四逆散转换成丸剂的剂型研究

第一篇：四逆散转换成丸剂的剂型研究

四逆散转换成丸剂的剂型研究

一、立项依据

作为中药散剂的剂型，自先秦时期至今日，变化不大，进展不快，到目前为止，散剂仍停留在粗粉、细粉的层面。煮散剂丝毫没有得到发展，医院皮外科、骨科使用的内部协定处方(中药轧成粗散，用于熏洗)也大为减少；儿科常用的小儿牛黄散、救急散等在医院也备受冷落。就目前的加工状况而言，似乎过于单一，以市场所供应的品种看，大多只是将符合炮制规范的药材按处方配量，再依据产品工艺加工，分装、贴签、装箱。而超微细的、更适合人体吸收的品种少有，取代于散剂的品种也甚微，近年上市的中药免煎剂使用受阻，也引发争议，人们置疑疗效和药物在煎煮过程中所发生变化的消失[1]。散剂剂量大，药物粉碎后比表面较大，嗅味、刺激性、吸湿性及化学活动性等也相应地增加，使部分药物易起变化，挥发性成分易散失，容易吸收，起效较快，但容易吸湿变质，需要密闭贮存。丸剂的药物有效利用率高、释药缓慢、作用持久，服用和携带方便，能借助于包衣掩盖药物的不良气味，常作为慢性病的治疗及调和气血之用，能延缓毒剧刺激性药物的被吸收，减少毒副作用，生产技术和设备较简单[2]。

四逆散是《伤寒论》中的名方，由柴胡、芍药、枳实、甘草4味药捣细为散，由米汤送服，功用是疏肝解郁、行气理脾。其主治有二，其一是阳郁厥逆证，症见手足不温，或腹痛，或泄利下重、脉弦；其二是肝脾气郁证，症见胁肋胀闷、脘腹疼痛、脉弦。四逆散方中柴胡配芍药疏肝解郁、调和肝脾、柔肝止痛；枳实行气导滞，配芍药行气止痛之功大增；甘草健脾、调和药性。本方没有用大量药物刻意补脾，说明脾虚现象并不严重，用米汤送服是缓和而有效的健脾和胃之法

[3]。

《伤寒论》原书主治:“少阴病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中疼，或泄利下重者。”后世医家应用四逆散，在遵从原书的基础之上，并有所发挥。如《普济方》卷197:“疟疾泻痢并作者。”《类证活人书·卷四》:“大抵肾伤寒，亦多表中无热，但苦烦馈，默默而极，不欲见光明，有时腹痛，其脉沉细，旧用四顺汤，古人恨其热不堪用云。肾病而休犹有热者，可服仲景四逆散。”《景岳全书·古方八阵》卷56:“用本方积实改积壳，治阳气亢极，血脉不通，四肢厥逆，在臂胫之下者。”《类聚方广义》:“四逆散，治痢疾，累日下利不止，胸胁苦满，心下痞塞，腹中结实而痛，里急后重者。”《伤寒舌鉴·白苔舌总论》:“病四五日，未经发汗，邪热渐深，少有微渴，过饮生冷，停积胸中，营热胃冷，故令发热烦躁，四肢逆冷，而苔白干厚，满口白屑，宜四逆散加干姜”。《续名医类案》:“蜀孝廉阮太和，病寓吴山下。召诊，披衣强座，对语甚庄，神气则内索也。身热进退，舌苔黄而厚。盖自吴门受寒，以肉羹为补，而时嚷之，遂绅绵匝月。卢用疏散轻剂，热退。又复强吠，再热不能起坐。越五日诊之，澹妄呼笑，不识人，己三日，形骨立，汗雨下，而内热特甚，胸胁之热，扣之烙手，第脉尚

有神，乃用人参八钱，加四逆散中，一剂而澹妄宁，三剂而热邪清矣。”再如《王旭高临证医案·脱腹痛门》所载验案:“腹痛三年，时作时止，寒在中焦，当与温化无疑。然脉小弦滑，必有宿积。前用温下，温通两法，病虽减而未定。据云每交午月其痛倍甚，则兼湿热，故脉浮小而沉大，按之有力，此为阴中伏阳也。当利少阴之枢，温厥阴之气，运太阴之滞，更参滑以去着法。柴胡、白芍、积实、甘草、吴茱英、获荃、木香、白术。”《餐英馆疗治杂话》:“心下常痞，两胁下如立筒吹火，胀而凝，左胁尤甚。心下凝结，胸中痞满，郁郁不快，遇事善怒。或肩背胀，„„此等肝郁之候，宜用此方(即四逆散)。”从以上可以看出，古人运用四逆散已经积累了较为丰富的经验，病证涉及多个方面，诸如疟疾、肾伤寒、痢疾、四肢厥逆、发热、腹痛、胁胀等。四逆散是疏肝理脾，调理气机的基本方。现代临床广泛应用于内、外、妇、儿、男各科，辨证使用均获良好疗效。其病症涉及虽广，但基本病机大体一致，总离不开“肝郁”这个中心，只要抓住这个中心，便可执简驭繁，正所谓“调肝即可治百病” [4]。具体如，1.冠心病合并早搏：王氏等用四逆散加味治疗难治性早搏32例，病程最长10年，最短1个月;其中高血压2例，冠心病4例，肺心病2例，心肌炎8例，发病原因不明者16例;早搏次数为9-20次/分.部分病例出现二联律、三联律，心率在65-140次/分之间。药用:柴胡、炙甘草、人参、麦冬、桂枝、延胡索各109，赤白芍、阿胶(洋化)各129，积壳69。15天为1个疗程。经治l个疗程后，临床治愈12例，好转6例;2个疗程临床治愈6例，好转2例;3个疗程临床治愈4例，无效2例，总有效率为93.75%。所有病例随访半年，仅2例肺心病患者复发1次，其余病例均无复发。2.慢性胆班炎、胃炎、胆道功能紊乱、消化性溃疡：逆散是治疗肝胆郁滞、气行不畅的基础方剂，目前已广泛用于慢性胆囊炎的治疗.并取得较好疗效。江氏等对54例慢性胆囊炎并慢性胃炎患者用四逆散加郁金、金钱草、佛手为基本方治疗，其中伴胆汁返流者32例，合并胃演疡者4例，十二指肠演疡者6例，十二指肠炎者10例，返流性食管炎者2例。疗程为6~8个月，疗程结束后复查B超和纤维胃镜。结果:慢性胃炎总有效率为94.6%，慢性胆囊炎总有效率为94%。周氏朗等，以四逆散加厚朴、石解、麦冬为基本方治疗消化性溃疡70例。其中十二指肠溃疡33例，胃溃疡22例，复合性溃疡9例，食管溃疡7例，幽门溃疡2例。服用l个疗程后，痊愈63例，有效2例，无效5例，总有效率93%。3.慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化：慢性肝炎属中医“肝着”、“胁痛”、“肝郁”、“微瘦”等范畴。基本病机为肝郁脾虚、血痕阻络。活血化癖类方药治疗肝炎、肝纤维化已在临床和动物实验中得到验证，并取得一定疗效.近年来，大量的实验和临床研究表明，四逆散为主方具有疏肝理脾、活血祛寮、补气健脾等作用。廖氏川等运用复方四逆散为基础上加用黄蔑、丹参、山植、蒲公英.制成散剂，每次59，l日3次，饭后开水冲服，30天为1个疗程。治疗43例慢性活动性乙型肝炎，结果:痊愈20例，好转15例.无效8例.总有效率为81.4%。彭氏[l0〕等运用加味四逆散治疗慢性病毒性乙型肝炎患者63例，精果临床治愈(临床症状消失，肝功能

恢复正常)37例;有效(临床症状消失或减轻，肝功能基本恢复正常)22例;无效(症状和肝功能无明显改善)4例，总有效率为93%。另据报道，四逆散加减治疗顽固性咳嗽、哮喘、胆道姻虫症、习惯性便秘等均有良效。对妇科疾病，如痛经、乳腺增生、乳房胀痛、输卵管炎性阻塞，男科疾病阳萎等效果尤为明显[5]。

畅洪昇等[6]采用慢性应激大鼠模型,运用高效液相—电化学等方法,进一步研究了四逆散活性成分对大鼠行为学和脑内神经递质的影响，证明了四逆散活性成分具有抗抑郁作用，且调节5-HT、DA神经递质是四逆散活性成分抗抑郁机制之一。

金艳等[7] 采用慢性不可预知和慢性温和应激相结合的方法造成反复心理应激的抑郁症大鼠模型,观察应激大鼠大脑皮层与海马5-羟色胺1A受体(5-HT1A)mR-NA表达的变化及四逆散活性成分的影响, 结果发现慢性应激所造成的抑郁症模型大鼠海马与皮层5-HT1A受体mRNA表达数量明显下降(P<0.01),四逆散活性成分能显著升高海马5-HT1A受体mRNA表达数量(P<0.01),对皮层的5-HT1A受体mRNA表达数量也有升高(P<0.05)。从而得到结论，调节5-HT1A受体mRNA的表达数量是四逆散活性成分的抗抑郁机制之一。

四逆散做为《伤寒论》的著名方剂,主治伤寒邪入少阳,少阳枢机不利病证。其临床表现主要是恶寒发热,胁肋脘腹痞满,恶心呕吐,腹痛下利,四肢欠温,脉弦数。方剂的主要功效是疏透外邪,退热,调理气机,调和肠胃,止痛消炎[8]。四逆散方证的病因病机有热邪为患、阳气内郁、脾胃不和、阳虚寒盛等。关于四逆散的主要症状,原文318条中明确提出的症状只有“四逆”,其余均是或然症状。尤在径云:“四逆者,因其所治之病而命之名耳”。高学山也认为“此条重在四逆一症”。喻嘉言赞同方有执的观点,明确提出“然虽四逆而不至于厥,其热未深,故主此方为和解”,认为本证之“四逆”未至“厥”的程度。柯琴更有所阐发:“条中无主证,而皆是或然证,四逆下必有缺文。今以泄利下重四字,移至四逆下,则本方乃有纲目”。今人张胜忠认为四逆散乃为病久正虚邪陷之下利腹痛而设[9]。四逆证属缓证,宜缓治,慢慢调理,而散剂容易吸收，起效较快,不能在体内停留较长时间。丸剂，“丸者,缓也,不能速去之,其用药之舒缓而治之意也”。一方面,与煎剂、散剂等比较,传统丸剂内服后在胃肠道中溶散缓慢,发挥药效迟缓,但作用持久,故多用于慢性病的治疗。从另一个角度讲,“丸者,缓也”同时也是指传统丸剂的一种使用原则和方法,可以理解为丸剂宜从缓而用[10]。故将四逆散改换剂型为丸剂，加强其在体内停留的时间，提高其疗效。

二、活性成分检测方法的确定

王隶书等[11] 利用HPLC法,water ODS C18柱(4.6 mm×250 mm,5μm),甲醇-0.05 mol/L磷酸二氢钾溶液(40∶65)为流动相,检测波长为230 nm，测定芍药苷 的含量，结果表明芍药苷线性范围为0.3~1.8μg,平均回收率99.4%,RSD为1.77%。得到结论:方法可靠,简单可行,为控制内在质量提供了科学依据。

张嘉乐等[12] 在温度30℃时用Kromasil C18柱,以甲醇-水(21∶79)为流动相，检测波长为230 nm ,采取RP-HPLC法测定芍药苷的含量。结果得到芍药苷在0.2032~1.016μg内呈良好线性关系,r=0.999 8,平均加样回收率为100.4%,RSD=1.4%(n=5)。

刘友平等[13] 采用薄层色谱法对四逆散颗粒制剂中柴胡、白芍、枳实、甘草进行了定性鉴别;采用反相高效液相色谱法对制剂中白芍所含芍药甙进行了含量测定。该方法简便,专属性及重现性好,平均回收率为102.81%,RSD为1.06%(n=5)。TLC定性鉴别柴胡、白芍、枳实、甘草, 根据柴胡、白芍、枳实、甘草中所含化学成分理化性质不同,分别采用不同的提取和薄层色谱方法进行鉴别,结果满意。以辛弗林鉴别制剂中枳实时,显色剂茚三酮溶液应新鲜配制,显色效果以浸板为好。含白芍的中药复方制剂中芍药甙的含量测定,已报道有采用双波长薄层扫描法和高效液相色谱法等。曾采用薄层色谱鉴别项下白芍的薄层色谱条件,对芍药甙进行双波长薄层扫描测定,但其前处理复杂,影响因素较多而导致结果重现性差,采用高效液相色谱对其进行含量测定,操作简便、快速、灵敏、重现性好。

三、制备工艺

郭际[14] 通过对四逆散水煎剂的工艺条件的考察，以浸膏量和芍药昔含量为指标进行正交试验，得到了最佳煎煮工艺为加8倍量水，煎煮1.5小时，煎煮3次。用大孔吸附树脂对四逆散全方煎煮液进行富集和纯化，且对精制前后的成分进行了薄层色谱定性鉴别研究，测定了精制前后芍药昔的含量，进行了精制前后对胃肠运动影响的药效学对比。结果表明，对四逆散全方煎剂的富集和纯化，运用D141A大孔吸附树脂，其最大吸附量为1:3.2，即1g树脂吸附3.2mg指标性成分。确定了以60%的乙醇为洗脱剂，且确定洗脱剂与芍药昔含量为0.0725mg/ml的四逆散药液的体积用量比为3:1。此外，还发现，低浓度的盐溶液会降低大孔吸附树脂的吸附量，温度升高亦会降低其吸附量。对四逆散中柴胡、积实的挥发性成分进行了水蒸汽蒸馏和超临界提取，利用GC-MS进行了成分分析和比较，其中对积实的GC-MS分析尚属首次。结果表明，水蒸气蒸馏法提取的积实挥发油中鉴定出38个主要成分，占挥发油组分的90%以上，主要成分为小分子的烯类、砧类、酚类和醇类;超临界萃取的积实低极性成分中鉴定出26个主要成分，占低极性组分的43%以上。水蒸气蒸馏法和超临界萃取测定柴胡挥发油成分比较发现，鉴别峰的数量相对较少，水蒸汽蒸馏法提取的柴胡挥发油中鉴定出13个主要成分，占挥发油组分的18%以上，主要成分为百里基甲基醚、β-蛇床烯等;超临界萃取的柴胡低极性成分中鉴定出9个主要成分，占低极性组分的20%以上。主要成分为D-竺烯、3-蒈烯等。

李春成等[15]采用正交试验优选了复方四逆散的最佳提取工艺,并对其HPLC含量测定方法进行了研究,运用L9(34)正交试验设计法进行实验。通过在甲醇-水中加入醋酸和减尾剂三氟乙酸作为流动相,经对流动相的比例及流速进行反复筛选,最后确定本法的色谱条件。在该色谱条件下测定,分离度、拖尾因子及理论塔板数,均符合《中国药典》标准。将供试品用稀乙醇进行超声提取,分别在20, 30, 40，50, 60 min进行考察,结果表明提取时间为50 min,可将芍药苷提取完全。

杨星昊等[16] 应用大孔吸附树脂纯化四逆散的水煎液, 从主要成分含量、指纹图谱、总固形物得率、除杂试验等多角度不同层次比较分析不同纯化产物与活性部位成分群的相似度和纯化效果,以期得到与活性部位成分组成相似的纯化产物。结果表明HP20大孔吸附树脂的乙醇洗脱液具有与活性部位相似的成分组成，从而得出结论:HP20大孔吸附树脂对该复方的活性成分分离效果好,吸附容量大,易洗脱。

李春成[17]采用系统溶剂法，结合小鼠小肠内容物推进试验，筛选出正丁醇部位对动物肠道运动具有显著的调节作用。建立了指标性成分RP-HPLC含量测定及TLC鉴别方法，并以固形物得率、正丁醇部位重量和指标性成分含量为指标采用正交设计L9(34)优化了复方四逆散的提取条件。研究比较了多种分离纯化方法，醇沉法、超滤法、澄清剂法、大孔树脂法，主要成分含量、指纹图谱、总固形物得率、除杂试验等多角度不同层次比较分不同纯化产物与正丁醇部位成分群的相似度和纯化效果，筛选出HP20大孔吸附树脂具有良好的纯化效果，其纯化分离的工艺条件为:上样浓度为5ml/g，吸附流速为3ml/min，洗脱剂为50%乙醇，洗脱剂用量为8倍量树脂体积，洗脱速为2ml/min。分离了中药复方四逆散的活性部位(固形物得率:3.5%)，并初步进行了药效学验证，建立了活性部位的HPLC指纹图谱，采用TLC法对活性部位中主要组成药味进行了定性鉴别，有助于质量控制及评价。

刘海等[18]采用醇沉、陶瓷膜超滤、大孔树脂吸附3种方法精制四逆散水提液,以4种有效成分保留率等为指标,对各方法精制效果进行对比.超滤法对柴胡皂苷a(87.29%)保留效果较好,醇沉法保留芍药苷(85.04%)和柚皮苷(93.52%)优势明显,大孔树脂吸附法则能很好地保留柴胡皂苷a(88.14%)和柚皮苷(85.57%),同时此法可以显著降低固形物得率,各有效成分在精制物中含量较高.在四逆散精制方法研究过程中应该全面考虑各类有效成分含量的变化。

四、质量标准的建立

刘大伟等[19] 为了建立以高效液相色谱法测定四逆散中芍药苷的含量测定方法,采用方法为：C18柱，流动相为乙腈-水(18∶82)，检测波长为230nm，流速为1.0 ml/min，柱温:40℃。结果芍药苷进样量在0.672μg～0.168μg范围内线性关系良好(r=0.9999)，平均加样回收率为102.0%(RSD=1.0%)。结论可得本方法简便、快速、准确、重现性好，可用于四逆散中芍药苷的含量测定。选定色谱条件（色谱柱为Diamonsil C18 5μm(200 mm×4.6 mm)色谱柱;流动相为乙腈-水(18∶82);检测波长为230nm;流速为1.0 ml/min;进样量为10μl。柱温:40℃。理论板数按芍药苷峰计算应不低于5000），进行线性关系与考察（取芍药苷对照品约15 mg，精密称定，置50 ml量瓶中，加稀乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，用稀乙醇分别制成每1 ml含67.2μg、44.8μg、33.6μg、22.4μg、16.8μg的对照品溶液，精密吸取上述溶液各10μl，在上述色谱条件下，分别进样5次，记录色

谱图，以浓度X为横坐标，峰面积Y为纵坐标，计算线性回归方程:Y=1734801.8X-5744.4，r=0.9999结果表明芍药苷在0.672～0.168μg范围内呈良好的线性关系）；精密度考察（精密吸取芍药苷对照品溶液10μl，按上述色谱条件，重复进样5次，测定其峰面积值，结果峰面积的RSD为0.3%，表明测定方法的精密度良好）；重现性考察（取同一批号的样品，照供试液制备方法平行制备5份供试品溶液，分别进样测定，记录峰面积。结果含量的RSD为0.5%，表明测定方法的重复性良好）。

张美雯等[20]采用薄层鉴别柴胡、枳实、芍药、甘草。鉴别白芍中,曾试用本文所述薄层展开条件下展开,结果供试品中芍药苷蓝紫色斑点被紧靠着的其它斑点重叠了一半,改用2次展开后,供试品中的芍药苷蓝紫色分离效果满意。在枳壳鉴别中,曾试用橙皮苷对照品,用醋酸乙酯-甲醇-水(100∶17∶13)展开剂展开3 cm,取出,晾干后,再用甲苯-醋酸乙酯-甲酸-水(1∶10∶1∶1)的上层溶液展开8 cm,结果供试品色谱中,在与对照品相应的位置上所显荧光斑点重视性差,且Rf值较小。在薄层鉴别柴胡中,曾采用2%对二甲氨基苯甲醛的40%硫酸溶液显色,结果供试品溶液色谱中斑点显色不明显,后改用5%香草醛硫酸溶液显色,供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同的蓝灰色清晰斑点,效果满意。

五、稳定性考察

刘大伟等[19] 稳定性考察，取芍药苷供试品溶液，于配制后第0、1、2、3、4小时分别进样测定，记录峰面积，峰面积的RSD为0.6%。结果表明该溶液在4 h内几乎无变化，可满足实验的要求。

根据药品质量标准，对四逆散制成丸剂进行稳定性考察，采用薄层色谱鉴别和显微鉴别,结合水分、装量、溶散时限及微生物限度等检测,进行长期稳定性试验。检查：应符合丸剂项下有关的各项规定(《中国药典》2005版一部附录ⅠA)。水分：照水分测定法(《中国药典》2005版一部附录IX H)测定,蜜丸水分不得过15·0%。装量差异：取供试品10瓶,分别称定重量,每瓶装量与标示装量相比较,按装量差异限度±4%的规定,超出重量差异限度的不得多于2瓶,并不得有1份超出限度的1倍。溶散时限：照崩解时限检查法《(中国药典》2005版一部附录XIIA)片剂项下的方法加挡板进行检查,小蜜丸应在1小时内全部溶散。微生物限度标准应符合微生物限度检查法项下有关的各项规定(《中国药典》2005版一部附录XIIIC)：细菌数 每1g不得过10000个(丸剂每1g不得过30000个)，每1ml不得过500个；霉菌和酵母菌数 每1g或1ml不得过100个；大肠埃希菌 每1g或1ml不得检出；大肠菌群 每1g应小于100个。每1ml应小于10个。稳定性考察：将丸剂成品装入固体药用高密度聚乙烯塑料瓶中，按《中国药典》2005版二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则中长期试验的要求,放置于相对湿度为60%±10%的密封玻璃器皿中,再放入温度为25℃±2℃的恒温培养箱中,于0月, 3月, 6月, 9月,12月, 18月, 24月,分别取样进行各项指标的检查。结果得到该制剂稳定[21]。

参考文献

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第二篇：新药研发中的新剂型研究

新药设计与开发

题目：药物新剂型在农药、兽药 和中药方面的研究进展

专业：制药工程

姓名：张 倩

药物新剂型在农药、兽药和中药中的研究进展

张倩

（西北大学 化工学院，陕西 西安，710069）

摘要：医药剂型与农药、兽药等有许多相通的地方，许多医药剂型已经渗入到农药、兽药等领域并得到了成功的应用。综述了新剂型及新技术在农药、兽药等中的应用情况及发展趋向，主要介绍了缓控释制剂、片剂、水乳剂、微乳剂以及混悬剂(悬浮剂)在农药、兽药等中的应用．并对这些剂型在农药、兽药等领域的应用做了展望。关键字：新剂型、农药、兽药、中药、引言

开发新药的另一途径，就是制剂创新。新型制剂研发风险最小，前景广阔。制剂创新有很广阔的前景，市场容量达几百亿美元，且开发周期短，投资额相对小，成功几率也高达50%，如果专利保护到位，照样可以从中获得很丰厚的回报。例如，印度在新型制剂技术平台上已经抢得先机，经过多年努力，给其制剂产品和相关技术出口带来很好的效益和市场份额。

在药品的生产保管和使用中制造出不同的剂型，常规的剂型有片剂、注射剂、丸剂和滴九剂、膜剂、胶本剂、液体剂、半固体剂、栓剂、气雾剂、粉剂等员园种。随着科学技术的不断发展，对药品剂型的研究越来越广，临床上应用的新型制剂越来越多，如分散片、缓释制剂、控速释药体系：微型软胶囊、脂质体、单克隆抗体（也称肿痛“生物导弹”），使临床用药更加灵活多样，有效地提高药品的使用效力，降低了患者的治疗费用，促进了药品制剂的发展。[1]现代剂型的特点应符合安全、有效、稳定、方便应用的基本要求,发展新剂型又必须符合用药的特点,符合临床治疗的特点而不盲目求新。

下面我们分别从农药、中药、兽药等方面简单介绍一下药物新剂型的研究。

1、农药

国内农药多以传统乳油和可湿性粉剂为主，乳油、可湿性粉剂等传统剂型在上个世纪的农药加工中起到不可磨灭的作用，不能否认其功劳。亟须向水乳剂、悬浮剂、微乳剂等环保剂型方向发展。1.1.1缓控释制剂

近年来，农药缓控释制剂的研究也逐渐受到人们的重视。农药缓控释制剂可以分为物理缓控释制剂和化学缓控释制剂2种。前者是指将活性物质“溶解”在聚合物中或用其他物理方法使之与聚合物混成一体，可分为微囊、包结化合物、多层制品、空心纤维及吸附体、均一体(发泡体、固溶体、分散体等)；而后者是指将活性物质与聚合物通过形成该活性物质的聚合体，可分为自身缩聚体、直接结合体和架桥结合体”[2]。

在这些农药缓控释制剂中，目前研究最多的是微囊(microcapsules)。这是一种以高分子材料作为囊壁或囊膜，将农药作为囊心包裹起来而形成的具有半透膜的微型胶囊，主要以悬浮液的形式存在，可采用物理法f如相分离法、溶剂蒸发法等)和化学法f 1

如原位聚合法、界面聚合法等)制备。其中相分离法使用的设备简单，是制备农药微囊的主要工艺之一。1黏附性微囊

三木公司开发了一种黏附性农药微囊[3]，将生物活性成分(如拟除虫菊酯和信息素)包裹于含有黏附剂(丙烯酸酯聚合物)的囊膜材料中。微囊可以黏附在目标基底上，从而降低了药物受环境因素(如刮风、下雨等)或人为因素(如触碰等)影响而漂移的可能性。

1．2 pH敏感型微囊

巴斯夫公司开发了一种DH敏感型农药微囊[4]，采用溶剂挥发法将药物包裹于含有游离羧基的囊膜材料中。这种微囊在pH值I．0～5．5的水溶液中可保持稳定不降解，施药后接触至1]pH值大于5．5的土壤便开始释药，比普通微囊释药更快更完全。1．3温控敏感型微囊

农药微囊等缓控释制剂具有许多其他制剂所不具有的优点”[5]：它可以降低因阳光、空气、水和微生物等环境因素所导致的农药降解和漂移，减少释放到环境中的农药量；改变药物的释放性能，延长药效期并减少施药量和施药次数；降低农药对作物、动物以及接触者的毒性，提高用药的安全性；减少溶剂用最、掩盖农药的不良气味等。因此，农药缓控释制剂的开发已逐渐受到人们的重视。泡腾片

农药泡腾片则是近几年针对水稻田有水的特定环境提出的，使用时可直接将药片投入水稻田或制成混悬剂。农药泡腾片的制备方法可以是酸和碱分别制粒，混合后加入润滑剂压片，如甲霜灵泡腾片(metalaxyl)“埘；也可采用直接压片的方法制备，如杜邦公司的黄酰脲类除草剂农药泡腾片””，其选用的是无水金属过硼酸盐(如NaBO，)作为泡腾剂来替代酸碱反应物。水乳剂(emulsion，oiIin water)农药中的水乳剂便是一种水包油型乳剂，以水为介质代替乳油中的有机溶剂，具有经皮毒性低，环境污染小，生产、包装、贮运成本低等优点[6]，是一种新型的水基型农药制剂。

水乳剂是一种热力学不稳定体系，长时间贮存可能出现分层、絮凝、奥式熟化等现象，需要一定的能量障碍来阻止乳滴合并。制备时通常采用的方法是加入乳化剂，通过降低乳滴的表面张力、形成电荷屏障或空间屏障来稳定体系。

4微乳剂(microemulsionsl 微乳剂是一种由水、油及两亲性物质组成、外观呈透明或半透明、热力学稳定的胶体分散体系，具有增大难溶性药物的溶解性、提高药物的稳定性、增加药物的生物利用度、控制药物的释放、掩盖不良气味、提高药物分布的均匀度等优点。农药微乳剂也是近年来的一个研究热点，国内外都已有相关产品上市，如海南正业中农高科股份有限公司的45％吡虫啉微乳剂(imidacloprid)、博爱惠丰生化农药有限公司的3％甲维盐微乳剂(methylamino abamectinbenzoate)、陶氏益农公司的Bastion T除草剂(fluroxypyr-methyl heptyl ester and mecoprop-P1等。

混悬剂，悬浮剂(suspensions)

混悬剂依药中称悬浮剂)是指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相液体制剂，可用分散法和凝聚法来制备。农药悬浮剂主要通过分散法制备，将不溶或微溶于水的同体农药研磨粉碎后，借助表面活性剂及其他助剂的作用使之均匀分散于水中得到。表面活性剂作为分散剂，在研磨的过程中吸附到刚形成的颗粒表面，通过形成双分子层或静电斥力来增加悬浮剂的稳定性，从而有助于颗粒在水溶液中的分散并防止颗粒聚集。纳米混悬剂(nanosuspensions)是近年来出现的一种新型医药制剂，具有生物利用度高、载药量大、稳定性好、有机溶剂用量少等优点[7-8]，特别适合大剂量、难溶性药物的给药。纳米混悬剂的研究始于20世纪90年代，Roland等首先报道了用微流化法制备吲哚美辛纳米混悬剂(indometacin)[9]；目前已有不少产品面市，如惠氏公司的两罗莫司、默克公司的阿瑞吡坦等。在农药制剂领域，陶氏益农公司首先提出了使用纳米尺寸的水溶液 2

来增加农药的生物利用度嶂”，但目前暂无相关产品上市。纳米混悬剂(悬浮剂)的制备方法有2类，一类是将大颗粒固体药物分散到纳米尺寸(Top．down)，如介质研磨法、高压均质法、超声法等；另外一类是将药物分子聚集形成纳米尺寸颗粒(Bottom．Up or Solution—based)，如超临界流体萃取法、喷雾干燥法、控制沉淀法等[10]。

可湿性粉剂占所有杀菌剂产品的一半，对可湿性粉剂的升级改造．以悬浮剂等水基化剂型和水分散粒剂为主。悬浮剂经由湿法研磨，使得原药颗粒更小，药效更佳；以水为基质，在加工和应用过程中对农药操作者安全。水分散粒剂是在可湿性粉剂中加人适当的增粘剂和崩解剂，经挤压造粒，干燥后得到产品，使用方便。除草剂剂型改造应提高含量，向微乳荆和水乳剂发展草甘膦和百草枯以水剂为主，而且含量相对较低．建议加强高含量水剂和可溶性粒剂的推广和登记。而精喹禾灵的加工剂型，当前以乳油为主，对其改造应以微乳剂和水乳剂为主。1.3 趋势

由于吸入性危害物质的标准提高而使芳香族溶剂用量减少。从而导致乳化浓缩剂将使用“绿色”溶剂，或者可能导致市场转向无溶剂和溶剂用量少的剂型，如：水分散粒剂，悬浮剂，水乳剂和油分散剂。．尽管乳化浓缩剂和可湿性粉剂仍然占全球销量的一半以上，但他认为整体的趋势是粉剂和溶剂剂型将被逐渐淘汰。2中药剂型研发基本状况在2001~2002年研发的200个中药新药中,剂型相对集中,硬胶囊、颗粒和常规片剂占总数的6412%,注射剂占916%,滴丸为517%,其他剂型有软膏、软胶囊、缓释胶囊、栓剂、灌肠液、橡胶膏、咀嚼片、分散片、泡腾片、喷雾剂、膜剂、凝胶剂等,传统的膏丹丸散已很少见[11]。2.1.1软胶囊与滴丸

软胶囊与滴丸发展迅速。适合用于浸膏、脂溶性成分和水溶性成分,填充容量可调范围较大。如大蒜和王浆等中药组成复方大蒜软胶囊,有显著的降血脂作用、防止血栓形成、抗疲劳及抗衰老作用,同时掩盖了大蒜的不良气味。[12]以固体分散技术为基础的滴丸剂型,具有服用量少,崩解和溶出

迅速等特点,对于提取量较小、脂溶性较强的中药是很好的剂型。复方丹参滴丸中由于减少了冰片用量,减少了胃肠刺激作用,提高了药物的生物利用度。[13]

2.1.2近年来口服的中药缓释、控释制剂成为研发关注的方向之一,单味中药有效部位的缓控释研究报道较多,如雷公藤缓释片,所含乙酸乙酯提取物与普通片每日剂量相同,但生物利用度提高,毒副作用减轻。[14]研究表明,中药分散片的崩解行为与提取物的性质有关。以大黄提取物作为模型药物的分散片,除MCC外,多种崩解剂之间的崩解性能差异较小,抗张强度适宜,崩解时间大多在3 min以内,说明大黄提取物的压缩成型性较好。而用栀子提取物时,由于其粘性较大,抗张强度大,阻碍了崩解,各种崩解剂均不能满足要求[15]。

膜剂由于体积小,重量轻,携带方便,可用于口服及口腔、皮肤及妇科等多种途径,研制的复方口腔溃疡缓释贴膜(黄柏、细辛等)延长了在口腔的释药时间,同样用于口腔溃疡治疗的复方养阴生肌双层膜[16],中药提取物分别是混合于不同双层膜中,底层(缓释层)以PVA(聚乙烯醇类)为成膜材料,溶化慢,具长效作用;面层(速释层)以白芨胶为成膜材料,溶化快,具速效作用。

巴布剂在各种软组织疼痛、神经疼痛、关节炎等骨疾病疼痛、癌症疼痛等的治疗上有很好效果。与传统的中药硬膏剂相比,巴布剂能承载较大量的溶解性质不同的药物,持久地释放药物,由于高分子材料的亲水性,使用舒适。[17]

2.1.3国内对中药透皮吸收给药发挥全身作用有浓厚的兴趣。现代研究表明,一些活血化瘀和芳香开窍类中药,如当归、乳香、没药、丹参、红花、川芎、血竭、冰片等,都能提高皮肤细胞的通透性,剌激皮肤腺体开口增大,改善微循环及机体血流动力学。经皮吸收为一些口服吸收差、注射消除快的中药提供了新的途径,如葛根素,在引入磷脂复合物后使其脂溶性增加,透皮迅速[18]。

2.1.4微囊、微球与脂质体

靶向给药是国内外的开发热点,国内有研究报道将散结化瘀冲剂的浸膏与5-氟脲嘧啶混合制备成磁性微球。去甲斑蝥素以片剂和注射剂用于临床,吸收迅速,但毒性大,将其制备成白蛋白

微球或微囊,或在注射剂中加入高分子材料波洛沙姆407,减轻了常规注射液出现的明显的肝肾病理变化。采用抗癌大鼠单克隆抗体3A5与该药偶联,无论肿瘤局部给药或静脉给药,都显著提高了对肿瘤的抑制作用[19]。

2.1.5气雾剂与栓剂

气雾剂具有奏效快,使用方便等特点。外用可避免对创面的刺激性,吸入时则可减少胃肠道副作用,用于心绞痛、哮喘等中、急症的治疗,改变了中药制剂只能治疗慢性疾病的传统观点。复方烧伤喷雾剂具有消炎止痛、收敛、结痂保痂作用,临床治疗不同程度烧伤患者240例[20],治愈率为95%,平均愈合时间为16 d。栓剂不仅可起到局部治疗作用,栓剂也可通过直肠吸收起到全身治疗作用。

2.2中药新剂型研究的技术支持

近年来有许多新技术与新工艺在中药制剂的研发和生产中得到了应用,如超细碎(采用研细磨粉冲服的方法,更能达到减少用量,提高疗效的目的。中药的细胞级超微粉碎后其混合均质化也会提高。中药一般含水率均为6%以上,且有的又含有一定油性及挥发性成分,在进行细胞级微粉碎的过程中,通过高强度剪切力使其均匀混合,可达到液相混合及乳化的效果。经过均质的复方中药,其油性及挥发性成分可以在进入胃中很快即分散均匀,因药物均质的作用在小肠中会均匀地同其他水溶性成分同步吸收。但是微粉化可能也带来有效成分及效果的差异,例如,蒲公英的微粉与一般细粉的薄层图谱不一致,多出了两个成分[21]。另外,由于中药微粉的表面积增大,吸附力增强,容易凝聚,必须注意其表面改性的工作以及生产设备及生产流程的改造。)、超临界萃取(超临界流体技术用于超细微粒的制备是近几年来的新的应用发展。超临界微粒制备技术有多种方法,其中最有前景的是RESS法(超临界

溶液快速膨胀法)和GAS(超临界流体抗溶剂法)。RESS法利用溶质的溶解度随SCF密度的变化而变化的关系通过微孔快速膨胀到低压低温的气体状态,在极短时间内产生很大的压降,形成过饱和状态析出。而GAS法则是利用溶质的某种溶剂的溶液与SCF混合并互溶时,溶质溶解度大大下降而析出。)、超滤(基于筛分机理的超滤技术在中药有效部位和有效成分的提取分离中具有显著的优势,其高效节能和环保的特点使之在中药制剂中得到越来越多的应用。与传统方法相比,超滤去杂效果好,生产周期短,可除菌和除热原以及部分色素,例如用超滤法提取麻黄碱,一次处理可以得到98%麻黄碱,色素提取率达9617%。[22])、超声萃取()超声技术在植物药的提取中,受到了越来越多的重视。超声波是一种弱性机械振动波,对介质产生独特的机械作用和空化作用,产生并传递强大的能量,利于溶剂渗透进入植物组织,并使组织内部温度瞬时升高,细胞破裂,有效成分迅速扩散。国外对曼陀罗、萝芙木、吐根、金鸡纳等药用植物均进行了超声提取研究,我国对甙类成分等多种药材的提取也有应用。研究结果表明超声技术缩短提取时间,提高提取率[23]。、微波萃取、大孔树脂分离技术、包合技术、固体分散技术、冷冻干燥技术等,其中有些已经得到了规模化的推广应用,而有些则尚需要进一步地向规模化、生产化转移。在药效学基础上采用这些技术可以尽最大可能地提取分离出中药材中的各种成分,为新剂型的研发创造有利的条件。2.3趋势

随着世界医药模式的转变和人类回归自然(潮流的兴起,理想的中药剂型应该是具有稳定明确的成分指标以及可重复的药理和临床效用数据的?标准化制剂。建立客观的质量检测指标,使制剂生产研究与国际研发工作接轨,这是今后中药新制剂研究的重心。综上所述,随着材料学、分子生物学及制剂技术的发展,中药缓释给药系统、控释给药系统、靶向给药系统制剂已经发展成为中药药剂学的一个新亮点,随着生物药剂 4

学、药物动力学、体内药代学的研究深入,中药新剂型的研究将得到更快的发展。3兽药新剂型

3.1.1缓、控释制剂缓释、控释制剂是一种在预定时间内,将药物浓度长时间维持在有效浓度范围内的剂型。国外早在1978年就开始了控制释放药物系统的研究,而我国直到二十世纪90年代才开始进行缓、控释兽药制剂研究。目前兽用缓释、控释制剂主要用于治疗和预防畜禽寄生虫病和促进动物生长。Grainger等[24]研究了莫能菌素缓释制剂对奶牛产奶量的影响,结果表明莫能菌素缓释制剂延长了药物作用时间,因而增加了牛奶中乳脂和乳蛋白。1982年辉瑞公司生产的瘤胃巨丸剂上市,它是甲噻嘧啶缓释药丸[25]。该制剂可持续释药90 d,主要用于驱除胃肠道线虫,防治寄生虫性肠炎。3.1.2经皮给药制剂经皮给药制剂也称透皮给药系统,是指用物理或化学方法使药物由皮肤吸收进入血液循环,达到体内长时间有效血液浓度和治疗作用的药物制剂。自从20世纪70年代美国首先提出透皮控释治疗方案以来,透皮给药系统得到了飞速发展,并在不断完善。与其它传统剂型相比,透皮制剂可以避免口服给药发生的肝脏首过效应及胃肠中的灭活,提高了生物利用度;维持恒定的血药浓度,延长药物作用时间,减少给药次数,延长给药间隔;给药方法简单。由于这些优点,使得其对于人难于接触的动物较口服、注射的普通剂型更易使用,也可避免注射引起动物疼痛或捉拿动物可能发生的应激反应,非常适合动物使用。透皮制剂在兽医临床上应用主要是抗菌、驱虫以及全身治疗。我国传统中药制备的透皮制剂近年来也在发展,郭庆等[26]将用金银花、蒲公英、大黄等制备成中药透皮制剂对隐性乳房炎奶牛进行试验,结果表明该中药透皮制剂有较好的治疗效果。

3.1.3脂质体制剂脂质体是新型药物载体,是类脂质形成的双分子泡囊。脂质体作为药物的载体,可增强药物的靶向性、控制药物释放,从而可以减少药物剂量,降低毒副作用,提高药物的稳定性。脂质体制剂在兽医上主要应用于寄生虫防治,促进生长,抗菌、抗病毒等方面。陈桂香等[27]采用改良的冷冻融溶法制备氯氰碘柳胺脂质体对绵羊进行驱虫试验,在用药20 d之后虫卵大幅降低,显示出对肝片吸虫良好的驱虫效果。

3.1.4微囊制剂微囊技术是指利用天然的或人工合成的高分子材料作为成膜材料,将固体、液体或气体包裹成半透性或封闭性的微小囊状物的技术。由于囊膜的存在,微囊技术与普通包膜技术相比,具有独特优点:提高药物的稳定性;掩盖药物的特殊味道,提高顺应性;减少药物刺激,降低不良反应;具有靶向性和缓释、控释作用;将液态药物固态化。微囊制剂在动物医学领域主要用于抗寄生虫、抗菌抗病毒、兽用疫苗以及饲养方面。陈汉忠等[28]研制了微囊型鸡球虫疫苗并对其免疫效果进行研究。结果表明,微囊剂不仅治疗效果比水剂好,而且使用方便。

3.1.5纳米混悬剂混悬剂指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的非均相分散体系。根据纳米混悬剂的特性,其在各种给药途径中都体现出独特的优势:释放药物缓慢,药效持续时间长;避免了药物的水解和降解,提高药物的稳定性;载药量高,副作用小的特点;溶出较快,有利于吸收;提高制剂的稳定性和使用时的通针性。张建军等[29]研究了头孢泊肟酯喷雾干燥纳米混悬剂在大鼠体内的生物利用度。结果发现,与市售干混悬剂相比,头孢泊肟酯喷雾干燥纳米混悬剂相对生物利用度为200%。

3.1.6亚微乳制剂亚微乳是指粒径介于100~500nm之间的乳剂,具有较好的生物相容性,可以实现工业化生产,储存时稳定,是一种较理想的药物载体。亚微乳作为一种新型制剂,具有提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低药物毒副作用、具有缓释、控释和靶向性的作用。赵永星等[30]等用高压匀质法制备了注射用伊维菌素亚微乳,并对其稳定性进行了研究。测得粒径、多分散系数和Zeta电位分别为(174.9?8.7)nm、(0.174?0.021)和(-30.9?1.06)mV,加速试 5

验后外观、pH、药物含量也符合要求,制剂稳定性好,且局部刺激比传统注射液轻。3.2新剂型研究的技术支持

3.2.1固体分散技术

固体分散技术是指将药物以分子、胶态、微晶或无定形状态,分散在载体物质中形成的药物-载体的固体分散体系的技术。载体可以是水溶性材料、难溶性材料或肠溶性材料。采用水溶性材料制备的固体分散体可以提高难溶性药物的溶出速率,改善释药,提高生物利用度。难溶性材料制备的固体分散体可使药物缓释,而肠溶性材料制备的固体分散体可使药物达到过胃留肠释药的作用,避免了胃中不稳定药物的降解。

3.2.2包合技术包合物技术是指将小分子包藏于另一种大分子内形成包合物的技术。包合技术可以增加药物的溶解度和稳定性,提高药物的生物利用度从而降低毒副作用;将液体药物粉末化;掩盖药物不良气味。在兽药领域中,以B-环糊精包合技术较为常见。李荣誉等[31]用共沉淀法制备了布洛芬-B-环糊精包合物,结果表明溶解度是布洛芬原药的9.35倍。

3.2.3乳化技术乳剂是指两种互不相溶的液体经乳化制成粒径在0.1~100 Lm范围内的非均匀分散体系。乳剂具有缓释、控释、增加溶解度、提高药物利用度、保护药物、降低药物毒副作用等。药物通过乳化技术加工成乳剂,可使药物在作用特点上发生很大有利的变化。因而乳化技术以其独特的优点而被兽药制剂重视和应用。凌春生等[32]制备了氟苯尼考自微乳制剂,通过测试该制剂具有较好的溶出度。3.3趋势

国内大多数企业生产的兽用制剂只是粉剂、散剂以及预混剂等常规剂型(占兽药制剂总量的2/3),更加新颖、更加合理化的给药技术制备的控释剂、缓释剂、透皮吸收剂和靶向制剂等新制剂产品很少。因此研制兽药新剂型与应用制剂新技术是我国兽药未来发展的主要方向。

今年来美国FDA批准了新剂型如

1、环索奈德鼻喷雾剂（阿尔塔那制药公司）用于治疗12岁及其以上季节性和常年性过敏性鼻炎患者的鼻症状。鼻腔给药与肾上腺皮质激素类药被认为是治疗过敏性鼻炎的黄金标准，通过减少造成鼻症状主要因素的炎症发挥作用。

2、奈德凝胶用于治疗轻至中度特应性皮炎。地奈德是一低强度肾上腺皮质激素类药，采用水凝胶基质制成的制剂，此专利制剂不含会刺激或干燥特应性皮炎患者皮肤的醇、芳香剂或表面活性剂。

3、非再吸收注射植入剂（阿特斯医药公司）用于修整称作鼻唇皱襞(笑纹)的面部皱纹。本品是首个和迄今唯一的非再吸收美容注射型植入剂，是精滤微球混悬于含纯化牛胶原载体凝胶中。严格控制微球大小以确保产品质量的一致性和安全性。此微球直径为30～50tzm,肉眼勉强可见。与目前市售完全可被人体代谢的皮肤填充剂不同，代表了新一类供持久修整皱纹永久性支撑结构非再吸收性皮肤填充剂中的第一个产品。

4、库内儿茶素软膏雷德利）用于治疗外生殖器和肛周疣，软膏内的活性成分是从绿茶提取的儿茶素精制混合物库内儿茶素，可有效地治疗一些人乳头瘤病毒(HPV)株感染的外生殖和肛周疣。5防晒剂(奥里尔)用于预防晒伤和防止中波紫外线(UVB)和长波紫外线(UVA)对皮肤的损伤，防晒系数(SPF)为l5。6克林霉素，维A酸凝胶(药物科学)用于治疗痤疮。是首个和迄今唯一获准上市一日1次治疗l2岁及其以上患者痤疮的复方磷酸克林霉素／维A酸凝胶。7索勒斯他注射凝胶治疗大便失禁较其它注射制剂更易使用，以手指压力容易注射凝胶。[33]

4、展望

药物新剂型的研发是其充分发挥疗效的基础和保证。应注重开发和改进新型药物辅料,尤其是一些新型无毒的生物降解高分子材料。同时,我国应大力发展中草药原料药及复方制剂;重视与新剂型相应的新工艺和新技术,尽量降低新剂型的生产成本,研制适合工厂化的工艺。由于我国在新剂型研发方面起步较晚,所以潜力巨大。

随着高分子化学、免疫学、医学、生物学等学科以及材料和机械工业的发展来促进药剂学的快速发展，现代药物制剂技术已摆脱 6

了药剂学常规制备技术的束缚并取得了显究领域中的强大生命力。有理由相信，现代著的进展，特别在药物载体制备技术方面获药剂学新技术的不断出现，高效率、自动化、得了飞速发展，揭示了交叉学科在药剂学研智能化的药物传递系统将层出不穷。

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第三篇：去甲斑蝥素的药物剂型研究

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去甲斑蝥素的药物剂型研究

去甲斑蝥素的药物剂型研究

【摘要】为使去甲斑蝥素更好地发挥临床疗效，可将去甲斑蝥素制备成新剂型，利用新剂型靶向性的特性，充分发挥去甲斑蝥素的抗肿瘤活性并降低其毒副作用。对去甲斑蝥素在药物剂型方面的研究现状进行综述。

【关键词】去甲斑蝥素，药物剂型

斑蝥为鞘翅目芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥虫体，是我国首先发现的具有抗癌作用的药物，斑蝥素（cantharidin，CTD）是斑蝥抗癌的主要有效成分。去甲斑蝥素（norcantharidin，NCTD）是首先由我国人工合成的去除斑蝥素两个甲基而得到的衍生物，是一种新型低毒的抗癌药物。与斑蝥素相比，明显减轻了对泌尿系统的刺激作用，并增强了抗癌效果，同时能升高白细胞数、调节免疫，而无骨髓抑制作用，因而日益受到重视。目前NCTD及其钠盐在临床上主要用于治疗肝癌、食管癌、胃癌和贲门癌等多种癌症，特别是治疗原发性肝癌的理想药物。斑蝥素和去甲斑蝥素的化学结构式见图1。

去甲斑蝥素的抗癌机制比较明确，成为许多药学工作者研究的热点。据文献报道，去甲斑蝥素在临床上主要用于肝癌的治疗，也有治疗食管癌、乙型肝炎、尖锐湿疣的病例报道。

本文将对去甲斑蝥素在药物剂型方面的研究现状进行综述。

目前，去甲斑蝥素主要以片剂和注射剂应用于临床。去甲斑蝥素虽然明显减轻了斑蝥素的毒性，但并未消除，因而对其最大使用剂量有严格限制。为使去甲斑蝥素更好地发挥临床疗效，可将去甲斑蝥素制备成新剂型，利用新剂型靶向性的特性，充分发挥去甲斑蝥素的抗肿瘤活性并降低其毒副作用。

1、口服制剂。

应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成去甲斑蝥素滴丸和装量准确、生物利用度高、稳定性好的去甲斑蝥素软胶囊克服了片剂崩解时间长、溶出度和溶出速率低、辅料用量大等缺陷，同时因其生

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产工艺简单、成本低廉，具有很好的前景。

2、缓释剂。

动物试验证实，NCTD-泊洛沙姆407缓释制剂肝脏内局部注射，能够通过延缓NCTD的释放速度，增加其与肿瘤细胞直接作用的时间等途径而降低毒性，提高疗效。因此，认为肝肿瘤内注射缓释制剂安全、可行。

3、微囊化制剂。

袁敏等研究了去甲斑蝥素明胶微球肝节段性栓塞术后肝脏的病理变化过程及此过程中肝肾功能的改变，结果发现直径为200μm的NCTD明胶微球是一种有效的新型动脉栓塞剂。徐连敏等采用凝聚法制备了去甲斑蝥素微囊，以包封率、微囊强度为指标，设立总的评估指数，选用L9（34）表进行正交实验优化制备工艺，本法工艺简便、稳定，具有应用前景。匡长春等利用离子交联法制备去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒后，经小鼠尾静脉给药，发现NCDT在肝、脾的靶向指数大于1，而在其他器官靶向指数小于1，说明去甲斑蝥素纳米粒可通过网状内皮系统吞噬作用实现肝脏被动靶向，能够提高药物疗效，降低全身毒副作用。

4、微乳。

研究发现在同剂量条件下，NCTD微乳可在体内较长时间保持较高浓度，在肝、肾中的靶向指数分别为0.43和0.12，表明去甲斑蝥素微乳较去甲斑蝥素注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间。

5、脂质体。

脂质体是一种定向药物载体，具有靶向性、长效性，能降低药物毒性、提高被包封药物的稳定性，对治疗恶性肿瘤的靶向给药具有很大的潜力。王登之等开发研制了去甲斑蝥素脂质体，药物剂量减少至常规剂量的1/3，毒性降低了50%，肾毒性可显著的降低。

6、抗体偶联物。

抗人肝癌大鼠单克隆抗体3A5与去甲斑蝥素的偶联物对裸鼠移植人肝癌BEL-7402细胞具有比去甲斑蝥素更强的细胞毒性，静脉给药时，去甲斑蝥素和偶联物对肿瘤的抑制率分别为15%和63%，瘤结

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周围给药时，两者的抑制率分别为47%和78%，提示单抗与去甲斑蝥素的偶联物在肿瘤的导向治疗中有较好的疗效。

参考文献：

[1]南昌弘益科技有限公司.去甲斑蝥素滴丸及其制备方法.[2]沈阳药科大学.去甲斑蝥素软胶囊及其制备方法.[3]凌昌全，陈坚，陈哲.去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释剂瘤内注射治疗肝癌的临床研究[J].第二军医大学学报，2000，21（11）：1074-1076.[4]袁敏，田建明，苏国强.去甲斑蝥素明胶微球肝节段性栓塞的犬实验研究[J].中国中西医结合影像学杂志，2003，1（1）：13-16.[5]徐连敏，陈改清.正交设计优化去甲斑蝥素微囊的制备工艺[J].中国医院药学杂志，2005，25（3）：234-236.[6]匡长春，何文，罗顺德.去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒在小鼠体内分布及肝靶向作用[J].中国医院药学杂志，2005，25（6）：527-530.[7]张莉，向东，洪诤.去甲斑蝥素肝靶向微乳的研究[J].药学学报，2004，39（8）：650-655.[8]王登之.治疗恶性肿瘤的去甲斑蝥素脂质体及其制备方法.[9]梁福佑，张胜华，潘颖.去甲斑蝥素用于单克隆抗体为载体的肿瘤导向治疗实验研究[J].首都医科大学学报，1999，20（1）：5-8.------------最新【精品】范文

第四篇：刘渡舟当归四逆汤讲稿

刘渡舟当归四逆汤讲稿

手足厥寒，脉细欲绝者，当归四逆汤主之。（365）当归四逆汤方：

当归三两

桂枝三两

芍药三两

细辛三两

大枣二十五个

通草二两

甘草二两，炙

上七味，以水八升，煮取三升，去滓，温服一升，日三服。这条论述了血虚寒厥的当归四逆汤的方证。

手足厥寒是证候，如果脉微欲绝属于阳虚，用通脉四逆汤、通脉四逆汤加葱白都可以，是四逆汤证。因为微为阳微，微脉主于阳气微。脉细欲绝者，“细脉萦萦血气衰”，就像摸着一个细线，甚至就像蜘蛛丝。细主血虚、阴虚，和脉微主于阳虚就不一样，所以这种手足厥寒属于血虚。血虚脉细，同时受风寒之邪，经脉血虚受寒，阴阳气不相顺接而出现寒厥，叫血虚寒厥。

“当归四逆汤主之”。四逆汤主手足厥逆，冠以当归是与四逆汤相区别，这个方子不但以附子扶阳，而且用当归补血。“脉细欲绝者，当归四逆汤主之”，把关键的问题点出来了，脉细、手足厥寒用当归四逆汤治疗。方中有当归、桂枝、芍药、细辛、大枣、甘草、通草，实际上这个方子就是桂枝汤去了生姜，加上了当归、细辛、通草组成的，一共七味药。

“细脉萦萦血气衰，诸虚劳损七情乖。”当归辛温而润，还有点儿甜味，是补血药，当归、芍药补血，也体现桂枝汤加当归的意思，加当归以补血通脉。肝脉血虚受寒，寒滞肝脉，所以必须加桂枝、细辛、通草通阳以散寒，与当归、芍药相配还有调和营卫、调和气血的作用。这个方子大枣用得最多，用二十五枚，赵本作十二枚；细辛祛寒止疼，能治骨节疼，能开痹气。脉细欲绝，所以用细辛以祛其寒邪，同时又怕它伤血，所以多用大枣补津液，补脾胃，使细辛不会发生流弊。当归四逆就治手足厥寒脉细欲绝的吗？现代医学称为雷诺病，女性多见，就是手指头特凉，颜色变青了，有的还变紫色，特难受，到夏天还带大手套。这个病不好治，当归四逆汤是有效的，至少能减轻症状。还有冻疮病，在暴露部位紫色发青，又痒又破，当归四逆汤的疗效就很好。一方面吃药，一方面药渣子就趁热敷在外面。当归四逆汤也可以治疗年轻妇女月经期的时候感受风寒。

我在余家庄，看过一个妇女小肚子疼得很严重，怎么得的？就是劳动的时候，出了一身汗，解个小便，正赶上例假的时候，风也大，她就觉得小肚子冰凉冰凉的，肚子疼，腰也疼，什么小茴香、益母草吃了以后好一点儿，不解决问题，脉细还有点儿弦。我就给她当归四逆汤，你可不要轻看，这里面有细辛，细辛通经活络止疼的效果是很好的，她吃了几付就好了。

下部受寒和肝脉有关，女性小肚子疼痛，男性小肚子疼痛或疝气牵扯睾丸的，这个方子都管用，因为它既能补血，又能温通经络。当归四逆汤还治头疼，因为厥阴肝经和督脉会于巅顶，血虚有寒也会头疼，尤其连着眼睛目眶都疼，脉弦而细，舌质淡。还治痹证，血虚有寒的关节疼痛、全身疼痛，当归四逆汤效果是很好的。

第五篇：四小研究总结

“四小研究”活动总结

由县教育局教研室首创组织开展的“同读共写”、“六格四栏式教案”、“四小研究”活动，旨在提升教师业务能力和教育科研水平，促进教师专业化发展，推动课堂改革，提高教育教学质量。一年来随着活动的深入开展，“同读共写”、“六格四栏式教案”、“四小研究”以它贴近教师教学实际的亲和力和灵活的形式，走进学校，走进教师，并越来越受到学校和教师的欢迎，有力地带动了学校校本教研活动的开展。其中特别是“四小研究”，从教师的日常教学入手，从小现象中发现小问题，从小问题中开发小策略，小策略中蕴含小故事，以它“草根式”的教研方式，显现出旺盛的生命力，在教师中引起了强烈的反响，掀起了教研热潮，取得了丰硕的成果。现将一年来该项活动的开展情况总结如下：

一、提高认识 加强领导

县教研室要求开展“四小研究”活动后，为了使教师更好更快地接受这一新的教研方式，首先，召开校委会、小学校长和教研组长会议，研究探讨本单位“四小”活动的相关工作，其次各校召开全体任课教师会，全面传达学习教研室“四小”活动方案，安排部署工作，激发教师参与该项活动的热情。

加强领导，建立组织。成立了以业务校长为组长的“四小”活动领导小组，各教研组长和骨干教师为成员，明确责任，主攻推行“四小”研究，切实提高研究效果。结合我校实际，根据教

研室的要求，制定了《xx小学“四小”活动实施方案》、《xx小学“四小”活动制度》，保证活动有效开展。

二、采取得力措施 扎实推进活动开展

1、高标准做好准备工作，为教师开展“四小”活动创造良好条件。首先，印制了20本“四小”研究专用本，达到人手一本。专用本内容设置小现象、小问题、小策略、小故事四个栏目。教师可以根据栏目填写，使用比较方便。其次，为了提高教师理论认识水平和撰写水平，学校图书室对教师全面开放。

2、采取三种形式，灵活扎实开展“四小”研究

（1）教师个人撰写。教师根据个人在教学中遇到或看到的现象，从中发现问题，思考问题出现的原因，然后根据个人的工作经验制定相应解决问题的策略，最后，以小故事的形式总结为一篇小文章。它是个人教学经验的积累，也是日常工作的一种反思。随着经验的积累，教师也一步一步走向成熟。

（2）以教研组为单位开展“四小”研究。教研组根据教师发现的现象，特别是具有明显学科特点的小现象，发挥教师同伴互助的优势，共同探讨问题的看法、解决的方法，使教师在相互交流中取别人之长补己之短，从而开拓视野，得到业务水平的提高。

（3）加强“四小”研究的督导检查。把“四小”研究作为

教学常规进行管理，教务处每月组织人员检查教师“四小”研究的撰写情况，通报检查情况，表扬工作积极的教师，对存在的问

题好不足，提出批评和建议，强化教师教研习惯的养成。一支热衷教研的教师队伍的形成，必须要有强有力的组织保证。

三、认真做好阶段性总结

按照活动方案的安排，适时开展总结交流。每学期开展两次“四小”研究专题研讨会，针对任何如何写好“四小”研究和提高研究水平，广泛征求教师的意见和建议，让教师畅谈自己的撰写心得，交流教学经验。

开展“四小”研究评比与展示活动。每学期开展一次教师“四小”研究的评比与展示活动，收齐教师的“四小”专用本后，统一摆放到学校展台上，组织教师进行翻阅评比，不仅可以评出工作优秀的教师，更是一次教师交流学习的机会。最后，把优秀的“四小”研究文章汇集装订成册，成为学校的校本教研教材。

四、“四小”研究的显著成效

“四小”研究开展一年来，首先改变了教师对教研的看法，使教师感到教研并不高不可攀，并不是专家的专利，基层教师一样可以搞教研，再小的研究也是教研活动，发生在我们身边的小事也同样具有研究的价值，教研离我们并不远。激发了教师开展教研的积极性，使学校的教研工作焕发出前所未有的生机活力。

辐射带动了教师业务水平的提高。看到小现象，使教师更加关注工作、关注学生；发现小问题，使教师学会反思自己的工作；小策略的形成，是教师走向成熟的过程；小故事成文，是教师理论水平和写作水平的提高。一年来，“四小”活动的开展，深感

我校教师的业务水平有了很大的提高，教师共发表或获奖论文10多篇。在听评课、教研组活动中也明显表现出理论水平的提高。