CTD格式申报品种审评中发现的主要问题（范文模版）

第一篇：CTD格式申报品种审评中发现的主要问题（范文模版）

国家食品药品监督管理局药品审评中心

CTD格式申报品种审评中发现的主要问题

发布日期：20121212 栏目：化药质量控制

标题：CTD格式申报品种审评中发现的主要问题 作者：黄晓龙 部门：化药药学二部 正文内容：

自2010年9月25日国家食品药品监督管理局发布“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”以来，药品审评中心根据文件精神做了大量的前期准备工作，并于去年开始进入实操阶段。CTD格式的申报资料体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发的一般规律，其实施将有助于我国药品研发的水平向国际先进标准看齐，也有利于推动国产仿制药在欧美的出口注册。为进一步推进CTD格式申报，按照国际先进标准研发出高质量的仿制药，中心从今年10月份开始对按照CTD格式申报的品种单独按序进行审评，至今已列入审评计划的有约五十个品种。在审评中发现仅有少部分品种基本是按照CTD的系统研发的理念与技术要求进行研发的，而大部分品种仍存在较多的问题。为不断提高药品研发的水平与申报资料的质量，现将近阶段审评中发现的主要问题进行汇总公布，希望各申报单位在今后的研发和申报时予以关注：

1、未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。

2、信息汇总表过于简单。应将药学研究中的主要研究项目进行综述，并将重要的研究过程、内容与数据列出，不能简单地注明参见申报资料XX章节。否则不利于审评人员在审评时通过信息汇总表对申报品种的工艺可行性与质量控制体系的可靠性及全面性有一个整体的了解与判断。同时因为信息汇总表是审评报告的重要组成部分，如果其信息不够全面、重要信息缺失，还会严重影响审评的效率。

3、在工艺研究中未结合大生产的设备、操作流程和拟定规模对处方、生产工艺进行系统的筛选和优化；也未对关键步骤及其工艺参数控制范围进行全面的研究与验证，将关键工艺步骤及关键工艺参数与普通的工艺及参数混为一谈，有些品种更是直接将S.2.2（或P.3.2）“生产工艺和过程控制”中的内容全部拷贝粘贴在S.2.4（或P.3.3）“关键步骤和中间体的控制”这一章节中；未按照相关要求提供无菌、除菌工艺的验证资料。现有资料无法证明申报的品种已具备大生产的可行性，并能在实际生产线上持续生产出质量合格的药品。

壹 国家食品药品监督管理局药品审评中心

CTD格式申报品种审评中发现的主要问题

4、在“S.3.2 杂质”部分未结合在研产品的生产工艺、结构特点、降解途径以及现行版国内外药典等文献对其杂质谱进行全面分析，并对研究中涉及的各特定已知杂质的结构进行研究确证，同时根据其生产工艺、化学结构与文献资料等对杂质的来源进行合理的分析，为后续的杂质控制研究奠定基础。

5、在S.4.2（或P.5.2）分析方法一节中未按要求列明各色谱方法的色谱条件和溶出度检查的溶出条件、定量方法等；在质量研究中未根据杂质谱分析的结果筛选合适的杂质分析方法、并采用相应的杂质对照品对优选后拟采用的分析方法进行全面的方法学验证，而仅采用主成分对杂质分析方法进行检测限等的验证，所得结果无法证明该方法确实能够检出各特定杂质；未根据杂质研究技术指导原则的要求和质量对比研究及稳定性考察的结果，在质量标准中制订各特定杂质、其他任一单个杂质和总杂质的合理限度。

6、未准确理解设置放行标准与货架期标准（即通常所说的注册标准）的重要意义，未根据标准中各项目在生产及放置过程中的变化趋势分别设定合理的限度，从而不能充分发挥放行标准在保证有效期内产品质量始终符合货架期标准中的作用。

7、申报生产的资料中未详细提供临床研究用样品的批生产记录和质量研究资料，也未比较并说明其处方工艺是否与申报的大生产的处方工艺一致。如果临床样品的批量、主要生产设备的型号、关键技术参数等与拟定的生产线有不同，应详细分析这些差异是否会影响产品的质量，并提供相应的研究验证资料。

贰

第二篇：CTD格式申报品种审评中发现的主要问题

发布日期

栏目

标题

作者

部门

正文内容

20121212

化药药物评价>>化药质量控制

CTD格式申报品种审评中发现的主要问题

黄晓龙

化药药学二部

自2010年9月25日国家食品药品监督管理局发布“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”以来，药品审评中心根据文件精神做了大量的前期准备工作，并于去年开始进入实操阶段。CTD格式的申报资料体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发的一般规律，其实施将有助于我国药品研发的水平向国际先进标准看齐，也有利于推动国产仿制药在欧美的出口注册。为进一步推进CTD格式申报，按照国际先进标准研发出高质量的仿制药，中心从今年10月份开始对按照CTD格式申报的品种单独按序进行审评，至今已列入审评计划的有约五十个品种。在审评中发现仅有少部分品种基本是按照CTD的系统研发的理念与技术要求进行研发的，而大部分品种仍存在较多的问题。为不断提高药品研发的水平与申报资料的质量，现将近阶段审评中发现的主要问题进行汇总公布，希望各申报单位在今后的研发和申报时予以关注：

1、未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。

2、信息汇总表过于简单。应将药学研究中的主要研究项目进行综述，并将重要的研究过程、内容与数据列出，不能简单地注明参见申报资料XX章节。否则不利于审评人员在审评时通过信息汇总表对申报品种的工艺可行性与质量控制体系的可靠性及全面性有一个整体的了解与判断。同时因为信息汇总表是审评报告的重要组成部分，如果其信息不够全面、重要信息缺失，还会严重影响审评的效率。

3、在工艺研究中未结合大生产的设备、操作流程和拟定规模对处方、生产工艺进行系统的筛选和优化；也未对关键步骤及其工艺参数控制范围进行全面的研究与验证，将关键工艺步骤及关键工艺参数与普通的工艺及参数混为一谈，有些品种更是直接将S.2.2（或P.3.2）“生产工艺和过程控制”中的内容全部拷贝粘贴在S.2.4（或P.3.3）“关键步骤和中间体的控制”这一章节中；未按照相关要求提供无菌、除菌工艺的验证资料。现有资料无法证明申报的品种已具备大生产的可行性，并能在实际生产线上持续生产出质量合格的药品。

4、在“S.3.2 杂质”部分未结合在研产品的生产工艺、结构特点、降解途径以及现行版国内外药典等文献对其杂质谱进行全面分析，并对研究中涉及的各特定已知杂质的结构进行研究确证，同时根据其生产工艺、化学结构与文献资料等对杂质的来源进行合理的分析，为后续的杂质控制研究奠定基础。备注

5、在S.4.2（或P.5.2）分析方法一节中未按要求列明各色谱方法的色谱条件和溶出度检查的溶出条件、定量方法等；在质量研究中未根据杂质谱分析的结果筛选合适的杂质分析方法、并采用相应的杂质对照品对优选后拟采用的分析方法进行全面的方法学验证，而仅采用主成分对杂质分析方法进行检测限等的验证，所得结果无法证明该方法确实能够检出各特定杂质；未根据杂质研究技术指导原则的要求和质量对比研究及稳定性考察的结果，在质量标准中制订各特定杂质、其他任一单个杂质和总杂质的合理限度。

6、未准确理解设置放行标准与货架期标准（即通常所说的注册标准）的重要意义，未根据标准中各项目在生产及放置过程中的变化趋势分别设定合理的限度，从而不能充分发挥放行标准在保证有效期内产品质量始终符合货架期标准中的作用。

7、申报生产的资料中未详细提供临床研究用样品的批生产记录和质量研究资料，也未比较并说明其处方工艺是否与申报的大生产的处方工艺一致。如果临床样品的批量、主要生产设备的型号、关键技术参数等与拟定的生产线有不同，应详细分析这些差异是否会影响产品的质量，并提供相应的研究验证资料。

第三篇：关于按CTD格式开展技术审评的几点说明

关于按CTD格式开展技术审评的几点说明

发布日期：20110412

国家食品药品监督管理局于2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”，引起了药品注册申请人的广泛关注，部分申请人已在积极准备按照CTD格式撰写化学药品注册申报资料。

CTD格式药学部分细化了药品生产工艺等项目的申报资料提交要求，体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发和评价的逻辑思路。在该通知发布后，我中心也在积极准备按照CTD格式开展技术审评工作。目前，中心已正式启动了化学药品CTD格式（药学部分）申报和审评的试点工作，为推进CTD格式申报在我国的全面实施积累经验。现就试点阶段的有关事宜说明如下：

一、中心鼓励注册申请人按照CTD格式提交申报资料，具体格式要求详见国食药监注

[2010]387号文的附件。对于按CTD格式提交申报资料的注册申请，中心将根据国家局通知的要求单独按序进行审评，并向其申请人公开技术审评报告。

二、对于采用《药品注册管理办法》附件2格式的仿制药申请，包括已受理和未受理的注册申请，建议申请人按照本通知附件的要求撰写药学研究主要信息汇总表并电子提交。该信息汇总表中的各项内容和数据应与申报资料保持一致。

对于已受理的仿制药，如未采用CTD格式撰写申报资料，注册申请人也可以自行要求撤回，并按照CTD格式撰写申报资料后重新申报。

三、试点阶段审评任务的管理序列为：

仿制药申请将分为三个审评序列：（1）CTD格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表（含电子版）；（2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料+药学研究主要信息汇总表电子版；（3）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料。

其他注册分类的化学药品申报生产申请将分为两个审评序列：（1）CTD格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表（含电子版）；（2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料。

四、申报资料无论采用CTD格式还是采用《药品注册管理办法》附件2格式，技术要求是一致的。申请人如选用《药品注册管理办法》附件2格式提交申报资料，亦请注意参照CTD格式的相关要求提供必要的研究信息和数据。

五、中心将开通网上通道以方便申请人提交研究信息汇总表的电子版，提交方式和途径与质量标准等的电子提交相同；同时，中心对按照CTD格式提交申报资料的注册申请进行标记。附件：药学研究主要信息汇总表

第四篇：CTD格式申报资料要求

CTD格式申报资料撰写要求（药学部分）

目录

3.2.S 原料药

3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制

3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定

3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.2 杂质

3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1 质量标准 3.2.S.4.2 分析方法

3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4 批检验报告

3.2.S.4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品

3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性

3.2.S.7.1 稳定性总结

3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据

申报资料正文及撰写要求

3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称

提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称）3.2.S.1.2 结构

提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象特别说明。

3.2.S.1.3 理化性质

提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典盒默克索引等），具体包括如下信息：性状（如外观，颜色，物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH，分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商

生产商的名称（一定要写全）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制

（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。

（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步骤收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质量控制指标。

（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号和技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。

3.2.S.2.3 物料控制

按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，如下表。

提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。

对于关键的起始原料，尚需要相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。

3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。

列出已分离中间体的质量标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。

3.2.S.2.5 工艺验证和评价

对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但是应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号和版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。3.2.S.2.6 生产工艺的开发

提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。

提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。

第五篇：关于按CTD格式申报药学资料及相关审评工作的补充说明

关于按CTD格式申报药学资料及相关审评工作的补充说明

发布日期：20110704

国家食品药品监督管理局于2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”，引起了药品注册申请人的广泛关注，部分申请人已经按照或者正在积极准备按照CTD格式提交或撰写化学药品注册申报资料。

自该通知发布后，我中心通过积极准备已经正式启动了化学药品CTD格式（药学部分）申报和审评的试点工作，并于2011年4月12日发布了“关于按CTD格式开展技术审评的几点说明”。

近期，我中心频繁接到申请人关于CTD格式申报资料提交和审评任务管理序列等方面问题的咨询，现结合我中心试点工作情况，就相关事宜补充说明如下：

一、关于CTD格式申报资料和电子版资料的提交：

1.申报资料的提交。目前申请人针对化学药品申请生产药学部分申报资料的提交有以下三种情况：（1）CTD格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表；（2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料+药学研究主要信息汇总表；（3）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料。针对上述三种情况提交的申报资料，我中心业务管理部资料组均予以正常接收，并在中心审评系统中进行相应提交情况的标记，以便于后续审评任务的管理。

2.电子版资料的提交。我中心已开通网上通道以方便申请人提交“CTD格式主要研究信息汇总表”或“药学研究主要信息汇总表”。我中心电子提交系统分别设置了（1）“药品注册申请的药学资料已按CTD格式申报者电子提交入口”和（2）“药品注册申请药学资料已按《药品注册管理办法》附件要求申报者电子提交入口”两个入口进行提交。具体针对上述“1.（1）”种情况提交申报资料的品种，选择“（1）”入口进行电子版资料的提交；针对上述“1.（2）、（3）”二种情况提交申报资料的品种，选择“（2）”入口进行电子版资料的提交。

二、关于CTD格式申报资料审评任务管理序列：

为鼓励注册申请人严格按照CTD格式要求提交申报资料，不断提高申报资料的质量。我中心对于按照CTD格式提交申报资料的注册申请，将根据国家局通知的要求单独按序进行审评，并向申请人公开技术审评报告。针对具体审评任务管理序列的确认分以下两个阶段：

1.待确认纳入CTD格式申报资料审评序列。对于申请人按照本新闻“

一、1.（1）”种情况提交申报资料的品种，将在我中心网站“各部门审评任务公示”中“待确认纳入CTD格式申报资料审评序列”项下排序，等待审评部门进一步审核确认所申报资料是否符合CTD格式申报资料的提交要求。

2.CTD格式申报资料审评序列。根据上述经审评部门审核确认，申请人提交的申报资料符合CTD格式申报资料要求的品种，将被正式纳入“CTD格式申报资料审评序列”项下排序，后续将单独按序进行审评，并向申请人公开技术审评报告，关于技术审评报告的查询方式，将另行告知。

3.正常审评序列。根据上述经审评部门审核确认，申请人提交的申报资料不符合CTD格式申报资料要求的品种，将按照正常相应序列排序。申请人按照本新闻“

一、1.（2）、（3）”二种情况提交申报资料的品种，将按照正常相应序列排序。