需要整合各方观点，并取得一个平衡点...我觉得一个制药企业立项，首先考虑的是自己公司的发展方向，比如我们是做心脑血管方面的，公司在这个领域内有成熟的销售网络和销售队伍(因为在建一个领域的销售网络和队伍，是需要很多资金的)，同时考虑公司的生产范围(有那些剂型的车间)和生产能力。在此基础上，对这个领域市场进行调研(除了查找资料外，医院实地调查是个很便捷的方法，利用本公司的销售人员进行)，确定一些可研或仿的品种。其次考虑政策上的可行性，如果结论是可以做，最后考虑技术上的可行性，结合本公司的实验室研发情况，自己可以做最好，如果不行，还可以找其他小研究所合作。

先分清是中药、化药、还是生物药?因国家对其临床前、临床要求政策不同。其次，分析政策可行性。其实目前国内申报的新药基本以仿制、改剂型和三类新药为主，所以必须先对号入座。譬如仿制药一是必须是有国家正式标准二是无保护期和专利限制;而改剂型的药必须到药监局网站和药审中心网站查清楚有无厂家申报，如有，是否快拿到生产批件等，因为改剂型也属新药，国家有一个关门政策，即如果首家批生产了，而其他申报厂家未拿到临床批件的话，那前面的工作就等于白废了;三类新药必须查清楚国外是否上市，有无专利尤其是化合物专利问题、能否查到该药的药理毒理资料等，另外也必须关注国内首家申报的进度情况以防关在门外。最后，再分析市场的需求情况。

立项的目的：明确投资方向，降低投资风险;立项的依据：专利保护、行政保护、新药监测期、市场需求、投资风险……;立项的范围：短平快，长新难;立项的调研：初步调研;详细调研。

由于药物研发面对的是市场瞬息万变，政策法规的变化，竞争对手的研发进度等等情况，使得我们在选择项目时不能缓慢行事，必须快字当先。当然，快不等于草率，既要快又要稳。因此，很多时候，立项前的调研应该经过两个阶段。

第一阶段：初步调研，主要调研内容：项目名称;项目背景(流行性病学调查为主，用以估算市场容量);项目专利、行保、监测期等保护情况(查清楚保护的范围);国内外上市、研发情况;国内同类品种市场大体情况;本公司有无该制剂生产线，如果增项，有无困难(研发单位勿需考虑);项目SWOT分析;结语。

初步调研的好处：多快好省。多，可同时调研多个项目;快，勿需深入，点到即止;省，省时省力;好，以上都是好处。如果该初步调研获得领导初步通过，则可进行下一步调研。一般情况下，无论调研报告写得多详细，领导必定会让再做深入调研。

第二阶段：详细调研，主要调研内容：项目专利、行保、新药监测期的具体保护情况，如化合物、工艺、制剂等等方面，如果有保护，可否另辟蹊径，改改酸根、碱基，如保护注射液，能否改改粉针。总之，要搞搞新意思。已发表的工艺、质量研究、毒理、药理、临床资料综述;确立项目方向，仅开发制剂，还是原料+制剂，确定剂型。项目大致费用，大致进度安排。等等，不一而足，调研越详尽获得通过的机会越大，投资风险越小!)

第三篇：化药综述资料(药学研究)

化药综述资料（药学研究）

原料药 药学研究资料综述的格式和内容

1．制备工艺研究

2．结构确证研究

3．质量研究和质量标准的制订

4．稳定性研究

5．直接接触药品的包装材料或容器

6．综合分析与评价

7．参考资料

制剂 药学研究资料综述的格式和内容

1．剂型、处方和制备工艺研究

2．质量研究和质量标准的制订

3．稳定性研究

4．直接接触药品的包装材料或容器

5．综合分析与评价

6．参考资料

第四篇：新药仿制药报批流程

很多研报甚至上市公司给出了新药获批的大概时间，但是最近我看过官方网站的审批程序，发现药品从受理(现场检查)到审批通过，一般要半年以上，大大晚于预期。为此将官方网站的中药新药审批流程和时限贴在下面，供大家和自己参考，对新药的获批时间做到心中有数。

按照流程，新药从申报(现场检查)到获批需165~185个工作日，即7.5个月~8.5个月 已有标准的药品从申报(现场检查)到获批需145个工作日，即6.6个月 特殊药品及疫苗类需60个工作日，即2.7个月 1.新药申办流程及时限

（一）新药生产审批

注1：特殊药品注册检验60日完成。

注2：技术审评中的120日/100日，120日是指新药审评时限，100日是指实行快速审批品种药品时限。药品审评中心技术审评的40日/25日，40日是指新药审评时限，25日是指实行快速审批品种药品时限。

注：按照《药品注册管理办法》的规定，属于注册分类9的中药注射剂和国家食品药品监督管理局规定的注册分类9的其他中药、天然药物制剂，应当进行临床试验。此类申请的审批首先按照流程I进行，临床试验完成后，再按照流程II进行。2.新药许可程序

（一）受理：申请人向省局受理部门提出申请，按照本《须知》第六条所列目录提交申请材料，工作人员按照“《药品注册管理办法》附件一：中药、天然药物注册分类及申报资料要求”对申请材料进行形式审查。

（二）省局审查与申请资料移送：

省级食品药品监督管理局自申请受理之日起5日内组织对生产情况和条件进行现场核查；抽取连续3个生产批号的样品，并向药品检验所发出注册检验通知。并在30日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见及核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作，同时将审查意见通知申请人。

（三）药品注册检验：

药品注册检验与技术审评并列进行。

药品检验所在接到注册检验通知和样品后，应当在30日内完成检验

（四）技术审评：

注册分类1-8的注册申请，国家食品药品监督管理局药品审评中心按照有关的技术审评原则，在120日内完成技术审评（符合《药品注册管理办法》第四十八条规定的快速审批药品在100日内完成技术审评）。

（五）行政许可决定：

国家食品药品监督管理局在完成技术审评后20日内完成审批；20日内不能完成审批的，经主管局领导批准，可以延长10日；时限延长超过10日的，须报国务院批准。经审查，认为符合规定的，发给《药品注册批件》和新药证书；申请人已持有《药品生产许可证》并具备该药品相应生产条件的，可以同时发给药品批准文号。认为不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。

（六）送达：

自行政许可决定之日起10日内，SFDA行政受理服务中心将行政许可决定送达申请人。

（七）复审：

申请人对国家食品药品监督管理局作出的决定有异议的，在申请行政复议或者提起行政诉讼前，可以在收到决定之日起10日内填写《药品补充申请表》，向国家食品药品监督管理局提出复审申请并说明复审理由。复审的内容仅限于原申请事项及原申报资料。

国家食品药品监督管理局接到复审申请后，应当在50日内作出复审决定，并通知申请人。维持原决定的，国家食品药品监督管理局不再受理再次的复审申请。

复审需要进行技术审查的，国家食品药品监督管理局应当组织有关专业技术人员按照原申请时限进行。

摘自http://

第五篇：2011仿制药研发培训总结

《2011仿制药研发与生产工艺研究及质量控制研讨会》

培训总结

本人于2011年11月27-29在郑州参加了中国医药教育协会举办的《2011仿制药研发与生产工艺研究及质量控制》研讨会。经过几天的学习，最主要的体会有：①仿制药研究的基本原则是安全、有效、质量可控及等同性原则，领会药审评中心提出的“仿产品不是仿标准”的精神与内涵。原质量标准一定要参照，但绝非机械地生搬硬套，不假思索地拿来，一定要予以科学、辩证地分析。千万不要迷信国外药典或进口质量标准。质量标准本身就是一个不断完善、不断改变的过程。要敢于合理地改。②处方工艺研究是药品质量控制的基础，安全有效质量可控的基础。③现今仿制药审评中已全面引入体外溶出曲线评价模式，明确了吃药不是吃含量、而是吃生物利用度的科学理念。

综合各位老师的授课内容，并结合自己的学习体会，总结整理以下几点供大家分享：

1、多pH值溶出介质中溶出曲线：

对于固体制剂而言，只有溶出度、释放度才是内在品质的核心所在。溶出度、释放度是指在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。这一点对我来说是全新的认识。多条溶出曲线就是口服固体制剂的 “指纹图谱”。

2、人体消化道最关键的参数：

人体消化道环境（用pH 值表达）及蠕动强度（随年龄增长而减弱）是最关键的参数。优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体

内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。

3、仿制药研发必由之路“殊途同归”：

仿制药与原研品相比较，可以有不同的处方辅料制剂工艺，但是要有相同的体外多条溶出曲线，才能保证仿制药与原研品有相同的生物利用度。药审中心2011年4月12日最新发布：仿制药药学研究需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果。口服固体制剂主要是溶出度考察，涉及样品批号、对照药品批号和生产厂、溶出条件、取样点等；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果；注射剂主要是有关物质考察，涉及样品批号、对照药品批号和生产厂、测定及计算方法；比较结果。

4、仿制药研发中“有关物质” 研究思路及技巧：

从首张液相图谱开始，最小峰面积便设定为原料药（0.03%）或制剂（0.05%）；必须保证空白溶剂色谱图测定理想。

A：针对质量标准中已规定的已知杂质：原研制剂肯定存在，且在不断增加，只要仿制制剂没有超出质量标准中所规定的限度值即可，即便超出原研制剂量。三类仿制时，根据原研品6个月结果拟定。

B：针对未知杂质，原研制剂也存在，且杂质量在0.1%以上：原研制剂6个月考核结果，该杂质量无变化。仿制制剂该杂质量不应超出原研制剂，且 6个月考核结果，该杂质量也无变化。结论：质量标准中无需专门控制，笼统要求即可。C：针对未知杂质，原研制剂不存在，仿制制剂该杂质量可以在0.05% ~ 0.10%。D：针对未知杂质，原研制剂不存在，仿制制剂中该杂质量超出0.10%，从原料药或制剂工艺入手进行研究。

5、仿制制剂处方工艺研究的主要问题：

处方设计研究不充分，关键工艺环节缺乏研究和有效控制，工艺难于放大。仿制药处方及工艺研究的重点提高药品质量。

如果能够获得被仿制药的处方，应提供被仿制药的详细处方组成及其来源，在对该处方进行合理性分析后作为处方设计的依据。重点关注处方的合理性、考虑原辅料来源、规格的一致性及生产设备、关键过程控制的一致性。可获得被仿品辅料的种类, 但用量未知，重点考察有关辅料各种给药途径下合理用药的范围及依据，进行用量筛选优化研究。

处方工艺的信息未知或主要的辅料需替代，将面临较大的风险。风险的来源主要是：原辅料来源不同、原辅料质量不同、处方组成不同、制备工艺不同，都会最终引起产品质量不同。控制风险则需对原辅料的来源与质量严格控制，按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证，与被仿制产品进行关键考察项目的质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同”，与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上的 “等效”。

6、工艺、质量及稳定性研究：

应参考《药物制剂研究的技术指导原则》，结合剂型、原料药和辅料特点确定仿制药生产工艺，通过详细的制剂工艺研究以及验证，确定工艺的可行性。即使有证据显示制剂工艺与被仿制药完全一致，也应提供全面的验证资料以支持技术转移的可行性。确定工艺参数时，评价指标除常规指标外，重点指标的选择与处方筛选部分基本一致。制剂处方和工艺研究应达到工业化生产规模。申报资料中所提供的处方工艺应与实际生产的处方工艺一致，其详细程度应能保证操

作的可重现性。质量研究、稳定性研究等均需采用中试以上规模样品进行。

7、CDT格式申报关键点：

A：各资料的基本要求：综述资料应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作,证明药品的质量确实是稳定、可控的；申报资料为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等；

B：原料药的生产工艺和过程控制，工艺流程图/反应方程式，工艺描述、生产设备及大生产的拟定批量；物料控制、关键步骤和中间体的控制、工艺验证（验证报告和批生产纪录）与评价。其中评价需要简要介绍工艺验证报告的主要内容，包括工艺验证的是时间、具体的生产线及地点、批次、规模、那些关键步骤、对于哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。

C：制剂生产工艺和过程控制，工艺流程图/反应方程式，工艺描述、生产设备及 大生产的拟定批量；关键步骤和中间体的控制、工艺验证与评价。无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：工艺验证方案和验证报告，并简述验证方案，提供验证结果摘要。其他制剂：工艺验证方案和验证报告,或工艺验证方案、验证报告和批生产纪录，说明是否提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。评价需要简要介绍工艺验证报告的主要内容，包括工艺验证的是时间、具体的生产线及地点、批次、规模、那些关键步骤、对于哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。

8、现今仿制药研发步骤及思路：

第一步：查询既有质量标准：各国药典、国家药监局标准、进口质量标准以及其他资料；第二步：取1~3批原研品，用多条溶出曲线循序渐进般“剖析与肢

解”后，可参照与研究论证结果相符的既有质量标准；更改既有标准制订得不合理之处。第三步：自身仿制品的开发，从小试、中试、放大直至具备一定生产规模。

另外，对于企业来说，有的放矢进行“二次开发”，对比原研产品，重新研究制剂工艺、处方；液体制剂从安全性-杂质控制、固体制剂从有效性-生物利用度方面提高质量标准，彰显与众不同；凭借质量标准的优势，在市场推广和营销中申请差别定价。

谢谢大家！

总结人：姜晓艳

2011.12.02