动物毒理学(第七章)（精选5篇）

第一篇：动物毒理学(第七章)

第七章 毒物的特殊毒性作用

毒物的特殊毒性是相对毒物的一般毒性而言的，包括致突变作用﹑致癌作用﹑生殖发育毒性作用﹑致敏作用﹑神经行为毒性﹑免疫毒性等内容。

第一节 致突变作用

突变是指可以通过复制而遗传的DNA结构的任何永久性改变，是一种遗传性状。遗传毒性和致突变性是两个既有联系又有区别的概念，遗传毒性泛指对遗传物质的毒性，遗传物质的改变若不能及时修复，可引起致突变性及其他各种不同效应，而致突变性是精确的概念，可以定量检测一个实验群体中的突变发生率。突变可分为自发性突变和诱发性突变。

遗传毒理学主要是研究化学物和放射性物质的致突变作用及其对生物遗传物质的影响。突变的发生及其过程称为致突变作用。能够引起突变的物质称为致突变物或诱变物。携带突变的生物个体或种群或株系称为突变体。

一致突变的类型

在遗传毒理学中将遗传学损伤分为3类，即基因突变﹑染色体畸变和染色体分离异常。

（一）基因突变基因突变指基因中DNA系列发生的改变。根据发生机理可将之分为4

个类型，即碱基对置换﹑移码突变﹑整码突变和片段改变。

（二）染色体畸变染色体畸变是指染色体结构的改变，其改变的基础是DNA链的断裂。

在细胞有丝分裂中期，染色体结构改变若仅涉及组成染色体的两条染色单体中的一条，称为染色单体型畸变；若两条染色单体均受损伤则称为染色体型畸变。如果损伤发生在DNA复制前，则在中期相观察到染色体型畸变；如果发生在DNA复制后，则观察到染色体单体型畸变。

染色体畸变的类型主要包括（1）断裂（2）断片﹑缺失和微小体（3）倒位

（4）环状染色体和无着丝粒环（5）插入和复制（6）易位（7）辐射体

（三）染色体分离异常染色体分离异常指基因组中染色体数目的改变，又称染色体数目畸变。生殖细胞减数分裂后，染色体数目减半，称为单倍体。细胞分裂过程中，当染色体复制异常或分离障碍时，就会导致染色体数目异常，包括整倍体和非整倍体。整倍体指以染色体组为单位增减的染色体数目异常，有三倍体和四倍体，超过二倍体的整倍性改变统称为多倍体。非整倍体是指细胞丢失或增加一条或多条染色体。细胞缺失一条染色体时称单体，增加一条时称三体。染色体数目改变会导致基因平衡失调，可能影响细胞的生存或导致形态及功能异常。

二化学致突变作用的机理

（一）DNA的损伤改变或破坏碱基的化学结构碱基类似物取代标准碱基平面大分子嵌入DNA链DNA链受损（1）紫外线照射（2）DNA-蛋白质交联物形成（3）DNA链断裂

（二）非整倍体及整倍体的诱发

三DNA损伤的修复

（一）生物体对DNA的修复直接修复（1）光修复（2）“适应性”反应切除修复（1）碱基切除修复（2）核苷酸切除修复错配修复

（二）DNA损伤修复与突变复制后修复应急修复

四突变的不良后果生殖细胞突变的不良后果体细胞突变的不良后果

五致突变物的检测方法及评价

（一）试验配套和遗传学终点

（二）核心标准试验组中各种试验方法鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验显性致死试验微核试验

（三）其他可供选择的方法染色体畸变分析姐妹染色单体交换小鼠淋巴瘤试验程序外DNA合成试验果蝇伴性隐性致死试验精子畸形试验

（四）新检测方法及其在遗传检测中的地位现有检测方法的局限性转基因动物致突变试验基因扩增法

（五）试验结果的评价

第二节 毒物的生殖发育毒性作用

生殖发育是哺乳动物衍繁种族的生理过程，其中包括生殖细胞（或称配子，即精子和卵细胞）发生、卵细胞受精、着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生、胎仔发育、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称为繁殖过程。

一生殖毒性

外来化合物对生殖过程的损害作用，即生殖毒性。

（一）外源化学物对雄性生殖系统的损害对雄性生殖系统的直接影响棉酚﹑重金属﹑有机氯杀虫剂﹑有机磷杀虫剂﹑杀线虫剂和工业污染物等均具有不同程度的生殖毒性。对内分泌功能的影响

（二）外源化学物对雌性生殖系统的损害作用对卵巢的直接影响对内分泌功能的影响

二 发育毒性

发育毒性是指在到达成年之前诱发的任何有害影响，包括在胚胎期和胎儿期诱发或显示的影响，以及出生后诱发或显示的影响，即对出生前的胚胎﹑胎儿以及出生后的幼子的结构和功能的影响。根据子代发育过程中接触化学物阶段性的不同，发育毒性主要表现为4种情况。即1 胚胎死亡，外源化学物作用于配子的生成阶段，使受精卵在着床前死亡，或在着床后胚胎发育到一定阶段死亡。早期死亡被吸收或着床前排出，晚期死亡则为死胎。2 畸形，指胎儿形态及结构异常，如腭裂﹑多趾等。3 生长迟缓，在胎儿期接触毒物可引起生长迟缓及功能发育不全。生长迟缓是指胎儿的生长发育较正常的胎儿缓慢，表现在体重﹑身长及骨骼

钙化等方面。4 功能缺陷，指由于胚胎发育障碍所致的功能障碍，包括器官系统﹑生化﹑生理﹑免疫功能及神经行为等方面的异常。

（一）致畸作用

由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。

（二）致畸作用的机理基因突变和染色体畸变细胞毒作用酶的抑制对细胞膜损伤非特异性发育毒性作用母体及胚胎的正常功能受到干扰

（三）影响致畸作用的因素致畸敏感性种属差异性染毒剂量

三 生殖发育毒性评价方法

（一）三段生殖毒性试验一般生殖毒性试验致畸试验围产期毒性试验

（二）繁殖试验

（三）体外试验

第三节化学致癌作用

一化学致癌物及其分类

化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学物。目前发现的人类致癌物有74个，这些致癌物分属于传染性病原体，滥用物质，化学物以及尘土与纤维等。

根据化学致癌物的生物学活性及致癌作用的靶可将化学致癌物分为两类，即具有DNA活性的遗传毒性致癌物及非遗传毒性致癌物。

根据化学物在致癌过程中所表现的作用，可将致癌物分为引发物﹑促癌物及催癌物。

二 化学致癌作用机理

化学致癌可分为以下三个阶段引发阶段引发作用是不可逆的，是累积性的。引发剂本身有致癌性，大多数是致癌物，其作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。促癌阶段促癌剂单独使用不具致癌性催癌阶段

（一）遗传毒性致癌物的作用机理遗传毒性致癌物与DNA相互作用——DNA加合物的形成及突变

2DNA修复化学突变不是损伤→突变这一简单模式，而是损伤→修复→突变模式形成的。癌基因及肿瘤抑制基因原癌基因发生突变后能被激活成为癌基因，从而激活细胞周期以及刺激细胞分裂。肿瘤抑制基因编码一些能抑制细胞分裂增殖的蛋白。

（二）非遗传毒性致癌物的作用机理细胞死亡及细胞增殖——有丝分裂增加与癌症发生大量无控制的细胞增殖是致癌过程

不可缺少的条件，细胞死亡调控失调也是肿瘤形成的重要条件。

能引起增生及赘生物的化学物常与致癌作用密切相关。病原体﹑尿道及膀胱中的结石也能引起非遗传毒性的致癌作用。细胞死亡能引起周围增生，这种增生导致的有丝分裂增加，最后还可能引起分裂中的细胞发生次级突变，从而也可引起癌症。细胞分裂与凋亡紊乱所引起的癌症发生干扰细胞分化的物质能引起细胞不受控制的生长。细胞生长﹑分化及凋亡三者能调控多细胞生物的体内平衡。细胞信号转导介导的癌症发生细胞外的信号分子把不同的生长信号从细胞外传递到细胞核，首先是由位于细胞表面的受体感受其作用，出现级联式信号传递，进入胞浆，再传递至细胞核，以决定有关基因的表达程度。

细胞信号放大系统包括3个方面，即○1 酪氨酸蛋白激酶激活，使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化；○2 鸟嘌呤核苷调节蛋白系统；○3 磷酸脂，聚磷酸肌酐系统。DNA的氧化损伤氧化应激可有炎症过程，辐射以及化学物如金属（铁﹑铜）脂质过氧化物促进剂﹑多酚等引起。

三化学致癌物的判别

（一）短期致癌物筛选试验遗传毒性检测方法细胞转化试验

（二）动物体内致癌试验短期致癌试验

（1）小鼠肺肿瘤诱发试验

（2）小鼠皮肤肿瘤试验

（3）雌性大鼠乳腺癌诱发试验

（4）大鼠肝异变灶诱变试验长期致癌试验长期致癌试验全称为哺乳动物长期致癌试验或哺乳动物终生试验，是目前公认的确证化学致癌物的标准和经典的体内试验。

（1）动物选择在致癌试验中选择动物最重要的依据是对诱发肿瘤的易感性。因此，要考虑物种、品系、年龄和性别。

（2）动物数量为避免假阴性，每组动物数较一般毒性试验为多。如当对照肿瘤自发率为1%，而染毒组肿瘤发生率为20%时，每组动物需要40只才能有90%的把握度为阳性；如自发率上升为10%，或肿瘤发生率下降为10%，则每组动物需214只或114只。所以一般提出每组最少50只动物是指当对照组肿瘤自发率为1、5、10、20或30%时，染毒组肿瘤发生率应相应为20、30、40、50或60%才有0.9以上的把握度获得阳性结果。

（3）剂量设计一般使用三个剂量。较低剂量为前一级较高剂量的1/3至1/4，最低剂量最好相当于或低于人类实际可能接触的剂量。最高剂量应为最大耐受量。理想的最大耐受量不应致死，也不引起可能缩短寿命的毒性表现和病理改变，与对照组相比体重下降不大于10%。

（4）染毒途径和试验期限原则上试验期限要求长期或终生。一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能时分别延长至2年和2.5年。

一般主张一直染毒至试验结束。但也有人认为，为减少中途非肿瘤死亡，应在9至12月后即停止染毒，以便使动物可由中毒或亚中毒状态恢复，存活时间较长和存活动物也较多。对于完全致癌物无较多影响，对于促癌剂有可能出现可逆过程，以至肿瘤发生率下降。

（5）检测指标要进行系统的病理学检查。

四致癌试验评价

国际抗癌联盟（IARC）对动物致癌物的概念较为严格，要求1 在多种或多品系动物试验中；或在几个不同试验中，特别是不同剂量或不同染毒途径的试验中间的恶性肿瘤发生率增高；或2 在肿瘤发生率﹑肿瘤出现的部位﹑肿瘤类型或出现肿瘤的年龄提前等各方面均明显突出，才确定为动物致癌物。

第二篇：动物毒理学(第八章)

第八章 安全性毒理学评价

第一节 概述

目前，已知人类可能接触或销售的化学物有500万种，进行了化学物毒性登记的只有10万余种，而其中人类经常使用或接触的化学物种类已逾7万种。此外，许多新化学物正以每年1000种的速度不断涌现。这些化学物在影响生态环境的同时，对人类的健康也造成了严重的威胁。在这众多的化学物中，经过全面系统的毒理学安全性评价的化学物只有极少数，因而毒理学工作者面临着非常艰巨的安全性评价任务。

一基本概念安全与安全性在毒理学学科，安全是指一种化学物在规定的使用方式和用量条件下，对人畜不产生任何损害，即不引起急性﹑慢性中毒，亦不至于对接触者及后代产生潜在的危害。安全性则是一种相对的﹑实用意义上的安全概念，是指在一定接触水平下，伴随的危险度很低，或其危险度水平在社会所能接受的范围之内的相对安全概念。可接受危险度水平当接触某种毒物人畜发生某种损害的频率接近或略高于非接触人畜，那么这一频率可作为该化学毒物对人畜健康产生危害的可接受危险度水平（acceptable risk level）。实际安全剂量与可接受危险度相对应的接触剂量是实际安全剂量（virtual safe dose,VSD）。安全性毒理学评价通过对实验动物和人群的观察，阐明某种物质的毒性及潜在的危害，对该物质能否投放市场做出取舍的决定，或提出人畜安全的接触条件，即对人类使用这种物质的安全性做出评价的研究过程，称为安全性毒理学评价（toxicological safety evaluation）。它实际上是在了解某种物质的毒性及危害性的基础上，全面权衡其利弊和实际应用的可能性，从确保该物质的最大效益﹑对生态环境和人类健康最小危害性的角度，对该物质能否生产和使用作出判断或寻求人畜的安全接触条件的过程。

二 安全性评价程序的概况

FAD1979年颁布联邦食品﹑药物和化妆品法案（the federal Food,drug and cosmetic act,FD﹠C Act），对各种化学物进行安全管理；国际经济与发展合作组织（OECD）于1982年颁布了化学物管理法，提出了一整套毒理实验指南﹑质量管理规范（good laboratory practice,GLP）和化学物投放市场前申报毒性资料的最低限度。

我国在20世纪50—60年代对食品﹑药品曾做过初步的法律规定。20世纪80年代以来，有关部门陆续发布了一些化学物的毒性鉴定程序和方法，这些文

件具有法规性质和效力。卫生部在1983年公布《食品安全性毒理学评价程序（试行）》，1985年经过修订，正式公布为〔（85）卫防字第78号文件〕，在全国范围内实施。1994年批准通过中华人民共和国国家标准《食品安全性毒理学评价程序》，并予以实施；卫生部与农业部于1991年颁发了《农药安全性毒理学评价程序》；为配合做好农药登记，国家技术监督局于1995年发布了中华人民共和国国家标准《农药登记毒理学实验方法》，并从1996年1月1日起实施。1984年在第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议上通过了《中华人民共和国药品管理法》，于1985年7月1日起开始实施。与此相对应，卫生部于1985年颁布并实施的《新药审批办法》中，对药物的毒理学评价作出了具体规定。国务院于1987年发布了《兽药管理条例》，农业部也于1991年颁布《新兽药一般毒性试验和特殊试验技术要求》，于1989年颁布《新兽药及新制剂管理办法》，1990年和2000年先后颁布《中华人民共和国兽药典》等。

对药品﹑食品（食品添加剂﹑食品污染物等）﹑农药﹑兽药﹑饲料添加剂等人们在日常生活和动物生产中广泛接触的化学物要求必须经过安全性评价，才能被允许投产﹑进入市场或进出口贸易。随着高科技时代的到来，一些新物质，如基因工程产品﹑新的生物物质也将纳入此类管理范畴。

三 安全性毒理学评价程序的基本内容

（一）试验前的准备工作收集化学物有关的基本资料(1)化学结构（2）组成成分和杂质（3）理化性质

（4）化学物的定量分析方法（5）原料和中间体了解化学物的使用情况进行适用人畜实际接触和应用的产品形式的试验一般来说，用于毒理学安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品，以反映实际接触的情况。

（二）不同阶段安全性评价的毒理学试验项目第一阶段（急性毒性试验）

（1）急性毒性试验测定经口﹑经皮﹑经呼吸道的急性毒性参数，即LD50和LC50。染毒途径的选择取决于化学物的理化性质和生产﹑使用过程与人体的接触途径。

（2）动物皮肤﹑黏膜试验包括皮肤刺激试验﹑眼刺激试验和皮肤变态反映试验，化妆品毒性评价还应增加皮肤光毒和光变态反应试验。

（3）吸入刺激阈浓度试验第二阶段（亚急性毒性实验和致突变试验）

（1）蓄积毒性试验主要了解受试化学物在体内的蓄积情况。选择何种

染毒途径（经口﹑经皮﹑经呼吸道）取决于化学物的理化特性和人体的实际接触途径。应注意受损靶器官的病理组织学检查。

（2）致突变试验Ames试验或大肠杆菌试验或枯草杆菌试验；微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析；如实验结果为阳性，可选择DNA修复合成试验﹑显性致死试验﹑果蝇伴性隐形致死试验和体外细胞转化试验。在我国，致癌危险性短期生物学筛选试验一般首选有3个实验，即Ames试验﹑小鼠骨髓多染红细胞微核试验﹑显性致死试验。第三阶段（亚慢性毒性试验和代谢试验）了解较长期反复接触受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官，评估对人畜健康可能引起的潜在危害，确定最大无作用剂量的估计值，并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依据。

（1）亚慢性毒性试验包括90d亚慢性毒性试验和致癌试验﹑繁殖试验，可采用同批染毒分批观察。

（2）代谢试验（毒物动力学试验）了解化学物在体内的吸收﹑分布和排泄速度，有无蓄积性及在主要器官和组织中的分布。第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）预测长期接触可能出现的毒作用，尤其是进行性或不可逆性毒性作用及致癌作用，同时为确定最大无作用剂量和判断化学物能否应用于实际提供依据。本阶段包括慢性毒性试验和致癌试验，所需时间周期长。

四安全性评价中需注意的问题实验设计的科学性试验方法的标准化评价结论的高度综合性对受试化学物的取舍或是否同意使用，不仅要根据毒理学试验的数据和结果，还应同时进行社会效益和经济效益的分析，并考虑其对环境质量和自然资源的影响，充分权衡利弊。做出合理的评价，提出禁用﹑限用或安全接触和使用的条件以及预防对策的建议。

第二节食品与兽药安全性毒理学评价程序

一食品安全性毒理学评价程序

我国食品安全性毒理学评价程序包括4个评价阶段，即第一阶段急性毒性阶段；第二阶段蓄积毒性突变试验；第三阶段亚慢性毒性试验（包括繁殖试验和致畸试验）和代谢试验；第四阶段慢性毒性试验（包括致癌试验）。原则规定，凡属我国创制的新化学物，特别是其化学结构提示有慢性和（或）致癌作用可能者，或产量大﹑使用面广﹑摄入机会多者，必须进行四个阶段试验；凡属与已知物质（指经过安全性评价并允许使用者）的化学结构基本相同的衍生物，则可进行前三个阶段试验，并按试验结果决定是否需要进行第四阶段试验；凡属我国仿制的产品，其质量与国外产品一致，而后者已证明为食用安全或订有ADI者，一般仅进行第一﹑第二阶段试验。如产品质量或试验结果与国外资料不一致，尚应进行

第三阶段试验。对农药﹑食品添加剂﹑高分子聚合物﹑新食物资源﹑辐照食品等，则有更详细的要求。第一阶段：急性毒性试验目的是了解受试物的毒性强度和性质，为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂量选择提供依据。第二阶段：蓄积毒性和致突变试验凡急性毒性试验LD50大于每千克体重10g者，则可不进行蓄积毒性试验。蓄积试验可用蓄积系数法或20d试验法。结果判定，如蓄积系数（k）小于3，为强蓄积性；k大于或等于3，为弱蓄积性；20d试验法如1∕20LD50组动物有死亡，且有剂量—反应关系，则为强蓄积性；如1∕20LD50组动物无死亡，则为弱蓄积性。强蓄积性者放弃。

致突变试验的目的是对受试物是否具有致癌作用的可能性进行筛选。试验项目可根据受试物的化学结构﹑理化性质以及对遗传物质作用终点的不同，并兼顾体外和体内试验以及体细胞和生殖细胞的原则，于以下4类中任选3项，即○1细胞诱变试验，主要有Ames试验﹑枯草杆菌试验或大肠杆菌试验；○2微核试验和骨髓细胞染色体畸变分析试验；3显性致死试验﹑睾丸生殖细胞染色体畸变分析○

试验和精子畸变试验中任选一项；○4DNA修复合成试验。

如三项试验均为阳性，则无论蓄积毒性如何，均表示受试动物很可能具有致癌作用。第三阶段：亚慢性毒性试验和代谢试验亚慢性毒性试验的目的是观察受试物以不同剂量较长期喂养，对动物的毒性作用性质和靶器官，并确定最大无作用剂量；了解受试物对动物繁殖功能的影响及对子代的致癌作用；为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据，并为评价受试动物能否应用于食品提供依据。

亚慢性试验项目有90天喂养试验﹑喂养繁殖试验﹑喂养致畸试验和传统致畸试验。第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验）目的是发现仅长期接触受试物才出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；同时确定最大无作用剂量，对最终评价受试物能否应用于食品提供依据。

二兽药安全性毒理学评价程序

我国目前尚未制订“兽药安全性毒理学评价程序”，而仅有农业部1991年颁布的“新兽药一般毒性试验技术要求”和“新兽药特殊毒性试验技术要求”两个文件。限于国内现有条件，暂规定新兽药特殊毒性试验（“三致”试验）一般只进行致突变试验和致畸试验。在致突变试验中，确定Ames试验和微核试验为必做试验。精子畸形﹑睾丸精原细胞染色体畸变﹑显性致死三者可以任选一项，若

前两者任一项为阳性，均必做显性致死试验。在致畸试验中，对一般兽药来说，传统致畸试验为必做试验；对饲料药物添加剂还应增加喂养致畸试验和喂养繁殖毒性试验。喂养繁殖毒性试验一般只代表繁殖毒性，当母代为阳性时，应再做子代繁殖毒性。

第三篇：动物毒理学复习资料

1,兽医病理学：是研究动物疾病的原因、发生、发展和转归规律及患病动物的物质代谢、机能活动和形态结构的变化的一门学科。

2，疾病：机体与外界致病因素相互作用而产生的损伤与抗损伤的复杂斗争的过程，在此过程中机体对环境适应能力下降、动物生产力降低。

3：疾病的分类：①按经过分：最急性型；急性型；亚急性型；慢性型；②按发生原因分：传染病；寄生虫病；普通病。

4；疾病的四个阶段：潜伏期；前驱期；明显期；转归期。

5；病理性死亡一般要经过三个阶段：频死期；相对死亡；真死。

6；疾病发生的外因：生物性致病因素；化学性致病因素；物理性质病因素；机械致病因素和营养型致病性因素。

各特点：生物性致病因素特点①选择性，②损伤作用，③引起疾病有一定的特异性，④侵入机体后，作用于整个疾病过程，引起的疾病具有传染性。

化学性致病因素特点：①选择性，②致病性常发生改变，③有短暂的潜伏期。

机械致病因素：①对组织的作用不具选择性，②无潜伏期及前期期，③不参与疾病的进一步发展，④机械力的强度性质决定损伤的性质、程度、后果。

物理性质病因素包括：高温、低温、电流、电离辐射、低气压及噪声。

疾病发生的内因：机体的反应性、机体的防御能力、遗传因素。

7；疾病发生的一般规律：①致病因素对机体的直接作用；②致病因素对体液的作用；③神经系统在疾病发生过程中的作用；④细胞和分子作用。

8；充血：某器官或局部组织血液含量增多的现象，可分为动脉型充血和静脉性充血。9；充血的病理变化；眼观：充血组织色泽鲜红，体积轻度增大，代谢旺盛，温度升高，机能增强，位于体表时血管有明显的搏动性。

镜检：小动脉和毛细血管扩张，管腔内充满红细胞。

10；静脉性充学（淤血）：由于静脉血回流受阻，血液淤积在小静脉和毛细血管内，使局部组织或血管的静脉血含量增多的现象。

11；淤血的原因：局部淤血（静脉受压、静脉管腔受阻）；全身性淤血。

淤血的病理变化；眼观：淤血组织或器官体积增大，呈暗红色或蓝紫色，淤血局部温度降低，代谢机能减弱。镜检：淤血组织中的小静脉和毛细血管扩张，血管内充盈大量血液。

22.根据血管壁的损伤程度不同可分为：破裂性出血和渗出性出血。

破裂性出血的原因：机械性损伤、侵蚀性损伤、血管疾病。

渗出性出血的原因：淤血和缺氧、感染、中毒、维生素c缺乏、血液性质改变、过敏性炎症。

23.积血：是指外出的血液进入体腔或管腔内。

24.血崩：血液流出像自来水一样大量流出。

25.血栓形成：是指在活体心脏或血管内血液凝固或血液中某些成分析出并凝集成固体团块的过程

26.血栓形成必须具备的条件：心血管内膜损伤、血液状态改变、血液凝固性增加。

27.血栓形成的过程：血栓包括血栓头、血栓体和血栓尾

27.1.白色血栓的形成：首先是血小板从血液中析出，粘附在血管壁的胶原纤维上，粘附的血板发生黏性变态。血浆纤维蛋白原变成凝固的纤维蛋白，形成最初的小丘状血栓——血小板血栓，且它是血栓形成的起点，又称血栓头部。

眼观：血小板血栓是灰白色、质地较坚实的小丘状，与心瓣膜和血管壁紧密相连，又称白色血栓。

光镜下：为细小、均匀一致、无结构的血小板团块，血小板间可有微量纤维蛋白和白细胞存

在27.2.混合血栓的形成：珊瑚状的血小板梁穿入管腔，纤维蛋白变为固状纤维蛋白横挂于血小

板小梁之间，其中网络有白细胞和大量的红细胞，形成红白相间的层状结构，因此称为混合血栓，混合血栓构成静脉血栓的主体，故又称为血栓体。

眼观：混合血栓红白相间，无光泽，干燥，质地较坚实，表面呈波纹状。

27.3.红色血栓的形成：随着血管内混合血栓的形成逐渐增大，血流更为缓慢，当管腔完全被

阻塞后，局部血流停止，血液发生凝固，形成条索状凝块，称为红色血栓，构成静脉血栓的尾部。

眼观：呈暗红色，初期表面光滑、湿润，并有一定弹性，与一般死后血凝块一样时间稍久，血栓的水分被吸收，变得干燥，表面粗糙，质地脆弱而易碎，失去弹性。光镜下可见纤维素

网眼内充满红细胞。

28.血栓的结局：血栓的软化、溶解和吸收；血栓的机化与再通；血栓的钙化

29.血栓形成对机体的影响：血栓形成对机体具有积极的防御意义：止血作用、防止血管破

裂、防止病原体蔓延扩散的作用。不利的一面：阻塞血管腔、引起栓塞、形成心瓣膜病。

30.栓塞：指循环血液中不溶于血液的物质随血液运行引起血管阻塞的过程。

31.栓塞的类型：血栓性栓塞、脂肪性栓塞、空气性栓塞、寄生虫性栓塞、细菌性栓塞、组

织性栓塞。

32.局部贫血：局部组织或器官的血液供血不足或完全断绝

33.局部贫血的原因：动脉管腔狭窄和阻塞、动脉痉挛、动脉受压

34.局部贫血对机体的影响取决于以下因素：动脉血管狭窄的程度、动脉狭窄或闭塞的速度、侧枝循环能否迅速建立、受累器官和组织对缺氧的耐受性。

35.梗死：指局部组织或器官因动脉血流断绝而引起的坏死

36梗死的原因：动脉血栓形成；动脉栓塞；血管受压；动脉痉挛

37.根据梗死灶的颜色和含血量可分为：白色梗死和红色梗死。

37.1.白色梗死：眼观，梗死灶呈灰白色，周围有明显的红色反应带，稍隆起，硬实，与周围

界限清楚，切面呈三角形。镜检：梗死灶呈凝固性坏死，细胞核崩解、消失，胞浆呈颗粒状。

37.2.红色梗死：眼观：呈暗红色。镜检：组织细胞凝固性坏死，在梗死区充满大量的红细胞。

38.萎缩：指已经发育成熟的器官组织活细胞，由于物质代谢障碍发生体积缩小和功能减退的过程。

39.猥琐的类型：生理性萎缩和病理性萎缩。

病理性萎缩又分为全身性萎缩和局部性萎缩。局部性萎缩按原因分为：应用性萎缩，压迫性

萎缩神经性萎缩，缺血性萎缩，内分泌性萎缩

40．变性：某些异常物质或正常物质蓄积过多的现象

41.变性的种类（1）细胞变性：颗粒变性，水泡变性，脂肪变性（2）间质变性；淀粉样变

性（3）细胞，间质变性：透明变性

42.颗粒变性：眼观：体积肿大，边缘钝圆，被膜紧张，切面隆起，外翻。色泽：表面切面

呈灰黄色或灰白色，浑浊无光泽，犹如水煮过。质度：变脆，易碎

光镜检查：细胞肿胀，胞浆内出现微尘状粉红染得蛋白质颗粒，细胞核肿胀，颜色变淡

电镜检查：线粒体肿胀，脊突断裂，变短，中间变空。粗面内质网：肿胀，脱颗粒，呈

空网状结构

43.水泡变性：镜检：变性细胞肿大，胞浆内含有大小不等的水泡，外观呈蜂窝或网状，整

个细胞被水泡充盈，胞核悬浮于中央或被挤压在一侧，细胞显著肿大，胞浆空白，形成脂滴

44：脂肪变性：原因（1）中性脂肪合成过多（2）脂蛋白合成障碍（3）脂肪酸氧化障碍（4）

结构脂肪破坏

病理变化：眼观：变性细胞体积肿大，边缘钝圆，切面隆起，呈灰黄色或灰白色，质地脆软，具有油腻感.镜检：脂肪变性细胞的包浆内出现大小不等的圆形脂滴，小脂滴相互融合成大脂滴，将胞核挤于一侧

虎斑心：在心外膜和心室乳头肌及肉柱的静脉血管周围变性心肌纤维与正常心肌纤维交叉分布，呈黄红相见的虎皮状斑纹

45，肝脏脂肪变性：眼观：变性轻微时，眼观无明显异常，但色泽较黄，病变严重时，体积肿大，质地松软易碎，呈灰白色或土黄色，切面上肝小叶结构模糊，有油腻感，有的质脆如泥。镜检：肝细胞的胞浆内出现大小不等的脂滴，肝细胞肿胀，胞核常被挤与一侧

46.肾脏脂肪变性：眼观：肾脏稍肿大，表面呈不均匀的淡黄色或泥土色，切面上皮质增宽，常见黄色的条纹或斑纹。镜检：肾上皮细胞显著肿大近曲小管上皮细胞的胞浆内出现大小不一的脂肪空泡

47：淀粉样变性：指在组织内出现淀粉样物质沉着的现象。镜检：在HE染色切片中有淡红色均匀物质，这样物质呈红色或紫红色，周围组织呈蓝色。病理变化（1）肝脏淀粉样变性：眼观：肝脏肿大，呈灰黄色或棕黄色，有出血斑点，质软易碎，切面结构模糊。镜检：淀粉样物质主要沉着在肝细胞和窦状隙之间的网状纤维上，形成粗细不等的条纹或呈毛刷状（2）脾脏淀粉样变性：西米脾：眼观：脾脏体积增大，质地稍硬，切面干燥，淀粉样物质沉着在淋巴滤泡部位时，呈透明灰白色颗粒状，外观如煮过的西米。火腿脾：眼观：脾脏体积增大，质地稍硬，切面呈灰红色和暗红色交织的花纹。局灶型：眼观：在暗红色脾髓的背景上散在分布灰白色的颗粒。镜检：淀粉样物质沉着在中央动脉壁及脾小节的网状纤维上，可见呈均质粉红色的条索或团块，局部固有的细胞成分减少，甚至消失，严重时，整个白髓可完全被淀粉物质取代。

弥散性：火腿脾，眼观：变形脾脏，质地稍硬，切面呈灰白色和暗红色交织的花纹，形似火腿。镜检，淀粉样物质大量沉着与脾髓细胞之间和网状纤维上，呈不规则的团块或条索，淀粉样物质沉着部的淋巴组织萎缩消失。

③肾脏淀粉样变性眼观：肾脏体积增大，色泽变黄。表面光滑。被膜易于剥离，质脆。镜检：肾小球毛细血管的管壁间出现粉红色的团块状物质，有时也可见肾小囊的基膜和肾小管的基底膜

48.坏死：指活的机体内局部组织细胞或器官的病理性死亡。

49.坏死的原因；机械性、物理性、化学性、生物性、血管源性、神经营养、一些抗原物质等因素。

坏死的机理；①直接原因 致病因素直接破坏细胞结构或损伤细胞的组成成分而引起的细胞坏死②神经营养障碍 神经损伤时，神经对组织营养和机能调节作用的障碍而引起的相应的坏死。③变态反应：影响血管口径，毛细血管壁与细胞通透性、酶活性。

50.坏死，表现在细胞浆细胞核及间质的改变。细胞核的变化是细胞坏死的主要标志，其表现有3种：核浓缩、核碎裂、核溶解。

51、坏死的类型：

①凝固性坏死：眼观— 坏死组织与正常组织的界限明显，肿胀，稍隆起于器官表面，质地干燥坚实，呈灰色或黄白色，无光泽。镜检：初期组织轮廓尚存，但实质细胞的精细结构已消失，后期坏死细胞的核完全崩解消失，胞浆崩解融合为一片淡红色，均质无结构夫人颗粒状物质

a.干酪样坏死： 特征：组织结构轮廓完全消失，实质细胞彻底崩解，还有少量脂类物质。眼观—呈黄色或灰黄色，质地柔软致密，易碎，很像食用的干酪。

镜检：组织的固有结构完全破坏消失，实质细胞彻底崩解，融合成红染无定形颗粒状物质。

b.蜡样坏死,眼观-肌肉肿胀,浑浊,无光泽,干燥坚实,呈灰红或者灰白色,外观像石蜡一样 镜检-肌纤维肿胀,胞核溶解,横纹肌消失,包浆变成红染,均匀无结构的玻璃样物质

2液化性坏死特征：坏死组织崩解，并迅速液体化变为液体

3坏疽眼观-呈黑褐色或黑色，由于腐败菌分解坏死，组织产生的H2S与血红蛋白中分解出来的铁结合，形成黑色的硫化铁的结果

坏疽其发生原因及病理变化可分为干性坏疽，湿性坏疽，气性坏疽

a.干性坏疽特点：坏死的皮肤干燥，变硬，呈褐色或黑色，周围有出血，充血性反应带，对机体影响较小

b.湿性坏疽特点，外观呈污灰色，绿色或黑色，坏疽组织柔软湿润，呈糊样，甚至完全液化，腐败分解的毒性产物和细菌毒素被吸收，可引起严重的全身中毒，影响较大

c.气性坏疽特点：组织分解同时产生大量气泡，使坏死组织变成蜂窝样，用手按压，有捻发音

52坏死的结局.1吸收与酶，2腐败脱落，机化和包囊形成，钙化

53结石：在腔状器官的官腔内，由于无机盐和有几物聚集形成的固体物质的过程 54结石的种类

1，肠结石，分为真性结石和假性结石

2，尿结石，分为草酸盐尿石，尿酸盐尿石，磷酸盐尿石

3，胆石：成分包括胆固醇，胆色素和钙盐，分为胆固醇结石和胆红素结石

55.炎症：是动物机体对各种致炎因素及其所引起的损伤产生的防御型反应

56炎症的基本病理变化包括，炎灶局部组织细胞的变质，渗出，和增生，3个方面 56炎症的原因：生物性因子，物理性因子，化学性因子，免疫性因子，机械化因子

58影响炎症的因素：1致炎因素（致炎因子的种类，性质，数量，毒力，作用时间，及作用部位有关）

2机体因子（营养状态。免疫状态，内分泌状态）

59.炎性细胞的种类及功能：①中性白细胞形态结构：核成熟呈分叶状，幼稚呈杆状，颗粒内含，颗粒内含有多重溶酶体酶功能：1.具有活跃的运动能力和较强的吞噬作用2.吞噬细胞、坏死组织、小碎片和抗原抗体复合物3.嗜中性细胞在PH7~7.4的环境中功能最为活跃，PH6.6以下开始崩解。在炎症中的作用：出现在炎症的早期和急性炎症、化脓性炎症的全过程。②嗜酸性白细胞： 形态结构和特征：成熟的细胞核多分为2叶，呈卵圆形 嗜酸性白细胞的颗粒主要含有碱性蛋白、阳离子蛋白、过氧化物酶、活性氧化物以及血小板活化因子等炎症介质功能：吞噬抗原抗体复合物，杀伤寄生虫。在炎症中的作用：出现于变态反应、寄生虫炎症和食盐中毒过程中。③嗜碱性白细胞： 形态结构，细胞核呈不规则的S状，包浆中含有稀疏粗大的嗜碱性颗粒、颗粒中含有肝素、组织胺、血小板活化因子等活性物质是循环血液中最小的白细胞功能：嗜碱性但细胞参与I型变态反应④单核细胞形态结构：细胞核肾形或马蹄形，胞浆内含有细小的嗜天青颗粒功能：1.具有很强的变形运动能力和吞噬能力2.可吞噬体积较大的微生物、异物以及细胞等：3.参与特异性免疫反应4.产生许多炎症介质，参与炎症反应在炎症中的作用： 在PH6.8以下仍具有活力；出现在慢性炎症和炎症的晚期；在一些内寄生菌以及一些病毒细菌感染时单核巨噬细胞常成为主要的炎症细胞。⑤淋巴细胞：形态结构：有大中小之分，成熟的淋巴细胞多为小淋巴细胞，核较大。几乎占据整个细胞。功能：T淋巴细胞—调节功能，效应功能。B淋巴细胞—演变成浆细胞，产生抗体，引起体液免疫。在炎症中的作用：一方面杀伤病原体系致炎因子，另一方面通过产生炎症介质，调节其他炎症细胞渗出和功能。

60.增生的功能：①修复组织缺损 ②抑制炎症扩散 ③吞噬或消除致炎因子以及代谢产物。

61.变质的原因：①致炎因子的直接作用②血液循环障碍③炎症应答的副作用所导致。

62.液体渗出的原因和机理：①血管壁通透性增高②微血管内流体静压升高③组织渗透压升高。

63.局部炎症的临床表现:红、肿、热、痛和机能障碍。

64.炎症的全身反应：①发热②血液中白细胞增多③单核巨噬细胞系统机能增强和淋巴细胞增生④实质器官变性、坏死、功能障碍。

65.炎症的结局：完全痊愈、不完全痊愈、迁延不愈转为慢性、蔓延扩散。

66.炎症的分类：变质性炎、渗出性炎、增生性炎三大类。

各炎症的特点：

⒈变质性炎：常见于各种实质器官，如，心、肝、肾等。由各种中毒或病原微生物的感染引起。

眼观：组织肿大，质脆易碎，失去固有光泽。镜检：发生不同程度的颗粒、水泡、脂肪变性，出现结缔组织出血、水肿。

⒉渗出性炎：血管通透性增高引起的。

①浆液性炎：以渗出大量浆液为特点的炎症。炎灶组织呈现不同程度的充血、其被覆上皮常见变性、坏死、脱落，血浆中的纤维蛋白、白蛋白渗出，②纤维性炎：以渗出液中含有大量纤维素为特征，分为浮膜性炎和固膜性炎。

③化脓性炎：以中性粒细胞大量渗出为特征。分为：化脓、蜂窝织炎、表面化脓和积脓。④出血性炎：渗出物中含有大量红细胞。

⑤卡他性炎：粘膜发生的一种渗出性炎。

⒊增生性炎：分为一般性增生和特异性增生。

② 般性增生炎：分为急性增生（例：猪副伤寒结节）慢性增生（例：慢性间质性肝炎）②特异性增生炎：第一层：中心是干酪样坏死。第二层：巨噬细胞大量增生以及由巨噬细胞转化而来的上皮样细胞和多核巨细胞。第三层：有大量淋巴细胞聚集。第四层：纤维结缔组织包膜。

67.肿瘤：是在各种致癌因素作用下，机体局部组织细胞发生质变，并异常增生所形成的新生细胞团块

67.癌细胞的特点：1有异常的形态，代谢和功能，1幼稚，不分化，3相对无限生长

68.肿瘤的物质代谢特点：蛋白代谢，核算代谢，糖代谢，无机盐代谢

69.肿瘤的生长方式：膨胀性生长，浸润性生长，突起性生长

70.肿瘤的扩散：直接蔓延，转移（淋巴道转移，血道转移，种植性转移）

71.肿瘤对机体的影响：1压迫和阻塞，2破坏器官的结构和功能，3出血和感染，4疼痛，5发热，激素过多，恶病质，甚至死亡

72。良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

良性肿瘤，1癌细胞：分化好，异型性小，与原组织形态相思，较少或无病理核分裂相，核分裂相少 2生长方式：膨胀生长，常有包膜形成，界限清楚，移动性大

3生长速度：缓慢

4转移与复发：不转移，不易复发

5对机体影响：危害小，对机体起局部压迫或阻塞作用

6外形：息肉状，结节状，囊状

恶性肿瘤

1癌细胞：分化不好，异形性大，与原组织形态差异大，发现病理核分裂相，核分裂相多 2生长方式：浸润性生长，无包膜，与周围组织分界不清，移动性小

3生长速度：较快，常伴有坏死和出血

4转移与复发：常有转移，可复发

5对机体的影响：危害大，除压迫阻塞外，常引起出血，坏死，甚至造成，恶病质引起死亡 6外形，菜花状，溃疡装，树根装

73肿瘤的组织结构：一部分是肿瘤的实质，它就是肿瘤细胞，一部分是肿瘤的间质，它是肿瘤的支架，骑着支持和营养肿瘤实质的作用

74肿瘤细胞的差异性：癌细胞的多形性，癌细胞核的多形性，癌细胞包浆的改变 75常见良性肿瘤：乳头状瘤，腺瘤，脂肪瘤，纤维瘤

76常见恶性肿瘤：鳞状细胞癌，原发性肝癌，纤维肉瘤，黑色素瘤

透明变性：又称玻璃样变性，是指在慢性病理过程中，间质或细胞内出现一种均质、无结构的玻璃样物质的现象。可被伊红或酸性复红染成鲜红色。

透明变性病变机理：1.血管壁的透明性：通常只见于小动脉壁。光镜---小动脉内皮细胞下出现红染、均质、无结构的物质，严重时可波及中膜发生透明变形的小动脉管壁增厚，管腔变窄，甚至闭塞。

2.细胞内透明变性：光镜下见细胞的胞浆内出现大小不等、均质、红染的玻璃样圆滴。发生机理：由于肾小球毛细血管通透性增高而使血浆蛋白大量滤出，肾小管上皮细胞吞饮了这些蛋白质并在胞浆内形成玻璃样圆滴。

3.结缔组织样变性：眼观，发生透明变形的结缔组织色灰白，半透明，质地密致变硬，失去弹性。镜检，结缔组织中纤维细胞明显减少，胶原纤维肿胀、失去纤维性，并互相融合形成带状或片状的均质、玻璃样物质。常见于疤痕组织、纤维化的肾小球和硬性纤维瘤等。结局和影响：轻度透明样变性是可以恢复的；透明样变性的组织容易发生钙盐沉着，引起组织硬化；小动脉壁透明性可导致局部组织缺血和坏死；结缔组织透明性可是组织变硬，失去弹性，引起不同程度的机能障碍。

第四篇：毒理学简答题

1.药物毒性临床前评价通常做哪些试验? 第一水平急性毒性试验：

（1）致死的量效曲线和可能的器官损伤；（2）眼睛和皮肤刺激性试验；（3）致突变活性初筛。

第二水平长期毒性试验（第一阶段）

（1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；（2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；

（3）致突变活性第二阶段筛选；（4）生殖毒性试验；

（5）受试动物的药代动力学研究；（6）行为试验；

（7）协同、增效、拮抗作用。

第三水平长期毒性试验（第二阶段）（1）动物长期毒性试验（半年以上）；（2）哺乳类动物致突变试验；（3）啮齿类动物2年致癌试验；（4）人类药代动力学试验；（5）人类临床试验；

（6）短期和长期用药的流行病学资料。

四、简答题

1.毒物是否产生毒性与下列因素有关？（1）药物固有的作用特征（2）到达靶器官的量和滞留时间（3）机体对药物的处置能力（4）机体靶器官对药物的易感性

2.在那些情况下测定血浆或体液中代谢产物的浓度更重要？(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；

(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时；(3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；

五、论述题

1.药物毒代动力学的研究目的?(1)通过给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系,阐明引起试验动物全身申毒的量效关系和时效关系；

(2)结合药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系，预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料；(3)明确重复用药对动力学特征的影响;(4)明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应；(5)明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全 用药提供依据。

2.毒代动力学研究实验设计包括哪些内容?（1）药物毒性效应的量化（2）采样时间点的调整

（3）确定剂量水平以达到合适的中毒量（4）中毒程度的评估（5）毒性作用复杂因素探索（6）给药途径（7）代谢产物的测定（8）数据的统计评价（9）分析方法（10）报告

1.论述肝损伤的评价过程中血液学试验并介绍指标的意义？（1）血清白蛋白（意义自己写）（2）凝血酶原时间（3）血清胆红素（4）染料廓清试验（5）药物廓清试验（6）血清肝脏酶测定

三、简答题

1.环孢素A的临床肾毒性表现在？（1）急性可逆性肾损伤；（2）急性血管损伤；（3）慢性肾间质纤维化

药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。

15.急性毒性实验的目的：①通过实验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要参数；②通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒作用效应特征、靶器官、剂量-反应关系和对人体产生所害的危险性；③为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理实验提供接触剂量设计依据；④提供毒理学机制研究的初步线索。

16.常用的致突变试验？a细菌回复突变试验（Ames试验）；b微核试验：c染色体畸变分析；d姐妹染色单体交换试验SCE；e果蝇伴性隐性致死试验；f显性致死试验；g程序外DNA合成试验；h单细胞凝胶电泳试验。17.微核试验的原理和其检测的终点是什么？

原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，单独形成的次核，因其比主核小，故称微核。检测的终点：（1）染色体或染色单体的损伤（2）纺锤丝的损伤。

18、简述Ames 试验、微核试验的基本原理。

答：⑴Ames 试验，又称细菌回复突变试验，是利用突变体的测试菌株，观察受试动物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。⑵微核试验MNT，是观察受试动物能否产生微核的试验，主要可检出DNA 断裂剂和非整倍体诱变剂。

19.发育毒性概念及表现？a、指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。b、表现：发育生物体死亡，生长改变，结构异常，功能缺陷。

20.举例说明致突变试验所反应的遗传学终点？a.DNA完整性的改变b.DNA重排或交换c.DNA碱基序列改变 d.染色体完整性改变e.染色体分离改变。

21.急性毒性试验的目的：急性毒性（acute toxicity）是指机体（实验动物或人）一次或24h 内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。a求出致死剂量及其他机型毒性参数.b观察中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价读物的杜小影特征，靶器官，剂量—反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性.c.为其他独立试验提供接触剂量和选择观察指标的依据.d.为毒理学机制研究提供线索。

22急性毒性试验方法的要点：a物质蓄积：试验动物反复多次接触化学物后，用

化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物.b功能蓄积：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用.c亚慢性毒性：是指人或实验动物连续接触较长时间，较大剂量的化学毒物所产生的中毒效应。

23、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限。答：⑴实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g 左右大鼠100g 左右。

⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过10g/100g 饲料，亚慢性90 天试验不得超过8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g 饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。

24、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？

答⑴观察指标有①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等；②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他

25、简述静式吸入染毒与动式吸入染毒法的优缺点。

答：⑴静式吸入染毒法：实验动物臵于一个有一定体积的密闭容器内，加入定量的易挥发的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环境。染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动物最低需气量计算。①优点：设备简单、操作方便、经济、受试物消耗少，适合于小鼠方②缺点：氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不适合稍大动物⑵动式吸入染毒方法：即采用机械通风为动力，连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体，使染毒浓度保持相对稳定。动式吸入染毒装臵的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统。①优点：受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适于低浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急性吸入染毒。②缺点：设备要求高，消耗受试物量很大，操作比较复杂，费时费工，易于污染操作室环境。26.亚慢性毒性实验的目的：a.研究受试物亚慢性毒性剂量—反应（效应）关系，确定未观察到有害作用的剂量和其观察到有害作用的最低剂量，提出安全限量参考值。B.观察受试物亚慢性毒性效应谱，毒作用特点和毒作用靶器官.c.观察受试物亚慢性毒性作用的可逆性.d.为慢性毒理实验的剂量设计和观察指标提供依据.e为在其他实验（急性，亚急性，其他动物种属的亚慢性试验等）中发现的或未发现的毒作用提供新的信息，比较不同动物物种毒效应的差异，为受试物毒性机制研究和将研究结果外推到人提供依据。

27列出并描述五种类型毒性相互作用：a.相加作用：指每一化学物以相同的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同。它们对机体产生的毒效应等于各个外源化合物单独对机体所产生效应的算术总和.b独立作用：当两种或两种以上外源化合物对机体作用，其作用的部位—靶器官不同，而且各自的

靶部位或靶器官之间生理关系较为不密切，此时各外源化合物的毒性效应表现为各自的毒性效应.c：两种或两种以上的外源化合物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化合物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强.d：增强作用：一种化合物对某些器官或系统并无毒性，但与另一种化合物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，即为加强作用.e：拮抗作用：两种或两种以上外源化合物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化合物单独毒性效应的总和。

28、简述终毒物的四种类型。

答：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。

29、简述靶分子反应的几种类型。

答：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。30、毒理学试验染毒途径有哪些？

答：①经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径；②经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；③经皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。④注射染毒。

31、简述急性毒性试验动物的选择。

答：急性毒性试验动物的选择：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg；动物的性别是雌雄各半。

32、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。

答：⑴基因突变，1.根据基因结构的改变分类：包括碱基臵换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。2.根据碱基臵换后果分为：①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变；②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。3.按照突变的方向分类为正向突变和回复突变。

⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。

33、简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果。答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。⑴生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：需纯合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。⑵体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。

34、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA 损伤修复机制。答：⑴化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。⑵常见修复机

制：⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉核苷酸切除修复：DNA 内切酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。3碱基切除修复：DNA 糖基酶，AP 内切酶、聚合酶、连接酶。4错配修复：识别并出去错配的碱基对。5双链断裂修复：包括同源重组修复和非同源性末端连接，两者最大的区别就是是否需要模板的帮助；6交联修复：DNA链内交联会引起双链断裂，机体启动两种修复为无误交联修复和易误交联修复。

35、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些? 答：遗传毒理学试验的主要遗传学终点有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA 原始损伤。

36、简述遗传毒理学试验成组应用的原则。

答：成组试验原则：①一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。②通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。③体内试验与体外试验配合。

37.外源化合物的致突变的类型？主要有三种，包括

1、基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基臵换和移码突变两种类型

2、染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。

3、染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。

38.IARC对化学致癌物的分类？

a、组1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。b、组2又分两组：组2A，对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B，对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。c、组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。D、组4，人类可能非致癌物。

39、简述化学致癌的三个过程及主要特征。答：包括引发、促长、进展三个阶段。

⑴引发阶段的主要特征：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段的主要特征：①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段的主要特征：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。

40、简述化学致癌物的分类。

答：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：⑴遗传毒性致癌物，其中又可分为直接致癌物（不需代谢活化而与亲核分子共价结合为加合物）和间接致癌物（需经代谢活化才有致癌作用）；⑵非遗传毒性致癌物，包括致癌剂 激素 免疫抑制剂 固态物质 过氧化物酶体增生剂 细胞毒物；⑶暂未确定遗传毒性的致癌物。

41、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。

答：⑴动物选择：①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选

择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100 只⑶剂量选择： 一般设3 个染毒剂量组和1 个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量1/2 或1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2 或1/3 ⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5 年，大鼠2 年

42、发育毒性有哪些主要表现？

答：发育毒性的主要表现有：⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2 个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

43、试述发育各阶段毒作用特点（主要表现）。

答：⑴着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

44、简述发育毒性作用的特点。

答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。

45、简述传统致畸试验要点 答：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物首选大鼠（小鼠和家兔），可以作为致畸试验阳性对照物的是维生素A、敌枯双、五氯酚钠。

46、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？

答：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。⑵体内初筛试验

47、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。

答：⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50 或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14 和28 天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。

⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计 LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。

⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL 和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。

48、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。

答：⑴危害识别：识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。（定性角度）⑵危害表征（剂量-反应评定）：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有性质，包括剂量-反应关系的评定及其伴随的不确定性。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：是指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。（定性或定量）⑷危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有害作用的 概率，及其伴随的不确定性。

49.在进行危险度评价时，将动物结果应用于人时存在哪些不确定因素？ 在危害认定与剂量－反应关系评价阶段，存在实验动物资料向人外推、高剂量向低剂量外推、较短染毒时间向长期持续接触外推、毒代动力学和毒效动力学资料不足等不确定因素。在接触评定阶段，由于人体可经由多个途径接触化学毒物，在一生中的不同阶段接触化学毒物数量与种类也不相同，会给接触总量的估测带来很大的不确定性。如果样本抽取的大小和代表性不合适，也会产生不确定性。50.毒理学安全性评价的基本内容？a、毒理学试验前的准备工作：在进行毒性鉴定之前，必须尽可能的收集受试样品的相关资料，包括化学组成、理化性质及生产工艺方面的资料。b.毒理学安全性评价程序的选用原则。c、不同阶段的毒理学实验项目：第一阶段试验：包括急性毒性试验和局部毒性试验。第二阶段试验：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。第三阶段试验：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动力学试验。第四阶段试验：为慢性毒性试验和致癌试验。d、人群暴露资料：将毒理学试验的结果外推到人具有不确定性，而人体暴露试验可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。

第五篇：毒理学名词解释

名词解释

1、毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科（传统定义）。

2、现代毒理学（modern Toxicology）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。

1、外源化学物（Xenobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

2、毒性（toxicity）：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。

3、毒物（poison，toxicant）：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物。

4、损害作用（adverseeffect）：（毒效应）指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。

5、靶器官（target organ）：外源化学物直接发挥毒作用的器官。

6、生物学标志（biomarker）：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。

7、毒物兴奋效应（Hormesis）：指毒物在低剂量时有刺激作用，而在高剂量时有抑制作用。其基本形式是U型，双相剂量-反应曲线。

8、半数致死剂量/浓度（median lethal dose or concentration，LD50/LC50）：引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理计算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。

9、阈值（threshold）：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。

10、急性毒作用带（acute toxic effect zone，Zac）：半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

11、慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

12、毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。毒性是一种能力，中毒是一种状态，而毒效应是一种表现。

13、毒效应谱（spectrum of toxic effect）：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化。

13、量反应（graded response）：属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。

14、质反应（quantal response）：属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。

15、不确定系数（LIF）：根据所得的有害作用阈值量或最大无有作用剂量提出的安全限值时，为解决由动物资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。

1、生物转运（biotransport）：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化。

2、生物转化（biotransformation）：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。特点：反应的连续性、反应类型的多样性、解毒与致毒的双重性。

3、蓄积（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象，包括物质蓄积和功能蓄积。

4、肠肝循环（enterohepati circulation）：一部分如葡萄糖醛酸结合物可为肠道菌群水解，脂溶性增强，被肠道重吸收，返回肝脏，形成肠肝循环。毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。

5、代谢活化（metabolic activation）：又称生物活化（bioactivation），一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化。

6、脂水分配系数：脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度，当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。8：血气分配系数：气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比为

7、首过消除：经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称----

1、终毒物（ultimate toxicant）：指与直接内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。

2、自由基（free radicals）：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。特点：①化学性质十分活泼 ②反应性极高，半减期极短，作用半径短。

3、增毒（toxication）或代谢活化：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。

4、解毒（detoxication）：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程；在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一外源化学物。

1、毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应。

2、相加作用（addition joint action）：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。它们每一化学物以同样的方式、相同的机制，作用于相同的靶，仅仅效力不同。

3、独立作用（independent action）：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒性效应。

4、协同作用（synergistic effect）：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。

5、拮抗作用（antagonistic joint action）：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。

6、加强作用（potentiation joint action）：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。

1、蓄积作用（accumulation）：外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。

2、物质蓄积（material accumulation）：当实验动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在体内测出物质的原型或其代谢产物时，称为物质蓄积。

3、损伤蓄积（damage accumulation）：如果在机体内不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用，称之为损伤蓄积（功能蓄积）。

4、一般毒性：指外源化学物在一定的接触剂量，一定的接触时间和一定的接触方式下对动物产生综合效应的能力。

5、急性毒性（acute toxicity）机体一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。

1、突变（mutation）：遗传结构本身的变化及引起的变异称为突变，是一种可遗传的变异，可分为自发突变（spontaneous mutation）和诱发突变（induced mutation）。

2、致突变作用或诱变作用（mutagenesis）：外来因素引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。

4、基因突变（gene mutation）：基因中DNA序列的变化，因基因突变限制在一特定的部位，也称为点突变（point mutation）。DNA中发生碱基对的缺失、增添或改变而引起基因结构的改变。

5、染色体畸变（chromosome aberration）：指染色体的结构改变，是遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查细胞有

丝分裂中期的染色体来发现。

6、S9混合液：经多氯联苯处理后制备的肝匀浆，再经9000g离心分离所得上清液，加上适当的缓冲液和辅助因子。主要含有 混合功能氧化酶（MFO），是国内常规应用于体外致突变试验的代谢活化系统。

7、遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体中每个个体所携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。

1、化学致癌物（chemical carcinogen）：是指具有化学致癌作用的化学物质。大多数是亲电子活性产物。

2、化学致癌作用（chemical carcinogenesis）：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。

3、直接致癌物（direct carcinogens）：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。

4、间接致癌物（indirect carcinogens）：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。

5、终致癌物（ultimate carcinogen）：指不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。

1、畸形（malformation）：指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷（异常）。

2、畸胎（terate）：具有畸形的胚胎或胎仔。

3、致畸性（teratogenicity）和致畸作用（teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。（致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现）

4、致畸物或致畸原（teratogen）：凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸 形的化学物。

5、胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源性因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。表现为：胚胎 期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。

6、发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogy）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病

原理、影响因素和毒物动力学等。

7、发育毒性（developmental toxicity）：出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。

8、致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎对致畸物最为敏感，一般称为危险期（critical period）或致畸敏感期。

9、致畸指数：致畸指数=母体LD50/胎体最小致畸作用剂量。

10、出生缺陷:婴儿出生前已形成的发育障碍。

1、安全性（safety）：即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。（化学物在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不产生损害）。

2、安全性评价（safety evaluation）：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并

外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

4、可接受的危险度：是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。

3、危险度：指在具体条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率，可分为绝对危险度和相对危险度。

5、危险度评定（risk assessment）：以损害作用评定、剂量－反应关系评定和接触评定的各种参数为依据，对外源化学物对人

群健康的危害程度作出估计。

6、VSD：实际安全剂量，相应于可接受危险度的外源化学物暴露剂量称为实际安全剂量。

7、管理毒理学（regulatory toxicology)收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。

8、基准剂量BMD：依据动物试验剂量-反应关系的结果，用一定得统计学模型求得的受试物引起一定比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间下限值。

9危险性管理：依据危险性评价的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施。简答题

1、简述毒理学的基本功能以及三大领域。答：⑴毒理学两个基本功能：①检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）；②评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）；

⑵三大研究领域：①描述毒理学②机制毒理学③管理毒理学

1、生物学标志有哪几类？

答：暴露生物学标志：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。效应生物学标志：机体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。易感生物学标志：反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。

2毒作用分类：速发性或迟发性作用，局部或全身作用，可逆或不可逆作用，超敏反应，特异质反应

1、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素。答：⑴经胃肠道吸收：吸收方式主要通过简单扩散，还可以通过主动转运、滤过、胞饮或吞噬；吸收部位主要在小肠。影响胃肠道吸收的因素：①化学物的脂溶性和水溶性；②胃肠道的酸碱度；③消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。⑵经呼吸道吸收：吸收对象气态物质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、雾、粉尘）；吸收的方式——简单扩散；主要的吸收器官——肺；经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身。影响因素：①主要取决于脂溶性和浓度；外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差；③血气分配系数；④肺通气量和经肺血流量；⑤气溶胶颗粒的直径大小⑶经皮肤吸收：外源化学物经表皮分为两个阶段，第一阶段为穿透阶段，第二阶段为吸收阶段。主要的影响因素： ①化学物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系数接近于 1，易被吸收进入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困难； ②皮肤条件表皮损伤可促进外源化学物吸收。皮肤潮湿，促进吸收充血和炎症。

2、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。答：⑴毒物在组织中的贮存：①血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）；②肝和肾作为贮存库；③脂肪组织作为贮存库；④骨骼组织作为贮存库。⑵意义：外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础

4、简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素。答：⑴毒物经过生物转化可以： ①多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄；②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用；生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。⑵生物转化反应类型：I相反应和II相反应； ①I相反应的类型：氧化、还原和水解反应。②II相反应主要——结合反应。⑶影响生物转化因素： ①代谢酶的诱导和抑制；②代谢酶的种属差异和个体差异；③遗传与代谢酶的多态性；④代谢饱和状态；⑤其他。

1、简述终毒物的四种类型。答：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物； ⑷活性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。

2、简述靶分子反应的几种类型。答：⑴非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸酶促反应。

3、多数毒物发挥毒性作用经历的4个过程：

1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；

2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用（反应）；

3、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构的紊乱；

4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性损害。（无法修复）

1、简述影响毒作用的主要因素。答：影响毒作用的主要四类因素： ⑴化学物因素： ①化学结构（取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同系物的碳原子数和结构的影响）； ②理化性质（脂/水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分配系数；比重；电离度和荷电性）； ③不纯物和外源化学物的稳定性。⑵机体因素：①物种、品系及个体的遗传学差异；②宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响 ⑶环境因素：①气象条件；②季节或昼夜节律；③动物宠养形式；④外源化学物的接触特征和赋形剂。⑷联合作用：①非交互作用；②交互作用

2、试述联合作用的类型。答：⑴非交互作用： ①相加作用：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同； ②独立作用：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒性效应。⑵交互作用：两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为外源化学物对机体的交互作用（interaction）。①协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强

②加强作用：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。③拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。

2、毒理学试验染毒途径有哪些？ 答：①经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径； ②经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒； ③经皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性（求经皮 LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。④注射染毒。

3、简述急性毒性试验动物的选择。答：急性毒性试验动物的选择： 大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠180~220g，小鼠18~25g，兔2~2.5kg； 动物的性别是雌雄各半。

4、简述 LD50概念、毒理学意义。答：⑴LD50：引起一组收拾试验动物半数死亡的剂量或浓度 ⑵意义： ①标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小；②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；治疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）。③为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；④通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息⑤试验结果推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供监测参考。

7、简述短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的。答：⑴短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物超过14天～30天所产生的中毒效应。（28天短期毒性试验）。⑵亚慢性毒性：是指实验动物或人连续较

长期（1-6月，相当于生命周期的1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。（90天亚慢性毒性试验）。

⑶慢性毒性：是指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应（6月以上，24个月慢性毒性试验）。⑷重复染毒毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验的目的： ①观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制。②观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。③研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和其观察到有害作用的最低剂量（LOAEL），为制定人类接触的安全限量提供参考值。④确定不同动物物种对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。

8、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限。答：⑴实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g左右大鼠100g左右。⑵染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试物掺入饲料的最大量有严格的规定，30 天试验不得超过 10g/100g 饲料，亚慢性 90 天试验不得超过 8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致，一般在每日上午进行，给药后喂食。②经呼吸道染毒：通常每日2-6h，工业毒物可以缩短至1h，环境污染物可延长至8h。

③经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。④经静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。

9、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？ 答：⑴观察指标有： ①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便性状等； ②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他。

1、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。答：⑴基因突变，包括碱基置换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。⒈碱基置换后果： ①错义突变：突变后引起氨基酸序列改变； ②无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止； ③同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。⒉移码突变的后果：较易形成致死性突变。⑵染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。⒈染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）；②重复；③倒位（臂内倒位、臂间倒位）；④易位。⒉后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。⑶染色体数目改变（基因组突变）。后果：对于人类，多倍体大多不能存活。

4、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA损伤修复机制。答：⑴化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。

只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。⑵常见修复机制：

⒈直接修复：依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。⒉切除修复： ①核苷酸切除修复：DNA内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶，是所有生物体内最常见的修复机制。②碱基切除修复：DNA糖基酶，AP内切酶、聚合酶、连接酶。⒊错配修复：识别并出去错配的碱基对。⒋双链断裂修复； ⒌交联修复

5、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA原始损伤。

1、简述化学致癌的三个过程及主要特征。答：包括引发、促长、进展三个阶段。⑴引发阶段的主要特征：①不可逆性、引发细胞在形态学上无法识别；②对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；③需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。⑵促长阶段的主要特征①在基因表达和细胞水平上有可逆性；②持续给以促长剂才可维持促长细胞群；③对衰老、饮食和激素因子敏感；④剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。⑶进展阶段的主要特征：①生长速度快；②侵袭性和转移能力强；③生化学和免疫性状改变。

2、简述化学致癌物的分类。根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类： ⑴遗传毒性致癌物；⑵表观遗传毒性致癌物；⑶未分类：二恶烷、美舍吡伦等。

3、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点）。答：⑴动物选择： ①物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选择物种和品系时，应考虑自发肿瘤率；②性别：雌雄各半；③年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。⑵动物数量：每组雌雄至少50只，共100只 ⑶剂量选择： 一般设3个染毒剂量组和1个对照组。①高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量 MTD；②中剂量：阈剂量组，高剂量 1/2或 1/3（按等比级数下推）；③低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2或1/3 ⑷试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠2年

1、发育毒性有哪些主要表现？答：发育毒性的主要表现有： ⑴发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡。⑵生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2个标准差。⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。⑷功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

2、试述发育各阶段毒作用特点（主要表现）。答：⑴着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。⑵器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。⑶胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。⑷围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

3、简述发育毒性作用的特点。答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。

5、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？ 答：⑴体外初筛试验：①大鼠全胚胎培养；②胚胎细胞微团培养；③小鼠胚胎干细胞试验。⑵体内初筛试验

1、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。答⑴第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。目的：主要是测定LD50或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。⑵第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害（14和28天），并研究是否具有遗传毒性与发育毒性（致畸试验）。⑶第三阶段：亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。目的：亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生殖毒性试验——观察对生殖是否有影响。毒动学试验——了解生物转运和转化过程。⑷第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得NOAEL和LOAEL，判断受试物能否使用，为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。

2、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。答：⑴危害识别：明确外源化学物对机体损害作用存在与否⑵危害表征（剂量-反应评定）：定量评定接触剂量与损害程度的关系。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。⑶暴露评定：确定人类实际接触量和接触情况。⑷危险度表征：在此接触情况下，对人群危害度的评定。3人群流行病学调查资料：

1、在职业接触人群或环境污染地区居民中进行的调查

2、药物毒性的临床观察

3、意外事故的原因追查

4、对志愿人员的实验与检测。4<全球化学品统一分类和标签制度>（GHS）包括5部分：导言、物理危害、健康危害、环境危害、附件。要素：

1、按其健康、环境和物理危害对物质和混合物进行分类的统一标准

2、统一危害公示要素，包括标签和安全数据单的要求