纳米材料转运siRNA在肿瘤治疗中的研究进展[共5篇]

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第一篇:纳米材料转运siRNA在肿瘤治疗中的研究进展

纳米材料转运siRNA在肿瘤治疗中的研究进展

摘要

RNA干扰及其作用机制被发现以来,外源性的小干扰RNA(siRNA)已广泛地用于从基础研究到临床实践的很多领域。然而,如何有效地、特异地将siRNA转运至靶细胞始终是使用者关注的重点,并已逐步成为siRNA应用于临床治疗的瓶颈问题之一。虽然基于病毒载体的RNA干扰既具有靶向性也显示出高转染效率,但病毒可能引起突变或者免疫原性等问题。纳米材料是典型的非病毒载体,尺寸小、易修饰,而且能够有效携带siRNA进入细胞并诱导RNA干扰。近年来,人们利用siRNA研究癌基因的功能,在癌症治疗方面取得了重大进展。本文回顾了纳米材料转运siRNA在癌症治疗领域相关研究。

关键词:纳米材料,siRNA,siRNA转运,RNA干扰

1998年Fire等人发现在秀丽隐杆线虫中进行反义RNA抑制实验时,作为对照加入的双链RNA相比正义或反义RNA显示出更强地特异性阻断相应基因表达的效果,并且将这种现象命名为RNA干扰[1]。2001年,Elbashir等将人工合成的21个核苷酸的双链RNA导入到哺乳细胞中,同样发现了这种序列特异性地阻断基因表达的RNA干扰现象[2]。自从RNAi发现以来,制药公司对siRNA药物的研发热情空前高涨,siRNA 药物在基因疾病、艾滋病、肿瘤等人类目前束手无策的疾病上显现出极大的应 用潜力。短短十几年,人们已经利用siRNA作为药物治疗多种疾病。本文总结了最近纳米材料转运siRNA在癌症治疗领域的相关研究。首先,简单介绍了siRNA的作用机制及其在癌症治疗方法的发展;然后,介绍了无机及有机纳米材料转运siRNA的研究工作;接下来,介绍了纳米材料转运siRNA在临床治疗中的应用;最后,对纳米材料转运siRNA在癌症治疗领域应用的挑战和前景进行了展望。

siRNA作用机制及其癌症治疗潜力

长的双链RNA被Dicer酶剪切成21-23个核苷酸组成的双链RNA或者直接导入人工合成的siRNA后,与细胞质中的若干个蛋白组成的沉默复合体(RNA.induced silencing complex,RISC)结合,并且RISC中的Argonaute 2蛋白将siRNA解旋成单链,其正义链被剪切下来并在细胞质中被降解掉。此时,只结合反义链的RISC被活化,活化型RISC 复合体受反义链引导,序列特异性地结合在靶mRNA上并切断靶mRNA,引发 靶mRNA的特异性分解,这个活化RISC复合体继续序列特异性地结合在其它 的mRNA上并切断mRNA,从而导致基因沉默现象。由于siRNA能够简单高效地沉默靶基因的表达,因此成为研究基因功能的重要工具。而且siRNA作为药物选择性会更好,能够特异性下调致病基因的表达,并不影响细胞中正常基因表达;而且,通过合理的siRNA设计,理论上能够沉默体内的任何基因,这与传统的小分子药物相比更具有治疗潜力。RNA干扰技术可通过调控周期素依赖性蛋白激酶(CDKs)、胰岛素生长因子(IGF)、血管内皮生长因子(VEGF)及抗细胞凋亡等因子的表达而控制靶标癌细胞无限扩增的行为,从而抑制癌症的发展。细胞周期素和CDKs严格调控细胞的周期,因此周期素过表达会打破细胞周期而利于癌症的发展。细胞循环素B1与肾癌、前列腺癌及胸腺癌等有关,通过siRNA抑制活体内循环素B1的表达可以抑制前列腺癌和肺癌。基于此,利用siRNA治疗癌症的策略就是一个通过限制或阻止癌细胞内靶标蛋白的表达而令癌细胞功能缺失的过程。

2002年,Sharp等研究者在细胞实验中证明siRNA能够有效抑制艾滋病感染[3]。2003年,宋尔卫等研究者在动物模型上证明通过siRNA下调细胞凋亡受体Fas基因的表达能够避免致命性的肝损伤,提高了小鼠的存活率,首次在动物疾病模型中展示了siRNA疗法的巨大潜力[4]。其后,siRNA疗法被广泛地 应用于多种动物模型,研究其对各种疾病的治疗价值。

2004年,Acuity Pharmaceuticals公司推出首例针对老年性黄斑病变的siRNA药物Cand5的临床实验。Alnylam公司经鼻腔给药的siRNA药物ALN-RSV01能够有效对抗小鼠呼吸道合胞病毒,ALN-RSV01是首个进入临床试验的抗病毒siRNA药物。其I期临床试验显示了较好的安全性和耐受性。该siRNA药物于2008年进入II期临床试验[5]。2008年5月,Calando Pharmaceuticals公司申请的治疗实体肿瘤的siRNA药物CALAA-01被美国FDA批准启动I期临床试验,这是siRNA干扰药物治疗癌症的首例临床试验。RNA干扰治疗的另一大优点是整个治疗过程不会与DNA发生相互作用,因此不会对基因组进行永久性修饰。而且siRNA治疗可以随时终止或被调控,是一个严格的调控因子也经得起生物安全性的考量。目前,siRNA的体内基因沉默效率受限于其转运途径,因此发展siRNA特异的有效的转运方法是临床应用的必要前提。随着siRNA稳定性的提高和体内siRNA给药手段的建立,大量的研究者发现利用纳米载体输送siRNA沉默高表达的原癌基因能够有效抑制肿瘤的生长。

纳米材料转运siRNA 未作修饰的siRNA受自身理化性质的影响在临床应用中受限,其较大的分子质量及表面携带阴离子的自然性质致使其不能被细胞有效摄取。由于血液中存在核酸酶,直接注射siRNA容易被降解。然而,利用纳米颗粒包裹siRNA可以有效的保护siRNA、降低免疫刺激以及介导细胞内吞,成功实现siRNA的转运。

有机纳米颗粒

典型的有机纳米颗粒是由可以自组装成较大聚集体的聚合物或表面活性剂组成。这些材料的覆盖面很广,从人工合成的可降解或不可降解的聚合物到蛋白质等天然的材料。脂质体及树枝状大分子等聚合物纳米颗粒是典型的有机纳米颗粒。常用的环糊精-聚合物治疗体系虽然不属于严格意义上的纳米颗粒,但也是有效的药物转运载体。

脂质体是由有机脂质有规则的排列形成的水滴状的双层脂质结构。中性脂质体较较阳离子脂质体有较好的生物相容性和较低的细胞毒性,但是其与携带阴离子的聚核苷酸的相互作用较弱,不利于有效包裹siRNA。为了能兼顾两方面的优势,携带两性离子的DOPC被用作siRNA转运载体。通过DEPC包裹的siRNA靶向卵巢癌蛋白EphA2,极大的减缓了癌症的进程[6]。近年来,基于脂质的纳米转运系统与其他材料结合,显示出了更大的优势。核酸与脂质组成的核酸脂纳米颗粒(SNALPs)十分稳定,且具有较好的基因转运能力。Judge等通过SNALPs包裹siRNA靶向细胞循环蛋白PLK1和KSP,在肝脏和皮下肿瘤模型中实现了抗肿瘤效果[7]。2010年12月,加拿大Tekmira药物公司启动了SNALPs包裹siRNA靶向PLK1蛋白药物的临床I期研究。

聚合物纳米颗粒是生物可降解的胶状固体,在药物和基因转运研究中得到了广泛的应用。聚合物纳米颗粒包括环糊精、壳聚糖等合成聚合物纳米颗粒及PEI、PLGA和树枝状大分子等天然聚合物纳米颗粒。

环糊精细菌降解纤维素过程中形成的天然聚合物,可以与小分子等形成水溶性较好的复合物。Lieskoven等开发了转运siRNA的环糊精聚合阳离子系统,该系统由环糊精聚合物、PEG及人类转铁蛋白组成,通过转铁蛋白靶向癌细胞表面过表达的转铁蛋白受体来靶向癌细胞[8]。该靶向转运系统被称为CALL-01,由美国Calando药物公司启动其临床I期研究,是第一个siRNA临床I期药物。CALLA-01中的siRNA通过抑制和核糖核苷酸还原酶M2亚基的表达来抑制肿瘤。

壳聚糖是一种天然的多糖,已经被广泛用于转运质粒DNA和siRNA。壳聚糖的优势是粘膜附着性、生物相容性、生物可降解及低成本。然而,壳聚糖转运相关研究之间存在结果的不一致,而且高分子质量的壳聚糖存在一定的细胞毒性,同时壳聚糖通过内吞进入细胞,逃脱溶媒体也是一大挑战,这些严重限制了壳聚糖纳米颗粒在临床研究中的应用。

PEI是常见的高效阳离子聚合物转运载体,在siRNA转运凌云得到了广泛的应用研究。PEI与携带负电荷的siRNA通过简单短暂的h聚合过程自发的形成多聚物,防止siRNA被核酸酶降解的同时降低siRNA对细胞的免疫刺激。然而,PEI复合物可以破坏细胞膜,引发细胞凋亡,有显著的细胞毒性,这极大的限制了临床应用。

PLGA是果酸和乳酸的共聚物,是FDA批准的生物可降解的质粒DNA和siRNA纳米转运共聚物。基于PLGA的siRNA转运具有高稳定性、易被细胞内吞、易通过吸附或连接的方式靶向特定的组织或器官、生物可降解、低毒及稳定释放等特性。但是,单纯的PLGA与siRNA之间的静电相互作用很弱,不利于装载siRNA[9]。为了克服这一劣势,需要在PLGA表面修饰PEI等阳离子聚合物。

树枝状大分子是合成的树枝状单分散的高度对称的三维球形纳米颗粒,其特殊的形状和尺寸性质使其具有作为药物载体的潜在能力。Arima等用叶酸α-CDE 进行不同程度的修饰,制备了HA-PEG-α-CDEs复合物,用它负载siRNA靶向叶酸受体过表达的癌细 胞,发现该复合物通过内吞作用进入细胞内,转染效率得到提高。通过静脉注射和瘤内注射,复合物 会在肿瘤组织部位富集,并且不产生干扰素和炎症反应[10]。

无机纳米颗粒 大量的无机纳米颗粒被用于转运siRNA实现成像或治疗等应用,这些无机纳米颗粒包括磷酸钙和碳酸钙等无机盐、石墨烯和碳纳米管等碳纳米材料及纳米金等金属纳米颗粒。

磷酸钙(CaP)是骨骼、牙齿中的主要成分之一,具有优异的生物相容性和生物降解性,以CaP作为siRNA的转运载体,可保护细胞膜结构完整性,并且CaP在胞内可迅速降解,不产生细胞毒性和免疫原性。但是,磷酸钙纳米颗粒自身的表面正电位低,对siRNA的负载量小,沉默效率低。对磷酸钙纳米颗粒进行表面阳离子修饰,增大siRNA负载量,提升siRNA转染效率是众多研究的重点,如Klesing等制备了一种功能磷酸钙—羟基磷灰石纳米棒,用PEI进行表面阳离子修饰,提高了siRNA负载量,显著提升转染效率,且对细胞无毒性作用。Kakizawa等通过自关联组装合成聚乙二醇-聚天冬氨酸-磷酸钙,它具有优异的胶体稳定性,对siRNA的包封率高达100%,在胞内的降解速度缓慢,可有效完成siRNA缓释[11]。Zhang等在CaP合成反应体系中加入Mg2+,钙离子和镁离子的交换使原子结构扭曲,减缓颗粒的生长速度,可提高siRNA-CaP的转染和沉默效率[12]。Stat3对肿瘤的生长不可或缺,Liang等用CaCl2 修饰的HAP携带si-Stat3注射到小鼠肿瘤中,发现Stat3表达量和肿瘤的生长明显受到抑制[13]。

碳酸钙在人体生长发育中发挥着重要作用,具有良好的生物相容性和生物降解性。以碳酸钙作为siRNA载体有可能开拓siRNA 非病毒载体的新篇章。Wei等制备一种无定形碳酸钙(ACC)混合纳米微球,以CaIP6活化,合成ACC/CaIP6纳米复合颗粒,负载siRNA靶向致癌基因AIB1,在体外具有高效转染效率,在体内可减缓肿瘤生长[14]。

石墨烯是一种由碳原子构成的单层片状结构的新材料,只有一个碳原子的厚度,是已知材料中最薄的,有优异的物化、电子及光学特性。利用石墨烯的特性,对石墨烯进行表面阳离子修饰,作为 siRNA运输载体,有很大的发展前景。Yin等用PEI和PEG修饰的石墨烯氧化物携带si-Stat3,靶向小鼠恶性黑色素瘤,可下调Stat3水平,肿瘤生长衰退重量减少[15]。Feng等通过PEI和PEG连接氧化石墨烯,得到一种超小尺寸、生理稳定、双功能化纳米氧化石墨烯,其具有优异的转染性能和低毒性,在低功率NIR激光辐射下,发现 siRNA的细胞膜穿透率增加,siRNA的胞内摄取率得到提升,且不对细胞膜造成实质伤害[16]。Yang等使用PEG和叶酸修饰石墨烯,负载人端粒酶逆转录酶siRNA转染HeLa细胞,可抑制hTERT mRNA和蛋白的表达[17]。乳腺癌的多药抗性与MicroRNA-21的过表达有关。Zhi等合成一种氧化石墨烯纳米复合物,介导阿霉素和miR-21-siRNA靶向乳腺癌细胞,发现氧化石墨烯复合载体可明显抑制miR-21的表达,增强阿霉素在抗药细胞中的摄取,对耐药细胞产生更大的杀伤作用[18]。

碳纳米管是一种由六边形碳环结构单元组成的层状中空结构纳米材料,通过对碳纳米管改性或功能化,可用来负载 siRNA 穿过细胞质膜,实现基因的内化表达。Podesta等用功能化碳纳米管携带siRNA,注入人肺癌移植模型体内,发现可以诱发瘤块的广泛坏死,抑制肿瘤的生长[19]。纳米金是指金的纳米尺度,具有高电子密度和介电特性,能与多种生物大分子结合,且不影响其生物活性。通过对纳米金进行化学修饰或改性,可作为siRNA转运载体。Kong等合成一种表面带高阳离子电荷的球形金纳米颗粒,通过静电吸附作用其可与siRNA形成稳定纳米尺寸的聚电解质复合物,有高效的胞内摄取率和 GFP 基因沉默效率[20]。金纳米颗粒是多相颗粒,用作siRNA的传递载体时难以确定siRNA传递过程中纳米金的活性成分,而通过层层自组装技术可获得表型相对均一的金纳米颗粒,以其作为siRNA的传输载体具有重要意义。Guo等首次通过层层自组装技术制备了具有电荷翻转功能的金纳米颗粒,它在胞外可与细胞膜高效结合,进入细胞质,通过电荷翻转功能释放核纤层蛋白A/C-siRNA 到细胞质中,可高效沉默核纤层蛋白A/C的表达[21]。纳米金的多相性造成颗粒表面结构不稳定,易于团聚和沉降。Song等以 PEI 作为还原剂和稳定剂,修饰金纳米颗粒,稳定其表面结构,使其具有优异的扩散性能,负载siRNA靶向plk1,能显著抑制基因表达,增强癌细胞凋亡[22]。

发展与挑战

自从RNA干扰发现以来,大量用于转运siRNA的非病毒载体得到了广泛的研究,体内转运siRNA效率得到了极大的提高。目前,已经有部分基于纳米颗粒的siRNA转运药物得到了FDA的批准进行癌症治疗的临床研究。然而,要完美地实现特异、有效和安全的siRNA转运,尚需解决很多挑战和障碍。纳米颗粒与siRNA共同治疗即将纳米颗粒与肿瘤细胞表面特异性受体连接,介导siRNA有效的靶向摄取的方法较单独的siRNA表现出更好的疗效,但是这个过程会导致纳米颗粒的粒径发生变化,可能会带来免疫刺激、毒性或摄取途径变化等负面影响。用PEG修饰纳米颗粒表面可以延长其半衰期,同时也会降低其靶向作用,因为PEG会破坏靶向分子。所以,如何选择特异性靶标及合理设计稳定得的siRNA纳米转运系统还有待深入系统地研究。另外,siRNA存在脱靶效应,所以在基于RNA干扰的癌症治疗中,必须保证siRNA的特异性,降低siRNA的脱靶效应。比如在siRNA第二个碱基出进行甲氧基修饰可以降低大多数与siRNA反义链互补的脱靶转录本的沉默水平;双靶标siRNA药物可以降低潜在的脱靶效率,提高沉默靶标基因的概率。siRNA只有短短的二三十几个碱基,其在生物体内的药代动力学性质较差,所以在提高siRNA转运效率的同时也应该提高其自身的稳定性。比如可以通过部分甲基化修饰使得siRNA抵抗RNA酶降解的能力提高。同时,必须避免siRNA对细胞产生免疫刺激。基于阳离子脂质体等纳米颗粒的siRNA转运系统都能有效的转运siRNA,但也存在免疫刺激或细胞毒性等负面效应。将来的研究必须针对这些转运系统的体内生物安全性进行系统研究,为发展临床上安全、生物可降解和生物相容性好的siRNA癌症治疗药物提供依据。

参考文献

[1] Fire A,Xu S Q,Montgomery M K,et al.Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans[J].Nature,1998,391(6669): 806-811.[2] Elbashir S M,Harborth J,Lendeckel W,et al.Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells[J].Nature,2001,411(6836): 494-498.[3] Novina C D,Murray M F,Dykxhoorn D M,et al.siRNA-directed inhibition of HIV-1 infection[J].Nature Medicine,2002,8(7): 681-686.[4] Song E W,Lee S K,Wang J,et al.RNA interference targeting Fas protects mice from fulminant hepatitis[J].Nature Medicine,2003,9(3): 347-351.[5] Zamora M R,Budev M,Rolfe M,et al.Results of a Randomized Phase 2 Trial of ALN-RSV01,an RNAi Therapeutic,Lung Transplant(LTX)Patients Infected with Respiratory Syncytial Virus(RSV)[J].Journal of Heart and Lung Transplantation,2010,29(2): S20-S20.[6] Lee J M,Yoon T J,Cho Y S.Recent Developments in Nanoparticle-Based siRNA Delivery for Cancer Therapy[J].Biomed Research International,2013.[7] Judge A D,Robbins M,Tavakoli I,et al.Confirming the RNAi-mediated mechanism of action of siRNA-based cancer therapeutics in mice[J].Journal of Clinical Investigation,2009,119(3): 661-673.[8] Hu-Lieskovan S,Heidel J D,Bartlett D W,et al.Sequence-specific knockdown of EWS-FLI1 by targeted,nonviral delivery of small interfering RNA inhibits tumor growth in a murine model of metastatic Ewing's sarcoma[J].Cancer Research,2005,65(19): 8984-8992.[9] Singha K,Namgung R,Kim W J.Polymers in Small-Interfering RNA Delivery[J].Nucleic Acid Therapeutics,2011,21(3): 133-147.[10] Arima H,Yoshimatsu A,Ikeda H,et al.Folate-PEG-Appended Dendrimer Conjugate with alpha-Cyclodextrin as a Novel Cancer Cell-Selective siRNA Delivery Carrier[J].Molecular Pharmaceutics,2012,9(9): 2591-2604.[11] Kakizawa Y,Furukawa S,Kataoka K.Block copolymer-coated calcium phosphate nanoparticles sensing intracellular environment for oligodeoxynucleotide and siRNA delivery[J].Journal of Controlled Release,2004,97(2): 345-356.[12] Zhang M Z,Ishii A,Nishiyama N,et al.PEGylated Calcium Phosphate Nanocomposites as Smart Environment-Sensitive Carriers for siRNA Delivery[J].Advanced Materials,2009,21(34): 3520-+.[13] Liang Z W,Guo B F,Li Y,et al.Plasmid-based Stat3 siRNA delivered by hydroxyapatite nanoparticles suppresses mouse prostate tumour growth in vivo[J].Asian Journal of Andrology,2011,13(3): 481-486.[14] Wei J H,Cheang T,Tang B,et al.The inhibition of human bladder cancer growth by calcium carbonate/CaIP6 nanocomposite particles delivering AIB1 siRNA[J].Biomaterials,2013,34(4): 1246-1254.[15] Yin D,Li Y,Lin H,et al.Functional graphene oxide as a plasmid-based Stat3 siRNA carrier inhibits mouse malignant melanoma growth in vivo[J].Nanotechnology,2013,24(10).[16] Feng L Z,Yang X Z,Shi X Z,et al.Polyethylene Glycol and Polyethylenimine Dual-Functionalized Nano-Graphene Oxide for Photothermally Enhanced Gene Delivery[J].Small,2013,9(11): 1989-1997.[17] Yang X Y,Niu G L,Cao X F,et al.The preparation of functionalized graphene oxide for targeted intracellular delivery of siRNA[J].Journal of Materials Chemistry,2012,22(14): 6649-6654.[18] Zhi F,Dong H F,Jia X F,et al.Functionalized Graphene Oxide Mediated Adriamycin Delivery and miR-21 Gene Silencing to Overcome Tumor Multidrug Resistance In Vitro[J].Plos One,2013,8(3).[19] Podesta J E,Al-Jamal K T,Herrero M A,et al.Antitumor Activity and Prolonged Survival by Carbon-Nanotube-Mediated Therapeutic siRNA Silencing in a Human Lung Xenograft Model[J].Small,2009,5(10): 1176-1185.[20] Kong W H,Bae K H,Jo S D,et al.Cationic Lipid-Coated Gold Nanoparticles as Efficient and Non-Cytotoxic Intracellular siRNA Delivery Vehicles[J].Pharmaceutical Research,2012,29(2): 362-374.[21] Guo S T,Huang Y Y,Jiang Q A,et al.Enhanced Gene Delivery and siRNA Silencing by Gold Nanoparticles Coated with Charge-Reversal Polyelectrolyte[J].Acs Nano,2010,4(9): 5505-5511.[22] Song W J,Du J Z,Sun T M,et al.Gold Nanoparticles Capped with Polyethyleneimine for Enhanced siRNA Delivery[J].Small,2010,6(2): 239-246.

第二篇:肿瘤分子靶向治疗药物研究进展1

肿瘤分子靶向治疗药物研究进展

杨 阳,刘宝瑞,钱晓萍

(南京大学附属鼓楼医院肿瘤科 南京 210008)

摘要:随着人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识达到分子生物学水平,新的治疗理念,治疗方法不断被提出。在传统的手术、放疗、化疗及生物治疗的基础上,恶性肿瘤的分子靶向治疗已成为肿瘤学最新的热门发展方向。新的分子靶向治疗药物以一些在肿瘤细胞细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点,能够更加特异性的作用于肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,同时降低了对正常细胞的杀伤作用。一些分子靶向药物在相应的肿瘤治疗中已经展现出值得期待的疗效,本文将介绍近年来多种新型的肿瘤分子靶向治疗药物的原理及其临床研究进展。关键词:恶性肿瘤,分子靶向,抗肿瘤药物

Advances in the research on Specific Molecular Targeting

Anti-cancer Drugs

Yang Yang, Liu Bao-rui, Qian Xiao-ping(Department Of Oncology, The Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University,Nanjing 210008, P.R.China)

Abstract: In the past decade, a great deal has been learnt about cancer, such as, oncogene, tumor suppressor gene, signal transduction, cell cycle and apoptosis.The treatment of cancer is evolving, propelled by advances in the molecular biology of tumor.The identification and characterization of molecular targets is rapidly changing the way that promising new anti-cancer compounds are developed and evaluated, such as monoclonal antibody against human epidermal growth factor receptor-2 Herceptin, monoclonal antibody against CD20 Mabthera, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Iressa and Tarceva, monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Avastin, farnesyl transferase inhibitor Zarnestra, proteasome inhibitor Velcade, matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat and marimastat, and so on.These new specific molecular targeting anti-cancer drugs are potent therapeutics for some tumors, for they can specifically target the molecule that overexpressing on tumor cells, thus reducing the side-effects of such drugs while increasing their effectiveness.In this review, we focus on the advances in the research on some specific molecular targeting anti-cancer drugs, introducing their elements, effect mechanism, curative effects and side-effects.Key Words: Tumor, Molecular Targeting, Anti-cancer Drugs

分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上,将与肿瘤相关的特异分子作为靶点,利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段。近20年来,人类对癌症的细胞生物学和遗传学方面的认识有了飞速的发展。一系列重大发现包括癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等使癌症研究由细胞生物学水平转变到分子生物学水平,一系列新的概念包括信号传导、细胞周期、DNA修复等已经在从酵母、线虫到果蝇、小鼠等多种生物模型实验中得到验证。以此为基础,大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新的抗肿瘤药物已经走向临床,相对于传统的手术、放疗及化疗,具有更诱人的临床应用前景,其中包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。

1.单克隆抗体

单克隆抗体是单一的B淋巴细胞克隆产生的针对一个抗原决定簇的单

一、特异、均质的抗体。早期使用的单抗为鼠单抗,具有很多缺点:用于人体后会产生“人抗鼠抗体(human anti-mouse antibody,HAMA)”;人体免疫细胞Fc段结合鼠抗体Fc段能力较差;在人体内的半衰期很短。最近利用基因工程技术对鼠源性单抗进行人源化改造的研究取得了突破性进展,目前经美国FDA或各国相关机构批准上市的或正在申请的具有抗肿瘤作用的单抗药物已有十余种。

基于抗体的疗法其关键是选择合适的靶抗原,理想的单抗靶抗原应由肿瘤细胞而非正常细胞选择性表达或高表达。单抗药物对肿瘤尤其是血液系统恶性肿瘤的治疗已经产生了深远的影响,其主要优点是具有出色的靶向性,即这种治疗药物只在病灶处聚集起作用,而不在人体内广泛弥散分布,因而可达到降低药物剂量,减少毒副作用的目的。临床研究证明,单抗单独应用治疗肿瘤是有效的,并且在大多数情况下与常规化疗药物、放疗、免疫调节药物及其他单抗药物联合应用时具有协同作用。

目前临床用于治疗恶性肿瘤的单抗按其作用机制主要可分成两大类:(1)非结合性单抗,这一类单抗可以直接启动生长抑制信号或诱导凋亡,或者间接激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用;(2)偶联抗体,即单抗不具有诱导或激活作用,而仅作为其他活性药物的肿瘤组织靶向定位载体,这一类又可再分成3小类:①单抗-细胞毒药物偶联物,由单抗将药物运送至肿瘤组织,降低了细胞毒药物常规治疗时的全身毒性反应,如2000年上市的由重组人源化小鼠抗CD33单抗与细胞毒药物calicheamicin连接的gemtuzumab ozogamicin可用于急性髓细胞性白血病的治疗[1];②单抗-放射性同位素偶联物,通过单抗定位将致死量的放射性物质运送到肿瘤组织杀伤靶细胞,如2002年初上市的由90Y标记的放射性鼠源性抗CD20单抗ibritumomab tiuxet可用于治疗rituximab以及其他药物治疗无效的非霍奇金淋巴瘤[2];③单抗-药物代谢酶偶联物,通过单抗的靶向定位,使前体药物在局部代谢活化而发挥抗肿瘤作用,如用人源化抗癌胚抗原(CEA)F(ab`)2抗体与细菌酶——羧肽酶G2偶联可用以治疗多种实体瘤。

1.1.Herceptin 人类表皮生长因子受体-2(HER-2/neu,erbB-2)是一个185kD的跨膜受体,在许多上皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达,约25%~30%的原发性乳腺癌有HER-2/neu基因的过度表达。研究表明,HER-2不仅是一个生长因子受体而且是一个网络受体,p185HER-2糖蛋白增多,酪氨酸激酶活性增高使肿瘤具有侵袭性,并对化疗及内分泌治疗耐药,是独立的预后不良因素。Herceptin(transtuzumab)是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体嵌合抗p185HER-2抗体,可特异性结合p185HER-2。临床前研究显示Herceptin抗肿瘤机制为[3]:(1)下调细胞表面的HER-2/neu蛋白;(2)减少血管内皮生长因子的产生;(3)介导对过度表达HER-2/neu的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC);(4)抑制HER-2/neu蛋白与受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体;(5)减弱细胞生长信号的传递;(6)通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少S期细胞数目;(7)增强化疗所致细胞毒性。检测HER-2过度表达的方法很多,其中最常用的FISH和IHC法。

单一药物Herceptin对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌是有效且安全的治疗方法,其作为一线药物的有效率为26%,其中HER-2(3+)患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%,其中HER-2(3+)患者有效率为18%,且Herceptin能显著改善QOL[5]。Herceptin联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效,联合应用的化疗药物包括阿霉素或紫杉醇[6],及长春瑞滨[7]。Herceptin的常见副作用与其他单克隆抗体相似,主要为输液相关症状,包括寒战、发热、疼痛、呕吐、乏力等,多在首次用药后发生,给予扑热息痛、苯海拉明或派替啶即可缓解。联合化疗后化疗的轻中度不良反应有所加重,常见心功能不全,多见于与蒽环类药物联合应用时。

1.2.Mabthera Mabthera(Rituxan,Rituximab)是人源化抗CD20单抗,CD20表达于前B细胞到活化了的B细胞阶段,但干细胞和浆细胞阶段并无表达,与细胞生长和分化有关,90%以上的B淋巴细胞瘤(NHL)中均有CD20的表达。Rituximab的作用机制为:(1)抗体依赖的细胞毒性作用(ADCC);(2)诱导补体介导的溶细胞作用(CDC);(3)抗体介导的肿瘤细胞凋亡;(4)使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。

Mabthera主要用于复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤,单药有效率为48% [8];间隔6个月重复给药有效率可上升至73% [9];对其他淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤(mantle-cell lymphoma,MCL)、免疫细胞瘤(immunocytoma,IMC)及小B细胞淋巴瘤(small B-cell lymphocytic lymphoma,SLL)的有效率分别38%、28%及14% [10]。Rituximab单药治疗低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效且耐受性好,但易复发,可重复应用或联合应用化疗或干扰素-α、G-CSF等[11]。Rituximab的副作用主要是输液反应相关,常发生在首次输注开始后30min至2h,暂停或减慢输注可缓解。

1.3.Panorex Panorex(edrecolomab)为1995年德国政府主管部门批准用于治疗结肠癌的鼠源性IgG2a单克隆抗体,靶目标是癌细胞表面抗原17-1A。其抗肿瘤作用机理[12]为:(1)抗体依赖性细胞毒作用(ADCC);(2)补体依赖性溶细胞作用(CDC);(3)诱导凋亡作用;(4)诱导对第一抗体(ab1)的免疫反应,即诱导了特异型网络反应(idiotypic network response)。

临床试验已经证实Panorex对结肠癌、乳腺癌及其微小转移灶具有良好的作用。Panorex治疗Duke’s C期结直肠癌较非Panorex治疗组总病死率减少32%;总生存期及无病生存期均明显延长;复发率及远处转移明显减少[13]。

2.表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子(EGFR)是一种跨膜糖蛋白,由细胞外特异性配体结合部分、穿细胞膜部分、具酪氨酸激酶活性的细胞内部分组成。EGFR在所有表皮来源性正常组织的细胞中均有表达,大约1/3的人体肿瘤过度表达EGFR,尤其是头颈部鳞状细胞癌(80%~100%)、结肠癌(25%~77%)、胰腺癌(30%~95%)、非小细胞肺癌(40%~80%)、肾癌(50%~90%)和乳腺癌(14%~91%)等。表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、转化生长因子-α(transforming growth factor-α,TGF-α)等多种配体可与EGFR胞外部分结合,将有丝分裂信号向胞内传递,从而调控细胞周期,调节细胞生长与分化,促进损伤修复,EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体(vascular epidermal growth factor receptor,VEGFR),促进实体瘤微血管网形成,因此EGFR在肿瘤细胞的发生发展、分化、修复及转移中发挥重要的作用。以EGFR作为治疗靶点的研究很多,其中以单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)最为成功,前者如C225等,后者为小分子化学制剂,作用于EGFR细胞内部分,可封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。

2.1.Iressa Iressa(gefitinib,ZD1839)是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂,可抑制非小细胞肺癌(NSCLC)和其他肿瘤如结直肠癌、头颈部癌、前列腺癌、乳腺癌细胞的生长及存活,其可能的机制包括:(1)竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点,阻断其信号传递;(2)抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化,促进细胞凋亡;(3)抑制肿瘤血管生成。

在各类肿瘤病人中进行的I/II期临床试验结果均显示了Iressa的临床功效及良好的耐受性,尤其是对NSCLC的治疗。单药Iressa治疗铂类为主化疗治疗失败的NSCLC患者有效率为19.0%[16]。I/II期临床的良好表现使一项其与化疗药物联用的III期临床试验(INTACT)迅速进行,但结果令人失望。在超过1000名患者的INTACT2中,铂类为主单独化疗组、化疗联合250mg及500mg Iressa组的有效率分别为32.5%、31.5%及32.0%,生存期分别为9.9月、9.8月及8.7月,均无明显差异,副作用亦无增加[17],有研究分析这是由于Iressa的作用被化疗药物的作用掩盖所致。Iressa副作用均较轻微且停药后即终止,最常见为皮疹[18]。

2.2.Tarceva Tarceva(erlotinib,OSI-774)是另一种可口服的EGFR-TKI,在单药或联合化疗及其他抗肿瘤药物治疗NSCLC及其他一些实体瘤上已经显示出令人鼓舞的作用[19],其中单药口服治疗复发的进展期NSCLC患者中位生存时间为8.4个月,有趣的是,主要副作用皮疹的发生率和生存期相关。联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌、联合细胞毒药物作为一线方案治疗IIIB/IV期NSCLC的TALENT和TRIBUTE试验、作为单药治疗复发的进展期NSCLC的BR.21试验均有望在2003年年底到2004年年初得出结论。与Iressa类似,Tarceva的毒副作用主要是皮疹及腹泻,均轻微且可逆。

2.3.IMC-C225 Cetuximab(IMC-C225)是一种抗EGFR的单克隆抗体,其抗肿瘤的机制为:(1)调节细胞周期,导致细胞停留在G1期;(2)通过下调血管内皮生成因子(VEGF)等相关因子抑制血管生成及转移;(3)通过打破凋亡促进因子Bax与凋亡抑制因子(bcl-2)基因的平衡表达从而促进细胞凋亡;(4)增强化疗作用;(5)增强放疗作用。

Cetuximab对EGFR阳性的肿瘤,如头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞性肺癌及非雄激素依赖性前列腺癌,无论单药治疗还是与放化疗结合都可以提高生存率,延长缓解期。对失去手术机会且对放化疗不敏感的头颈部鳞状细胞癌和结肠癌患者分别采用C225+顺铂及C225+CPT-11的方案治疗,总有效率分别达到了26%及20%[14]。此外C225联合阿霉素、紫杉醇、吉西他滨等的研究也在进行中。研究显示C225还可提高鳞状细胞癌对射线的敏感性,这是通过增加G1期细胞而降低S期细胞来提高射线的杀伤能力的。对进展期头颈部鳞状细胞癌C225联合放疗有效率为100%[15]。C225无论单用还是与放化疗联合应用都耐受良好,副作用轻微且易于控制,常见的有麻木、发热、恶心、皮疹,过敏反应也较常见,多发生在首次用药时,使用抗组胺药或缓慢注射均可缓解。

3.bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂

慢性骨髓样白血病(CML)大约占所有类型白血病的20%,骨髓移植及α-干扰素是常规的治疗方案。90%以上的CML、5%的儿童ALL、20%的成人ALL及2%的AML患者的白血病细胞中均可检测到费城染色体(Ph+),即9号染色体长臂上的原癌基因c-abl易位至22号染色体长臂的断裂点集中区bcr时t(9:22)(q34:q11),形成bcr-abl融合基因,编码p210、p190、p230三种蛋白,增强酪氨酸激酶活性而导致粒细胞的转化和增殖,在白血病尤其是CML的发病中起着关键作用。

Glivec(Gleevec,imatinib mesylate,STI-571)是基于上述研究结果并通过计算机辅助设计由人工合成的bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂,可选择性抑制bcr-abl、c-kit和血小板源性生长因子受体(PDGFR)的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活;其中c-kit激酶是干细胞因子(SCF)受体,在70%的小细胞肺癌和胃肠道基质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)患者体内表达。此外,Glivec还可选择性抑制bcr-abl阳性细胞生长并诱导bcr-abl阳性细胞凋亡和分化;与干扰素联合用药具协同效应,与柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、高三尖杉脂碱、依托泊甙及多柔比星联用出现累加作用,但与米托蒽醌联用时则产生拮抗效应。

Glivec可用于CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者,及不能手术的GIST,其中对干扰素治疗失败后的CML慢性期、加速期和急变期患者的血液学有效率(CHR)分别为88%,63%及62%[20],对进展期GIST总有效率53.7%[21]。Glivec治疗CML具有较好疗效,但易复发并产生耐药性,其可能的机制为:(1)bcr-abl过度表达超出了药物能够抑制的有效范围;(2)bcr-abl发生了点突变,结果阻碍了Glivec与bcr-abl的结合;(3)体内α1酸糖蛋白能够结合并抑制Glivec。

多数患者可出现不良反应,表现为恶心、呕吐、水肿、肌肉痉挛、腹泻和头痛,但均为轻至中度,高剂量或年龄大于65岁患者常发生不同程度体液潴留,加速期及急变期患者可出现血小板减少症或中性粒细胞减少症。

4.血管内皮生长因子抑制剂

人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成,因此,抑制肿瘤介导的血管生成为肿瘤治疗提供了一个非细胞毒性的新途径,抗血管生成疗法能够提高抗肿瘤治疗的效果,且并不增加其副作用。血管生成是一个受多众多正性或负性调节因子调节的复杂生理过程,其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前已知作用最强、专属性最高的促血管生成因子。目前靶向VEGF及其受体的抑制剂很多,研究较多的是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂及VEGF单克隆抗体,前者属于小分子抑制剂,具有口服易吸收、剂量小,可长期用药等优点,包括SU5416、SU6668、ZD4190、ZD6474、PTK787等均已进入临床试验。后者如Avastin等。

Avastin(bevacizumab,rhuMAb-VEGF)是第一个人源化的抗VEGF单抗,能够结合并阻断VEGF的作用,从而发挥抗肿瘤活性,无论单用或联用细胞毒药物副作用均可耐受。Avastin联合应用FL方案化疗对未经治疗的转移性结直肠癌患者有效率为40%[22];联合应用IFL方案治疗转移性结直肠癌有效率为45%[23]。

5.法尼基转移酶抑制剂

大约30%的人类肿瘤与RAS基因突变有关,包括90%的胰腺癌,50%的结肠癌,40%的肺癌及膀胱癌。RAS蛋白定位于细胞膜内侧,接受来自细胞外生长因子、细胞因子及激素等信号,在细胞内信号传导中发挥重要作用,其作用类似于开关,切换于非活性的GDP结合型与活性的GTP结合型,活化的RAS-GTP蛋白可促进细胞增殖。RAS蛋白需要经过一系列的加工修饰才能定位于细胞膜内侧,其中法尼基化是第一步也是其中最重要的一步,法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitors,FTI)干扰RAS蛋白的法尼基化修饰,可使RAS基因激活的肿瘤生长受到抑制,且对正常细胞无明显毒性。目前已进入临床试验的FTI有R115777(Zarnestra)、SCH-66336(Sarasar)、BMS-214662、L-778,123等。

Zarnestra(R115777)是一种可口服的FTI,能够特异性阻断生长因子依赖性的细胞信号传导途径蛋白的法尼基化。已进行的临床试验的适应症包括急性白血病、结肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等[24]。大剂量时可见中枢神经毒性包括共济失调及失语,其他不良反应还包括恶心、疲劳、骨髓抑制及感觉异常。

6.蛋白酶小体抑制剂

蛋白酶小体是一个大型的蛋白复合体,存在于所有真核细胞的细胞质及细胞核中,在细胞内蛋白降解途径中起主要作用,其中最重要的作用是通过降解细胞内的调节蛋白或其抑制蛋白而调控细胞内调节信号如细胞周期及细胞凋亡。蛋白酶小体抑制剂(proteasome inhibitor)能够阻断蛋白酶小体的降解作用,使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达,破坏细胞周期,最终促使细胞凋亡。研究表明,蛋白酶小体对肿瘤细胞的作用较正常细胞大很多,除了增生活跃细胞对蛋白酶小体引起的凋亡更敏感的因素外,正常细胞的细胞周期检查点机制也对细胞稳定起了关键作用[25]。此外喜树碱结合的拓扑异构酶I也是蛋白酶小体的底物,抑制了蛋白酶小体可使该复合物稳定,而加强其效果。

蛋白酶小体抑制剂Velcade(bortezomib,PS-341)已被批准用于治疗复发的或顽固的多发性骨髓瘤,有效率为35%,患者接受输血次数可明显减少,肾功能不全患者病情得到稳定和改善,毒副作用包括血小板减少症、疲劳、周围神经毒性及嗜中性粒细胞减少症[26]。针对转移性结直肠癌和晚期非小细胞肺癌的II期临床试验已在进行中。

7.环氧化酶-2抑制剂

有研究表明,长期使用非甾体抗炎药(NSAIDs)的病人患结肠癌的几率较低。NSAIDs主要通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase,COX)发挥抗炎作用,COX是炎症过程中一个重要的诱导酶,能诱导前列腺素生成。COX包括两种同功酶,COX-1定位于内质网,在大多数正常细胞中都呈稳定的表达;COX-2定位核膜及内质网,仅在细胞受到刺激时迅速从头合成,参与炎症过程及肿瘤的发生发展,除结肠癌外,COX-2在多种肿瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌等均有过度表达,其对肿瘤发生发展作用机制可能包括:(1)通过合成前列腺素影响细胞的生长增殖与分化;(2)抑制细胞凋亡;(3)使肿瘤细胞侵袭能力增强;(4)促进肿瘤血管生成;(5)诱导炎症反应抑制机体的免疫反应。相比于传统的NSAIDs,特异性的COX-2抑制剂仅对COX-2有作用,而对行使正常生理功能的COX-1没有抑制作用从而增加了特异性并减少了毒副作用。

目前研究较多的COX-2抑制剂包括celecoxib、rofecoxib、NS-398、SC-58125等。Celecoxib(SC-58635)是第一个用于临床的特异性COX-2抑制剂,1999年FDA批准用于关节炎及骨关节病的治疗,次年又批准用于用于治疗家族性腺瘤样息肉[27]。目前celecoxib用于治疗结肠癌的III期临床试验已在进行中。

8.基质金属蛋白酶抑制剂

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)是细胞外降解基质的一大类酶系,包括至少16种含有锌和钙的蛋白分解酶,在细胞外基质(ECM)的生理过程中维持适当的组织功能和体内平衡。在癌症的病理过程中,特异性MMP被用来促使细胞外基质解构,从而促使肿瘤的生长、组织浸润、转移和血管生成。各种肿瘤中广泛存在MMP-2和MMP-9的过度表达,包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、头颈部癌、前列腺癌和肺癌等。

Batimastat是第一代MMP抑制剂,主要缺点是口服生物利用度低;marimastat(BB-2516)属于广谱型可口服第二代MMP抑制剂,对晚期胰腺癌,可延长患者生存期,疗效与健择相当[28],常见副作用为骨骼肌肉疼痛,呈剂量依赖性,停药后消失;prinomastat(AG3340)是一种对MMP-2、3、9、14有选择性作用的MMP抑制剂,从而降低了副作用,目前正在进行与紫杉醇/卡铂合用治疗非小细胞肺癌,与米托蒽醌/泼尼松合用治疗晚期激素不敏感性前列腺癌的临床试验;其他进入临床试验的MMP抑制剂包括metastat(COL-3)、neovastat(AE941)、BMS-275291等。

9.小结

由于对恶性肿瘤的细胞生物学及遗传学的更深入了解,越来越多的抗肿瘤作用靶点被发现并研制了相关靶向药物,除了上文提及的药物外,还有一些药物也在研究中,包括端粒酶抑制剂、针对DNA修复机制的药物、多靶点叶酸拮抗剂、蛋白激酶C抑制剂、细胞周期依赖性激酶抑制剂、MARK激酶抑制剂等。

对这些药物作用机制的进一步研究在一定程度上改变了人们对肿瘤的认识,以往被看作相同的癌症类型事实上可能是互相不同的分子疾病,因而在原有分类基础上,我们还可以进一步依照其分子水平的特性再分成各亚型,分别给予不同的处理方案。新型的靶向抗肿瘤药物已经显示出了良好的抗肿瘤作用,但毕竟使用时间尚短,目前大多数仍只作为二线或三线用药,相关的临床试验仍在进行完善中。此外,由于作用机制不同,靶向药物与细胞毒药物联合应用可能发挥更好的效果,相关的研究也将是今后研究的重点。

参考文献:

[1] Giles F, Estey E, O’Brien S.Gemtuzumab ozogamicin in the treatment of acute myeloid leukemia.Cancer, 2003, 98(10): 2094-2104.[2] Emmanouilides C.Radioimmunotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma.Semin Oncol, 2003, 30(4): 531-544.[3] Hung MC, Lau YK.Basic sciene of HER-2/neu: a review.Semin Oncol, 1999, 26(4 Suppl 12): 51-59.[4] Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al.Efficacy and safety of transtuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer.J Clin Oncol, 2002, 20(3): 719-726.[5] Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al.Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease.J Clin Oncol, 1999, 17(9): 2639-2648.[6] Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.N Engl J Med, 2001, 344(11): 783-792.[7] Burstein HJ, Harris LN, Marcom PK, et al.Trastuzumab and vinorelbine as first-line therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm.J Clin Oncol, 2003, 21(15): 2889-2995.[8] McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program.J Clin Oncol, 1998, 16(8): 2825-2833.[9] Hainsworth JD.First-line and maintenance treatment with rituximab for patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma.Semin Oncol, 2003, 30(1 Suppl 2): 9-15.[10] Foran JM, Rohatiner AZ, Cunningham D, et al.European phase II study of rituximab(chimeric anti-CD20 monoclonal antibody)for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphocytic lymphoma.J Clin Oncol, 2000, 18(2): 317-324.[11] Jaeger G, Neumeister P, Brezinschek R, et al.Rituximab(anti-CD20 monoclonal antibody)as consolidation of first-line CHOPchemotherapy in patients with follicular lymphoma: a phase II study.Eur J Haematol, 2002, 69(1): 21-26.[12] Fagerberg J, Ragnhammar P, Liljefors M, et al.Humoral anti-idiotypic and anti-anti-idiotypic immune response in cancer patients treated with monoclonal antibody 17-1A.Cancer Immunol Immunother, 1996, 42(2): 81-87.[13] Riethmuller G, Holz E, Schlimok G, et al.Monoclonal antibody therapy for resected Dukes’C colorectal cancer: seven-year outcome of a multicenter randomized trial.J Clin Oncol, 1998, 16(5): 1788-1794.[14] Rubin MS, Shin DM, Pasmantier M, et al.Monoclonal antibody IMC-C225, an anti-epidermal growth factor receptor for patients with EGFR-positive tumors refractory to or in relapse from previous therapeutic regimens.Proc Am Soc Clin Oncol, 2000, 19: 231.[15] Robert F, Ezekiel MP, Spencer SA, et al.Phase I study of anti-epidermal growth factor receptor antibody cetuximab in combination with radiation therapy in patients with advanced head and neck cancer.J Clin Oncol, 2001, 19(13): 3234-3243.[16] Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al.Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol, 2003, 21(12): 2237-2246.[17] Johnson D.Gefitinib(Iressa)trials in non-small cell lung cancer.Lung Cancer, 2003, 41(Suppl 1): S23-28.[18] Baselga J, Rischin D, Ranson M, et al.Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types.J Clin Oncol, 2002, 20(21): 4292-4302.[19] Herbst RS.Erlotinib(Tarceva): an update on the clinical trial program.Semin Oncol, 2003, 30(3 Suppl 7): 34-46.[20] Druker BJ.Imatinib mesylate in the treatment of chronic myeloid leukaemia.Expert Opin PHarmacother, 2003, 4(6): 963-971.[21] Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al.Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors.N Engl J Med, 2002, 347(7): 472-480.[22] Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al.Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil(FU)/ leucovorin(LV)with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer.J Clin Oncol, 2003, 21(1): 60-65.[23] Fernando NH, Hurwitz HI.Inhibition of vascular endothelial growth factor in the treatment of colorectal cancer.Semin Oncol, 2003, 30(3 Suppl 6): 39-50.[24] Johnston SR, Hickish T, Ellis P, et al.Phase II study of the efficacy and tolerability of two dosing regimens of the farnesyl transferase inhibitor, R115777, in advanced breast cancer.J Clin Oncol, 2003, 21(13): 2492-2499.[25] Adams J.Development of the proteasome inhibitor PS-341.Oncologist, 2002, 7(1): 9-16.[26] Richardson PG, Barlogie B, Berenson MD, et al.A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma.N Engl J Med, 2003, 348(26): 2609-2617.[27] Phillips RK, Wallace MH, Lynch PM, et al.A randomized, double blind, placebo controlled study of celecoxib, a selective cyclooxygenase 2 inhibitor, on duodenal polyposis in familial adenomatous polyposis.Gut, 2002, 50(6): 857-860.[28] Steward WP, Thomas AL.Maristat: the clinical development of a matrix metalloproteinase inhibitor.Expert Opin Investig Drugs, 2000, 9(12): 2913-2922.

第三篇:单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用

单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用

【摘要】单克隆抗体在一段相当短的时间内成为治疗癌症的主流方法。它们的第一个用途是作为致癌受体酪氨酸激酶受体拮抗剂,但今天单克隆抗体已成为长期寻求的有效化疗药物靶向递送的载体并作为操纵抗癌免疫反应的功能的强大的工具。在临床上有更加可喜的成果,未来将有可能看到持续增长治疗性抗体和它们的衍生物的发展。

由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著,为抗肿瘤治疗开辟了一条新的途径,因此成为近年来研究的热点药物之一。单克隆抗体抗体是由B 淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的,每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体,简称单抗。这些抗体具有相同的结构和特性。抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合,从而阻碍蛋白质的表达,起到抗肿瘤作用。抗体还可使B 淋巴细胞产生免疫反应,诱导癌细胞凋亡。早期单抗为鼠源性单抗,易被人体免疫系统识别,应用受到限制。后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗,广泛应用于临床。

单抗药物治疗主要是利用其靶向性来干预肿瘤发生发展过程中的各个通路,或是激活宿主对肿瘤的免疫等。随着生物医学的不断发展,一定会出现具有更高靶向性的单抗药物。但是,单抗药物还存在一些尚未解决的问题,最突出的问题是如何降低单抗的免疫原性,单抗的异源性所引起的抗体反应,不但降低了单抗的效价,而且会给患者带来严重的后果。因此,对异源性单抗进行改造以及人源性单抗的研制成为单抗研究的重要方向 1.EGEG疗法

表皮生长因子受体EGFR是一种细胞表面蛋白,与多种癌症密切相关,也是癌症治疗的主要靶标。基因编码信息被翻译为特定蛋白,不过,许多蛋白必须经由翻译后程序激活,比如自身磷酸化。蛋白激活影响着许多重要的细胞过程,包括细胞增殖、分化和迁移。若EGFR出现故障使这些过程脱离控制,就会导致癌症。然而,尽管EGFR与癌症有着密切关联,人们对EGFR的激活机制还并不完全了解。

受体酪氨酸激酶是一个细胞表面受体大家族,EGFR也是其中一员。EGFR有一个细胞外的配体结合域,和一个细胞内的激酶区域。EGFR激活是其配体EGF结合到配体结合域,诱导受体二聚化,随后二聚体的两个激酶区域相互磷酸化。因为在相对较低的浓度下,即使没有EGF诱导的二聚化,单独的激酶域在溶液中也能自激活。二聚化是指两个同样的分子聚合形成单个化合物。研究发现,除了配体EGF结合以外,EGFR激活还需要EGFR跨膜螺旋和细胞膜附近区域发生结构偶联。正是这种结构偶联,允许配体存在时EGFR发生二聚化。2.HER2疗法

癌症免疫疗法又称为生物疗法,主要是利用某些免疫机制对抗癌症疾病,这种治疗方法大约可以分为三个方面,其一是单克隆抗体,第二是癌症疫苗及其它主动免疫治疗,最后是非专一性免疫治疗和其它佐剂。其中抗体,一度曾被称为是癌症治疗的“神奇子弹”,多年前就已经有临床数据显示单抗药物对于肿瘤治疗效果显著。

抗原与细胞表面受体结合,引发免疫系统生成对应的抗体,从而靶向和杀死细胞,因此靶向癌细胞中某个受体的抗体药物,能靶向杀死癌细胞,同时激活免疫应答。癌症免疫疗法采用的单克隆抗体(mAb)是一种人造抗体,通过设计可以结合到某个特异性癌症抗原上,目前癌症领域已经有11种单克隆抗体得到了批准,大部分都是过去十年间获批的。使用最广泛的就是用于治疗HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗(Herceptin),以及用于治疗某些特殊淋巴瘤和白血病的利妥昔单抗(Rituxan)。

其中曲妥珠单抗(Herceptin)是第一个也是唯一一个被批准用于治疗转移性乳腺癌和早期乳腺癌的人表皮生长因子受体2(HER2)单克隆抗体,被广泛应用于各期HER2阳性乳腺癌的治疗。这种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体能选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。而利妥昔单抗(Rituxan)则是针对非何杰金氏淋巴瘤的抗体药物,淋巴瘤大体上可分为何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤,非何杰金氏淋巴瘤在所有癌症的发病率及死亡率中,高居第五位,而且在过去二十年,它的盛行率不断地增加。利妥昔单抗是美国第一个被允许用来治疗癌症的单株抗体,它可以强化病人的免疫机能,来锁定及摧毁癌细胞。

3.新型抗体技术 3.1双特异性抗体

目前已经采用了越来越先进的抗体工程技术,研制更有效的治疗方法,比如有研究组就发现了一种称为双特异性抗体(bispecific antibodies,bsAbs),这种抗体能结合两个不同的肿瘤抗原,或者一个肿瘤抗原和肿瘤微环境中的另外一个靶标上,譬如免疫系统杀伤细胞。这种具有双特异性的抗体杂合子在功能上是单价的,化学结构上是双价的,优于传统的单克隆抗体。

目前FDA批准上市的首个双特异性抗体药物是Blinatumomab,Blinatumomab是BiTE(双特异性T细胞衔接器,bispecific T-cell engager)抗体药物,同时针对肿瘤细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD13抗原。用于治疗费城染色体阴性(Ph-)复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。此外,Blinatumomab也由此成为了世界上第一种获得FDA批准的CD19药物。3.2抗体偶合药物

另外还有一种单克隆抗体,能携带一种对癌细胞有毒的载体,比如放射性核素,其它药物,毒素,或者酶。还有研究还提高了抗体的容量,使之能被细胞吸收,从而结合在细胞内的抗原上,而不仅仅是细胞表面的抗原。3.2.1放射免疫偶联物

放射免疫治疗(RIT)是以单克隆抗体为载体 ,以放射性核素为弹头 ,通过抗体特异性结合肿瘤细胞相关抗原 ,将产生高能射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞 ,实现对肿瘤的近距离内照射治疗。RIT利用携带放射性核素的单克隆抗体特异地结合到病灶部位 ,减少了对正常组织的损伤。90Y— ibri2tumomab是第1个被 FDA批准应用于临床的放射免疫制剂 ,主要用于复发的淋巴瘤患者或对单独应用利妥昔单抗疗效不佳的患者。3.2。2免疫毒素

免疫毒素是用化学方法或基因工程方法将肿瘤选择性单抗与经修饰的多肽毒素共价连接而成的肿瘤治疗药物。免疫毒素可与肿瘤细胞表面受体或与细胞表面的靶抗原相结合后内化 ,继而在胞内抑制细胞蛋白质合成 ,导致肿瘤细胞死亡。毒素有很多种 ,如植物毒素、细菌毒素、动物毒素 , 其中引用最广泛的是植物毒素中的白喉毒素。美国 FDA已经批准了白喉毒素与白细胞介素 2 重组的免疫毒素 ONTAK(DAB3892I L2),用于治疗人皮肤 T细胞淋巴瘤[13214 ]。3.2.3化学免疫偶联物

单抗是药物良好的靶向性载体 ,通过药物分子上特殊的功能基团如:羟基、巯基、氨基等 ,将治疗药物与单抗相连接而组成化学免疫偶联物 ,避免了药物对其他正常组织的毒害作用,选择性地发挥治疗作用。常与单抗进行偶联的药物有阿霉素、柔红霉素、平阳霉素、博安霉素、丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲喋呤等。

第四篇:肿瘤静脉治疗年会讲话

黄冈市护理学会消毒供应专业委员会专题讲座上的讲话 各位专家、各位代表:

大家上午好!

盛夏六月,黄州大地流光溢彩,万象呈辉。在这惠风和畅、湖色旖旎、艳阳高照的日子里,我们在这里隆重召开黄冈市护理学会---肿瘤和专业静脉治疗专业学术研讨会。在此,我谨代表黄冈市中心医院对我市肿瘤专业和静脉治疗专业委员会专题讲座的召开表示热烈祝贺!对各位专家、各位代表的莅临表示热烈的欢迎和亲切的问候!

我院肿瘤科设有两个病区,开放床位100张,始建于1960年,是黄冈市临床重点专科,在肿瘤放化疗、姑息治疗、等方面卓有成效,静脉治疗小组是我院五个护理专业小组之一,在保障患者静脉治疗安全、提升主动静脉治疗理念、提高静脉治疗理论与操作能力方面取得了一定的成绩,配置PICC置管室和PICC专科门诊,今年5月份,顺利通过省厅PICC临床专科护士培训基地的集中答辩评审,并接受省厅护理专家的现场评审,在培训管理体系、教学体系、理论与实际操作考核方面得到专家的一致好评,这些成绩的取得离不开各位专家、各兄弟医院的关心与大力支持,在这里,一并致以衷心的感谢!

近几年,我市各兄弟医院在基础建设上发展迅速,与之匹配的护理管理理念也应与医院同步发展,当今时代,知识更新的速度越来越快,不学习就没有提高,就跟不上形势的发展。黄冈市护理学会能够适应时代的要求,及时组织护理专业人员对静脉治疗相互知识进行学习培训,更新知识,提高意识,转变理念,非常必要,也非常重要。

这次学习专题讲座为我市广大医务工作者,特别是从事肿瘤专业和静脉治疗专业护理工作的护理人员提供了一次非常难得的学习机会,同时也为大家搭建了很好的交流平台。会议邀请了来自湖北省护理学会静脉治疗专业委员会的知名专家到会授课,也提升了这次专题讲座的学术层次。同志们平时工作非常繁忙,这次组织起来集中学习培训,机会很难得,大家要珍惜,充分利用好这短暂的学习

时间,认真听取专家授课,多向专家请教。通过学习培训,更新知识,提高技能,加强学术交流,让我们用安全的理念和行为,回报病人与社会,为保障患者安全做出卓越的贡献。

祝愿各位专家在黄冈生活愉快,在今后的工作中不断取得新成绩、新发展,为我省卫生事业的发展,为构建和谐社会做出新的更大的贡献。

预祝这次学习班取得圆满成功!祝大家工作顺利,身体健康!2012-06-30

第五篇:纳米材料在现实生活中的应用

纳米材料在现实生活中的应用

提起“纳米”这个词,可能很多人都听说过,但什么是纳米,什么是纳米技术,可能很多人并不一定清楚。著名的诺贝尔奖获得者 Feyneman在 20世纪 60年代曾经预言:如果我们对物体微小规模上的排列加以某种控制的话,我们就能使物体得到大量的异乎寻常的特性,就会看到材料的性能产生丰富的变化。他所说的材料就是现在的纳米材料。

纳米是英文namometer的译音,是一个物理学上的度量单位,简写是nm,1纳米是1米的十亿分之一;相当于45个原子排列起来的长度。通俗一点说,相当于万分之一头发丝粗细。就象毫米、微米一样,纳米是一个尺度概念,并没有物理内涵。纳米技术,是指在0.1~100纳米的尺度里,研究电子、原子和分子内的运动规律和特性的一项崭新技术。科学家们在研究物质构成的过程中,发现在纳米尺度下隔离出来的几个、几十个可数原子或分子,显著地表现出许多新的特性,而利用这些特性制造具有特定功能设备的技术,就称为纳米技术。

纳米技术是一门交叉性很强的综合学科,研究的内容涉及现代科技的广阔领域。纳米科技现在已经包括纳米生物学、纳米电子学、纳米材料学、纳米机械学、纳米化学等学科。从包括微电子等在内的微米科技到纳米科技,人类正越来越向微观世界深入,人们认识、改造微观世界的水平提高到前所未有的高度。我国著名科学家钱学森也曾指出,纳米左右和纳米以下的结构是下一阶段科技发展的一个重点,会是一次技术革命,从而将引起21世纪又一次产业革命。然而我们将就纳米技术在现实生活中的应用来看看纳米技术的应用前景。

关于纳米技术在显示生活中的应用主要就是纳米材料的应用,关于纳米材料有很多种,其在生活中的存在和应用也很普遍。纳米材料的莲花效应。莲花虽生长于池塘的淤泥中,但它露在水面上的莲花荷叶却出污泥而不染,美丽而洁净,它可说是运用自然的纳米科技来达成自我洁净的最佳实例。照理说荷叶的基本化学成分?多醣类的碳水化合物,有许多的羟基(-OH)、(-NH)等极性原子团,在自然环境中很容易吸附水分或污垢。但洒在荷叶叶面上的水却会自动聚集成水珠,且水珠的滚动把落在叶面上的尘埃污泥粘吸滚出叶面,使叶面始终保持干净。经过科学家的观察研究,在1990年代初终于揭开了荷叶叶面的奥妙。原来在荷叶叶面上存在着非常复杂的多重纳米和微米级的超微结构。经过电子显微镜的分析,莲花的叶面是由一层极细致的表面所组成,并非想象中的光滑。而此细致的表面的结构与粗糙度??微米至纳米尺寸的大小。叶面上布满细微的凸状物再加上表面所存在的蜡质,这使得在尺寸上远大于该结构的灰尘、雨水等降落在叶面上时,只能和叶面上凸状物形成点的接触。液滴在自身的表面张力作用下形成球状,藉由液滴在滚动中吸附灰尘,并滚出叶面,这样的能力胜过人类的任何清洁科技。这就是莲花纳米表面「自我洁净」的奥妙所在。利用了莲花效应,中国是在世界上第一个做出仿荷叶结构的防水纳米布的国家,是中科院化学所做出来的。用颗粒大小为20纳米左右的聚丙烯水分散液,浸轧,光照。使颗粒粘结在纤维表面上,形成凸凹不平的表面结构,成为双疏材料,即疏水又疏油。用油或水往这种布上倒,都不会浸湿,也不会玷污。我们用这种材料做成衣服,就会防水。如果用这种材料处理玻璃,做成表面凸凹不平的结构,看起来没有任何问题,但不会结雾,不会沾水。可以从荷叶超强的疏水性,我们可以制作类似荷叶上有纳米材料的雨伞,就像“荷叶面”雨伞,撑雨疏水,抖水即干,不必担心带到室内会滴水了。

常见纳米材料

1、纳米阻燃剂。纳米阻燃剂可分为无机纳米微粒阻燃剂和纳米复合物阻燃剂两种。无机阻燃剂是应用最早的阻燃剂,它具有无毒、低烟、不产生腐蚀性气体、无二次污染的优点。无机阻燃剂通常通过填充方式添加到高分子材料中,制备成高分子阻燃材料。传统的无机阻燃剂的粒径较大,而且不均匀,直接影响其阻燃性和其他性能,因此,为更好地发挥阻燃效果,无机阻燃剂的超细化将是今后的发展方向。采用纳米技术将无机阻燃剂微粒细化,使其粒径在纳米级范围,使微粒的大小和形态都更均匀,就能大大地减少阻燃剂的添加量,从而减轻对织物性能的影响,克服无机阻燃剂的最大缺点。超细化的氢氧化镁、二氧化二锑以及氢氧化铝、硼酸锌等无机阻燃剂,均已广泛应用于阻燃材料中。用其做窗帘,墙纸,遇上着火,既不会燃烧,也可以防患与未然。

2、纳米技术电池。所谓的纳米技术电池,就是在电池的制造过程中,采用纳米技术材料或者制造工艺,生产制造出具有特别高性能的电池产品。随着电子技术的高速发展,人们对电池的需求量愈来愈多,人们总是希望得到一种容量大、功率高、性能优、价格廉的电池。但是,由于客观实际的限制,在现实中的电池总是无法全面满足人们的要求。电池界的专家学者在孜孜不倦的追求着电池性能的提高,经历了一代又一代人的不懈努力。纳米级的物质被应用在电池的制造中,就会产生显著的特性。强大的比表面活性能量和良好的导电性能,在参与电化学反应的时候,纳米颗粒物质在极板内部形成新的活性物基核,改善和增强电极结构,极大地提高电极的电化学反应表面,降低了电化学反应的能垒。因此,纳米技术材料的应用可以显著的降低蓄电池的内阻,抑制蓄电池在充放电过程中,因为温度和电极极化等原因而导致的极板饨化,从而有效的提高电池的性能,使得蓄电池电化学反应的可逆性更好、充放电效率更高、功率更大、电池更加容易均衡一致、低温性能限制改善。因此,采用纳米技术材料的蓄电池,其容量比常规电池的容量高,寿命比常规电池寿命长,大电流工作能力比常规电池强,低温性能比常规电池优。纳米技术电池的显著优点更主要集中表现在电池使用的中后期。一般情况,纳米技术电池前期对容量及功率的改善效果只是常规电池的5%-15%,中期对容量及功率的改善效果比常规电池高出20%-30%,后期对容量及功率的改善效果比常规电池高出可以达到50%以上。新太纳米技术电池的种类有:纳米技术型免维护中低倍率镉镍蓄电池;纳米技术型免维护烧结式超高倍率镉镍蓄电池;纳米技术型免维护阀控式密封铅酸电池;纳米技术型锌镍动力电池。

3、纳米塑料。通用塑料指聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)和丙烯酸类塑料等大塑料品种。对于这类塑料的改性,过去多是采用加入填充料的方式,首先是为了降低成本,后来是为了增加和增韧以得到工程塑料,并进一步向塑料功能化发展,通过添加料的方法得到具有导电、抗静电、热塑磁性和压敏等功能的塑料。纳米材料的出现,为天加型塑料提供了广阔的空间。通用塑料首当其冲,纳米技术最早就是用于通用塑料的改性。例如:纳米碳酸钙对高密度聚乙烯的改性,在加入碳酸钙的质量分数为20%以下时,其耐冲击强度随加入碳酸钙的增加而增加,拉伸和弯曲强度也有所提高。在此,填料有一个最大加入百分比,即有一个加入最大值,而且,该值和碳酸钙的表修饰类型有关。未经地表面修饰处理的纳米碳酸钙填充体系的冲击强度随碳酸钙用量呈逐渐增加趋势,碳酸钙用量越多,材料冲吉加度越大。经表面处理后,材料的冲击强度随碳酸钙用量变化规律已完全改变。材料在低纳米碳酸钙含量(约4%~6%)时即实现增韧目的,冲击强度提高接近一倍,增韧效果显著;当碳酸钙用量进一步增加时,材料的冲击强度呈缓慢下降。几种表面处理剂对拉伸弯曲性能的影响基本相同;与处理体系相比,表面处理后材料的拉伸、弯曲性能并无明显改善。由处理和未经处理的两种试样冲击断面和断抽图SEM照片可知,经过处理体系的冲击断面上有较多牵伸结构,拉丝较多;基体上无明显可见裂纹,基体发生明显的塑性变形,吸收了大量能量。脆断面的电镜表明纳米粒子分布均匀,附聚团粒小。未经处理体系的冲击断面上出现有许多断裂裂纹,是导致冲击强度较低的原因;且未经处理的试样,粒子分布不均,附聚颗粒较大。

4、可以抗紫外线的纳米材料。研究和开发防紫外线的功能性织物,是目前国际化纤纺织业的重点。目前,传统的抗紫外线纺织品主要采用共混熔融纺丝法,该方法将抗紫外添加剂与成纤聚合物共混并一同进行熔融纺丝,抗紫外添加剂多为有机化合物,存在一定的毒性和刺激性,容易造成皮肤化学性过敏。近年来无机紫外线遮蔽剂的研究突飞猛进,纳米TiO2是其中优秀代表。上海交大“纳米氧化钛(TiO2)抗紫外纤维”通过了上海市科委组织的专家鉴定,纳米TiO2具有较高的化学稳定性、热稳定性、无味、无毒、无刺激性,使用安全,尤其是吸收紫外线能力强,对UVA区和UVB区紫外线都有屏蔽作用,可见光透过率大。采用该项目具有自主知识产权的纳米氧化钛与聚酯原位聚合方法,制备纳米TiO2/聚酯复合材料,真正实现了纳米颗粒在高聚物中的纳米级分散,不仅提高了纺丝效率,而且使材料的力学、热学性能得到了较大提高,织物的紫外线屏蔽指数大于50,在280~400纳米波段紫外线屏蔽率大于95%,紫外线透过率小于3%。据悉,该项目成果可广泛应用于生产帐篷、遮阳伞、夏季女装、野外工作服、训练服、运动服、窗帘织物、广告布等。采用本技术的抗紫外织物还具有防暑、隔热、触感凉爽的性能,特别适宜织造高档T恤衫、运动服、训练服等夏季凉爽面料。据统计,世界功能性纺织品的需求量超过500亿米,我国功能纺织品的需求量近50亿米。纳米TiO2抗紫外纤维技术市场前景将非常广阔。

纳米材料的应用

一、生物学中。纳米生物学用来研究在纳米尺度上的生物过程,从而根据生物学原理发展分子应用工程。如在金属铁的超细颗粒表面覆盖一层厚为5~20 nm的聚合物后,可以固定大量蛋白质,特别是酶,从而控制生化反应[8]。这在生化技术、酶工程中大有用处。使纳米技术和生物学相结合,研究分子生物器件,利用纳米传感器,可以获取细胞内的生物信息,从而了解机体状态,深化人们对生理及病理的解释。以纳米尺寸去认识生物大分子的精细结构及功能的联系,按人类的意愿进一步裁剪和嫁接,制造出具有特殊功能的生物大分子。生物基因工程由于纳米技术的运用而变得更加可控,人类可以自己控制所需要的生物产品,农、林、牧、副等行业以及人类的食品结构也会随之发生重要变革,用纳米生物工程、纳米化学工程合成的“食品”将极大丰富食品的数量和种类。

(2)医学中。研究人员发现,生物体内的RNA蛋白质复合体,其线度在15~20nm之间,并且生物体内的多种病毒也是纳米粒子。10nm以下的粒子比血液中的红血球还要小,因而可以在血管中自由流动。如果将超微粒子注入到血液中,输送到人体的各个部位,将可以作为监测和诊断疾病的手段。科研人员已经成功利用纳米SiO2微粒进行了细胞分离,用金的纳米粒子进行定位病变治疗,以减少副作用等。另外,利用纳米颗粒作为载体的病毒诱导物已经取得了突破性进展,现在已用于临床动物实验,估计不久的将来即可服务于人类。

研究纳米技术在生命医学上的应用,可以在纳米尺度上了解生物大分子的精细结构及其与功能的关系,获取生命信息。科学家们设想利用纳米技术制造出分子机器人,在血液中循环,对身体各部位进行检测、诊断,并实施特殊治疗,疏通脑血管中的血栓,清除心脏动脉脂肪沉积物,甚至可以用其吞噬病毒,杀死癌细胞。这样在不久的,将来被视为当今疑难病症的爱滋病、高血压、癌症等都将迎刃而解,从而将使医学研究发生一次革命。

二、纳米材料在环保方面的应用

纳米材料的控制污染源方面可起到关健性的作用。主要体现在它降低能源消耗和有毒物质的使用;减少水资深消耗;减少废物的产生;治理环境污染物及大气污染。

(1)在污水治理方面。污水中通常含有有毒有害物质、异味污染物、细菌、病毒等。传统的水处理方法效率低、成本高、存在二次污染等问题,纳米技术的发展和应用可以彻底解 决这一问题。纳米材料在环保中的应用主要与纳米粒子的化学催化和光催化特性有关。除已经提到的光催化降解废水的纳米材料以外,另有许多纳米材料可以用来治理有害气体和废水,并已走出实验室而进入实用阶段。利用纳米TiO2表面具有超亲水性和超亲油性的特点,在玻璃表面涂覆纳米TiO2可以制成自清洁外墙玻璃,具有防污、防雾、易洗、易干、自清洁等功能。

(2)在大气污染治理方面。大气污染一直是各国政府需要解决的难题。纳米技术及材料的应用将会为我们解决大气污染问题提供全新的途径。工业生产和汽车使用的汽油、柴油等,在燃烧时会产生二氧化硫气体,这是二氧化硫最大的污染源。复合稀土化物的纳米级粉体具有极强的氧化还原性能,是其它任何汽车尾气净化催化剂所不能比拟的。它的应用可彻底解决汽车尾气的污染问题。新装修房间的空气中有机物浓度高于室外,甚至高于工业区,目前已从空气中鉴定出几百种有机物质,其中有些是致癌物。研究表明,纳米二氧化钛可以很好地降解甲醛、甲苯等污染物,降解效果几乎可达到100%。

(3)城市固体垃圾处理方面。将纳米技术及材料应用与城市固体垃圾处理,主要表现在两个方面:一方面可以将橡胶制品、塑料制品、废印刷电路板等制成超微粉末,除去其中的异物,成为再生原料回收;另一方面,可以应用纳米二氧化钛加速城市垃圾的降解,其降解速度是大颗粒二氧化钛的10倍以上,从而可以缓解大量生活垃圾给城市环境带来的压力。

五、纳米材料在其他方面的应用

利用先进的纳米技术,在不久的将来,可制成含有纳米电脑的可人-机对话并具有自我复制能力的纳米装臵,它能在几秒钟内完成数十亿个操作动作。在军事方面,利用昆虫作平台,把分子机器人植入昆虫的神经系统中控制昆虫飞向敌方收集情报,使目标丧失功能。

利用纳米技术还可制成各种分子传感器。和探测器利用纳米羟基磷酸钙为原料,可制作人的牙齿、关节等仿生纳米材料。将药物储存在碳纳米管中,并通过一定的机制来激发药剂的释放,则可控药剂有希望变为现实。另外,还可利用碳纳米管来制作储氢材料,用作燃料汽车的燃料“储备箱”。利用纳米颗粒膜的巨磁阻效应研制高灵敏度的磁传感器;利用具有强红外吸收能力的纳米复合体系来制备红外隐身材料,都是很具有应用前景的技术开发领域。

六、纳米材料的前景

纳米材料的研究,它使人类在改造自然方面进入了一个新的层次,即进入到原子、分子的纳米层次。纳米技术的核心是按人们的意志直接操纵单个原子、分子或原子团、分子团,制造具有特定功能的产品。由于纳米颗粒的小尺寸效应、表面效应和量子尺寸效应都同时在起作用,它们对材料某一种性能的贡献大小、强弱往往很难区分,是有利的作用,还是不利的作用 更难以判断,这不但给某一现象的解释带来困难,同时也给设计新型纳米结构带来很大的困难。如何控制这些效应对纳米材料性能的影响,如何控制一种效应的影响而引出另一种效应的影响,这都是控制工程研究亟待解决的问题。在纳米材料的研究中,目前主要的工作有:一是用纳米材料替代传统材料改善产品品质与性能;另一方面是开发新材料。

纳米材料与纳米技术和我们的生活密切相关,纳米材料已成为当今世界各国研究者热衷的领域。随着研究的深入,纳米材料与纳米技术得到飞速的发展,可以想见,当我们可以自主的控制纳米材料时,我们的生活将发生极大的变化;激动人心的纳米时代已经到来,人们的生活即刻将发生巨大的变化,然而,我们也要清醒地看到,市场上真正成熟的纳米材料并不是很多中科院院士白春礼院士认为,“真正意义的纳米时代还没有到来,我们正在充满信心地迎接纳米时代的到来。” 白春礼说,“人类进入纳米科技时代的重要标志是纳米器件的研制水平和应用程度。”纳米科技发展到今天,距离纳米时代的到来还有多远呢,白春礼说,“纳米研究目前还有许多基础研究在进行中,在纳米尺度上还有大量原理性问题尚待研究,纳米科技现在的发展水平大概相当于计算机技术在20世纪50年代的发展水平,人类最终进入纳米时代还需要30到50年的时间,50年后纳米科技有可能像今天计算机技术一样普及。”

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