制药设备GMP设计规范化要求

第一篇：制药设备GMP设计规范化要求

我国制药设备GMP设计规范化论文

摘要：GMP的药品生产全过程的控制管理越来越受到重视，本文在从净化、清洗、在线监测与控制和安全保护四个方面介绍制药设备GMP功能设计及要求基础上，提出相关结构设计内容，对于规范我国制药设备GMP有着积极作用。

关键词：GMP制药设备功能设计结构设计 引言

GMP源于美国FDA，其指导思想在于对药品生产全过程的控制管理，以达到药品是“安全”的、“有效”的，实施后产生了良好的社会效果，并迅速地被国际卫生组织WHO及其它国家、地区和制药企业借鉴，迄今在制药行业里有很强的权威性和约束性。通过逐步对制药企业实施GMP„认证，已经初步改变了我国药品生产企业多、小、散、乱的局面，规范了药品生产秩序，促进了制药企业的结构调整和产业升级，使我国的制药企业具备了参一与国际药品市场竞争的能力。结合设备GPM的定义，那么所有的药机产品就能产生各自的GPM控制范围和GPM创新构思空间。制药工艺的复杂决定了设备功能的多样化，设备的优劣也主要反映在能否满足使用和环境的适用性上，因此制药设备在制药GMP这一特定条件下的适用性要求就多于普通的机械产品。

一、功能的设计及要求

功能指制药机械在特定的使用和环境条件下，完成基本工艺动作的机电运动功能和操作中使药物及工作室区不被污染等辅助功能。以下只讨沦与GMP有关的主要功能。

1.1净化功能。洁净是GMP的要点之一，对设备来讲包含两层意思，即设备自身不对生产环境形成污染以及耳丈对药物产生污染。净化的方而很多，如:水、气、油、尘等，某多功能提取罐设计采用电脑程控，使进、出料全程自动，达到操作生产上人机分离，除此还有自动挤压排渣功能(废渣可燃烧利用)，有着与众不同的创新之处，在众多同类产品中显现出强劲的竞争势头。由此，只要设备设计能满足上述要点，合理可行，设备就具有了这种功能。

1.2清洗功能。GMP提倡的设备就地清洗(CIP)功能，将成为清洗技术的发展方而。国内也有一些CIP报导实例。GMP极其重视对制药系统的中间设备、中间环节的清洗及监测。至于清洁何处、怎样清洗、清洗难易、清洁效果亦应结合考虑，对需要洁洗或不易于清洗的开展CIP功能联想，这样杰出的CIP设计就会不断地产生出来。

1.3在线监测与控制功能。主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成几个工步或工序工作的功能，这也是设备连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产应是连续性的，且工序传输的时间最短。但在目前纯机械及功能单一设备多的情况下，是较难实现这一要求的，与此同时却具有了扩展这一功能的有利条件。针对这些自动化水平不高、分散操作、靠经验操作的人机参予比例大的设备，如何降低传输、周转、间隔，减少人与药物的接触及缩短药物暴露的时间，应成为设备设计及设备改进中重要的指导思想。1.4安全保护功能。药物有热敏、吸湿、挥发、反应等不同性质，不注意这些特性就容易造成药物品质的改变，这也是设备设计应注意的问题。因此而产生了诸如防尘、防水、防过热、防爆、防渗入、防静电、防过载等保护功能，并且有些还要考虑在非正常情况下的保护，像高速运转设备的“紧急制动”；高压设备的“安全阀”；粉体动轴密封不得向药物方面泄漏的结构:以及无瓶止灌、自动废弃、卡阻停机、异物剔除等。以往的产品设计中较多注意对主要功能的开发，保护功能相对比较薄弱。现在，在同类产品多、水平又基本相当的情况下，用户需要更完善的功能，使很多药机产品也己考虑转向增加新功能，或对产品改进或更新换代，比如应用仪器、仪表、电脑技术来实现设备操作中预警、显示、处理等来代替人工和靠经验的操作，完善设备的自动操作、自动保护功能，提高产品挡次，开展同类型产品的功能竞争。

二、结构设计及要求

设备的结构被认为是不变性的，设备结构(整体或局部)不合理、不适用，一旦投入使用，要改变几乎是不可能的，如;夹套加热类容器设备的结构，随着规格变大，使用中发现传热受热的均匀性越不好，正态曲线变化的规律越明显，故很多大型设备的正双锥结构改进为长双锥、过去短粗状的多能提取罐改进为蘑菇状。但对制药企业来说多数还是要到设备更新或报废时才能替换，所以设备的结构对生产的影响是先决的。2.1在与药物和清洗的有关结构中，结构要素是很主要的方面。制药设备几乎都与药物(药品)有直接、间接的接触、粉体、液体、颗粒、膏体等性状多样，在药物制备中结构通常应有利于物料的流动、位移、反应、交换及清洗等。实践证明设备内的凸凹，槽、台、棱角是最不利物料清除及清洗的，因此要求这些部位的结构要素应尽可能采用大的圆角、斜而、锥角等以免拄带和阻滞物料，这对固定、回转的容器及药机上的盛料、输料机构具有良好的自卸性和易清洗性是极为重要的。另外与药物有关的设备内表面及设备内工作的零件表面(如;搅拌桨等)上，尽可能不设计有台、沟，避免采用螺栓连接的结构。

2.2制药设备中一些非主要部分结构的设计比较容易被轻视，这恰恰是设备GMP实施中需注意的环节。如;一进口安佤线的隧道干燥箱，结构上未考虑排玻屑，矩形箱底的四角聚积了大量玻屑与循环气流形成污染，为此要采用大修方式才得以清除。

2.3与药物接触部分的构件，均应具有不附着物料的高光洁度，抛光处理是有效的工艺手段。制药机械中有很多的零部件是采用抛光达到的，随着单面、双面不锈钢抛光板的应用，抛光的物件主要为不锈钢厚板、铸件、焊件等。在制造中抛不到位是经常发生的，故设计需抛光的桨、杆、拨又及饭金成型等零件时，要求外部轮廓结构应力求简洁，尽量为连续回转体而具有易抛到位的条件。其次应注意一个带普遍性的问题，抛光评价中光与亮是视觉和触摸检查得出的两种结论，一些亮的表面其粗糙度值并不一定高，挂带物料往往是表面只“光”不滑所致。

2.4润滑无疑是机械运动所必需的，特别是药机中相当一部分属台面运动方式的，动杆动轴集中、结构复杂，又都与药品生产有关，加之设备还有清洗的特定要求。而GMP规定无论何种情况润滑剂、清洗剂都不得与药物相接触，包括掉入、渗入等的可能，这就给设备的润滑与密封设计提出了苛刻的要求。公务员之家 2.5制药设备使用中较多存在着不同程度的散尘、散热、散废气、水、汽等，而对药品生产构成威协。要消除它，主要应从设备本身加以解决。散尘在粉体机械中是最多见的，像粉碎、混合、制粒压片、包衣、筛分、干燥等，且多发生在小型机和功能简陋的设备中，以往治理多是由用方结合厂房设施统筹解决，制造方考虑得较少。随GMP的实施、治理的主动性应转向设备的制造上，从目前药品生产状况看，中小批量使设备能连续开机的不多，使用的台数也有不定性，设备能够自身治理对灵活安排生产、降低治理费用和产生良好的适用性都有好处，设备不对室区环境构成污染，这是GMP检查中重要的内容。参考文献;

金晓庆，梁毅.简析GMP建设与ISO14000环境管理系列标准对接[J].中国现代药物应用.2009.11.单国旗.我国GMP与美国cGMP引发的思考[J].安徽医药.2009.06.

第二篇：制药设备采购GMP验证流程

制药设备采购GMP验证流程

一、设备使用人

1.1、提出 “设备用户需求标准-URS”

二、设备制造商（按下列顺序完成设备制造和交货）2.1、确保设备制造过程质量计划

2.2、设备设计功能描述FDS（硬件描述和控制软件描述）2.3、编制设备P&ID图，电气控制图/传感器控制图（带控制点）。2.4、部件关键性评估和风险分析

2.5、设备设计验证DQ。完成DQ验证后，开始设备制造和生产。2.6、设备操作SOP 2.7、设备维护保养SOP 2.8、设备清洗SOP 2.9、设备现场验收FAT（设备制造商现场，这时设备的SOP文件都已完成）

2.10、设备交货现场验收SAT（设备用户现场）。如果FAT验收很详尽，则SAT验收时，可只检查货物发货的完整性，不必再做一次设备用户现场的SAT。如果FAT验收不够详尽，则SAT要做详尽。

（FAT和SAT的验证内容是相同的）。

2.11、用户现场做设备安装确认IQ（设备供应商为主，用户辅助）2.12、用户现场做设备性能确认OQ（设备供应商为主，用户辅助）2.13 用户现场做设备工艺验证PQ（用户为主，设备供应商辅助）完成设备制造和交货的全过程

第三篇：浅谈药品生产企业制药设备GMP验证

浅谈药品生产企业制药设备GMP验证

孙广友1 范存霞2

黑龙江仁合堂药业有限责任公司157011

摘要：本文对药品生产企业制药设备的验证的目的、依据、适用范围，程序及内容和实施的方案进行了阐述，重点对制药设备的预确认、安装确认、运行确认、性能确认进行了细致的分析和论述。关键词：GMP；SOP；确认；验证；方案；报告

《药品生产质量管理规范》（GMP）明确规定：药品生产企业对制药设备应进行产品和工艺验证。药厂新购进的设备未经过及未通过验证的不能投入使用，因此，制药设备的验证是强制性的。GMP又对药品生产设备作了专门的规定，特别强调了对设备的验证，其中“设备更新时应定期进行维修、保养和验证，其安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量；设备更新时应予以验证，确认对药品质量无影响时方能使用”。因此对从事药品生产企业来说，对制药设备的安装、使用、维修都必须贯彻执行GMP的各项要求，并且以GMP要求来检查、验证各项工作。本文就药品生产企业使用的制药机械装备的设备验证方面谈一谈。

一．首先确定验证的目的

药品是一种涉及人体保健和治病救人的特殊商品，其质量的优劣直接关系到药品的疗效，关系到人民的身体健康和生命安全，药品生产企业必须按照GMP组织生产，制药机械作为药品生产的必要手段，对药品的质量和安全有着密切的关系。如对某台设备进行验证，为了保证该设备符合GMP规范要求。

二．验证的依据

要以国家药品监督管理《药品生产质量管理规范》为依据

三.验证的适用范围

应依照GMP要求和制药机械的特点及制药工艺的条件来决定，确定本次设备验证针对哪种规格型号的设备实用。

四.设备验证的程序

１．设备的概述

简述设备的设备的基本原理，在生产使用的过程实现的功能。

2．设备基本情况

设备的编码、名称、规格型号、生产厂家、出厂日期、使用部门、工作间、工作间编号等都要一一写明。

３.要确定验证项目小组

正常应设设备部部长为组长，成员由车间主任、工艺员、验证管理员、设备操作人员、检验人员、设备管理员组成，确定验证小组后，验证小组要根据验证的设备或机组提出验证项目，制定验证方案，确定验证内容，并组织实施。参加人员要分工明确，明确每一个人的工作。

4.验证的内容

4.1预确认 设备的设备选型及论证材料是否齐全，符合要求。重点检查项目有：1）检查设备选型是否符合国家现行政策法规；是否符合GMP要求，并能保证药品生产质量；功能设计上是否考虑到设备的净化功能和清洗功能；操作上是否安全、可靠、便于维修保养；是否具有在线检测、监控功能；对易燃、易爆设备是否考虑了有效的安全防爆装置；对设备在运行中可能发生的非正常情况是否有过载、超压报警、保护措施。2）检查设备性能参数是否符合国家、行业或企业标准；性能参数是否先进、合理并具有明显的技术优势；结构设计是否合理，这里主要表现在： 与药物接触的部位设计应平整、光滑、无棱角、凹槽，不粘、不积，易于清洗； 润滑密封装置设计合理、安全，不会对药物造成污染； 设备的外观设计应美观、简洁，易于操作、观察、检修。3）技术文件制定：是否具有完整的，符合国家标准的，能指导生产使用的技术文件。这里所指的是技术图样、工艺资料、设计资格证明等文件。4）检查设备采购文件和相关的原材料及各类物资，是否符合采购文件及质量要求。特别是与物料直接接触部位的材料，包括金属材料和非金属材料以及标准件、紧固件、应符合GMP规定的要求，必要时应出具材料质量保证书或化学分析报告。5）检查对压力容器的制造和焊接应具有国家有关劳动部门认可的压力容器制造许证 6）查看制造商质量检验部门是否依据技术文件、性能参数及相关标准进行检验并符合出厂条件，对那些直接关系到药品生产质量和操作安全的隐患是否采取质量否决制。对电气安全性能检查要出示设备的保护接地电路的连续性、绝缘电阻、耐压等的测试报告；对压力容器的制造质量要出具焊接X光无损探伤报告，液压和气压的密封试验报告；对直接接触药物的管壁零件，如水处理设备的管道、蒸馏水设备的蒸馏塔、筒体、管道等金属零部件要出具相关的酸洗钝化、电抛光报告。

4.2安装条件确认 应有开箱验收记录；设备购货合同；设备使用说明书；出厂合格证；材质证明等随机技术文件；检验仪器，要求在设备使用前应经过校验，所有验证用的检验仪器应经校验；关键仪表及备品备件要核对登记。

4.3安装确认 设备安装后要有充足的空间，操作方便；设备电气应有电流过载保护装置、电压过载保护装置；辅助设施要全部安装到位。重点检查项目：1）检查设备是否适应所安装的环境，并符合药品生产的要求。GMP规定了不同种类的设备所处的厂房的洁净级别，温度和相对湿度要求，通风和除尘要求，可以根据这些要求来验证设备安装环境的合适性，还需检查设备使用中所排放废弃物、有毒有害气体是否符合环保要求等。2）检查辅助配套设施是否完备，能否支持设备的正常运行，相互之间的接口是否良好。

4.4人员培训 对操作人员进行培训与考核，同时建立人员培训档案。

4.5编制设备标准操作规程 编制《xx型设备的使用维护保养标准操作规程》、《xx型设备的清洁标准操作规程》

4.6设备的运行确认 在设备空运转或试运转中观察运转是否平稳，能达到设备的出厂设计参数要求； 查看设备制造商与用户协商制定的设备实物生产的性能确认方案能否满足设计性能参数和相关标准，符合药品生产工艺的条件和最佳运行状态，如物料的原始状态，设备的运转速度，物料进料量和成品出料速度，浆液的喷洒时间和间隔要求，成品的质量评定规则等。

4.7确定设备运行状况及相应设备参数 按照药品的生产工艺要求进行对设备的使用参数进行确定，设备正常运行，检查设备的运行是否正常，如：各转动部件是否灵活，运行是否平稳，是否有异常的噪音等。

4.8确认标准操作规程的适用性

按照《xx型设备使用维护保养标准操作规程》进行操作，设备运转正常，说明操作规程适用于该设备。

4.9设备的性能确认

确认生产设备能满足所生产产品持续稳定的质量要求，符合GMP及其它管理要求。重点检查项目：1）在设备模拟生产运行或实物生产运行中观察实物运行的质量，验证设备功能的适应性、连续性和可靠性。2）检查设备安全保护３）观查设备操作维护情况，检查设备的操作是否方便灵活；是否适应人的自然动作；机构装拆（换品种和清洗时）是否方便；操作安全性能是否良好；急停按钮、安全阀是否作用。４）观察设备清洗功能使用情况，检查设备清洗是否简便快速；清洗是否彻底；是否影响其他环节；是否渗漏。

4.9.1检验——按药品生产剂型生产监控检查SOP检测项目。检查设备实物运行的成品质量，验证各项性能参数的符合性，如离心机的生产能力和分离效果；浓缩罐的蒸发量和蒸汽耗量；蒸发器的蒸发能力；筛分机的过筛率；包衣机的包衣外观、包衣层的质量；粉碎机的粉碎粒度及一次出粉合格率，颗粒机的颗粒粒度和细粉含量；硬胶囊充填机的胶囊上机率和装量差异；软胶囊机的胶囊接缝质量和液体装量；压片机的片重差异限度；混合机的颗粒成分含量；灌装机的灌装计量；清洗机的清洗质量等。

4.9.2可接受标准——应符合《中国药典》2005年版规定的标准，来确定检查的标准。

4.9.3稳定性检查－－再连续运行两批产品，检查设备性能的连续稳定情况。

5.记录－－每次确认都要相应记录，记录填写要真实、准确。

6.验证结果评定与结论

验证管理员负责收集各项验证、试验结果记录，起草验证报告，报验证领导小组。验证领导小组对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书，确认设备(或机组)验证周期。７．对验证结果的评审应包括

验证试验是否有遗漏；验证实施过程中对验证方案有无修改、修改原因、依据以及是否经过批准；验证记录是否完整； 验证试验结果是否符合标准要求，偏差及对偏差的说明是否合理，是否需要进一步补充试验；

８． 验证相关管理文件 如《验证管理规程》、《设备及公用工程验证管理规程》

验证过程中的数据和分析内容应以文件的形式归档保存，验证文件包括验证方案、验证报告，评价和建议及批准人等。以上是对药品生产企业制药机械的GMP验证所涉及的内容和方法的一些经验，新GMP认证条款颁布后，对制药设备的验证更加重视设备参数的分析，还是很肤浅，希望与大家共同学习。

参考文献：1.《药品生产质量管理规范》

2.《制药机械（设备）验证导则》（JB/T20091-2007）

3.《药品生产验证指南》

孙广友：黑龙江仁合堂药业有限责任公司，设备部经理，工程师

联系电话：***

第四篇：制药装备GMP实施细则

制药装备GMP实施细则(送审稿)

国家医药管理局制药机械设计技术中心站

1．总 则

1．1 用于制药生产、包装和测试的各种设备应大小合适、结构良好、密闭生产、安装合理、安全可靠，以利于操作、清洁和维修，并应保持整洁。设备、管道的保温层表面必须平整光滑、无剥落并用金属外壳保护。

1．2 设备应满足制药工艺生产的要求，测试有关数据以判定不影响药品质量，从设计、安装、操作和维修保养都涉及选择设备的正确性；选购设备首先应考虑其产品质量，其次是经济因素。设备在使用过程中应避免可能产生的污染源。

1．3 生产用的设备与器具都应考虑彻底洗净(用于清洁的材料、介质、装置应保证不造成新的污染)，需要时还须彻底灭菌。设备最好可移动，便于送保养区洁净处理；如设备固定时，则安装位置应牢固安全，设备应离开墙壁、天花板并最好脱开地面(装脚支承)，便于全面清洗操作。当有相应规定时，还需将有关设备零部件拆卸予以彻底洗净，以排除残留药物。无菌灌装(充填)注射用药，对接触药物的机件，必须定期核查是否受到微生物污染。对于容器类设备应设有清洗窗；最好配备就地清洗(CIP)，就地灭菌(SIP)的洁净工艺。

1．4 无菌室使用的设备应在无菌区域的保养区内存放适当数量经过消毒灭菌的备件以及检修工具。

1．5 生产设备不可超负荷运行，即使其能够承受而且也能达到质量要求，也不宜如此。对生产周期上的任

何工序的产量应根据有关设备的最佳能力、物料的管理和成份的物理化学特性决定。

1．6 制药装备的机电一体化和实现生产过程的自动检测，提高自动化水平，这不仅是提高劳动生产率保障安全生产之事。而且对于有效保证药品生产质量也是至关重要的。以药品包装自动线为例，就应配置多种检测装置(如：缺片检测、标签检测、条型码检测、打印检测等)。

1．7 生产与质量控制中使用的仪器、仪表与计量设备，应按计量规定，定期校验。

1．8 凡进入设备与药物直接与间接接触的气、液介质必须经净化处理并保证不影响药物；对设备的排放(如气、液、尘)视其物性按有关专业标准规定处理。1．9 在易燃易爆环境中的设备应采用防爆电器并设有除静电装置。

1．10 设备的制造、使用、管理除符合本细则要求外，还应符合有关专业标准、规范的要求(例如：压力容器、计量、工业卫生等标准)。2． 设备和管道用材应保证不使药物受到污染。

2．1 与药物直接接触部位要防止化学反应、吸着渗透、氧化剥离等。某些液体或有机溶剂较固体更容易发生反应，可用特种设备(如搪玻璃容器等)。2．2 应使用耐湿、耐火、耐酸碱等化学稳定材质。

2．3 可以水洗(无死角)。主要部位用奥氏体不锈钢材，对于接触高洁净物料(如蒸馏水)的应采用超低碳奥氏体不锈钢，本细则推荐采用相当于美国AISI标准的316、316L钢材。2．4 防止静电和静电积累，防爆。对有毒、易爆气液管道应设安全保险装置。

2．5 蒸馏水生产系统的设备、管线和配件最好经电抛光处理，以增强不锈钢表面的耐蚀性。2．6 密封材料应保证不污染药物，用于静密封的材料应选用合成橡胶(丁基橡胶等)或允许使用的材料。

3． 防止机械设备在运动过程产生异物的污染。3．1 因皮带与槽轮摩擦而产生的异物。3．2 工作室中，转动零部件由于制造与装配不良或工况恶劣所造成的零件摩损而产生的异物。

3．3 执行机件(如：液体药物回路系统、管道、活塞、阀门等)的运动使材料摩损产生的异物或损坏后的滞留异物。

3．4 润滑剂、冷却剂与加热介质的渗漏产生的异物污染。

3．5 为了防止可能产生异物故必须采取隔离、导流、收集等措施而不允许接触到组份、药物容器、包装件、中间物料或药品以免改变药品的安全性、均一性、药效、质量或纯度等。4． 机械设备设计和制造要求

4．1 从制药新工艺、新剂型发展和GMP对质量严要求考虑，尽量设计多功能的自动化装备，这是避免污染，保证质量的有效手段之一。

4．2 结构在保证可靠性、稳定性的前提下应尽量简化，拆装简便，以利彻底清洁处理和维修保养。工位应顺流向布置，台面整齐，操作方便，控制集中。

4．3 机械设计合理，运动件尽量远离开口处、操作面。机器驱动平稳，无明显振动，低噪音，需要时应配置减振器、消声器。

4．4 执行机构的设计应组件化、通用化、便于更换与洁净洗清。

4．5 当由于驱动摩擦而产生的微量异物无法避免时，应对其机件部位实施封闭并与已密封的工作室(腔)隔离；对于必须进入工作室(腔)的机件也应采取隔离的保护措施(如密封套、垫等)，不使微尘带人，不使润滑油、冷却剂带入。工作室(腔)内应设置吸尘管道，通过防护罩袖吸一股向下的空气流，清理沾在机件上的粉粒。4．6 凡与药物直接接触的设备与管道的加工制造，应该保证设备与管道的内壁平整、光滑、无死角，易清洗，耐腐蚀。在制造(含焊接)过程中应保证无不易清洗的砂眼、凹陷和裂纹。因这都可能引起微生物滋长产生污染源。

设备表面、焊缝经机械抛光后最好经纯化处理，这样可去除屑片、屑粒，使设备表面尽量减少锈蚀。

4．7 机器的造型与总体布局应考虑操作、清洗、消毒、检查的方便性。机器本身要有足够的稳定性，外表不能采用会脱落的涂层。

4．8 设备装配前应检查所有零部件(包括外购件、附件等)的完整性、可靠性。

4．9 设备装配车间(工段)场地应清洁，不堆放杂物，注意环境卫生，不允许造成对装配质量的影响。

5．注射药物剂设备的特殊要求

5．1 设备位置是处于洁净室、洁净工作台或局部气体层流罩下，与大气隔离(如注射用药物的灌装(充填)部位采用100级层流洁净空气保护)。所谓无菌(指无活菌、无菌尸、无热源)无尘的措施关键就是使药物制剂处于无污染状态下生产。

5．2 灌装部位和微生物检验部位的设备上面应装有高效粒子空气过滤器(HEPA)过滤层流空气，这种设备应 包括：

5．2.1 设有防护罩或气流导向操作台。工作台表面用光滑、耐用、不脱屑材料(如塑料或不锈钢)制成。

5．2．2 初滤器是用易处理或可适当清洁和重复使用的材料所装配的。5．2．3 采用经检验的高效过滤的最终过滤器以保证质量和安装不漏气。(注：层流装置的风速、操作等要求按净化系统规定)5．3 注射药品的生产、加工或包装中需过滤的药物(粉、液)所采用的过滤器应无纤维释放。5．4 冻干设备压塞装置的活塞杆，对需进入冻干室的部位应进行消毒灭菌。冻干室的灭菌最好采用蒸汽灭菌； 如采用其它灭菌方法时，应保证对药物不造成污染的可能。5．5 灌装设备应省掉高架部件，使设备处于层流保护下；对于可能产生污染的摩擦部位，应离开层流中心区，使可能产生对层流的干扰给予消除或减到最小。

5．6 用于贮存无菌产品的容器和包装材料必须无菌并标明灭菌日期、规定使用期限。6．装卸、运输应避免造成污染

6．1 应避免车间内容器与配件的强力搬运，因为这样可能由于破损或擦伤产生的污染。

6．2 装卸不能过分用力，应平稳操作。

6．3 车间内部的搬运设备应具有足够的强度与稳定性、安全性。滑动接触面应采用耐磨损材质或经表面硬化处理。容易剥落或磨损的金属、非金属制品不能采用。6．4 需防爆的车间(工段)内的设备和用具的搬运应防止静电和电火花产生。6．5 车间内输送带不宜过长、不宜穿墙；对于不同洁净级别的厂房(车 间)必须分段输送。7．设备答理和验证

7．1 建立设备档案制度。有关设备使用的全部资料如制造厂名，设备型号与规格，购买、安装与投产日期，性能特点，安装、改装情况，测试记录，维修规程与记录以及设备的异常现象等都应立卷记录并存档。对于特殊的专用设备的操作与管理人员，需经培训。如针剂或眼用制剂等无菌产品，就需特殊设备并重视经常保养以减少细菌污染、热源和异物。对于纯水、注射用水的贮罐和输送管道应规定清洗、灭菌周期。

7．2 设备应定期检修。换品种时应拆卸彻底清洗，对于同一品种的各批之间允许不拆卸清洗时，但批与批应分清而每一星期仍需拆卸清洗二次或经三批生产后就要全面清洗。

7．3 自动化、机械化和电子化以及包括电子计算机控制等运行良好的设备均可用于药品生产、加工；包装、贮存，采用此种设备时应经常按指定的书面规程进行校准、检查或核对，以保证正常操作。有关校准检查和核对的书面记录应保存。

电子计算机或数据处理机能用作为重复生产的批料配方和生产方式，这种重复生产必须和原来配方核对，核对后的文件由检查员签名并注日期。如果设备遇有可能性改变其产量时，同样应进行核对。输入计算机的数据复制品必须保留。

7．4 设备验证必须在正常运转范围内达到规定的要求。验证工作的范围及次数根据设备而定。例如操作水平是否保持恒定，要否经改进或需重新保养。称量、测量、化验和记录设备应遵照确定方法定时校准，并保存校准记录。

7．5 设备中的关建装置在检修过程中会导致系统产生质量问题时，如蒸馏水机的液位计，灌封机上部的层流净化系统等，应作一次性使用处理。7．6 设备验证的内容 7．6．1 基本的设备功能 操作速度。操作的进出料。容器的适用性。计数器准确性。

搅拌器、混和器或均质器的速度。温度的控制。7．6．2 制剂设备 接触表面的结构材料。清洁规程和清洁剂。每批生产内的变化。容器洗涤、干燥和灭菌。容器与密封件统一性。设备和产品温度。生产线速度。

灌封机装量(或容积)。时间范围。

微生物污染控制和灭菌。7．6．3 冻干设备

冻干前、后产品的特性。料盘适用性。

冻干室搁板温度均匀性。冷冻冷凝器和结冰容量。真空泵减压能力。内部盖塞机械能力。搁板和产品温度。冻干室温度。冻干室灭菌。

泄漏现象；冻干室漏人空气；盘架导热液的泄漏；冷凝器冷却剂的泄漏 7．6．4 在下列情况下应重新验证： 对加工设备有重大改变。如采用新设备取代原设备。如工艺条件有重大改变。机器设备经过大修后。

如质量监测方法有重大改变。

如发生在线质监结果说明需要重新验证。

重新验证的范围要根据变更的性质及其重要性而定，在极个别情况下要进行完整的重新验证，而通常只指个别工艺步骤的特殊检查。

第五篇：中国药典(GMP)制药用水要求详解

中国药典(GMP)制药用水要求详解

制药企业的生产工艺用水，涉及到的是制剂生产过程当中容器清洗、配液及原料药精制纯化等所需要使用的水，此类用水一般分成纯化水和注射用水两大类。中国药典对此两类制药用水的制备工艺有具体的一个要求。对于注射用水，中国药典要求使用蒸馏的方法制备，通常是使用多效蒸馏器。此要求与FDA、UP和JP的要求差别较大，本文在此就不详谈制备方面的差别，下文主要谈一谈中国药典（GMP）对制药用水的各方面要求,尤其对纯化水和注射用水的TOC检测要求.一、同制药用水的用途差别 1.1纯化水的用途：

1、制备注射用水（纯蒸汽）的水源

2、非无菌药品直接接触药品的设备、器具和包装材料最后一次洗涤用水

3、注射剂、无菌药品瓶子的初洗

4、非无菌药品的配料

5、非无菌药品原料精制 1.2注射用水的的用途

1、无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗用水

2、注射剂、无菌冲洗剂配料

3、无菌原料药精制

4、无菌原料药直接接触无菌原料的包装材料的最后洗涤用水 1.3纯蒸汽的用途

1、无菌药品物料、容器、设备、无菌衣或其他物品需进入无菌作业区的湿热无菌处理

2、培养基的湿热灭菌

二、2010年版中国药典(GMP)对注射用水中总有机碳(TOC)的新要求

2.1为什么需要检测总有机碳(TOC)

微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。“热原”通常是由细菌产生的，是那些能致热的微生物的代谢产物，以“细菌内霉素”指标来表示。大多数细菌和许多霉菌都能产生热，致热能力最强的是革兰阴性杆菌的产物。微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反应的最主要因素。细菌内毒素耐热性强，其尺寸大小约在1－50μm之间，故可通过一般滤器进入滤液中，但能被活性炭、硅藻土滤器等吸附。热原本身不挥发，但能在蒸馏时被汽化的水滴带入蒸馏水中。总有机碳TOC=TC(总碳)－IC（无机碳）。

总有机碳的指标在一定意义上说明的是对水污染的监控。各种有机污染物，微生物及细菌内毒素经过催化氧化后变成二氧化碳，进而改变水的电导，电导的数据又转换成总有机碳的量。如果总有机碳控制在一个较低的水平上，意味着水中有机物、微生物及细菌内毒素的污染处于较好的受控状态。这也是一些验证资料中将总有机碳作为验证项目的重要原因。

2.2没有检测TOC会有什么后果？

1、不知道药品已受污染，以及不知道什么原因和什么时候受到污染

2、纯水系统的过滤装置需要更换而不知道

3、管路设计上存在死角兹长微生物而不知道

4、引入新杂质不能通过验证 2.3药典要求

美国USP委员会建立要求制药(其他相关)公司遵守的质量标准和准则 美国FDA通过检查强制执行这些标准 USP<645>要求制药用水检测电导率 USP<643>要求制药用水检测TOC

中国2010年药典将会遵循美国FDA的要求，要求对制药用水检测TOC

根据目前掌握的信息，中国药典2010版将会对注射用水（WFI）强制要求测量TOC，纯化水建议测量TOC。

2.4中国药典对PAT(过程分析技术)要求 PAT全称为过程分析技术

美国FDA正在进行PAT倡仪，即建议所有指标检测均需进行在线检测，以确定最终产品的质量。

2.5市场上的总有机碳(TOC)分析仪主要检测方法

2.5.1TOC测量分成两大类方法：氧化燃烧红外法和UV紫外氧化电导法

2.5.2氧化燃烧红外法：通常适用于TOC含量高的场合，如自来水，江河水，污水 2.5.3UV紫外氧化电导法：适于TOC含量低的场合（ppb级），如纯化水系统，注射用水系统，清洁认证

2.5.4UV紫外氧化电导法各仪器品牌的对比 梅特勒-托利多 Thornton5000TOC 微分电导法GE Siever

渗透膜电导率法Hach Anatel

差分电导率法

应用场所：制药行业/半导体行业制药/环保/电力电力行业

分析原理：通过分析UV氧化前后电导率的变化检测水中的总有机碳含量通过电导率测量透过半透膜的二氧化碳的量来检测水中的总有机碳含量原理与梅特勒一致，但需要制定氧化曲线，非直接测量，工作量大。

取样条件影响：对流速有一定要求分析样品的流量、压力和温度变化直接影响半透膜的渗透性能，从而带来测量误差其滞流分析法，对流速流量等均有要求。渗透膜：无存在老化，破裂、有机物溶出、细菌污染等风险，定期更换膜元件增加维护时间和停机时间，增加成本。

无法避免空气中二氧化碳带来的干扰部分型号存在渗透膜。

增压泵：无增加维护成本和死水区卫生物滋生风险增加维护成本和死水区卫生物滋生风险。

离子交换树脂：无存在老化，破裂、有机物溶出、细菌污染等风险，定期更换树脂增加维护时间和停机时间，增加成本无。

温度补偿：独步世界的温度补偿技术无。

关键的电导率监测技术：世界公认的纯水和超纯水电导率测量技术。高温测量：可以耐受100℃高温影响树脂和半透膜的性能和寿命95℃。验证校准服务：提供TOC校准服务，同时提供电导率传感器部件校准服务，均可提供现场校准服务局限于比对校验使用梅特勒-托利多公司的仪器进行校准。