Peter Baker 和FDA 检查

第一篇：Peter Baker 和FDA 检查

Peter Baker 和FDA 检查---没啥秘密的揭秘

2016-11-03

Peter Baker，一个外国人，不远万里，来到东方，早期以志愿者身份暂居广西柳州，习得基本汉语，兼而了解炎黄子孙的秉性乃至思维习惯。后返美，在药厂实验室操练ＨＰＬＣ，据称对Ａｇｉｌｅｎｔ之Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ了如指掌，猜测其亦顿悟实验室仪器数据处理的后门和漏洞。加入ＦＤＡ，后派驻印度，频发警告信，把印度各大药厂搅得鸡飞狗跳，把数据完整性问题（现曰数据可靠性）提到了前所未有的高度。现派驻中国北京办事处，每年执行约２０个检查，不少国内药厂亦频频中招，Peter B所到之处不免人心惶惶。细数Peter B的厉害之处在于: 精通实验室操作流程，也深谙数据“处理之道”，思维敏捷，检查过程直接“粗暴”，不留情面；还有，通中文。

现就Peter Baker采用的检查流程和可能的应对之策，作一简要汇总。由于信息来源有限，难免挂一漏万，权作参考吧。

检查通知：

由于是北京办公室派出的检查员，一般通知期较短。多数是周末通知（周四、周五），下周一即开始检查。若确定是Peter Baker，除了接机接站，不必费心思接风，安排游玩等等接待活动。该美国公务员廉洁奉公，不与公司餐聚，不接受礼物，不要求额外接待，所以好好准备业务检查就好。

检查准备：

若有一点时间，二三天也很宝贵呀！能做什么准备呢？电子数据真有问题，靠临时处理，早干嘛去了？不建议再做处理了，时间短，处理急，反而弄巧成拙。熟悉下目前的流程、数据情况，特别是缺陷情况非常重要，因为要准备解释呀，或者招供呀！

若时间还比较宽裕，目前FDA检查周期还是规律，所以一般工厂能预感FDA要来，那么建议整个自查报告，数据完整性专项自查吧。面对Peter Baker没有啥抹不开脸面的，勇敢自查，自爆短处，自揭伤疤。这样做，有利有弊。好处，下面详解，坏处是，风闻Peter Baker曾将自查结果直接写进了483缺陷中。但个未经授权许可，严禁转载 人判断还是自查报告写得有瑕疵，不深刻，遮遮掩掩，整改措施也不到位，一句话，打铁还需自己硬。

检查过程：

Peter Baker的检查，看时间吧，若有五天，那么P老兄会过一下实验室以外的系统；若时间短，譬如四天，乃至三天，那么，弃其他不顾直奔实验室而去，也是情理之中，确实也发生过的。举个极端例子：某次，暂定四天实则执行了三天的FDA检查，Peter 检查大员（仅Peter一位检查员），在换名片，介绍彼此，亮出FDA检查工作证后，便打断工厂意欲开场PPT介绍，PPT可以打出来，带回去看，咱们直接去QC开始工作吧。面面相觑哦，大家可以体会其中的感受吧！

谈谈见识过的Peter正常的检查流程。某次FDA检查（二位检查员，Peter是当仁不让的主角喽）。开幕会结束，言明去现场，在办公楼前，了解方向位置后，指向车库，先从门卫车库开始，然后基本溜边而行，钻厂区围墙，清洁工具存放间，废弃物存放间，锅炉房，外围的厕所，任何不明、没有标识的房间，统统打开，看啥？你懂的。。文件、物料嘛！

某次现场巡查，工厂声明某建筑物几间房是同场地兄弟公司的地盘，Peter B先和陪同管理层核实: 非工厂管辖，没有工厂任何文件、物料，不在工厂体系，有否书面协议证据，如何标识，如何分割。似乎工厂的表述没有漏洞。转过脸Peter B 坚决要求开门，一番磨蹭拖延。。开门后，文件。。物料。。Peter Baker的小数码相机“咔咔，咔咔”的同时，大家。。在数“草泥马”啦！然后，PeterB严斥工厂不诚实，并申明要中断检查。Peter B 的检查之道还有欲擒故纵哦。

基本的判断，Peter Baker走其他现场，除了暗查不该有的物料，文件外，主要在于了解实验室相关的样品取样、中控、结果报告的流程，更好地检查实验室数据问题。

下面说说Peter B 的兴奋点---实验室检查。首先，Peter B一般会事先询问，实验室有没有研发样品检测，小试样品检测等一切不必严格GMP条件下完成的操作。若承认有，下一个问题，如何区分? 如批号、文件名、操作记录、样品登记，等等。有时还会问，实验室是否还有专有的实验室“偏差”系统（针对有工厂专设实验室异常处理程序，游离于偏差系统之外）。这时，一定要如实回答啊！这时不实说，按Peter B的描述，就上纲上线到欺骗美国政府，有点狠哦！也见过Peter B直接问，工厂自己有没有发现不合规的数据处理操作，这时，自查报告可以适时登场，据个人的实际体验，凡是Peter B查出的数据问题，若自查报告中有体现，则他都没有写进483，还算有职业道德。

走实验室现场，一般常被Peter Baker深究的问题还有：

     天平称量的打印管理，紫外仪器的审计追踪功能，红外的使用前校准的记录和操作，样品的保存（特别是有小样、研发样品纳入GMP体系时），GMP放行实验室和研发实验室的关系（可能会特地去研发实验室，看看系统里的数据），仪器数量和实验员数量（亲见，4台GC，3个操作分析员，被Peter B 写上483，实验室人员配备不充分），主管的职责，只要是在数据、电子数据的审核方面（亲见，说实验室经理有上机复核的职责，则让经理演示上机，结果以经理操作不熟练，上483的）

走实验室现场也不会是个拖延时间的手段，因为往往没有等到走完整个实验室，Peter B 就已经迫不及待地坐在了电脑前，选择的对象，可能是最旧的那台仪器。坐定，一般就是一天哦。先问操作者，再问管理员权限，确认管理员权限可以查看任何数据。然后，请以管理员权限登入，以保证可以审核所有数据信息，开始了最激动人心的检查。

一般流程是：

问，操作系统工作站，数据存哪个盘符，哪个文件夹，如何命名，如何归档，如何备份。演示操作路径。

看，设备使用记录，选取个时间段，可能是近三年，每年选取几周，逐条上机核查。

核，书面的原始检验记录和数据。检验批记录，大家一定费心准备过的啦。调，备份数据。备份数据的恢复和完整性，大家自己心里掂掂分量啦。查，系统中数据和上述文件、记录、数据的一致性。

重点来了。。一般，初始，Peter检查员会请管理员权限人员操作，但不一会儿，便会亲自上阵，更具体的程序大致是：



  任意挑一天开始，工作站有操作，但设备使用记录没有登记的操作和数据，会优先关注先查。若设备使用记录登记在案，则核对是否登记信息完整（如产品、批号、人员）。即设备使用记录的信息和电脑中数据的一致性。任何一项电脑操作系统（审计追踪或日志）中有操作痕迹，但没有登入设备使用记录的，都会细问。譬如，系统中有积分处理的记录，但没有相应的人员登入记录，便顺藤摸瓜，先把当事分析员或操作者叫来，细问数据处理细节。这里提示大家，设备使用记录一定填写完整呀！包括不入账、不开报告的研发样品、小试样品（也该有记录啊，因为进入了GMP体系了），重复测试、重新处理这事就不赘述该不该记录了哈！

 查序列信息和报告数据，序列安排了7针，报告记录了6针? 那一针为什么不记录报告？SOP规定了吗？分析员你当时是啥考虑？序列中断，有偏差调查吗？调查结果拿来看看?  按照序列的提示，逐针核对审计追踪，先看进针顺序，后看每针间隔（基本一致，偶尔的序列中断或停顿都可能问理由和解释），再看存储路径，还看有么有异常出错信息。

 按照打印图谱和审计追踪提示的路径信息（不止一次发现有工厂二者显示的路径不一致，可想而知想干嘛呢），去对应路径查看图谱文件，先点数（文件少了，又想干嘛呢!），后看文件名，再看文件夹中有没有近似文件名（特别是批号相同的）。

 在工作站调看图谱，积分合理与否在放大缩小指指画画中比对进行，在上列路径中发现的任何有兴趣的图谱也一并调出审看。

再看审计追踪记录，是否有相同批号的检测，被发现没有原因的复测可是低级错误哦。一般，序列运行前的任何单针进样都值得审问，更别提相同批号乃至序列被发现重复进样，还没有调查和评估。

 有时，PeterBaker会要求把备份数据恢复，和工作站中的数据、纸质打印的数据一并核对，看备份的完整性(怎么完整的数据备份，大家看指南哈)

坦白说，我写烦了。还有未尽信息，也到此为止吧！

总结三句：打铁还靠自身硬，平日里合规，十个Peter 来也无妨。若有问题，数据完整性的专项自查、评估和整改报告很重要。诚信很重要，检查时的合作坦诚，至少对Peter有点效果。

第二篇：FDA工厂检查心得

FDA工厂检查心得

FDA工厂检查是美国FDA对医疗器械生产现场的调查。检查对象是所有在美国境内销售医疗器械的制造商，包括美国内和国外的制造商。由美国FDA派出检查官员到医疗器械实际生产场所，执行对工厂检查，以确定被检查的工厂是否符合QSR法规的要求。

在这里对FDA的工厂检查谈一点感受。

一、企业必须按FDA QSR的要求编制质量手册和相关的程序文件及第三层次文件，要充分了解和理解法规, 制定既符合要求又实用的体系文件。最最重要的是要切实地执行这些文件，整理相关的历史记录和资料，工作必须严谨，不得浮于表面。做一项工作，首先要问自己为什么做？怎么做？谁来做？什么时间做（包括完成的时间）？

二、FDA检查重点：评审文件；按QSIT方法——基于7个子系统

4个主要子系统（管理、设计、纠正预防、生产过程）；3个支持子系统（文件、物料、生产工具和设备控制）；FDA检查工作时会以点带面，抓住一点，可在一个问题上几个来回，也可能检查整个公司的质量管理体系。

三、在FDA官员来工厂检查前公司内部应进行多次的核查和确认；对任何公司来说，通过FDA验厂最重要的条件是自己要严格执行已经确立的程序和作业流程，文件编制合理性及可操作性当然重要，检查官员对有文件不执行最反感。这样的事情肯定会上Form483。

四、FDA对工艺过程特别是特殊过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证(Validation)非常重视。但他们更注重过程控制，应该有的作业指导书一定要准备好；至少要有懂行的人陪同，万一缺少文件，这时就*懂行的人员临场发挥，只要能说出你们实际操作、控制的方法，能说服检查官，一般也过得去，观察项可能会有，但不太会作为不符合项，这一点他们到不死板。

五、FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。

六、FDA检查官对不合格品和顾客投诉的控制及处理方法、过程及相关的记录非常关注。这方面的准备务必充分，来不得半点马虎，在这里利嘴巧舌不管用，必须得有真实的证据。

七、接待人员回答提问要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答，可以先查文件，几个人商量定下来再回答。更不要“灵机一动”，以为自己应付得了，接下来的问题可能会让你目瞪口呆。我曾看到过报道： FDA检查官在工厂检查时问：你们的文件看起来怎么很新啊，回答人员灵机一动：哦，我们的文件均用塑料文件袋保管的。检查官也不再说什么了，可到了最后一天，检查官突然说：我在你们工厂检查了4天，可我从没有看见你们递给我的文件使用塑料文件袋保管的。到了这时你还有什么话说？

八、检查结果：什么都没有得到，这是最好的情况，但这恐怕不太可能。能接到无批评的483表（无不合格项，只有观察项）已经是相当不错；到于做得不够好的企业也许会接到有批评的483表，这就危险啦，它可能导致：警告信（Warning letter）、自动滞留（Automatic Detention）、QSR扣留、（QSR Hold）撤回（Recall）、直至永久不得进入美国市场。

所以，凡是接美国FDA通知要来工厂的企业务请注意，需要全公司员工的非常重视，全员动员，全力准备，将可能出现的不符合减到最少，才能避免接到警告信

第三篇：FDA检查指南

美国FDA关注的问题

1.原料

2.工厂的每日卫生检查

3.HACCP计划

4.HACCP计划中列明的所有记录

5.对出口美国的途径、方式、进口商的情况也很关心

6.此外，FDA官员对培训、加工过程中的温度时间的控制等也表现出了相当的关注。

FDA HACCP官方验证的内容和方法

1.进行初次访谈（具备一定资格的官方验证人员要事先了解有关情况，必要时进行初次访谈。第一次初访应表明你的身份，要确定在检查期间所涉及的产品，时间尽可能短。）了解有关信息，主要包括：

（1）企业生产加工的食品品种；

（2）当天正在加工的产品情况；

（3）HACCP小组成员及培训情况；

（4）被验证企业制定和实施食品

HACCP体系、SSOP的情况； 企业最近一次验证或体系审核情况，特别是存在的问题和整改措施。

2.官方验证人员进行自己的危害分析

官方验证人员在对食品生产加工企业HACCP计划验证前本人首先应进行危害分析，通过比较，对企业危害分析的完整性和准确性做出判断

自己的危害分析最好在检查工厂期间进行，检验检疫机构的官方验证人员要通过观察和交谈，尽可能多的收集有关加工过程和工厂控制方面的材料。

官方验证人员开展危害分析的前提条件：

本人要有食品生产加工及检验的知识和工作经验；

深入生产实际，熟悉整个加工过程，能主动向企业管理人员和操作人员了解情况。

• 绘制或核查工厂提供的生产工艺流程图，并对每一个工序的描述进行核查；

• 观察生产加工过程；

• 可以向企业管理和操作人员了解有关的一些内容；

• 对生产加工过程每一工序存在的生物、化学、物理危害的可能性进行分析；

• 了解企业对生产加工中可能发生的危害是否采取了预防控制措施以控制危害的发生；

• 官方验证人员进行危害分析时，要特别注意企业在安全卫生方面存在的问题。

• 对生产加工过程中观察和了解到的信息资料做出评价并将有关信息记录于危害分析工作单中。

• 对在生产加工过程中观察了了解过程中确认的危害及控制产生质疑时，应该查阅有关法规、技术资料或向有关专家咨询。对食品生产加工中的显著危害、预防控制措施和关键控制点做出判断（可利用判断树进行），完成自己的危害分析工作单 3.审查评价企业的危害分析和控制措施

将自己的危害分析与工厂的危害分析进行比较。要争取看到工厂的书面的危害分析。工厂对显著危害的判断可能与自己不同。并需要讨论你的判断并审查工厂是基于何种情况做出此判断。在这个阶段，相互交流是关键 • 比较生产工艺流程图 • 比较危害分析

• 危害分析存在差异的原因

4.评价企业的HACCP计划

• 当检验检疫机构的官方验证人员就显著危害达成一致后，要评价工厂书面的HACCP计划。评价期间，检验检疫机构的官方验证人员要就关键限值和监控程序等是否适当做出判断。

• 制定、重新评估和修改计划的人员必须接受过HACCP原理应用方面的培训，或是通过修完标准的课程，或者拥有相当的实践经验。

官方验证人员主要是审查生产加工企业是否正确的制定和实施HACCP计划

• HACCP计划的签署和发布实施必须是企业的最高负责人或更高一级的职员。

食品生产加工企业首次制定的HACCP计划或计划修改或每年审核后都应签署发布

• HACCP计划的签署和发布实施必须是企业的最高负责人或更高一级的职员。

食品生产加工企业首次制定的HACCP计划或计划修改或每年审核后都应签署发布

对HACCP计划评价的技术要求 分析评价时应考虑以下内容 : • 计划是否将官方验证企业危害分析时确定的关键控制点和显著危害列入；

• 计划是否对各关键控制点建立了关键限值；

• 计划中建立的关键限值是否合理； 计划中是否制定了对关键限值的监控程序 • 分析评价时应考虑以下内容 : • 计划中的监控程序的方式和频率是否合理；

• 计划中对各关键限值是否建立了纠偏程序；

• 计划中所列的纠偏程序是否适用；

• 分析评价时应考虑以下内容 : • 计划中对监控设备是否有校准程序；

• 计划中所列的监控设备校准程序的方法和频率是否合适；

• 计划中是否将用于监控、验证的记录列入； • 计划是否将支持HACCP计划的有关文件列入。对HACCP计划中的危害和关键控制点的审查

• 即使食品生产加工企业在HACCP计划中未将官方验证点人员认定的显著危害和关键控制点列出，但还是应按照双方预先确定的显著危害和关键控制点进行审查。

• 审查监控程序

• 审查记录

• 审查纠偏措施

• 审查验证程序

5.确定HACCP计划是否正确地执行

• 检验检疫机构的官方验证人员将评价工厂HACCP计划执行的情况。这个评价最好通过观察生产线上所发生的事情来完成。在一定程度上，这是最初巡查工厂的继续。目的是看HACCP计划中包含的监控程序是否完成和这个计划在执行中是否走样。

• 观察 • 询问

• 询问和观察的目的不仅在于确定生产加工企业是否正确实施HACCP计划，而且可以向验证人员审查有关记录时提供有价值的信息。

HACCP计划要素的验证 包含以下内容： • 监测监控是否按照计划规定进行；

• 监测监控是否按规定频率进行；

• 有无检测监控设备；

• 监测监控设备是否处于良好操作状态；

• 监测监控设备是否按计划规定校准；

• 监测监控结果记录是否及时准确。

• 关键限值偏离时是否采取了纠偏措施。纠偏措施应纠正偏离的原因，确保无不安全食品出售；

• 纠偏措施是否如实准确地记录；

• 其它验证程序，如：是否每周对成品按规定进行检测； 如果需要，还应对企业的验证程序是否有准确的记录进行核查 • 验证人员抽取成品食品送检验检疫机构认可的实验室进行检测，以验证企业对HACCP体系实施的有效性。

6.审查记录

• 主要评价工厂的HACCP记录，如监控记录、纠偏记录、验证记录等。

• 官方验证人员对HACCP体系验证时必须审查相关记录，记录审查最好在验证即将结束时进行，这可使验证人员在生产加工中能亲眼目睹记录形成的过程。对记录的审查意味着对HACCP审核工作的即将完成。

• 关键限值的监控记录 • 纠偏行动记录 • 验证记录

• HACCP计划的支持性文件资料等记录 • 监控和纠正记录

• 验证活动的相关记录

审查记录的选择

• 官方验证人员首先必须选择足够数量的监控记录、纠偏活动记录和验证记录，对这些记录按照以下要求做出评价：

• 记录是否完整、准确；

• 操作是否符合关键限值；

当关键限值偏离时，是否采取了纠偏行动

• 检测监控设备是否进行了校准并符合HACCP计划的要求，是否对成品食品及其生产加工过程的中间品进行了检测；

• 记录是否按要求的时间进行审核。

• 官方验证人员选择某一生产日期的全套记录包括卫生监控记录进行审查。

• 官方验证人员应当选择当天正在生产加工食品的记录进行审查，这样会使验证人员了解记录形成的全过程。

• 审查记录的选择方法：

• 确定所选审查记录的生产天数及具体日期，可从最后一次审查开始算起，也可从HACCP计划开始执行之日算起。

• 将所先生产日的天数开平方根，即得出验证所需审查记录的生产日天数，但所选天数不得少于12天。

• 将所选的天数分配到生产的各个月。

• 在同一个月内应选取最不良状况下的生产日期。

在开始审查记录时，如果遇到重大问题，验证人员应从发现问题的期间大量选取记录，一直到确定了问题所涉及的范围及问题得到解决时为止。在审查记录中要对出现的问题加以分析，从而对问题发生的偶然性或属违法事件做出判断 • 监控记录的审查 • 纠偏记录的审查

• 验证记录的审查

• 虚假记录的审查

• 复印记录

7.审查企业的卫生监控

• 官方验证人员在审查评价被验证食品生产加工企业的卫生标准操作程序（SSOP）时，主要对卫生监控、卫生纠正、监控和纠正的记录保持等进行核查，核查的内容至少包括前面讲到的SSOP的八个方面。

8.违反HACCP的报告

• 主要对涉及安全卫生和HACCP计划方面的问题应特别注意。

• 美国FDA海产品HACCP法规（21CFR 123）等。填写不符合项的要求

• 属实，即实际观察到的。不受个人意见和假设影响。报告实际的结论，不能报告未经本人证实的不可靠的结论。

• 以简明和直接的方式书写，书写应使接收表格的人员容易理解。

• 与观察到的潜在问题有显著关联，潜在问题应有 理由可能发生。

• 简洁，归纳相似的现象以防累赘，重要的是事项（不符合项）的显著性而非数量。对不是显著的缺陷，可以以口头方式建议，不必记入报告。

• 不要写入相关法规、规定的内容。

• 当观察记录特别长的时候，应首先将缺陷或问题放在观察记录的开头部分。这样可以直接突出问题而不是把它放在长篇累牍之中。

如何判断被验证企业是否合格？

• 验证中要树立体系观念。看被验证企业是否在体系上存在重大问题？

• 是否是严重地违反法规或安全卫生问题？

• 验证人员的经验非常重要

• 小组讨论的结果

• 为避免误判、错判，应尽可能地多收集证据，从各个方面、各个角度去论证

第四篇：美国FDA清洗验证检查指南

美国FDA清洗验证检查指南

Ⅰ.简介

对于清洗程序的验证的讨论，已经在FDA原料药检查指南和生物制品检查指南中有了简要地解释。这些官方文件明确表达了清洗验证的期望。

本指南通过讨论一些可接受（或不可接受）的实例来建立检查的连贯性和一致性。同时我们必须意识到清洗验证同其他过程的验证一样，都有不止一种的方法进行验证。最后验证证明，是否有科学数据表明系统确实如预期稳定，并满足预设规定的结果。

这个指南仅涉及对设备化学残留物的清洗。

Ⅱ.背景

FDA对于设备使用前的清洗没有什么新要求，1963GMP规范中（133.4部分）有以下陈述“设备***应保持清洁和有序的状态***”。在1978cGMP规范的设备清洁中有非常类似的章节。当然，设备清洗的主要目的是为了防止药品的污染和混淆。历史上，FDA检查员发现由于设备的清洗和维护的不充分及不良的灰尘控制系统带来总体上的不卫生。历史上来说，FDA更关注非青霉素类受青霉素类的污染和高活性的类固醇或激素对药物的交叉污染。过去的几十年里，许多产品由于实际存在或潜在的青霉素交叉污染而召回。

1998年消胆胺树脂USP制剂的召回事件使FDA对由于不充分的清洗程序造成的潜在交叉污染更为重视。产品生产中用到的化学原料药有低量的中间体和农业杀虫剂的降解物污染。那个事件中交叉污染被认为来自回收溶剂的套用过程。回收溶剂的污染是由于缺少对溶剂罐重复使用的控制。杀虫剂生产过程中存放回收溶剂的罐子随后用于存放树脂生产过程中的回收溶剂。公司对这些溶剂罐未严格管理，对存放的溶剂未充分检测，对罐子的清洗程序未验证。

杀虫剂污染了的原料药运到另一个地方提供给第二个工厂最后加工。这对后一个工厂流化床干燥器上用到的捕尘袋造成杀虫剂污染。这反过来导致在这里生产的多个批次交叉污染，而这里正常情况下没有杀虫剂生产。

FDA在1992年对外国原料药厂家发出进口警告，针对的是用普通设备生产高活性的类固醇和非类固醇类产品的厂家。这个公司是一个生产多种原料药的厂家。FDA考虑到潜在交叉污染的严重性，可能对公众造成严重的健康危害。这个公司仅仅在最近检查的时候开始清洗验证程序，而它被FDA认为是不合适的。认为他们做得不合适的理由之一是公司仅寻找无前期成份的化合物的证据。这个公司通过冲洗液的TLC测试证明存在反应副产物的残留和前面过程的降解物。

Ⅲ.常规要求

FDA专家希望公司有SOP来详细叙述设备不同部分的清洗过程。如果公司用一个清洗程序清

洗不同批次的同一产品，用不同程序清洗不同的产品，应在SOP中予以说明。同样的，如果公司有除去水溶性残留物的程序和除去非水溶性残留物的另一种程序，SOP中应强调说明使其在执行时明确。原料药厂可能采用特定设备用于一些特定的化学生产过程，这些化学过程能产生难以从设备上除去的焦油状或胶质的残留物。流化床干燥器的捕尘袋是设备的另一个例子，它们难以清洗并经常用于一种特定产品。清洁过程本身带来的任何残留物（洗涤剂，溶剂等）也必须从设备上除去。

FDA希望公司有一个总的关于如何进行清洗验证的书面计划。

总验证计划能明确谁负责执行和批准验证研究、可接受标准、再验证周期等。

FDA希望公司对每一个生产系统或设备预先准备专门的验证方案，以明确取样程序，运用的分析方法及其灵敏性等。

FDA希望公司按验证方案进行验证，并将验证结果进行归档。

FDA希望由经理批准的最终验证报告，阐明清洗程序是否有效。数据应能充分支持残留物减少到可接受水平的结论。

Ⅳ.清洗验证评价

第一步关注验证过程的客观性，我们发现一些公司难以做到这点。常见厂商按照清洗程序大范围的抽样和检测而没有真正地评价设备清洗步骤的有效性。在评价清洗程序时需要强调几个问题。例如，怎样才能说一台设备或系统是干净的？必须用手擦洗吗？手洗比仅用溶剂清洗在什么方面有效？批与批之间，产品与产品之间手工清洗有何区别？由于要确定过程的总体效果，这些问题的答案对于检查和评价清洗程序明显是很重要的。这些问题的答案也能明确可去除的步骤，以提高效率、节省公司资源。

确定每一台设备清洗程序的数目。理想的情况下，一台设备或一套系统有一个清洗程序，但是这将取决于生产的产品和清洗是否在同产品不同批之间（相对于一个较长的生产周期）或不同产品之间。当清洗程序仅用于相同产品不同批（或原料药过程中相同中间体的不同批）之间时，公司仅需要满足设备“目测干净”的标准。这种在批之间的清洗程序不需要验证。

1.设备设计

检查设备的设计，尤其在那些运用半自动或全自动的在线清洗系统及关键的大型系统中。例如，可以使用无球阀的洁净管线。当使用非卫生球阀时，清洗很困难，这在原料药企业中很普遍。检查时如发现使用后一种设备，应了解操作者在清洗时是否知道这一设备的问题，针对这一系统及球阀是否进行专门培训以及培训的水平，是否有清洗经验等是非常重要的。也要检查书面和验证过的清洗程序，以确定这类系统是否被专门说明和验证。

在大型系统中，如那些使用长管线的设备，要核对流程图和管线图以确定阀门和清洁SOP。管道和阀门应被标记，易被清洗操作员辨认。有时，由于图上及现场阀门标识不清楚，不易识别，易导致不正确的清洁操作。

要现场核对清洗程序文件中的一个重要问题，确定和控制操作结束和每个清洁步骤之间相距的时间。这对于外用药、混悬剂、原料药的操作尤其重要。残留物干燥将直接影响清洗的效果。无论在线清洗系统是否用在过程设备的清洁，都应该考虑到设备清洗的微生物检测。这包括大量的预防措施而不是在发生污染后再去清除。应该有一些证据证明日常清洁和设备贮存不会让微生物繁殖。例如，设备应在贮存前干燥，清洗操作后不允许设备有淤水。

当设备用作无菌工艺，或非无菌工艺，所生产的产品易滋生微生物时，设备清洁过程后须经灭菌或消毒程序。而这样的灭菌或消毒程序超出这个指南范围，必须指出，设备通过适当的清洗和贮存以控制生物负载，对于确保灭菌或消毒程序能取得必要的无菌保证是很重要的。从无菌工艺控制热原的观点来说，这尤其重要，因为设备灭菌程序可能未明显的灭活或除去热原。

2．清洗SOP的撰写

程序和文件

对于验证过的清洗过程，应检查程序的细节、特殊性及必备文件的数量。我们已经看过总的SOPs，并看过其它一些用于执行每一步骤所需的专门文件类型，如批生产记录及日志。执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量，取决于系统和清洗过程的复杂性、操作者的能力和培训程度。

当需要较复杂的清洗程序时，制定关键的清洗步骤（像原料药的合成过程）是重要的。在这方面，关于设备本身具体的文件包括谁清洁和何时清洁是必要的。但是，对于相对简单的清洁操作，执行总的清洗程序的文件就够了。

其他因素如清洗历史、清洗后残留物水平和测试结果的可变性都会决定要求的文件数量。例如，在执行认为是可接受的清洗程序后残留物检测数据变化，则必须进一步建立更有效的程序且使操作者可执行。适当评价是需要的，当操作者操作存在问题时，要求有更多的文件（指南）和培训。

3.分析方法

应确定用来测定残留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。随着分析技术的进展，生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。这仅意味着样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。公司应在取样确实能覆盖设备表面污染的情况下做挑战分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。这在得出结论前是必要的。一种不好的取样技术也可以导致反面的结果。（见下文）

4.取样

通常有两种取样方法可被接受。最可取的是从设备表面直接取样。另一种方法用冲洗溶液法。a.直接表面取样-确定使用的取样材料类型和对测试结果的影响。如用于刷条的粘合剂被发现能干扰样品的分析。因此，在早期验证时，要确保取样媒介和溶剂（溶媒中提取用）是适当的及易使用的。

直接取样的优点是能评价最难清洗和易接近的区域，从而建立每个给定表面区域上的污染物或残留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的残留物能通过这种物理方式取样。

b.冲洗溶液取样-使用冲洗溶液取样的两个优点是能在更大表面取样，不易进入的系统或不能常规拆卸取样的系统可以被取样和评价。

冲洗取样的缺点是残留物或污染不能被溶解或可能在设备里结垢时不能被评价。相似的情况也发生在“死角”。死角清洗的评价中，尤其对于有干燥残留物，不能通过冲洗水去判断是否干净，而是应该用目测。

检查发现当清洗验证时直接测冲洗水残留物和污染情况。仅测试冲洗水的水质（在简要测试中确实遇到）而不测试其中潜在的污染是不可接受的。

c.常规生产过程控制

监测-间接取样，当清洗程序被验证过，这对常规检测是有价值的，如电导率测试。对原料药厂家尤其如此，其中反应器、离心机和大型设备间的管线只能冲洗液取样。任何间接测试方法必须与设备情况相关。在验证中，公司应对间接测试中不洁净设备测试得出的不合格结果进行归档。

V.限度的建立

FDA不会去设定可接受的标准或方法来决定一个清洗程序是否被验证。因为整个原料药和制剂工业中使用的设备和产品具有广泛的多样性，这样做尤其不现实。公司建立残留物限度的标准应建立在厂商对涉及物料了解的逻辑基础上，而且是实际的，可行的，可证实的。为了制定合理的限度，定义分析方法的灵敏性是重要的。工业界已在文献提出一些限度要求，包括分析检测水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治疗剂量和感官水平如无可见残留物。

核对建立限度的方式。不像制剂的化学残留鉴定是已知的（如活性物质，非活性物质，降解物质），原料药过程有部分反应物和多余的副产物可能无法用化学鉴定。在建立残留限度中，仅关注主要的反应物是不够的，因为其他各种化学成分可能更难去除。除化学分析以外有些情况需要薄层扫描。在原料药的生产工艺中，尤其是高活性的化学品如一些类固醇，如果设备不专用就要考虑副产物。检查的目的是确保任何限度的基础是科学公正的。

VI．其他问题

a.安慰剂产品

为了评价和验证清洗程序，一些厂家在设备中生产一批安慰剂产品，基本上是按照原药物同样的操作参数生产。安慰剂批次的取样就为了测试残留的污染物。但是，我们记录几个重要的问题，当使用安慰剂产品验证清洗程序时这些是需要指出的。

不能保证污染物在整个系统中分散的一致。例如，如果出口阀或搅拌机的桨被污染了，污染物可能不会均匀分散在安慰剂中，它最可能集中在批次的最开始排出的部分。此外，如果污染物或残留物是大颗粒的，它可能不能均匀分散在安慰剂中。

一些公司假设残留污染物在设备表面均匀的逐渐减少，这也是错误的结论。最终，检测效果也随着污染物的稀释极大的降低。因为这样的问题，冲洗和擦拭取样应与安慰剂的方法相结合进行。

b.清洁剂

如果清洁中使用清洁剂或肥皂试检测残留物时，判断和分析将变得很困难。在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不能提供具体成分，这使用户难以判断残留物。对于产品残留，生产商评价清洗程序去除残留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于产品残留，我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者严格分析方法-很低）。清洁剂不是生产过程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。因此，它们应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清洁剂。

c.测试到清洁

应检查和评价测试水平与再测试结果，因为测试到清洁被一些厂商作为概念使用。他们测试，再取样，再测试设备或系统直至达到可接受的残留物水平。对于已做过清洗程序的系统或设备，不应该再取样，这仅在很少的情况下被接受。连续的再测试和再取样是能表明清洗程序没有被验证，因为这些再测试实际记录了无效的清洗程序、不可接受的残留物和污染物的存在。

出处：浙江药品认证中心

作者：不详

注释：这份文件是检查员和其他FDA人员的参考资料。这份文件不约束FDA，不授予任何人任何权力、特权、利益或豁免权。仅供学习参考

第五篇：FDA对原料药厂检查流程

FDA对原料药厂检查流程

一、概述

“FDA”是美国食品药物管理局(Food and Drug Administration)的英文缩写，它是国际医疗审核权威机构，由美国国会即联邦政府授权，专门从事食品与药品管理的最高执法机关。FDA是一个由医生、律师、微生物学家、药理学家、化学家和统计学家等专业人事组成的致力于保护、促进和提高国民健康的政府卫生管制的监控机构。就原料药而言，FDA检查目的是为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定，FDA现场检查由此而生。FDA检查主要分为三类：一是批准前的现场检查(Pre—approval Inspection)，即我们通常说的“FDA检查”，对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；二是定期检查（Biennial）,对批准后的药品进行定期的合规性检查，通常两年进行一次；三是基于投诉、召回或不良反应FDA临时决定进行专门的检查或监督。

FDA检查的依据起源于是美国国会1938年颁发的联邦食品、药品和化妆品法案（常缩写为FFDCA，FDCA，或FD&C），该法案赋予美国食品药品监督管理局（FDA）监督监管食品安全、药品、及化妆品的权力。关于药品方面，主要是受“食品、药物及化妆品法案”第501款(a)(2)(b)的管制，即所有药物的制造、加工和包装，均要严格符合cGMP的要求。GMP制度在联邦法规(code 0f Federal Regulations)中的第210和第211条款中有具体规定。不过，自发布以来的GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是用于原料药，但有许多实例说明对原料药的GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近似。因此，FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA对原料药与制剂药的要求都是一样的严格，没有区别。1997年9月，国际协调会议(ICH：InternationalConference 0f Harmonization)公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产实际。2001年8月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价研究中心与国际协调会议联合发布了用于活性药物成分(原料药)生产的GMP指南：Guidance for Industry Q7A—Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients)，即Q7A GMP。此后，FDA宣布以这个指南文件为原料药生产的GMP统一标准，并以此对原料药厂进行符合性检查。

二．FDA检查流程

FDA检查通常由一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家到药厂进行4—5日的检查，FDA到药厂后，会和工厂人员先进行一个简短的见面会，在见面会上FDA会首先说明一下检查的背景及检查安排，药厂由负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包括总经理、质量授权人及各部门的负责人，然后由药厂对工厂进行一个简要的介绍，让检查官对工厂有一个初步的了解。检查主要分为两块：现场视察与文件检查。

2.1 现场检查

原则上，FDA检查官是按照原料药的生产顺序（物流走向），即从原料接受到成品包装再到放行的顺序来先进行现场检查的，但根据环境条件和检查官个人的专业背景、习惯与判断方式的不同，也可能先检查文件再看现场或中间穿插着去检查现场。

检查官的第一站是仓库，包括原料、成品及包材仓库，仓库的关注点物料的管理，FDA不仅要求进厂的起始物料符合预先建立的质量标准，进行良好的储存，还需要能够预防不同物料或不同批次的物料混淆或产生交叉污染的风险。检查官通常会从以下几点来评估：首先起始物料入库前是否有适当检查流程，是否有入库台帐，不同物料之间是否有物理隔离，仓库的温湿度是否有监控并能够达到物料所要求的存储温度，仓库是否有防虫和防鼠的措施(如窗户或风扇进风口是否装有纱窗，仓库内是否有灭蚊蝇灯，粘鼠板或电猫)，物料容器的标识(取样证、合格证或不合格者)，仓库是否有专门的区域存放不合格品、退货、召回产品，标签发放与控制等。

2.2 按照生产顺序，检查完仓库后，检查官将会去车间看生产，通常要求在检查期间车间处于动态生产的状态，通常检查官会对照着产品的生产工艺流程图，一步一步地了解整个生产过程，以便对GMP的执行过程进行深入的检查。FDA官员会关注每个重点操作岗位SOP是否在现场，原始记录是否与岗位SOP及实际运行情况一致以评估SOP的可操作性及员工的培训是否到位。除外，检查官会评估在整个生产过程中是否有物料污染或混淆的风险，如设备清洗是否足够、设备及标示牌与管道上的物料标记是否清晰准确，各种设备是否有醒目的编码便于操作，化学合成工艺中离心机滤袋的清洗及管理是否到位、不同房间及房间与走廊间的压差是否正常。

2.3 公用系统（纯化水、空调系统、压缩空气）

检查官主要评估公用系统能否有效地运行并满足产品生产所要求的条件，具体包括公用系统的日常维护保养、回顾与验证、在线监控，如纯水电导率超标如何处理，是否有报警装置及在线排放装置，过滤器更换频率，在线取样等），压缩空气是否进行水油检测、空调系统的过滤器更换等。

2.4 实验室

现场检查的重点之一是实验室，FDA检查至少会用半天甚至更多的时间检查实验室，通常由化学家或微生物学家进行。检查官到实验室时首先要了解的是样品的流向及管理，即样品接受、存放、分发及检验后的管理，是否有合理的台帐确保样品不会被混淆并可以追溯；空白检验记录的管理与控制，其它包括实验室仪器的合理使用及相应的记录，如：HPLC设备与色谱柱的使用台帐，二者是否可以相互追溯并；化学试剂的使用的管理(有效期，启用日期等)；配制试液的标签(试液名称，配制日期，配制人签字、复标日期及复标人，试液的效期规定等)和设备与仪器。FDA对设备与仪器的校验尤其重视，药厂需要定期进行校验的常用的测量仪表有温度计(包括自动记录温度计)，温湿度计，压差表，液体流速计，空气流量计，液位计等；计量设备和器具如磅称，粗天平，普通天平，分析天平以及高精密度天平等；工艺过程控制和质控试验室用的pH计，滴定管，移液管等；仪器分析用的UV，IR，HPLC和GC等设备。FDA检察官首先注意的是仪器设备上是否贴有校验合格的标志，查看有关设备仪器校验的SOP和使用与校验的原始记录。通常，我国的原料药厂的度量衡仪器都是由药厂专设的仪器计量室(大多是从属设备管理部门)负责定期校验并签发校验合格证。技术性高的仪器设备如UV，IR，HPLC和GC等设备则一般是委托地方政府的计量管理部门进行校验。凡是发现重要的仪器设备没有进行校验，或提供不出完整的文件记录说明，FDA检察官都认为是严重的问题，因为未经过合理校验的仪器无法确保其准确性，同样用该仪器检测所得数据的可靠性也无法保证。

微生物实验室包括培养基配制及适用性试验、菌种传代、工作服、工作鞋的清洗及器皿的灭菌等。

三、文件检查

在FDA通过现场检查之后，对工厂的布局及工艺流程有了一个具体的了解之后，便开始回到会议室集中看文件，通常两个检查官为分头进行，化学家或微生物学家会集中检查QC相关的文件。检查的文件涵盖生产系统、质量系统、厂房设施、实验室等。

3.1 生产系统

检查官在接到FDA对某个药厂进行现场检查的通知后，会从FDA文件管理处调出该药厂提交的DMF文件提前准备。到现场后通常会随机选一批或几批完整的批记录，然后对应DMF文件对应着检查，对关键的操作步骤一条一条核对，这就要求提交的DMF文件必须与现场的操作完全一致。在这过程中检查官会关注对关键的操作步骤的控制，涉及偏差时的相关调查记录。

3.2.质量体系

质量体系是FDA检查的核心，检查会涵盖关键的质量文件(偏差、投诉、OOS、召回、变更、自检、验证与确认、供应商管理等)，通常检查官会随机选取其中一个投诉或偏差，然后查看相关的调查记录及相应的SOP，一方面评估药厂的SOP是否合理，另一方面评估工厂能否够按照SOP对质量事件进行彻底的调查并采取有效的整改与预防措施（CAPA）以防止类似事件再次发生。

3.3 厂房与设施

这部分检查官会关注工厂是否有良好的厂房与设施维护计划并通过检查相关的记录来评估工厂能否按计划对厂房与设施进行很好的日常维护，包括仪器的校准与确认、设备与设施（水系统与空调系统、压缩空气）的3Q确认等。

3.4 实验室

QC文件检查通常包括产品的质量标准与检验方法确认与验证，检测记录、稳定性试验方案与相关记录以及其它检查官在现场检查时临时需要的文件。

四、检查的关键点

对任何公司来说，通过FDA验厂最重要的条件是自己要严格执行已经确立的程序和操作流程以及记录与数据的完整性与真实性，这两点最能反映工厂的GMP质量管理水平，而质量体系正是FDA检查的核心所在。这就要求记录的填写一定要规范可读，不得随意篡改记录，写错更改需要保证原输入的可读性，一旦检查官对记录的真实性产生质疑，那对药厂会非常的不利。另外，接待人员回答提问要有技巧，不清楚的事情切忌马上回答或者是使用“我记得、好像”之类的词汇，这样会给检查官留下很不专业的印象，不确定的可以先查文件，几个人商量定下来之后再回答。

五、总结会

检查官通常会留出一天时间来做总结，对整个检查期间的发现进行汇总，即483表，并现场宣读483上的每一条发现，并询问工厂对各条发现是否有异议，如果工厂有需要解释的地方，可以充分利用好此机会。如果FDA检查官认为解释有理，一般会对所提的问题进行修改或取消。如果对所发现的问题无异议，一般工厂代表人或公司总经理需要作出表态表示接受检查过程中的发现，然后双方在483表格上正式签字。FDA要求药厂对提出的问题尽快(一般在两周到一个月，根据情况而定)做出书面答复，其中要求提供明确的较详细的整改回复，在规定时间内递交到FDA地区办公室。FDA检查官在回国后根据药厂的整改报告写出一份非常详细的检查报告送交FDA有关主管部门(如新药评价中心，兽用药评价中心等)。

六、最后的决定——批准(或不批准)的通知函

按FDA的规定，FDA检查官无权对是否批准做出决定。FDA检查官在检查报告中非常客观地说明一切情况和存在问题，药厂的态度和整改措施，对该药厂是否可以得到批准会提出个人的建议，它对FDA做出批准或不批准的决定是具有关键性的影响的。

来源：HPC药闻药事/Joanna