肿瘤分子靶向治疗药物研究进展1[本站推荐]

第一篇：肿瘤分子靶向治疗药物研究进展1[本站推荐]

肿瘤分子靶向治疗药物研究进展

杨 阳，刘宝瑞，钱晓萍

（南京大学附属鼓楼医院肿瘤科 南京 210008）

摘要：随着人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识达到分子生物学水平，新的治疗理念，治疗方法不断被提出。在传统的手术、放疗、化疗及生物治疗的基础上，恶性肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤学最新的热门发展方向。新的分子靶向治疗药物以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，能够更加特异性的作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，同时降低了对正常细胞的杀伤作用。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效，本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。关键词：恶性肿瘤，分子靶向，抗肿瘤药物

Advances in the research on Specific Molecular Targeting

Anti-cancer Drugs

Yang Yang, Liu Bao-rui, Qian Xiao-ping(Department Of Oncology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University，Nanjing 210008, P.R.China)

Abstract: In the past decade, a great deal has been learnt about cancer, such as, oncogene, tumor suppressor gene, signal transduction, cell cycle and apoptosis.The treatment of cancer is evolving, propelled by advances in the molecular biology of tumor.The identification and characterization of molecular targets is rapidly changing the way that promising new anti-cancer compounds are developed and evaluated, such as monoclonal antibody against human epidermal growth factor receptor-2 Herceptin, monoclonal antibody against CD20 Mabthera, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Iressa and Tarceva, monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Avastin, farnesyl transferase inhibitor Zarnestra, proteasome inhibitor Velcade, matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat and marimastat, and so on.These new specific molecular targeting anti-cancer drugs are potent therapeutics for some tumors, for they can specifically target the molecule that overexpressing on tumor cells, thus reducing the side-effects of such drugs while increasing their effectiveness.In this review, we focus on the advances in the research on some specific molecular targeting anti-cancer drugs, introducing their elements, effect mechanism, curative effects and side-effects.Key Words: Tumor, Molecular Targeting, Anti-cancer Drugs

分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。近20年来，人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速的发展。一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平，一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种生物模型实验中得到验证。以此为基础，大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新的抗肿瘤药物已经走向临床，相对于传统的手术、放疗及化疗，具有更诱人的临床应用前景，其中包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。

1.单克隆抗体

单克隆抗体是单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单

一、特异、均质的抗体。早期使用的单抗为鼠单抗，具有很多缺点：用于人体后会产生“人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody，HAMA）”；人体免疫细胞Fc段结合鼠抗体Fc段能力较差；在人体内的半衰期很短。最近利用基因工程技术对鼠源性单抗进行人源化改造的研究取得了突破性进展，目前经美国FDA或各国相关机构批准上市的或正在申请的具有抗肿瘤作用的单抗药物已有十余种。

基于抗体的疗法其关键是选择合适的靶抗原，理想的单抗靶抗原应由肿瘤细胞而非正常细胞选择性表达或高表达。单抗药物对肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗已经产生了深远的影响，其主要优点是具有出色的靶向性，即这种治疗药物只在病灶处聚集起作用，而不在人体内广泛弥散分布，因而可达到降低药物剂量，减少毒副作用的目的。临床研究证明，单抗单独应用治疗肿瘤是有效的，并且在大多数情况下与常规化疗药物、放疗、免疫调节药物及其他单抗药物联合应用时具有协同作用。

目前临床用于治疗恶性肿瘤的单抗按其作用机制主要可分成两大类：（1）非结合性单抗，这一类单抗可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡，或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用；（2）偶联抗体，即单抗不具有诱导或激活作用，而仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体，这一类又可再分成3小类：①单抗-细胞毒药物偶联物，由单抗将药物运送至肿瘤组织，降低了细胞毒药物常规治疗时的全身毒性反应，如2000年上市的由重组人源化小鼠抗CD33单抗与细胞毒药物calicheamicin连接的gemtuzumab ozogamicin可用于急性髓细胞性白血病的治疗[1]；②单抗-放射性同位素偶联物，通过单抗定位将致死量的放射性物质运送到肿瘤组织杀伤靶细胞，如2002年初上市的由90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗ibritumomab tiuxet可用于治疗rituximab以及其他药物治疗无效的非霍奇金淋巴瘤[2]；③单抗-药物代谢酶偶联物，通过单抗的靶向定位，使前体药物在局部代谢活化而发挥抗肿瘤作用，如用人源化抗癌胚抗原（CEA）F（ab`）2抗体与细菌酶——羧肽酶G2偶联可用以治疗多种实体瘤。

1.1.Herceptin 人类表皮生长因子受体-2（HER-2/neu，erbB-2）是一个185kD的跨膜受体，在许多上皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25%~30%的原发性乳腺癌有HER-2/neu基因的过度表达。研究表明，HER-2不仅是一个生长因子受体而且是一个网络受体，p185HER-2糖蛋白增多，酪氨酸激酶活性增高使肿瘤具有侵袭性，并对化疗及内分泌治疗耐药，是独立的预后不良因素。Herceptin（transtuzumab）是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER-2抗体，可特异性结合p185HER-2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为[3]：（1）下调细胞表面的HER-2/neu蛋白；（2）减少血管内皮生长因子的产生；（3）介导对过度表达HER-2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（4）抑制HER-2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；（5）减弱细胞生长信号的传递；（6）通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目；（7）增强化疗所致细胞毒性。检测HER-2过度表达的方法很多，其中最常用的FISH和IHC法。

单一药物Herceptin对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌是有效且安全的治疗方法，其作为一线药物的有效率为26%，其中HER-2（3+）患者有效率为35%[4]；作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且Herceptin能显著改善QOL[5]。Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，联合应用的化疗药物包括阿霉素或紫杉醇[6]，及长春瑞滨[7]。Herceptin的常见副作用与其他单克隆抗体相似，主要为输液相关症状，包括寒战、发热、疼痛、呕吐、乏力等，多在首次用药后发生，给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解。联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重，常见心功能不全，多见于与蒽环类药物联合应用时。

1.2.Mabthera Mabthera（Rituxan，Rituximab）是人源化抗CD20单抗，CD20表达于前B细胞到活化了的B细胞阶段，但干细胞和浆细胞阶段并无表达，与细胞生长和分化有关，90%以上的B淋巴细胞瘤（NHL）中均有CD20的表达。Rituximab的作用机制为：（1）抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）；（2）诱导补体介导的溶细胞作用（CDC）；（3）抗体介导的肿瘤细胞凋亡；（4）使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。

Mabthera主要用于复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤，单药有效率为48% [8]；间隔6个月重复给药有效率可上升至73% [9]；对其他淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）、免疫细胞瘤（immunocytoma，IMC）及小B细胞淋巴瘤（small B-cell lymphocytic lymphoma，SLL）的有效率分别38%、28%及14% [10]。Rituximab单药治疗低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效且耐受性好，但易复发，可重复应用或联合应用化疗或干扰素-α、G-CSF等[11]。Rituximab的副作用主要是输液反应相关，常发生在首次输注开始后30min至2h，暂停或减慢输注可缓解。

1.3.Panorex Panorex（edrecolomab）为1995年德国政府主管部门批准用于治疗结肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体，靶目标是癌细胞表面抗原17-1A。其抗肿瘤作用机理[12]为：（1）抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）；（2）补体依赖性溶细胞作用（CDC）；（3）诱导凋亡作用；（4）诱导对第一抗体（ab1）的免疫反应，即诱导了特异型网络反应（idiotypic network response）。

临床试验已经证实Panorex对结肠癌、乳腺癌及其微小转移灶具有良好的作用。Panorex治疗Duke’s C期结直肠癌较非Panorex治疗组总病死率减少32%；总生存期及无病生存期均明显延长；复发率及远处转移明显减少[13]。

2.表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由细胞外特异性配体结合部分、穿细胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的细胞内部分组成。EGFR在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达，大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR，尤其是头颈部鳞状细胞癌（80%~100%）、结肠癌（25%~77%）、胰腺癌（30%~95%）、非小细胞肺癌（40%~80%）、肾癌（50%~90%）和乳腺癌（14%~91%）等。表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转化生长因子-α（transforming growth factor-α，TGF-α）等多种配体可与EGFR胞外部分结合，将有丝分裂信号向胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞生长与分化，促进损伤修复，EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体（vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR），促进实体瘤微血管网形成，因此EGFR在肿瘤细胞的发生发展、分化、修复及转移中发挥重要的作用。以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最为成功，前者如C225等，后者为小分子化学制剂，作用于EGFR细胞内部分，可封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。

2.1.Iressa Iressa（gefitinib，ZD1839）是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，可抑制非小细胞肺癌（NSCLC）和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活，其可能的机制包括：（1）竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；（2）抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；（3）抑制肿瘤血管生成。

在各类肿瘤病人中进行的I/II期临床试验结果均显示了Iressa的临床功效及良好的耐受性，尤其是对NSCLC的治疗。单药Iressa治疗铂类为主化疗治疗失败的NSCLC患者有效率为19.0%[16]。I/II期临床的良好表现使一项其与化疗药物联用的III期临床试验（INTACT）迅速进行，但结果令人失望。在超过1000名患者的INTACT2中，铂类为主单独化疗组、化疗联合250mg及500mg Iressa组的有效率分别为32.5%、31.5%及32.0%，生存期分别为9.9月、9.8月及8.7月，均无明显差异，副作用亦无增加[17]，有研究分析这是由于Iressa的作用被化疗药物的作用掩盖所致。Iressa副作用均较轻微且停药后即终止，最常见为皮疹[18]。

2.2.Tarceva Tarceva（erlotinib，OSI-774）是另一种可口服的EGFR-TKI，在单药或联合化疗及其他抗肿瘤药物治疗NSCLC及其他一些实体瘤上已经显示出令人鼓舞的作用[19]，其中单药口服治疗复发的进展期NSCLC患者中位生存时间为8.4个月，有趣的是，主要副作用皮疹的发生率和生存期相关。联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌、联合细胞毒药物作为一线方案治疗IIIB/IV期NSCLC的TALENT和TRIBUTE试验、作为单药治疗复发的进展期NSCLC的BR.21试验均有望在2003年年底到2004年年初得出结论。与Iressa类似，Tarceva的毒副作用主要是皮疹及腹泻，均轻微且可逆。

2.3.IMC-C225 Cetuximab（IMC-C225）是一种抗EGFR的单克隆抗体，其抗肿瘤的机制为：（1）调节细胞周期，导致细胞停留在G1期；（2）通过下调血管内皮生成因子（VEGF）等相关因子抑制血管生成及转移；（3）通过打破凋亡促进因子Bax与凋亡抑制因子（bcl-2）基因的平衡表达从而促进细胞凋亡；（4）增强化疗作用；（5）增强放疗作用。

Cetuximab对EGFR阳性的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞性肺癌及非雄激素依赖性前列腺癌，无论单药治疗还是与放化疗结合都可以提高生存率，延长缓解期。对失去手术机会且对放化疗不敏感的头颈部鳞状细胞癌和结肠癌患者分别采用C225+顺铂及C225+CPT-11的方案治疗，总有效率分别达到了26%及20%[14]。此外C225联合阿霉素、紫杉醇、吉西他滨等的研究也在进行中。研究显示C225还可提高鳞状细胞癌对射线的敏感性，这是通过增加G1期细胞而降低S期细胞来提高射线的杀伤能力的。对进展期头颈部鳞状细胞癌C225联合放疗有效率为100%[15]。C225无论单用还是与放化疗联合应用都耐受良好，副作用轻微且易于控制，常见的有麻木、发热、恶心、皮疹，过敏反应也较常见，多发生在首次用药时，使用抗组胺药或缓慢注射均可缓解。

3.bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂

慢性骨髓样白血病（CML）大约占所有类型白血病的20%，骨髓移植及α-干扰素是常规的治疗方案。90%以上的CML、5%的儿童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病细胞中均可检测到费城染色体（Ph+），即9号染色体长臂上的原癌基因c-abl易位至22号染色体长臂的断裂点集中区bcr时t（9：22）（q34：q11），形成bcr-abl融合基因，编码p210、p190、p230三种蛋白，增强酪氨酸激酶活性而导致粒细胞的转化和增殖，在白血病尤其是CML的发病中起着关键作用。

Glivec（Gleevec，imatinib mesylate，STI-571）是基于上述研究结果并通过计算机辅助设计由人工合成的bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生长因子受体（PDGFR）的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活；其中c-kit激酶是干细胞因子（SCF）受体，在70%的小细胞肺癌和胃肠道基质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）患者体内表达。此外，Glivec还可选择性抑制bcr-abl阳性细胞生长并诱导bcr-abl阳性细胞凋亡和分化；与干扰素联合用药具协同效应，与柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、高三尖杉脂碱、依托泊甙及多柔比星联用出现累加作用，但与米托蒽醌联用时则产生拮抗效应。

Glivec可用于CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者，及不能手术的GIST，其中对干扰素治疗失败后的CML慢性期、加速期和急变期患者的血液学有效率（CHR）分别为88%，63%及62%[20]，对进展期GIST总有效率53.7%[21]。Glivec治疗CML具有较好疗效，但易复发并产生耐药性，其可能的机制为：（1）bcr-abl过度表达超出了药物能够抑制的有效范围；（2）bcr-abl发生了点突变，结果阻碍了Glivec与bcr-abl的结合；（3）体内α1酸糖蛋白能够结合并抑制Glivec。

多数患者可出现不良反应，表现为恶心、呕吐、水肿、肌肉痉挛、腹泻和头痛，但均为轻至中度，高剂量或年龄大于65岁患者常发生不同程度体液潴留，加速期及急变期患者可出现血小板减少症或中性粒细胞减少症。

4.血管内皮生长因子抑制剂

人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成，因此，抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的新途径，抗血管生成疗法能够提高抗肿瘤治疗的效果，且并不增加其副作用。血管生成是一个受多众多正性或负性调节因子调节的复杂生理过程，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知作用最强、专属性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受体的抑制剂很多，研究较多的是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂及VEGF单克隆抗体，前者属于小分子抑制剂，具有口服易吸收、剂量小，可长期用药等优点，包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等均已进入临床试验。后者如Avastin等。

Avastin（bevacizumab，rhuMAb-VEGF）是第一个人源化的抗VEGF单抗，能够结合并阻断VEGF的作用，从而发挥抗肿瘤活性，无论单用或联用细胞毒药物副作用均可耐受。Avastin联合应用FL方案化疗对未经治疗的转移性结直肠癌患者有效率为40%[22]；联合应用IFL方案治疗转移性结直肠癌有效率为45%[23]。

5.法尼基转移酶抑制剂

大约30%的人类肿瘤与RAS基因突变有关，包括90%的胰腺癌，50%的结肠癌，40%的肺癌及膀胱癌。RAS蛋白定位于细胞膜内侧，接受来自细胞外生长因子、细胞因子及激素等信号，在细胞内信号传导中发挥重要作用，其作用类似于开关，切换于非活性的GDP结合型与活性的GTP结合型，活化的RAS-GTP蛋白可促进细胞增殖。RAS蛋白需要经过一系列的加工修饰才能定位于细胞膜内侧，其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步，法尼基转移酶抑制剂（farnesyl transferase inhibitors，FTI）干扰RAS蛋白的法尼基化修饰，可使RAS基因激活的肿瘤生长受到抑制，且对正常细胞无明显毒性。目前已进入临床试验的FTI有R115777（Zarnestra）、SCH-66336（Sarasar）、BMS-214662、L-778,123等。

Zarnestra（R115777）是一种可口服的FTI，能够特异性阻断生长因子依赖性的细胞信号传导途径蛋白的法尼基化。已进行的临床试验的适应症包括急性白血病、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等[24]。大剂量时可见中枢神经毒性包括共济失调及失语，其他不良反应还包括恶心、疲劳、骨髓抑制及感觉异常。

6.蛋白酶小体抑制剂

蛋白酶小体是一个大型的蛋白复合体，存在于所有真核细胞的细胞质及细胞核中，在细胞内蛋白降解途径中起主要作用，其中最重要的作用是通过降解细胞内的调节蛋白或其抑制蛋白而调控细胞内调节信号如细胞周期及细胞凋亡。蛋白酶小体抑制剂（proteasome inhibitor）能够阻断蛋白酶小体的降解作用，使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达，破坏细胞周期，最终促使细胞凋亡。研究表明，蛋白酶小体对肿瘤细胞的作用较正常细胞大很多，除了增生活跃细胞对蛋白酶小体引起的凋亡更敏感的因素外，正常细胞的细胞周期检查点机制也对细胞稳定起了关键作用[25]。此外喜树碱结合的拓扑异构酶I也是蛋白酶小体的底物，抑制了蛋白酶小体可使该复合物稳定，而加强其效果。

蛋白酶小体抑制剂Velcade（bortezomib，PS-341）已被批准用于治疗复发的或顽固的多发性骨髓瘤，有效率为35%，患者接受输血次数可明显减少，肾功能不全患者病情得到稳定和改善，毒副作用包括血小板减少症、疲劳、周围神经毒性及嗜中性粒细胞减少症[26]。针对转移性结直肠癌和晚期非小细胞肺癌的II期临床试验已在进行中。

7.环氧化酶-2抑制剂

有研究表明，长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的病人患结肠癌的几率较低。NSAIDs主要通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）发挥抗炎作用，COX是炎症过程中一个重要的诱导酶，能诱导前列腺素生成。COX包括两种同功酶，COX-1定位于内质网，在大多数正常细胞中都呈稳定的表达；COX-2定位核膜及内质网，仅在细胞受到刺激时迅速从头合成，参与炎症过程及肿瘤的发生发展，除结肠癌外，COX-2在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有过度表达，其对肿瘤发生发展作用机制可能包括：（1）通过合成前列腺素影响细胞的生长增殖与分化；（2）抑制细胞凋亡；（3）使肿瘤细胞侵袭能力增强；（4）促进肿瘤血管生成；（5）诱导炎症反应抑制机体的免疫反应。相比于传统的NSAIDs，特异性的COX-2抑制剂仅对COX-2有作用，而对行使正常生理功能的COX-1没有抑制作用从而增加了特异性并减少了毒副作用。

目前研究较多的COX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、NS-398、SC-58125等。Celecoxib（SC-58635）是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂，1999年FDA批准用于关节炎及骨关节病的治疗，次年又批准用于用于治疗家族性腺瘤样息肉[27]。目前celecoxib用于治疗结肠癌的III期临床试验已在进行中。

8.基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是细胞外降解基质的一大类酶系，包括至少16种含有锌和钙的蛋白分解酶，在细胞外基质（ECM）的生理过程中维持适当的组织功能和体内平衡。在癌症的病理过程中，特异性MMP被用来促使细胞外基质解构，从而促使肿瘤的生长、组织浸润、转移和血管生成。各种肿瘤中广泛存在MMP-2和MMP-9的过度表达，包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、头颈部癌、前列腺癌和肺癌等。

Batimastat是第一代MMP抑制剂，主要缺点是口服生物利用度低；marimastat（BB-2516）属于广谱型可口服第二代MMP抑制剂，对晚期胰腺癌，可延长患者生存期，疗效与健择相当[28]，常见副作用为骨骼肌肉疼痛，呈剂量依赖性，停药后消失；prinomastat（AG3340）是一种对MMP-2、3、9、14有选择性作用的MMP抑制剂，从而降低了副作用，目前正在进行与紫杉醇/卡铂合用治疗非小细胞肺癌，与米托蒽醌/泼尼松合用治疗晚期激素不敏感性前列腺癌的临床试验；其他进入临床试验的MMP抑制剂包括metastat（COL-3）、neovastat（AE941）、BMS-275291等。

9.小结

由于对恶性肿瘤的细胞生物学及遗传学的更深入了解，越来越多的抗肿瘤作用靶点被发现并研制了相关靶向药物，除了上文提及的药物外，还有一些药物也在研究中，包括端粒酶抑制剂、针对DNA修复机制的药物、多靶点叶酸拮抗剂、蛋白激酶C抑制剂、细胞周期依赖性激酶抑制剂、MARK激酶抑制剂等。

对这些药物作用机制的进一步研究在一定程度上改变了人们对肿瘤的认识，以往被看作相同的癌症类型事实上可能是互相不同的分子疾病，因而在原有分类基础上，我们还可以进一步依照其分子水平的特性再分成各亚型，分别给予不同的处理方案。新型的靶向抗肿瘤药物已经显示出了良好的抗肿瘤作用，但毕竟使用时间尚短，目前大多数仍只作为二线或三线用药，相关的临床试验仍在进行完善中。此外，由于作用机制不同，靶向药物与细胞毒药物联合应用可能发挥更好的效果，相关的研究也将是今后研究的重点。

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第二篇：晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物 2

兰大一院

晚期肺癌分子靶向治疗方法及相关药物

肺癌目前临床发病率与死亡率增长速度最快，对人体健康及生命安全威胁性最大的恶性肿瘤之一。早期肺癌症状轻微，部分患者可无任何不适，因此多数肺癌确诊时已发展到晚期。

针对晚期肺癌患者的自身情况及相关药物的临床疗效选择科学化、个体化的治疗方案，以延长患者的生存期并提高患者的生活质量是目前临床研究的重点。既往晚期肺癌的治疗方法主要有放疗、化疗、手术治疗以及介入疗法。其中放化疗对肿瘤细胞的抑制作用较为显著，同时对患者自身细胞的杀伤力较大，故预后存活情况不佳。手术治疗诊断率低、根治切除率低、复发率高，因此临床应用仍有一定的限制。分子靶向疗法是近年来肿瘤学界关注的热点。

1、分子靶向治疗简介

分子靶向治疗主要是通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导，以控制在肿瘤发生、发展过程中的关键大分子的基因表达及其生物学行为；或是强力阻止肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，发挥抗肿瘤作用。目前临床主要应用的靶向药物主要有EGFR（表皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂、抗CEGR的单克隆抗体、抗表皮生长因子受体的单克隆抗体以及多种激酶抑制剂，代表药物为吉非替+尼（易瑞沙）与厄洛替尼（特罗凯）。

2、吉非替尼

吉非替尼是一种口服的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要适用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。其作用机制主要是竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递；抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡；抑制肿瘤血管生成。

3、厄洛替尼

厄洛替尼是一种口服的酪氨酸激酶拮抗剂，主要用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗方案中。目前临床对其的作用机制尚未明确。但多数学者认为厄洛替尼可抑制与EGFR受体相关的内酪氨酸激酶的磷酸化，进而阻断非小细胞肺癌的细胞生长、增殖过程中的某些信号转导通路而发挥抗肿瘤作用。

分子靶向治疗适用于多种病理类型的晚期肺癌，特异性强、疗效显著，同时对患者的体质要求不高，同时在治疗过程中痛苦小、并发症低。因此美国国家癌症研究所（NCI）将其称为21世纪肿瘤学研究的方向。

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第三篇：靶向药物肺癌治疗案例

杭州五舟医院管理有限公司

治疗实例

美国靶向药物——治疗肺癌——治疗案例

肺癌(Lung Cancer)是指发生在肺部上皮细胞的恶性肿瘤，也是一种很常见的癌症，在病理学上大致分为鳞癌、腺癌、和小细胞癌。近年来为了便于临床治疗，又分为“小细胞型肺癌”和“非小细胞性肺癌”二大类。据统计，美国每年患肺癌的人就多达27万 左右。中国的人口是美国的四倍左右，近三十年来环境污染又日趋严重，肺癌在中国的发病率定远大于这个数字。虽然有些肺癌（特别是鳞癌、小细胞性肺癌）的发 生同吸烟密切相关，但肺癌的发生原因实际上很复杂。几乎可以说，每个地球人发生肺癌的机会是差不多的。甚至连我这样长期从事病理学、多年参与癌症研究的 人，肺癌依然毫不留情地找到了我。

自从被诊断肺癌以来的四个多月里，我和每位癌症患者一样，经历了震惊、担忧、镇定、配合的心理过程，也体验了各种诊断和治疗的滋味，终于取得了第一阶段的满 意疗效。朋友们伴随着我的文字，断断续续地了解到在美国治疗肺癌的过程。最近，大家建议我能比较完整地谈谈这方面的内容。于是我把自己所经历的诊治过程 归纳起来，向各位作一次科普式的介绍。当然，肺癌有许多种类，治疗的手段也各有特色、各有利弊，的确是一个重大的医学领域，足够写好几部皇皇巨著。如果我 这段“一个人的故事”,能给有关的网友某些帮助，某些启迪，我就非常满意了。

到目前为止我最深的体会是，对肺癌的有效控制取决于以下几个关键因素：（1）提高警惕，尽早发现；（2）抓紧时机，准确诊断；（3）独特的治疗方案，先进的医学科技；（4）调整心态，与癌共舞。

（一）提高警惕，尽早发现

这一点最容易被人们理解。任何疾病越是处于早期，对人体的危害就越小，也容易治疗。癌症更加如此。要作到早期发现，能有一些基本的医学知识当然有帮助。但有 些身体表面的异常变化，即使没有医学知识也能够及时识别。比如无痛性的肿块、结节、溃破，很可能与肿瘤有关。这就有必要请医生作进一步检查，以便确认或 排除癌肿。

对于肺癌来说，当然就要留心呼吸道的常见症状，比如咳嗽、胸闷、气急，痰中带血、体重快速减轻、甚至胸痛，都值得高度警惕。在有可能的情况下，应该定期进行胸部X-光检查。长期吸烟的人，特别应该注意这些方面的变化。杭州五舟医院管理有限公司

治疗实例

我自己所患的肺癌，是一种比较少见的腺癌。它与吸烟关系不大，在体内生长也比较缓慢，但很早就会发生转移。我自己一向体质很不错。首先是肺功能很好，从无胸闷、气急、干咳这方面的症状。即使发现了肺癌之后，我每次的肺功能测定依然是97-100%，和正常人没有差别。我的体重也颇为稳定，从没有过消瘦的体征。所以从来没有意识到癌症已经悄然而生，在我体内不声不响地发展了至少二年才被偶然发现。如果提前一年去作胸部的X-光检查，肯定就会发现早期的病变。这不能不说是一个重大失误。所以我从来不说自己“从何时患癌”，只说“何时发现自己患癌”。

（二）抓紧时机，准确诊断

一旦发现肺部有了可疑（癌症）的病变，就要毫不迟疑地作进一步的检查，决不能拖延。这一方面是为了防止误诊，把肺里的其它病变当成癌症，恐慌起来。更重要的是，仅仅只知道“有了癌症”是远远不够的，而必须尽快地确定肺部的癌 症病变的详细特征，以便根据这些特征制定最佳治疗方案。这些特征包括：癌细胞的类型（小细胞型？非小细胞型？鳞癌、腺癌、肉瘤？转移性癌？）；病变的范围（癌病灶的大小、所在位置、是否有扩散、扩散的程度）；癌细胞的分子、遗传特征（是否发生了某些特殊的基因突变？）。只有明确了这些特征，才能有的放矢，制定最适合的治疗方案。

我最初是因为长时间关节疼痛，总以为是损伤所造成的。我反复尝试过好几种治疗方法都不能缓解，才决定去作关节的X光检查。不料第一次检查就带来了4

治疗实例

坏消息： 高度可疑的转移性病变，最大可能是来自肺部！我的心里顿时一惊，脑子里一阵空白。但很快便平静下来，明白接下来应该怎么作。

我的初诊医生是我的校友，我们几乎不需要讨论，就明白问题的严重性，更明白应该作哪些事。她非常迅速地为我办好了所有的手续，告诉我马上去一家挂钩的临床影像室作全身骨骼扫描（Bone Scan），然后到另一家影像室作胸部核磁共振(MRI)。这些影像学的结果，将会帮助我们确定原发病灶的位置、初步了解癌肿对肺部、胸部、和全身骨骼系统的影响程度。大约三天之后拿到了所有的检查报告，我再去拜 会医生，综合讨论二处临床影像检查的结果。果然我的右肺上叶有一个大约三厘米的不规则肿块，符合肺癌的特征。而且我的肺门部位有三个淋巴结也已经肿大，我 的胸椎、肋骨、腰椎、髋关节都发生了癌转移的迹象。

在这些结果的基础上，医生认为我有必要作进一步的全身肿瘤标记影像学检查(PET Scan)和颅脑的CT扫描，以便获得可靠而完整的临床影像学资料。医生当场就为我办好了所有的检查手续。我遵照医生的嘱咐，马不停蹄地赶赴地区医院去作全身的PET扫描和颅脑部位的扫描。三天以后拿到了所有的影像资料和诊断报告，果然证明了各个部位的癌转移；更为重要的是，在我的脑里也发现了几个小小的癌转移灶！可以肯定：如果这一切发生在十年前，我就应该开始准备后事了。

所有这些，都属于医学影像学的检查。这些结果都毫不含糊地揭示出我所面临的问题有多么严峻。然而为了获得最可靠的诊断依据，制定最佳治疗方案，还必须从我的肺部拿到一部分癌组织，经过特殊处理之后在显微镜下进行观察分析，确定癌细胞的类型和分子特征。这就是病理学诊断。我作为一个病理学工作者，虽然知道从体内获取癌组织（又称为活检）有一定的风险，还是毫不犹豫地接受了医生的安排，在最短时间里完成了肺活检，仅仅三天之后，就得到了诊断。那三天之中，在医院工作的老朋友每天到病理科去帮我“侦察”。结果刚刚一出来，还来不及发出，老朋友就打电话来通报：非小细胞型腺癌！这首先让我感到了一阵轻松。因为小细胞型肺癌发展很快，随时可能发生意外，是一种高度危急的状态。而我所患的非小细胞型腺癌，发展比较缓慢，这就给医生足够的时间进行周密的计划，选择最佳治疗方案和治疗手段。

治疗实例

为了选择最适当全身药物治疗，还需要确定癌细胞之中的特殊基因突变。于是我的一部分样本还被送到另外一个专业实验室进行检测。但这项检查最快也需要二个星期才能知道结果。

二个星期，癌症在体内就可能进一步发展，对我造成不可思议的损害。我和医生都认为：在等待分子检测的这段时间里，就要刻不容缓地根据现有的资料开始治疗，采 用各种必要的手段，及时控制癌症的进一步发展。我们冷静地讨论了各种可能性，最后一致认为，应该争取在宾夕法尼亚大学癌症中心治疗。因为宾大不仅拥有最先 进的癌症治疗设备、国际知名的肿瘤治疗专家，更有“以患者为中心”的现代综合治疗体系。另一个重要理由是：我在这里参与癌症的基础研究已经有了十五年，同事们对我都比较熟悉。

经过一夜思考，第二天凌晨我向宾大癌症中心、爱博生癌症研究所的领导和几位老同事报告了自己的病情和检查结果，请他们帮我出主意。几位负责人立即发来了非常热情的回信。除了表示震惊和安慰，还一致推荐宾大医学院首屈一指的肺癌专家兰格教授(Corey Langer)和他的肺癌医疗小组，其中包括肿瘤科医师、神经外科医师、放射治疗医师、研修生、住院医师，高级护士、和一位负责联络的“医导”护士，根据我的病情，制定治疗方案，进行综合治疗。(三)独特的治疗方案，先进的医学科技

在医生的词典里，世上的“人”只有病人和健康人。而在有经验的医生眼里，每个病人都是独一无二的。即使二个人所患的疾病相同，他们就医时的年龄、性别、体质、性格、疾病进程也各有差别，对同一种药物的反应也会不同。所以，必须根据每位患者的总体特征，施行适合的治疗方案，才能达到最佳效果。这就是“独特的治疗方案”，或“个性化治疗”。这种“辩症施治、因人而医”的基本原则，无论中医和西医都是相通的。在癌症的治疗过程中，尤其如此。

为了保证“个性化医疗”的顺利实施，就必须打破传统学科互相分隔、相互转诊的被动局面，针对疾病的特点，整合基础医学和临床医疗的优势力量，组成专项疾病研究治疗中心，及时将医学研究的最新成果转化为有效的治疗手段，拯救患者的生命、改善患者的生存质量。这是近年来临床医学的新趋势。这方面最常见的是心血管疾病、糖尿病、癌症治疗中心。这一次，我总算亲身体会到了这种专项疾病治疗中心的特殊优势。

治疗实例

兰格教授仔细分析了我所有的临床影像学和病理学资料之后，我们一致认为：我的体质虽然好，但肺癌已经扩散到了体内的其它部位，特别是骨骼系统和颅脑部位，所以不宜采用外科治疗。我当时的病情最适合的治疗措施是放射治疗和全身药物治疗，也就是人们常说的“放疗”和“化疗”。

为了控制骨骼转移，我接受了放射治疗。骨骼和颅脑是肺癌最容易转移的二个部位，我就是一位典型的“样本”。因 为药物治疗的最佳方案，取决于基因突变检测的结果，至少二周之内还不能开始。在等待基因突变检测结果的同时，必须分秒必争，尽快解决癌细胞在颅脑和骨骼系 统转移生长的巨大隐患。兰格教授同放疗和神经外科医师会商之后，让我先同这二位医师见面，尽快开始骨骼放射治疗，杀灭髋关节和腰椎这二个最主要的转移病 灶。他的“医导”护士很快就为我联系好了放疗科、神经外科医师、伽马刀治疗中心的负责医师。

第二天，我在同一个门诊部拜会了肺癌小组的放疗科医师帕桑塔教授。她详细询问了我的病史、做过了体检，然后同我讨论放疗的计划。因为我的腰椎和右侧髋关节聚集着大量的癌细胞，造成了骨结构的破坏、腰椎的压缩性骨折，引起 严重的疼痛。更为担心的是，这些部位的癌细胞还有继续增殖、进一步转移的危险性。所以这二个部位必须马上接受放射治疗。经过初步计算，我需要十次低剂量的 放射治疗，杀灭癌细胞，同时尽可能减少副作用。

那时候我走路已经很困难。家里人把我送到医院门口之后，再用医院备用的轮椅把我推到癌症中心的放射治疗科。放疗就在肿瘤内科门诊的楼下。我乘电梯到了楼下，只报出了姓名和生日，挂号处就马上查到了我的安排。她让我填好一张登记表，稍等不久就有一位放疗科的技术员来接待我，先带我到换衣服的地方穿上医院的治疗 服装，然后进入放射治疗室，在治疗台上进行体表的测量和标记。有了这些标记，每天的放射治疗不但非常精确，而且颇为迅速，一般只需要在治疗仪上静静地躺三 十分钟就结束了。

第十次治疗结束后，接待室的服务员笑容满面地向我表示祝贺，还为我举行了简短的“毕业典礼”。他让我站在一个亮闪闪的铜钟前面，用力敲响铜钟，接待室所有的患者、家属、和工作人员一起热烈鼓掌，表示祝贺。然后服务员为我递上一件合身的纪念品：宾大 放射治疗科的纪念衫。那口钟是一位病友出院时赠送的礼品，据说是客轮起航时敲响的信号钟，安置在休息室里。每一位结束4

治疗实例

了放疗的患者都会兴致勃勃地敲响那口 钟，标志着“人生新的航程就要启程了”。仪式虽然简短，却令人久久难忘。

放疗结束，敲响铜钟，新的人生就要启航了！

消除颅脑转移：伽马刀治疗。第二次放射治疗之后，我按照计划休息几天，进行伽马刀治疗。我先去拜会伽马刀治疗中心的负责人，一位神经外科大夫。他调阅了我的病史和全部影像资料，特别是颅脑的扫描，然后询问了我最近的病史，又进行了神经科必要的体检，很快就确定了第二天治疗的计划。当时我的脑内已经发现了五个小型的转移病灶，最大的已经达到5毫米。如果不尽快消除，任何一个转移病灶增大之后，都会危及我的生命，所以不能推延。

许多人都知道，颅脑的组织和血液循环系统之间，有一层结构特殊的“血脑屏障”。在正常情况下，可以防止血液中的细菌、病毒和有害物质侵入脑内，这就保证了中枢神经系统的安全。然而，一旦脑内发生了疾病，比如感染（炎症）或肿瘤（癌症），血液中的药物却难以通过这层特殊的“防御结构”进入脑内发挥治疗作用。如今，我的颅脑之中已经有了五个转移性肿瘤，抗癌药物又难以进入脑内发挥作用，脑外科手术不仅会造成巨大的创伤，也难以彻底清除这样细小的多发性癌巢，实在是得不偿失。所以放射线治疗就是首要的选择。而伽马射线治疗仪（俗称“伽马刀”）简直就是针对像我这样的病情而研发的现代放射治疗设备，可以一次消除20多个病灶。为了尽快消除隐患，医生决定第二天清晨就为我治疗。

第二天清晨，我和家人最先赶到伽马刀治疗中心。经过术前的高精度颅脑CT扫描，发现我的脑内实际上已经有了14个 癌转移病灶！医生和他的治疗小组根据最新的扫描定位结果，进行术前会商，确定了对每一个病灶进行辐射治疗的最佳角度和强度，避免损伤正常的大脑结构。这些 辐射治疗的角度和强度，立即被输入治疗仪的电脑程序。随后我也被送进治疗室，经过必要的准备之后，麻醉师就开始为我施行浅度的全身麻醉，治疗仪也在电脑的 指挥下准确地进入预定的位置。我在催眠的音乐声中逐渐飘入梦乡，治疗就开始了。大约2小时之后，我按时苏醒过来，治疗过程也圆满结束了。隐藏在我脑内的14个“定时炸弹”全部被消除了。更为幸运 的是，这次长达2小时的治疗非常成功，没有留下任何并发症或后遗症。过后我满怀感激，特地把这段经历用“伽马神刀”为题，4

治疗实例

记录在博客里。

全面围剿癌细胞：药物靶向治疗。癌症的药物治疗，通常也称为“化疗”，是在全身范围内对癌细胞进行杀灭。只 要是有血液供应的部位的癌细胞，都逃不脱抗癌药物的剿杀。就在我接受放射治疗和伽马刀治疗的这段时间，远在纽约的一家医学实验室也在分秒必争地检测我癌细 胞之中的基因突变。我去伽马刀治疗中心进行准备的半路上，意外地接到了医院打来的电话，告知我苦苦等待的消息：我的癌细胞之中果然发现了一种特殊的基因突 变，恰好符合靶向治疗新药（Tarceva，erlotinib;中国译名特洛克）的条件。我兴奋之余，赶紧把这结果发邮件给我的主治大夫兰格教授。老先生也非常高兴，立即告诉我和小组的有关人员，等我伽马刀治疗之后观察24小时，如果没有副作用，就可以开始药物靶向治疗。

针对癌症的全身药物化疗，有很长的历史，也有多种药物可供选择。但这些药物大多数都是针对癌细胞过度增生的特征而研发的。它们除了杀灭肿瘤细胞，也会伤及体 内所有再生的细胞。骨髓造血细胞、毛发、消化道上皮细胞都是正常情况下活跃增生的细胞，当然也会受到抗癌药物的杀伤，出现一系列的副作用，比如贫血、脱 发、胃肠道反应、免疫系统缺陷等。如果我的癌细胞没有发现特殊的基因突变，我就要不可避免地接受这样的“常规化疗”，经历这一系列副作用。

幸运的是，近年来肿瘤生物学家发现，在一部分肺癌细胞内都会出现一种异4

治疗实例

常的基因突变，导致细胞发生异常代谢过程。这个代谢异常促使癌细胞脱离正常的调控机制而过度增生，逐渐形成癌细胞病变。针对这个特殊的基因突变关键步骤，科学家在前几年研发出针对这部分肺癌细胞的新药（Tarceva），专门有选择地杀灭代谢异常的癌细胞，而不会伤及其它细胞，也不会对毛发、骨髓、胃肠道造成损伤。这就是所谓的靶向药物治疗。现在，我的肺癌细胞里恰好也发现了这种特殊的基因突变，适合运用靶向药物治疗，这对我来讲无疑是一个非同小可的好消息，简直就是求之不得的“神药”。

回到家的第三天，治疗小组的护士打电话告诉我，小组已经批准了我的Tarceva靶向治疗方案，让我第二天就去门诊见她，讨论药物治疗的细节，包括剂量、注意事项、和可能出现的副作用。因为我的处方药物要从指定的邮购药方寄来，估计需要二周才能收到。但科里有一批病人捐赠的药物可以先给我使用。等我收到自己的药物之后，再把剩余的捐赠药物退回科里。

第二天我及时赶到癌症中心的门诊部，见到了兰格教授的高级护士。她询问了我24小时之中的情况，又进行了常规体检和神经科体检，确信没有伽马刀治疗的任何副作用，这才同我详细交代Tarceva治疗的注意事项。最后给我拿出一小瓶患者捐赠的“神药”。我谢过了护士，兴冲冲回到家里，按照嘱咐，服下了当天的第一片。从那以后，我的治疗就变得简单多了：只需要每天服用一片小小的Tarceva药片（150毫克），喝一大杯水，然后就按常规休息、上班、锻炼身体。一个月之后，按照我的总体反映，医生又把我的药物剂量调整到每天100毫克，继续治疗。

复查喜讯：治疗初见成效。又 过了一个月，我按计划去作了一系列临床影像扫描，然后去拜见兰格教授，复查二个月来的治疗结果。老先生一进门，先给了我一个热情的拥抱，然后才坐下来打开 电脑，一边笑眯眯地点着头，一边在屏幕上给我解释临床影像的结果。他知道我是学医的，所以交谈十分随意。首先，我的食欲已经有了明显的恢复；体重和体力也 在缓慢而稳步地回升。我现在不仅不再需要使用轮椅，而且可以步行300-500米。从各项扫描的图像来看，肺部的原发性癌已经缩小了百分之六十到七十，而且结构上已经比较松散，肺门部位的淋巴结也已经缩小百分之五十到六十，有一个淋巴结 已经消失；肾上腺本来有一个转移性病灶，现在已经消失；骨骼和关节的癌性侵蚀已经停止。更重要4

治疗实例的是，我的脑内再也没有出现新的转移病变。所有的结果都表明，我对于前一阶段的各项治疗（放射治疗、伽马刀治疗、药物靶向治疗）反应非常好，我的总体情况已经有了显著的改善，而且正在稳定。

我和家人顿时感到如释重负，连连向兰格教授表示由衷的谢意。他却说：“应该感谢的是你。你能有如此满意的治疗反应，和你乐观的情绪、主动的配合有关。你也让我们感到自己的工作真正有意义，有成就感。希望能有更多这样的消息啊！”

回顾这三个多月的治疗，我的确有不少值得庆幸的理由。此刻首先想到的是：（1）围绕癌症病人而建立的综合治疗机构。这种体制不仅大大减少了病人在各个科室之间来回奔忙的拖延与烦恼，而且增进了不同科室、不同医务人员之间的交流与协作，提高了治疗的效率、改善了治疗的质量。（2）先进的医疗科技，使我在心力交瘁的关键时刻能得到伽马刀和靶向治疗药物这样神奇的治疗手段，彻底改变了我的病情。（3）完善的医疗保健体制。据我了解，癌症的诊断、治疗过程所使用的设备与药品，价格都比较昂贵。仅仅伽马刀治疗，就需要支付7万至10万美金的治疗费。而靶向治疗的药物，每片的售价也要一百多美金。所有这些费用，除了基本挂号费之外，大部分都由我所参加的医疗保险机构支付，这就及时解除了我的财务之忧。

（四）调整心态，与癌共舞

这一点我虽然写在最后，却最不容易作到。有许多网友告诉我，大约有百分之七十的癌症病人其实是被“吓死”的。可见精神因素对疾病的转归何等重要！在美国，任何疾病，包括癌症的诊断，都会直接把真相通知患者本人。一般人都能坦然面对，但也有不少人感到恐惧、感到绝 望，甚至作出不合情理的事来。因为文化理念不同，这一点似乎在中国尤其严重。所以在中国，癌症的诊断往往先通知家属，而不会直接告诉患者本人，以免“发生意外”。忧心忡忡的家属出于关爱，苦苦编织一个美丽的谎言，让患者在迷茫之中被动地接受各种治疗。

其实在我看来，这种过度的恐惧是不必要的。认真说来，道理也不复杂。首先，这种恐惧的心理只会让患者长时间地生活在被动与迷茫之中，并不能改变疾病的本质。其次，这种盲目的心态不仅不会改善患者的治疗结果，也难以获得患者的积极配合。最后，这种低落的情绪会反过来影响患者和家人的关系，降低4

治疗实例

患者本人和家人的 生活质量，进一步形成恶性循环，导致更为不利的后果，实在是得不偿失。何苦呢？

我在“癌症为什么不可怕”那 篇文章里，说出了自己的心里话。那些话，既是讲给癌友的，又是讲给亲友的，也是讲给我自己的。说到底，癌症不过是一种比较特殊的慢性病，它对人的危害程 度，未必会比中风、肝硬化、肺结核、心肌梗死、慢性肾炎、肺纤维化更严重、更痛苦。即使患了癌症，依然有足够的时间、多种有效的治疗手段来治疗、控制。更 何况，越来越多的癌症患者经过积极的治疗，早已获得长时期的改善，恢复了正常的生活。所以，人生就像一幅多姿多彩的画卷，而癌症，不过是其中黑色的一笔。我们既然不能避免，就不妨冷静地面对，积极地配合医生，认真治疗，争取最佳效果，没有必要怨天怨地，折磨自己。

说到根本，不少人恐惧“癌症”，无非是因为癌症的治疗比较麻烦，到后来难免一死。珍惜生命，这当然无可非议，所以我们才要积极治疗。然而古今往来，无论是帝王、总统，富豪、贫民，还是**、神父，有谁能作到万寿无疆，永生不灭？死亡，是生命的自然结局。明白了这个千古不变的大道，即使戴上了一顶“癌症”的桂冠，也未必就是倒霉透顶。还不如绝地求生，调整心态，与癌共舞，活个爽快。何必要时时烦恼？

第四篇：肿瘤治疗协议书

甲方：_________

乙方：_________

依据《中华人民共和国药品管理法》及《中华人民共和国医疗机构管理条例》和全国人民代表大会《关于惩治生产、销售伪劣商品犯罪的决定》，为确保患者用药安全有效，不受假药、劣药之欺骗，不延误患者治疗时间，经济上受损失，现有甲乙双方签定以下协议：

1．甲方医师根据乙方提供的病历资料和确诊证明或口述病情；结合临床症状，并说明理由，有权制定最佳治疗方案。

2．甲方根据乙方的身体状况，判断出此病属轻、重、缓、危等病症。并开出确切有效的抗癌验方_________等药物，随症加减；辨证论治，抗癌中草药验方不少于_________种，中期费用为_________元，晚期费用为_________元（扩散转移者例外），一个疗程为_________天（特快邮寄另加_________元）。确保无假药、劣药出现。

3．经甲方医师开出的抗癌中药验方，对食道癌、胃癌、贲门癌、肺癌、肝癌（肝硬化）、舌癌、鼻咽癌、肠癌、肾癌、皮肤癌、胰腺癌，乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌，膀胱癌、骨瘤、脑瘤、白血病及恶性淋巴瘤等无论是病情轻、重、缓、急，一般一周左右见效（自我评价）。见效后可连续用药3-5个疗程，均可使癌瘤萎缩、软化、消失或延长寿命数月至数年。无效者不需任何理由和解释凭收据10日内免费凋方或按余药退款。对药物保存不妥致使药物霉烂变质、拆开药品包装者、无收据或超期用完者不再退款。

4．对购药时间太晚，乙方未能用上药或在用药期间突发意外，甲方可按余药（自服药之日起_________日内）退款，双方决不以其他借口纠缠。

5．凡我科治愈的患者，我科有权举例宣传。

6．本协议以购药收据日期为准，双方签字生效，具有法律效力。

甲方（盖章）：_________乙方（签字）：_________

负责人（签字）：_________

_________年____月____日_________年____月____日

第五篇：肿瘤治疗评价

癌症化疗新的疗效评价标准

中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪

一.实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors、RECIST)细胞毒化疗药是通过肿瘤缩小量耒评价其抗肿瘤作用，1979年WHO(World Health Organization)确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。20多年来，这个标准被国内外的研究者和研究组普遍采用，但WHO的标准存在如下问题：(1)由WHO确定可评价的和可测量大小病灶的改变混为一体，来判断疗效在各研究组间各不相同。(2)最小病灶的大小及病灶的数量亦无明确的规定。(3)PD的定义在涉及单个病灶还是全部肿瘤(可测量肿瘤病灶的总和)不明确。(4)新的诊断病变范围的影像学方法，如CT和MRI己被广泛的应用。因此，多年来造成了对于单个药物、联合化疗方案及治疗方法各研究组之间疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确的结论。

针对以上问题，1994年EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)、美国NCI(National Cancer Institute)和加拿大NCI在回顾普遍使用的WHO疗效评价的基础上，进行了充分的交流和讨论，以后又相继的召开了多次会议，讨论和完成尚未解决的问题，直至1998年10月在包括学术界、企业、官方当局的会议上取得了一致的意见。在WHO疗效评价标准的基础上进行了必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法，保留了WHO标准中的CP、PR、SD、PD。RECIST首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI杂志上正式发表。

抗癌药物的疗效评价至少包括三个不同的目的：(1)在早期临床试验中，客观肿瘤疗效是试验药物或方案的预期目的，其结果是决定该药物或方案是否值得进一步研究的依据，体现在II期临床研究中。(2)在许多临床试验中，对于某一病种的特殊病人群体，是否获益是该试验的预期目的，这些临床试验常常需要随机对照或历史对照。在这种情况下，预期客观肿瘤疗效常用临床获益的其它方法代替最终研究目的(End points)如到死亡时间(Time to death、TTD)、到进展时间(Time to progression、TTP)、生存、无进展生存(Progression-free survival、PFS)和包括生存质量(Quality of life)的症状控制。由于随机变量和选择的偏差、已知和未知因素的影响、在小样本和非随机对照临床试验中是难而不受影响的，以致提供假阳性的结果。一个新药或方案的最初评价最有效和经济的方法是在充足样本大规模的III期临床研究前先进行小规模的试验。(3)肿瘤疗效是临床医生、病人继续治疗和研究项目是否继续进行的依据。1.肿瘤病灶的测量

(1)肿瘤病灶基线的定义 肿瘤病灶基线分为可测量病灶(至少有一个可测量病灶)：用常规技术，病灶直径长度 ≥20mm或螺旋CT ≥10mm的可以精确测量的病灶。不可测量病灶：所有其它病变(包括小病灶即常规技术长径 <20mm或螺旋CT <10mm)包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶。

(2)测量方法 基线和随诊应用同样的技术和方法评估病灶。(a)临床表浅病灶如可扪及的淋巴结 或皮肤结节可作为可测量病灶，皮肤病灶应用有标尺大小的彩色照片。(b)胸部X片： 有清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但最好用CT扫描。(c)CT和MRI：对于判断可 测量的目标病灶评价疗效，CT和MRI是目前最好的并可重复随诊的方法。对于胸、腹、和盆腔，CT和MRI用10mm或更薄的层面扫描，螺旋CT用5mm层面连续扫描，而头颈部及特殊部位要用特殊的方案。(d)超声捡查：当研究的End poinst是客观肿瘤疗 效时，超声波不能用于测量肿瘤病灶，仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和 甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。(e)内窥镜和腹腔镜：作 为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛充分的应用，仅在有争议的病灶或有明确验证目的高 水平的研究中心中应用。这种方法取得的活检标本可证实病理组织上的CR。(f)肿瘤 标志物：不能单独应用判断疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，临床评价CR 时，所有的标志物需恢复正常。疾病进展的要求是肿瘤标志物的增加必须伴有可见病灶 进展。(g)细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别CR 和PR，区分治疗后的良性病变还是残存的恶性病变。治疗中出现的任何渗出，需细胞 学区别肿瘤的缓解、稳定及进展。2.肿瘤缓解的评价

(1)肿瘤病灶基线的评价 要确立基线的全部肿瘤负荷，对此在其后的测量中进行比较，可测量的目标病灶至 少有一个，如是有限的弧立的病灶需组织病理学证实。(a)可测量的目标病灶：应代表 所有累及的器官，每个脏器最多5个病灶，全部病灶总数最多10个作为目标病灶，并 在基线时测量并记录。目标病灶应根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择。所有 目标病灶的长度总和，作为有效缓解记录的参考基线。(b)非目标病灶：所有其它病灶 应作为非目标病灶并在基线上记录，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失。

(2)缓解的标准 目标病灶的评价 CR ：所有目标病灶消失。PR ：基线病灶长径总和缩小 ≥ 30%。PD ：基线病灶长径总和增加 ≥ 20%或出现新病灶。SD ：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。非目标病灶的评价 CR ：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常。SD ：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。PD ：出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。3.总的疗效评价(见表1)(1)最佳缓解评估 最佳缓解评估是指治疗开始后最小的测量记录直到疾病进展/复发(最小测量记录作 为进展的参考)；虽然没有PD证据，但因全身情况恶化而停止治疗者应为“症状 恶化”并在停止治疗后详细记录肿瘤客观进展情况。要明确早期进展、早期死亡及不能 评价的病人。在某些情况下，很难辨别残存肿瘤病灶和正常组织，评价CR时，在 4周后确认前，应使用细针穿刺或活检检查残存病灶。

(2)肿瘤重新评价的频率 肿瘤重新评价的频率决定于治疗方案，实际上治疗的获益时间是不清楚的，每2周 期(6~8周)的重新评价是合理的，在特殊的情况下应调整为更短或更长的时间。治疗 结束后，需重新评价肿瘤决定于临床试验的end points，是缓解率还是到出现事件时间(Time to event、TTE)即到进展/死亡时间(Time to progression、TTP / Time to death、TTD)如为TTP / TTD那需要常规重复的评估，二次评估间隔时间没有严格的规定。

(3)确认 客观疗效确认的目的是避免RR的偏高，CR、PR肿瘤测量的变化必须反复判断证实，必须在首次评价至少4周后复核确认，由试验方案决定的更长时间的确认同样也是合适的。SD病人在治疗后最少间隔6~8周，病灶测量至少有一次SD。对于以无进展生存(Progression-free survival、PFS)和总生存(Overall survival、OS)为end points的临床研 究 并不需要反复的确证肿瘤大小的变化。(4)缓解期 是从首次测量CR或PR时直到首次疾病复发或进展时。

(5)稳定期 是从治疗开始到疾病进展的时间，SD期与临床的相关性因不同的肿瘤类型、不同的分 化程度而变化。缓解期、稳定期以及PFS受基线评价后随诊频率的影响，由于受到疾病的类型、分期、治疗周期及临床实践等多种因素的影响，至今尚不能确定基本的随诊频率，这在一定程度 上影响了试验end points的准确度。

(6)PFS/TTP 在一些情况下(如脑肿瘤或非细胞毒药物的研究)PFS/TTP可考虑为作为研究的end points，尤其是非细胞毒作用机制的生物药物的初步评估。

(7)独立的专家委员会 对于CR、PR是主要的研究end points，强调所有缓解都必须被研究外的独立专家委 员会检查。4.结果报告

试验中的所有病人包括偏离了治疗方案或不合格的病人必须判断对治疗的疗效(Intend to treatment、ITT)，每个病人都必须按如下分类 CR、PR、SD、PD、死于肿瘤、死于毒性、死于其它肿瘤、不明(没有足够的资料评估)。所有符合标准合格的病人都应包括在RR的分析中，所有PD和死亡都应考虑为治疗失败。结论是基于符合标准的病人，其后的进一步分析可在病人的不同亚群中，并提供95%的可信限间隔。

5.WHO与RECIST疗效评价标准比较见表2。表1 总疗效评价

_________________________________________________________________ 目标病灶 非目标病灶 新病灶 总疗效

_________________________________________________________________ CR CR 无 CR

CR 未达CR/SD 无 PR PR 无PD 无 PR SD 无PD 无 SD PD 任何 有/无 PD 任何 PD 有/无 PD 任何 任何 有 PD ________________________________________________________________

表2 WHO与RECIST疗效评价标准比

________________________________________________________________ 疗效 WHO RECIST(两个最大垂直径乘积变化)(最长径总和变化)________________________________________________________________ CR 全部病灶消失维持4周 全部病灶消失维持4周 PR 缩小50%维持4周 缩小30%维持4周 SD 非PR/PD 非PR/PD PD 增加25% 增加20% 病灶增加前非CR/PR/SD 病灶增加前非CR/PR/SD _________________________________________________________________

二.NHL疗效评价标准 多年来，NHL的疗效评价借用于实体瘤疗效评价标准，但这对NHL并不合适，很显 然NHL不同于其它的实体瘤，有其特殊的共同特征。各NHL研究协作组都发展了各自 判断RR和有效期的标准，但这些标准的差别无法具有可比性，为了确保临床试验间具有 可比性，促进研究者之间的交流，早在1987年，Dixon等提出NHL要用临床、实验室和 影像学的研究，统一疗效评价标准，特别强调CR率、生存、到治疗失败时间(Time to treatment failure、TTF)和CR复发时间，但由于始终未能提供几个主要end points的准确 定义，一直未能解决NHL统一的疗效评价标准。1998年5月代表肿瘤/血液内科、放射 学、放射肿瘤学、病理学的美国和国际淋巴瘤专家在回顾、复习了大量临床研究的基础上 进行了讨论、认可，取得了共识，制定了成人惰性和进展NHL的疗效评价标准。标准包 括治疗后CT扫描正常淋巴结最长径可达1.5 cm，CR/CRU(unconfirmed/uncertain)为疗后 肿瘤缩小 ≥ 75% 但仍有残存肿块。1.诊断、分期和重新分期(1)淋巴结活检 对可疑淋巴结足够的标本的活检是淋巴瘤最断所必须的。标本不够充足在区别惰 性与弥漫性淋巴瘤、纤维化或硬化病变、T细胞淋巴瘤、富B细胞的T细胞淋巴瘤或在淋 巴结仅是部分淋巴瘤侵及是困难的。(2)骨髓评估 疗前骨髓的评估对临床分期是重要的，采用双侧髂骨多部位活检取得骨髓侵犯从10% 提高到20%。在低度恶性淋巴瘤病人中，在鉴别骨髓侵犯与良性淋巴样增全是困难的，对 于淋巴瘤骨髓报告不仅仅是阳性或阴性，应描绘侵犯的百分比和淋巴瘤的亚型。(3)正常淋巴结大小 淋巴瘤病人的疗效评价是以增大的淋巴结及淋巴结肿块缩小为基础，因此多大淋巴结 属正常淋巴结是关键。通过没有恶性疾病病人的淋巴结活检、尸检和CT扫描大量的研究，一般情况下正常淋巴结上限考虑为1cm，但在不同的解剖部位如纵隔、腹部、盆腔是有差 别的。在NHL病人治疗中，有时候以淋巴结大小的变化评价疗效是困难的，淋巴瘤肿块可存 在正常结构，一个淋巴结可部分复发或全部复发。有效的治疗后肿块可缩小不消失，而是 正常的淋巴结；亦可因纤维化、坏死、炎症而导致增大；此外，融合成肿块的淋巴结治疗 后可变成数个小淋巴结，参考了英国Cotswolds会议确定HD病人正常淋巴结标准为 ≤ 1.5cm，使用最长横径能提供更准确的疗效。在治疗后的随诊中，有残存的肿块并不总意味着有残存的肿瘤，尤其是腹部残存的肿块物理检查可以是正常的，但有影像学的异常，没有其它临床和实验室疾病的证据，这些病人剖腹探查重新分期仅有部分病人有残存肿瘤。有研究者曾用“可能CR”的术语，腹部或纵隔肿块经历了缩小>50%，稳定了2~4月无其它可测量的病变应不妨碍其评价为CR。2.疗效评价(见表3)(1)CR：(a)所有临床上、影像学上可发现的疾病及疗前与疾病相关的症状、生化异常(如LDH)全部消失。(b)所有的淋巴结及肿块必须缩小至正常(疗前最大横径 > 1.5cm者缩小至 ≤ 1.5cm，疗前最大横径1.1~1.5cm者缩小至 ≤ 1cm)或两个最大垂直径乘积之和(Sun of products of greatest diameters、SPD)缩小 > 75%。(c)疗前CT扫描脾增大，必须回缩并物理检查不能扪及。疗前其它器官的增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵犯，必须有大小的描述。(d)疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺或活检。目前，流式细胞计数、分子学或细胞遣传学的研究尚不常规作为疾病存在的依据。(2)CRU： 包括上述a和c且具有如下1个或2个特征。(a)残存淋巴结肿块 > 1.5cm但与疗前比较SPD缩小 > 75%，单个淋巴结与疗前融合肿 块相比SPD缩小>75%。(b)不确定的骨髓侵犯。(3)PR：(a)6个最大淋巴结或淋巴结肿块SPD缩小 ≥ 50%。所选择的淋巴结应该是：二个垂直 径能准确测量；尽可能在身体的不同部位；若纵隔、腹膜后受侵，应包括这些部位。(b)其它部位淋巴结、肝、脾不增大(c)脾、肝结节SPD缩小 > 50%。(d)除脾、肝结节外，其它器官的侵犯考虑为可评价但不能测量的病变。(e)骨髓侵犯作为可评价和不能测量的病变。(f)无新病灶。(4)SD： 缩小未达PR但不是进展。(5)PD：(a)任何疗前明确异常淋巴结在PR或无效时的SPD最小值基础上增加 ≥ 50%。(b)治疗期间或治疗结束出现新病灶。(6)CR/CRU复发：(a)任何新病变的出现或疗前侵犯部位增大 ≥ 50%。(b)疗前在短轴大于1cm淋巴结其最长径增大≥ 50%或超过一个以上淋巴结的SPD ≥ 50%。3.最终目的(End points)临床试验的end point 应包括无事件生存(event-free survival、EFS)或到治疗失败时 间(time to treatment failure、TTF)，是指失败或任何原因的死亡；无进展生存(progression-free survival、PFS)；到进展时间(time to progression、TTP)和全部生存(overall survival、OS)。其它的临床试验目的还有有效率(response rate)、有效期(response duration)、无病 生存(disease-free survival、DFS)、到下次治疗时间(time to next treatment、TTT)、与 疾病相关死亡(cause-specific death、CSD)。

表3 NHL疗效标准

_____________________________________________________________ 疗效 物理检查 淋巴结 淋巴结肿块 骨髓

_____________________________________________________________ CR 正常 正常 正常 正常 CRU 正常 正常 正常 不确定

正常 正常 缩小>75% 正常或不确定 PR 正常 正常 正常 阳性

正常 缩小≥50% 缩小≥50% 无关 肝/脾缩小 缩小≥50% 缩小≥50% 无关 Relapse/PD 肝/脾增大 新病变或 新病变或 再发 新病变 增大 增大

_____________________________________________________________

表4 临床试验目的

_____________________________________________________________ 目的 疗效范畴 定义 测量点

_____________________________________________________________ OS 所有病人 任何原因死亡 进入试验

EFS CR/CRU/PR 失败或任何原因死亡 进入试验

PFS 所有病人 疾病进展或NHL相关死亡 进入试验

DFS CR/CRU 到复发时间 到首次复发时间

TTP CR/CRU/PR/SD 到进展时间 到首次进展时间 RD CR/CRU/PR 到复发或进展时间 到首次复发时间

TTT 所有病人 当需要新的治疗时间 进入试验 CSD 所有病人 与NHL相关死亡 死亡

_____________________________________________________________

4.随诊 诊断NHL复发最敏感的方法是镓扫描、物理检查、LDH，随诊的策略基于基本的影像学方法(X线、CT、MRI)和血液学检查。临术试验的病人在完成治疗后2年内，至少每3个月重新评估，然后每6月评估3年，5年后每年1次至少5年。随诊常规内容包括病史、物理检查淋巴结、腹块、脏器的增大和包括血细胞量和LDH的血液学检查。

5.特殊技术的应用 镓扫描、单光子发射断层扫描(single-photo emission computed tomography、SPECT)、正电子发射断层(positron emission tomography、PET)等新技术已用于判断残存的肿瘤，但仍需进行前瞻性研究。MRI或免疫闪烁图可提高骨髓侵犯的准确性。

三、HD疾病的评估和分期

20多年来，国内外一直采用的Ann Arbor分期方法，但该方法并没有包含决定治疗方法和影响预后因素的病变大小、病变淋巴结部位的多少及新的诊断病变范围技术如CT、MRI的广泛应用。1989年在英国的Costwolds会议上病理学家、放射学家、肿瘤内科学家重新评价了Ann Arbor分期，并在此框架上进行了修正补充，用“X”代表巨大病变，巨大病变的标准是单个淋巴结或数个融合淋巴结最大直径 ≥ 10cm，腹部巨大肿块是单个淋巴结或数个融合淋巴结在CT、MRI、淋巴造影、B超上最大直径 ≥ 10cm，纵隔巨大肿块是在后前位X片上，纵隔肿块的最大直径 ≥ 胸椎5/6水平胸腔内径的1/3。由有病变的淋巴结直接有限地播散至横膈同侧邻近的淋巴外组织，为结外病变，局限的结外病变以“E”表示，广泛的结外病变为IV期。对Ann Arbor主要的修正是(a)CT扫描在发现、测量腹内及胸内病变与淋巴造影有同样的作用，确立了CT扫描在腹内病变的作用。(b)在Ann Arbor分类中，剖腹探查研究已证明肝脾临床侵犯标准不确切，CT扫描虽不如肝楔形活检或脾切除，但已增加了准确临床分期的可能性，对临床上肝脾侵犯重新定义。(c)巨块是预后不良的因素，确定巨块肿块的概念。(d)放、化疗后残存的影像学异常并不总是意味着有活动的肿瘤，引起了对不明确CR(CRU)的注意。1.疗前评估 应作全淋巴结外科活检病理检查，如其它部位存在可疑的淋巴结，尽量不作腹股沟淋巴 结活检。详细的组织学资料应获取病人年龄、性别、有否原因不明的发热及延续时间、原因不明的夜间出汗及其严重性、原因不明的体重减轻、原因不明的皮肤瘙痒及范围和严重性、一般状况(PS)、酒精性疼痛及淋巴细胞增生性疾病家族史等临床资料。实验室资料包括有各种细胞分类和统对数的血象检查、肝肾功能及生化检查、这些检查虽然不直接影响分期，但它与治疗的改变和指导其它可能疾病部位进一步研究。影像学检查应包括胸部X片、胸腹盆腔的CT增强扫描、两下肢的淋巴造影。

2.特殊情况下可考虑的评估方法 应包括同位素镓扫描、超声波检查、MRI及需要解决临床症状体症的其它扫描、骨髓检 查、经皮或腹腔镜的肝活检、CT指导下骨活检、经皮或开胸肺活检、任何结外组织部位的活检。剖腹探查一般在疗后进行。

3.临床分期(1)淋巴结侵犯：临床上可疑的淋巴结增大有理由选择病理排除；X线、CT、淋巴造影可显示淋巴结增大。(2)脾侵犯：与影像学不一致的肋下扪及或与影像病增大一致的扪及，既不是襄性病变也不是血管病变。(3)肝侵犯：至少二个成像技术证实既不是襄性也不是血管病变。(4)肺侵犯：缺乏其它可能，尤其是感染的放射学上实际侵犯。(5)骨侵犯：有X线改变支持或其它影像学症据(同位素、CT、MRI)的疼痛史或AKP增高。(6)中枢神经系统侵犯：脊髓X片、CT和/或MRI支持发现脑脊髓膜沉积物；(7)其它部位侵犯：其它结外部位的临床侵犯，只有在此部位相邻或近瑞淋巴结已知肿瘤侵犯(即E病变)可诊断。E的范畴可包括一个明显不连续，但从侵犯淋巴结区域扩展的单个结外病变，但不包括多个结外病变。4.病理分期 病理分期决定于特殊部位如：骨、骨髓、肺、肝、皮肤等的组织学证实。

5.B症状标准(1)诊断前6月内原因不明体重下降 > 10%。(2)诊断前1月内原因不明反复发热 ≥ 380C。(3)诊断前1月内反复夜间监汗。

6.分期标志 对于临床分期(CS)和病理分期(PS)，有症状均注明“B”，无症状注明“A”。I~III 期为淋巴结疾病。I期：单个淋巴结区域或淋巴样组织如脾、胸腺、韦氏环侵犯。II期：膈肌同侧二个或二个以上淋巴结区域淋巴结构侵犯，侵犯部位的数目应标明(如II 3)。纵隔内所有的淋巴结数目考虑为单个淋巴结区域。III期：膈肌两侧淋巴结区域或淋巴结构侵犯，III1为脾、脾门、腹腔及肺门淋巴结侵犯；III2 为主动脉旁、回肠或肠系膜淋巴结侵犯。“X”：代表巨块疾病。“E”：代表结外病变。IV期：广泛的结外病变。病理分期：分别用M(骨髓)、H(肝)、L(肺)、O(骨)、P(胸膜)、D(皮肤)标明。7.疗后评价标准 CR：没有临床上、影像学或其它HD的症据，需考虑治疗的影响，如放射性纤维化。CRU：病人缓解情况不清楚，处于健康的状况，无临床上HD症据，但存在影像学异常。PR：所有可测量病变最大垂直径乘积缩小 ≥ 50%，无法评价的病变有改善，但临床上有 恶性病的证据，“B”症状缓解。PD：至少有一个可测量病变增大 ≥ 25% 或出现新病灶，无法解释的“B”症状重新出现。

8.随诊 完成治疗后，第1、2年每3月重新评估，第3年每4月，第4、5年每6月，以后每年 随诊重新评估，影像学检查的方法和部位应反映最初疾病的部位，相应的检查应包括任何 有关的症状和疾病可能复发的体症及治疗后长期并发症的判断。

参考文献

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