30、复方烟酸缓释片临床研究者手册

第一篇：30、复方烟酸缓释片临床研究者手册

临床研究者手册

一、药物简介

Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets为美国Kos Pharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。于2001年12月17日首先在FDA获得批准。商品名为AdvicorTM，上市剂型为复方缓释片500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。尚未见在中国生产或进口。

该药为国外开发上市的第一个复方降脂药物，由洛伐他汀和缓释烟酸组成。从其国外已有的临床试验结果来看，其降脂效果非常好，优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。

根据我国现行《药品注册管理办法》（试行）的有关规定属化学药品第三类。

本品是一种联合治疗药物，不适合于初始治疗。服用降脂药物应考虑多种因素干扰特别是高脂血症引起的动脉粥氧硬化。初始治疗一般用单种药物伴随控制高脂肪、高胆固醇饮食和其它不适当的无药理学措施。

本品适用于原发性高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常（Frederickson Ⅱa和Ⅱb型）。

〃洛伐他汀治疗后病人附加烟酸治疗能进一步降低TG和升高HDL。〃烟酸治疗后病人附加洛伐他汀治疗能进一步降低LDL。

通常缓释烟酸的开始推荐剂量是每天500mg。为了减少副作用的范围和程度，缓释烟酸剂量应逐步增加但每4周一般不超过500mg，直到每天最大剂量为2000mg。病人在已经接受了稳定的缓释烟酸剂量后可以直接转换等剂量烟酸的本品。

通常洛伐他汀的开始推荐剂量是20mg每天。剂量调节必须在4周后或更长时间。服用稳定洛伐他汀量的病人的可以同时使用缓释烟酸，并可逐步增加缓释烟酸剂量，在缓释烟酸剂量达到稳定后即可转换成本品。

预先服用阿司匹林（使用本品前30分钟）或其它非甾体类消炎药能减少皮肤红疹的频率和轻重。缓慢增加烟酸剂量和避免空腹服用将会减轻红疹、骚痒和胃肠道刺激。

等剂量的本品能替代等剂量的缓释烟酸，但不能替代其它改进释放的烟酸制剂（恒速释放和定时释放）或速释（结晶的）烟酸制剂。病人以前使用过除

了缓释烟酸的烟酸其它产品，如果开始使用缓释烟酸需按照推荐的缓释烟酸增加方案，随后的剂量将根据病人的个别反应确定。

本品在睡前服用，保持低脂饮食，剂量将根据病人具体反应确定。服用本品时不得掰断、碾碎和咀嚼。本品剂量每4周增加不超过每天500mg（根据缓释烟酸成分）。本品最低剂量为500mg/20mg，最大推荐剂量为每天不超过2000mg/40mg。一旦本品治疗被中断（>7天），重新用药须从本品最低剂量开始。

二、毒理学研究资料

1％烟酸溶液饮水中长期给予小鼠，未发现致癌作用。该小鼠剂量是人剂量（3000mg/天）的6～8倍（按mg/m2计算）。在Ames试验中，烟酸呈阴性。未进行生殖力损害试验。

在21个月的洛伐他汀致癌试验中，给药500mg/kg/天的雌雄小鼠肝细胞腺瘤和腺癌的发生相关率有明显上升，这一剂量的血药浓度相当于推荐摄入洛伐他汀最高剂量的3～4倍（药物暴露量以血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性而定）。在20～100mg/kg/天剂量下未见有肿瘤发生率上升，该剂量相当于人摄入剂量的0.3～2倍。在雌鼠中发现肺部腺瘤的机率明显上升，剂量约是人的4倍。

小鼠胃中非腺体粘膜层起始暴露剂量是人的1～2倍，其乳头状瘤机率上升，腺体粘膜层不受影响。人胃中只有腺体粘膜层。

在大鼠的24个月致癌试验中，肝细胞腺瘤与剂量有明显关系。雄性大鼠药物暴露量（5、30、180mg/kg/天）约是人（80mg/天）的2~7倍。

在其它HMG-CoA还原酶抑制剂作用下，大鼠易患甲状腺瘤。

化学结构与洛伐他汀相近的药物给予小鼠共72周，剂量为25、100和400mg/kg体重。其血药浓度分别是人口服40mg后平均血药浓度的3、15、33倍。肝脏发生率高剂量雌性、中高剂量雄性小鼠中明显高，在雄性中达95％。肝腺瘤在中高剂量雄性及雌性中明显发生。药物作用也使中高剂量雄性和雌性的肺瘤率明显提高。啮齿类动物眼睛腺体瘤样发生率高剂量大鼠明显高于对照。

在微生物诱变试验中未观察到明显得诱变证据，使用的方法为在或不在鼠肝代谢激活的突变沙门氏菌属。此外，体外大鼠肝细胞、V-79乳腺细胞碱液冲洗法、体外CHO细胞液体诱变法或体内小鼠骨髓染色体突变法均为观察到基因损害发生。

药物相关的睾丸萎缩、降低精子发生率、精细胞变形和巨细胞形成，可在20mg/kg/天的犬试验中观察到。同期另外一个药也观察到同样现象。在洛伐他汀大鼠给予洛伐他汀试验中未发现药物对生育能力有影响。然而在相似药物研究中发现，给药25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠给予同样的还原酶抑制剂180mg/kg/天，生精子管圆形变化，这些结果的临床意义不明。

在犬的剂量依赖性实验中（60mg/kg/天），洛伐他汀对视神经系统有损害，这个剂量下的平均血药浓度水平约是人最高推荐剂量的30倍。前庭耳蜗的Wallerian样损伤及视黄醛神经节细胞染色体溶解亦在犬实验中出现，该犬用药180mg/kg/天共14周，该剂量下的平均血药浓度与60mg/kg/天相近。

以周边导管出血和水肿、单核细胞浸润周边血管空间、周边血管肌红蛋白沉积和小血管坏死为特征的中枢神经系统导管损伤在180mg/kg/天的犬实验中出现，该剂量相当于人每天摄入80mg时血药浓度的30倍。

同样的视神经和中枢神经系统损伤在该期其它药物实验中亦出现。犬每天服80mg/kg持续11－28周和每天60mg/kg持续1年都会出现白内障。

三、国外部分临床研究资料

在一项多中心、随机、双盲Ⅱa和Ⅱb型高脂血症病人用药28周的对比研究中，ADVICOR与其组成成分NIASPAN和洛伐他汀进行比较。使用逐步增加剂量设计，病人接受最初剂量为4周.随机开始接受ADVICOR500mg/20mg。4周后一半病人随机接受最大剂量的1000mg/20mg，另一半服用2000mg/mg。单独使用NIASPAN组剂量剂量从500mg到2000mg。单独使用洛伐他汀时12周内用20mg，到16周时增加到40mg。三组病人到28周时终止用药。在这项研究中，ADVICOR呈剂量相关的减少LDL-C、TG和Lp(a)，升高HDL-C（见表2，3，4，5）。研究结果表明LDL-C基线改变百分比（主要功效）显示如下： 1）用药20周ADVICOR剂量增加到2000mg/40mg降低LDL的作用比洛伐他汀40mg要显著（p<0.0001）。

2）ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低LDL-C作用比NIASPAN强（p<0.0001），见表2。

ADVICOR升高HDL-C的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表3）。

另外，ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低TG的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表4）。

降低Lp(a)的功效ADVICOR和NIASPAN相似，均优于洛伐他汀（见表5）。NIASPAN和ADVICOR降低Lp(a)的功效对冠状动脉发生率和死亡率的影响未建立。

ADVICOR长期研究

一项开放、单项研究，814名病人接受长期服用ADVICOR（52周）。16周后病人使用剂量达2000mg/40mg。病人保持最大耐受剂量到52周。550名病人（68％）完成了研究，56％的病人坚持2000mg/40mg的剂量到52周。4周后ADVICOR的脂质变化作用使用最大耐受剂量，并保持剂量。研究结果比较见ADVICOR的双盲研究（见表2～4）。

五、医学伦理要求

本临床试验将遵循赫尔辛基宣言和中国有关新药临床试验研究规范、法规进行。临床试验方案需经研究负责单位医学伦理委员会审批后方可实施。研究者必须向受试者详细介绍有关临床研究的情况，并在试验前签署患者知情同意书。临床试验中如需对原方案进行修改，必须上报医学伦理委员会，经批准后方可实施。

六、临床研究注意事项

1、参加研究人员必须经过统一培训，统一记录方式与判断标准。

2、整个临床试验过程均应在严格的盲态下进行。

3、研究者应按病例报告表填写要求，如实、详细、认真记录CRF中各项内容，以确保病例报告表内容真实、可靠。

4、实验室检查的异常判断标准，以检查单位的正常参考范围为准。

5、临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠性，确保临床试验中各项结论来源于原始数据。

6、设立多中心临床协调委员会，在试验中如出现严重不良事件，承担临床研究的单位必须立即采取措施，保护受试者安全，并在24小时内或不迟于第2个工作日报告申办者。

第二篇：03、复方烟酸缓释片立题目的与依据

复方烟酸缓释片立题目的与依据

一、立题的目的和依据

高脂血症是指血清中胆固醇(TC)、甘油三酸酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL)过高和(或)血清高密度脂蛋白(HDL)过低的一种全身脂代谢异常。

近年来，无论在西方国家还是东方国家，心血管疾病作为严重危害人类健康的一类疾病，发病率和死亡率都呈明显上升态势，据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病。在我国，心脑血管疾病发生率高达8％，死亡率接近总死亡率的50％，平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，而80％以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成。据调查，15-69岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40%。

过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的使用上，先后发明了不少有效的降压药。但是随着医药科学的不断发展，人们认识到高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。高脂血症初期多数没有临床症状，该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高脂血症密切相关。大量研究资料表明，高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高脂血症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。

20多年以来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能够显著降低心血管病发病率、病死率及总死亡率。而近年来，相继开发上市的新型他汀类调脂药物，能够有效的降低血清低密度脂蛋白(LDL-C)血胆固醇，从1994年以来，相继发表了5项具有里程碑意义的大规模临床研究(4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexsCAPS)，其结果都一致证实：应用他汀类降脂药物能明显降低血浆胆固醇(主要是LDL－C)水平，同时能显著降低冠心病人群和非冠心病人群中冠脉事件发生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL－C已成为冠心病防治的重要措施之一。他汀类调血脂药物为一类很有前途的药物, 洛伐他汀化学药品3类

复方烟酸缓释片申报资料3号

(Lovastatin)就是其中之一,已被列为我国国家基本药物，是一种HMG-CoA还原酶抑制剂,它的作用特点:(1)阻止内源性胆固醇的合成。降低血液中低密度、极低密度和中密度脂蛋白(LDL、VLDL、TDL)。(2)能轻度升高高密度脂蛋白(HDL),副作用少而轻。临床上主要用于杂合性家族性高胆固醇血症,严重原发性高胆固醇血症,轻型原发性高胆固醇血症等。烟酸是一种水溶性维生素，在体内转化为烟酰胺后，发挥药理作用，后者是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖无分解的过程。烟酸还可降低辅酶A的利用；通过抑制密度蛋白的合成而影响胆固醇的合成，大剂量尚可降低血清胆固醇及甘油三酯的浓度，且有周围血管扩张作用。

Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets为国外开发上市的第一个复方降脂药物，由洛伐他汀和缓释烟酸组成。从其国外已有的临床试验结果来看，其降脂效果非常好，优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。

二、国内外有关该品开发上市销售现状

Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets为美国Kos Pharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。于2001年12月17日首先在FDA获得批准。商品名为AdvicorTM，上市剂型为烟酸/洛伐他汀片剂500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。尚未见在中国生产或进口。

三、国内外有关该品研究状况

1、药理毒理学研究

因为烟酸和洛伐他汀的各自的作用，本品能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C。1％烟酸溶液饮水中长期给予小鼠，未发现致癌作用。该小鼠剂量是人剂量（3000mg/天）的6～8倍（按mg/m2计算）。在Ames试验中，烟酸呈阴性。未进行生殖力损害试验。

在21个月的洛伐他汀致癌试验中，给药500mg/kg/天的雌雄小鼠肝细胞腺瘤和腺癌的发生相关率有明显上升，这一剂量的血药浓度相当于推荐摄入洛伐他汀最高剂量的3～4倍（药物暴露量以血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性而定）。在20～100mg/kg/天剂量下未见有肿瘤发生率上升，该剂量相当于人摄入剂量的0.3～2倍。在雌鼠中发现肺部腺瘤的机率明显上升，剂量约是人的4倍。

小鼠胃中非腺体粘膜层起始暴露剂量是人的1～2倍，其乳头状瘤机率上升，腺体粘膜层不受影响。人胃中只有腺体粘膜层。化学药品3类

复方烟酸缓释片申报资料3号

在大鼠的24个月致癌试验中，肝细胞腺瘤与剂量有明显关系。雄性大鼠药物暴露量（5、30、180mg/kg/天）约是人（80mg/天）的2~7倍。

在其它HMG-CoA还原酶抑制剂作用下，大鼠易患甲状腺瘤。

化学结构与洛伐他汀相近的药物给予小鼠共72周，剂量为25、100和400mg/kg体重。其血药浓度分别是人口服40mg后平均血药浓度的3、15、33倍。肝脏发生率高剂量雌性、中高剂量雄性小鼠中明显高，在雄性中达95％。肝腺瘤在中高剂量雄性及雌性中明显发生。药物作用也使中高剂量雄性和雌性的肺瘤率明显提高。啮齿类动物眼睛腺体瘤样发生率高剂量大鼠明显高于对照。

在微生物诱变试验中未观察到明显得诱变证据，使用的方法为在或不在鼠肝代谢激活的突变沙门氏菌属。此外，体外大鼠肝细胞、V-79乳腺细胞碱液冲洗法、体外CHO细胞液体诱变法或体内小鼠骨髓染色体突变法均为观察到基因损害发生。

药物相关的睾丸萎缩、降低精子发生率、精细胞变形和巨细胞形成，可在20mg/kg/天的犬试验中观察到。同期另外一个药也观察到同样现象。在洛伐他汀大鼠给予洛伐他汀试验中未发现药物对生育能力有影响。然而在相似药物研究中发现，给药25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠给予同样的还原酶抑制剂180mg/kg/天，生精子管圆形变化，这些结果的临床意义不明。

在犬的剂量依赖性实验中（60mg/kg/天），洛伐他汀对视神经系统有损害，这个剂量下的平均血药浓度水平约是人最高推荐剂量的30倍。前庭耳蜗的Wallerian样损伤及视黄醛神经节细胞染色体溶解亦在犬实验中出现，该犬用药180mg/kg/天共14周，该剂量下的平均血药浓度与60mg/kg/天相近。

以周边导管出血和水肿、单核细胞浸润周边血管空间、周边血管肌红蛋白沉积和小血管坏死为特征的中枢神经系统导管损伤在180mg/kg/天的犬实验中出现，该剂量相当于人每天摄入80mg时血药浓度的30倍。

同样的视神经和中枢神经系统损伤在该期其它药物实验中亦出现。犬每天服80mg/kg持续11－28周和每天60mg/kg持续1年都会出现白内障。

本品是一种联合治疗药物，不适合于初始治疗。服用降脂药物应考虑多种因素干扰特别是高脂血症引起的动脉粥氧硬化。初始治疗一般用单种药物伴随控制高脂肪、高胆固醇饮食和其它不适当的无药理学措施。

本品适用于原发性高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常 化学药品3类

复方烟酸缓释片申报资料3号

（Frederickson Ⅱa和Ⅱb型）。

·洛伐他汀治疗后病人附加烟酸治疗能进一步降低TG和升高HDL。·烟酸治疗后病人附加洛伐他汀治疗能进一步降低LDL。

通常缓释烟酸的开始推荐剂量是每天500mg。为了减少副作用的范围和程度，缓释烟酸剂量应逐步增加但每4周一般不超过500mg，直到每天最大剂量为2000mg。病人在已经接受了稳定的缓释烟酸剂量后可以直接转换等剂量烟酸的本品。

通常洛伐他汀的开始推荐剂量是20mg每天。剂量调节必须在4周后或更长时间。服用稳定洛伐他汀量的病人的可以同时使用缓释烟酸，并可逐步增加缓释烟酸剂量，在缓释烟酸剂量达到稳定后即可转换成本品。

预先服用阿司匹林（使用本品前30分钟）或其它非甾体类消炎药能减少皮肤红疹的频率和轻重。缓慢增加烟酸剂量和避免空腹服用将会减轻红疹、骚痒和胃肠道刺激。

等剂量的本品能替代等剂量的缓释烟酸，但不能替代其它改进释放的烟酸制剂（恒速释放和定时释放）或速释（结晶的）烟酸制剂。病人以前使用过除了缓释烟酸的烟酸其它产品，如果开始使用缓释烟酸需按照推荐的缓释烟酸增加方案，随后的剂量将根据病人的个别反应确定。

本品在睡前服用，保持低脂饮食，剂量将根据病人具体反应确定。服用本品时不得掰断、碾碎和咀嚼。本品剂量每4周增加不超过每天500mg（根据缓释烟酸成分）。本品最低剂量为500mg/20mg，最大推荐剂量为每天不超过2000mg/40mg。一旦本品治疗被中断（>7天），重新用药须从本品最低剂量开始。

2、不良反应

服用本品最常见的不良反应为脸红，通常还伴有眩晕或晕厥、心动过速、心悸、呼吸短促、出汗、冷颤和/或水肿。

对烟酸、洛伐他汀及药物组成过敏的病人，肝功能障碍或有不明血清转氨酶升高、胃溃疡或出血病人不得使用本品。

因为洛伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂会减少胆固醇及其它胆固醇生物合成途径的产物，因此怀孕或哺乳期妇女禁止使用本品。怀孕期妇女服用本品对胎儿可能有影响。育龄期妇女只有在肯定不考虑怀孕时才使用本品。服用该药时病人一旦怀孕，本品须立即停止使用，且须告之病人对胎儿潜在的危险。

3、药物相互作用 化学药品3类

复方烟酸缓释片申报资料3号

烟酸

抗高血压药物治疗：烟酸加强神经节阻断剂作用和扩血管药作用致体位性低血压。阿司匹林：可减少烟酸代谢，这一发现意义不清楚。

胆汁酸贮留：体外研究烟酸与降胆宁和消胆胺的结合能力已阐明，98％的有效烟酸与降胆宁结合，10～30％与消胆胺结合，这一结果显示在服本品与胆汁酸结合型消除需4～6小时或更长的时间。

其它：同时饮酒或热饮会引起脸红和骚痒等副作用。因此在服本品期间应避免。维生素或其它含大量烟酸的辅助剂或相近化合物如烟酰胺会加重本品不良反应。

洛伐他汀

洛伐他汀或其它HMG-CoA还原酶抑制剂和其它药物如环孢酶素、伊曲康唑、酮康唑、吉非罗齐、烟酸、大环内酯类抗生素、红霉素、奈法唑酮、HIV蛋白酶抑制剂共用出现严重骨骼肌失调如横纹肌溶解等已有报道。

香豆素类抗凝剂：在一个小型的洛伐他汀服用患者服用华法林的研究中，PT未见有影响。然而，另一种HMG-CoA还原酶抑制剂会致低剂量华法林服用志愿者PT有2秒的延长。另有报道少数患者同服香豆素类抗凝剂及洛伐他汀会致出血和/或PT延长。建议服用低剂量抗凝剂患者用本品之前应检查PT，保证对PT无明显影响发生。一旦PT稳定，建议PT可间隙性观察，如本品服用剂量有变，则应重复以上。

安替比林：洛伐他汀对安替比林药物代谢无影响，然后洛伐他汀由P450同功酶3A4代谢，不排除和其它同种代谢途径的药物有相互作用。

普萘洛尔

在正常志愿者中，未发现同服洛伐他汀和普萘洛尔有明显的药动和药效的变化。地高辛：在高血脂症患者中，同服洛伐他汀和地高辛不会致地高辛血药浓度异常。口服降糖制剂：在洛伐他汀对高脂血症的药效研究中，非胰岛素依赖型糖尿病病人服洛伐他汀和格列苯嗪、蟥酰脲无相互作用。

药物/实验室测试相互作用

在血浆或尿中儿茶酚胺荧光检测中，烟酸会出现异常升高。在尿糖检测中，烟酸与CuSO4会产生假阳性反应。

4、临床研究情况

在一项多中心、随机、双盲Ⅱa和Ⅱb型高脂血症病人用药28周的对比研究中，化学药品3类

复方烟酸缓释片申报资料3号

ADVICOR与其组成成分NIASPAN和洛伐他汀进行比较。使用逐步增加剂量设计，病人接受最初剂量为4周.随机开始接受ADVICOR500mg/20mg。4周后一半病人随机接受最大剂量的1000mg/20mg，另一半服用2000mg/mg。单独使用NIASPAN组剂量剂量从500mg到2000mg。单独使用洛伐他汀时12周内用20mg，到16周时增加到40mg。三组病人到28周时终止用药。在这项研究中，ADVICOR呈剂量相关的减少LDL-C、TG和Lp(a)，升高HDL-C（见表2，3，4，5）。研究结果表明LDL-C基线改变百分比（主要功效）显示如下： 1）用药20周ADVICOR剂量增加到2000mg/40mg降低LDL的作用比洛伐他汀40mg要显著（p<0.0001）。

2）ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低LDL-C作用比NIASPAN强（p<0.0001），见表2。

ADVICOR升高HDL-C的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表3）。

另外，ADVICOR1000mg/20mg或更高剂量降低TG的作用优于单独使用洛伐他汀和NIASPAN（见表4）。

降低Lp(a)的功效ADVICOR和NIASPAN相似，均优于洛伐他汀（见表5）。NIASPAN 5 化学药品3类

复方烟酸缓释片申报资料3号

和ADVICOR降低Lp(a)的功效对冠状动脉发生率和死亡率的影响未建立。

ADVICOR长期研究

一项开放、单项研究，814名病人接受长期服用ADVICOR（52周）。16周后病人使用剂量达2000mg/40mg。病人保持最大耐受剂量到52周。550名病人（68％）完成了研究，56％的病人坚持2000mg/40mg的剂量到52周。4周后ADVICOR的脂质变化作用使用最大耐受剂量，并保持剂量。研究结果比较见ADVICOR的双盲研究（见表2～4）。

四、分类依据

复方烟酸缓释片系美国Kos Pharmaceuticals公司开发的降脂药物(Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets)，是一复方制剂，目前已经在国外上市。FDA于2001年12月17日批准了这一复方的三个规格：500mg,洛伐他汀20mg、烟酸750mg,洛伐他汀20mg、烟酸1000mg。国内尚未生产上市，也无进口。根据《药品注册管理办法》规定，应归于第3类第2项，即已在国外上市但尚未在国内上市销售的复方制剂。

五、剂型剂量选择依据

复方烟酸缓释片为美国Kos Pharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。参考国外上市的同类药物的说明书，考虑所含药物成分的理化性质、国内制剂技术和辅料的易得等各方面的因素，确定了本品剂型为缓释片，规格为：烟酸500mg，洛伐他汀20mg。参考国外上市产品的制备方法，经研究确定本品为薄膜衣片，片芯部分为含不同原辅料的速释和缓释层。

综上所述，复方烟酸缓释片能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C，其作用优于复方制剂中烟酸和洛伐他汀单独使用的功效，且副作用并不增加，因此该药是一个很有前途的降脂复方制剂。

化学药品3类

复方烟酸缓释片申报资料3号

主要参考文献

1、ADVICOR英文说明书

2、高脂血症药物治疗研究现状。中国临床药理学杂志。1995（1）：58-62。

3、Bays HE, Dujovne CA, McGovern ME.Comparison of once-daily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin(the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation [ADVOCATE]).Am J Cardiol 2003 Mar 15;91(6):667-72

4、Black DM.The development of combination drugs for atherosclerosis.Curr Atheroscler Rep 2003 Jan;5(1):29-32

5、Moon YS, Kashyap ML.Niacin extended-release/lovastatin: combination therapy for lipid disorders.Expert Opin Pharmacother 2002 Dec;3(12):1763-71

6、Gupta EK, Ito MK.Lovastatin and extended-release niacin combination product: the first drug combination for the management of hyperlipidemia.Heart Dis 2002 Mar-Apr;4(2):124-37

7、FDA新药评价研究中心（CDER）ADVICOR申报资料

8、Pharmaprojects

第三篇：医疗器械临床试验研究者手册

研究者手册模板

研究者手册（Investigator's Brochure）是有关试验用器械在进行人体研究时已有的临床与非临床资料。它必须包含到某一时间为止对受试器械的所有研究资料，通常也包括相似器械的材料。

临床研究资料手册主要用作：

1．给研究负责人提供所有有关被试器械的信息及研究结果。

2．作为受试器械已获得正式核准的标志。

3．包括所有最新的对受试器械所作研究的总结，这可用于新药临床试验或器械上市许可证的申请。

研究者手册的内容通常包括如下内容：

1． 封面页：包括器械名称，公司名称，完槁或更新日期以及资料整理者姓名；

2． 目录：列出所有的标题及副标题以及相应的页码；

3． 保密声明；

4． 试验用医疗器械基本信息。至少应当包括：试验用医疗器械的名称；研究者手册的版本和日期，若有修订，应当提供适当的修订历史概述；试验用医疗器械的申办者或生产企业名称和地址。

5.试验用医疗器械的概要说明。至少应当包括：（1）.试验用医疗器械的特点、结构组成及图示、作用机理、规格型号及划分等相关信息，以便能够全面识别和追溯试验用医疗器械；

（2）.试验用医疗器械的适用范围、预期用途，包括所建议的临床适应症和禁忌症、预定的使用人群；

（3）.试验用医疗器械中所用材料的介绍，尤其是与组织或体液接触的试验用医疗器械材料，包括药械结合产品、人和/或动物组织或它们的衍生物或其他生物活性物质的详情；

（4）.试验用医疗器械安装和使用说明及标签样稿和样品（图片），包括必要的储存和处理要求，使用前安全性和性能检查以及使用后要采取的有关措施等；

（5）.使用试验用医疗器械所必需的培训；

（6）.在使用试验用医疗器械的过程中可能涉及的必要医疗措施说明。6.支持试验用医疗器械预期用途和临床试验设计理由的概要和评价，至少包括：

（1）.文献综述。相关科学文献和/或未发表的数据和报告的评论性综述以及所查询的文献清单。该综述应能证明开展该临床试验的合理性；（2）.该试验用医疗器械临床前生物学研究、非临床实验室研究和动物实验的数据摘要和评价，以证明该试验用医疗器械在人类受试者中使用的合理性；

（3）.与该试验用医疗器械类似特性的医疗器械以往临床试验中有关发现的摘要和相关临床经验的总结。同时应当描述试验用医疗器械与类似特性的医疗器械在工作原理、结构组成、制造材料、技术参素和预期用途等方面的异同；

（4）.相关工艺和相关验证过程的总结，以证明能保证产品质量稳定，发挥预期用途。其中应当包含由国家食品药品监督管理总局认可的医疗器械检验机构一年内出具的结论为合格的全项注册型式试验报告；

（5）.该试验用医疗器械风险分析和风险评估报告，也就是已知的和潜在的临床试验风险和受益分析及评估简述；

（6）.经预评价的该试验用医疗器械适用的技术标准及其编制说明以及相关安全性标准目录；

（7）.对试验人群的要求和试验用医疗器械存在人种差异可能性的描述；

（8）.其他与试验相关的文献和数据。

7.试验用医疗器械的制造符合适用的医疗器械质量管理体系要求的声明。

8.参考文献

第四篇：临床实习手册

临床实习手册

姓名系及年级专业性别学制实习期限实习医院

实习时间：年 月 日 －年 月 日

内蒙古乌兰察布卫校

第五篇：临床检验手册

临床检验手册

目录：

⒉嗜酸性粒细胞减少见于：

⑴当肾上皮质功能亢进或应用肾上腺皮质激素治疗时。

⑵急性发热性传染病，尤其在伤寒、副伤寒、严重烧伤、大手术后。嗜碱性粒细胞（B）增多见于：

⑴某些血液病如慢性粒细胞性白血病、红细胞增多症；

⑵脾切除术后、疫苗预防注射后等。嗜碱性粒细胞减少一般无临床意义。1.淋巴细胞（L）增多见于：

⑴初生婴儿、儿童的生理性增多；

⑵某些血液病如再生障碍性贫血、粒细胞减少症可引起淋巴细胞相对性增多；

⑶某些感染，如病毒感染性疾病、细菌性感染如百日咳、慢性感染如结核病的恢复期；

⑷急、慢性淋巴细胞性白血病。

2.淋巴细胞减少大多是相对性减少，或见于长期接触放射线或应用肾上腺皮质激素治疗后。单核细胞（M）增多见于：

⑴某些感染如结核病活动期，亚急性细菌性心内膜炎、疟疾等；

⑵某些血液病，如淋巴瘤、高雪病、单核细胞性白血病且可出现原、幼单核细胞。单核细胞减少一般无特殊临床意义。

六、白细胞的常见形态变化

1.中性粒细胞的核象变化包括：

⑴核左移，常见于感染，尤以急性化脓性感染最常见，其他如急性中毒、急性溶血时也可出现。⑵核右移，主要见于营养性巨幼红细胞性贫血、使用抗代谢药物治疗后、感染恢复期等。

2.中性粒细胞的形态异常包括：

⑴中毒颗粒：常见于严重的化脓性感染、大面积烧伤等。

⑵空泡变性：常见于严重感染，特别是败血症，因粒细胞受损发生脂肪变性所致。⑶核变性，临床意义同空泡变性。

⑷棒状小体，仅见于白血病细胞中，但在急性淋巴细胞白血病则不出现棒状小体。

3.淋巴细胞形态变异根据形态特点分为3型： Ⅰ型（空泡型）、Ⅱ型（不规则型）、Ⅲ型（幼稚型）。除以上3型外，尚可有呈浆细胞样或组织细胞样的异形淋巴细胞，见于：

⑴病毒感染性疾病；

⑵某些细菌性感染，原虫、螺旋体感染； ⑶某些免疫性疾病、药物过敏等。

七、血小板计数意义

1.血小板减少见于：

⑴血小板生成减少，如再生障碍性贫血、急性白血病、骨髓纤维化、放射线损伤； ⑵血小板破坏过多，如免疫性血小板减少性紫癜、过敏性药物损伤； ⑶血小板消耗过多，如弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜； ⑷血小板分布异常，如脾肿大、输入大量血浆血液受稀释等。

2.血小板增多见于：

⑴急性大失血和溶血后可呈反应性增多；

⑵骨髓增生病，如原发性血小板增多症、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症等。

八、血小板学形态检查

正常血小板呈圆形或椭圆形，直径2～4μm，含嗜天青颗粒。功能正常的血小板多数个成簇聚集，若呈单个分散分布提示血小板功能不良。幼稚血小板体积大，胞质蓝色加深。当血小板异常增生时，呈大小不等，形态异常。

1.红细胞沉降率增快见于：

⑴各种急、慢性感染或非感染性炎症，如急性细菌性炎症；慢性感染，如结核病，非感染性炎症，如风湿热； ⑵组织损伤及坏死，如大手术、创伤、心肌梗死等；

⑶恶性肿瘤时因肿瘤组织坏死、贫血、继发感染等因素致血沉增快，可随手术切除、有效化放疗而渐正常，如肿瘤复发或转移时又可增快；

⑷其他如各种原因导致的贫血、高球蛋白血症、高胆固醇血症等。

2.红细胞沉降率减慢见于：

①红细胞数明显增多，如真性红细胞增多症；

②血浆纤维蛋白原明显减低，如弥散性血管内凝血（DIC）等。

三、红细胞比容测定意义

1.红细胞比容增高见于：

①严重脱水、大面积烧伤致血液浓缩，使红细胞相对增多； ②真性红细胞增多症时显著增高。

2.红细胞比容减低见于：

①各种贫血。因贫血的类型不同，红细胞数及体积大小也不同。②充血性心力衰竭、妊娠、输液过多所致的血液稀释。

四、红细胞平均值的计算

1.平均红细胞体积（MCV）指每个红细胞的平均体积。

2.平均红细胞血红蛋白含量（MCH）指每个红细胞内所含有的血红蛋白的平均量。

3.平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）指平均每升红细胞中所含血红蛋白浓度。

2.外周血出现幼红细胞，主要是晚幼红细胞。由于网织红细胞及幼红细胞的出现，故可表现大红细胞增多。

3.骨髓幼红细胞显著增生，以中幼红和晚幼红细胞增生为主，粒红比例常发生倒置。

三、红细胞膜缺陷的检查

1.红细胞渗透脆性试验意义

1.红细胞渗透脆性增高见于：遗传性球形细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血伴继发球形细胞增多等。2.红细胞渗透脆性减低见于：缺铁性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血等。

2.红细胞孵育渗透脆性试验意义本试验对轻型遗传性球形细胞增多症的检出敏感，也见于丙酮酸激酶缺乏症等酶缺陷的溶血性贫血。

3.自身溶血试验及纠正试验意义

1.遗传性球形细胞增多症，在低渗盐水中溶血显著增强，加葡萄糖后溶血明显纠正，加ATP后溶血明显纠正。2.先天性非球形细胞溶血性贫血Ⅰ型（G6PD缺乏症），低渗盐水中正常或溶血稍增强，加葡萄糖后溶血部分纠正，加ATP后溶血部分纠正。

3.先天性非球形细胞溶血性贫血II型（PK缺乏症），低渗盐水中溶血显著增强，加葡萄糖后溶血不能纠正，加ATP后溶血明显纠正。

四、红细胞内酶缺陷的检查

1.高铁血红蛋白还原试验意义当红细胞G6PD活性正常时，还原率>75%；如G6PD缺陷，形成高铁血红蛋白，还原速度远较正常红细胞慢，还原率显著降低。本试验是反映红细胞对高铁血红蛋白的还原能力，特异性较低，可用作G6PD缺乏的筛选试验。

2.变性珠蛋白小体检查意义当G6PD缺乏时变性珠蛋白小体易于检出，变性珠蛋白小体增多可见于某些药物中毒、不稳定血红蛋白病、脾切除术后。

3.红细胞G6PD活性测定意义G6PD缺乏时，常延迟出现或不出现荧光点，可作G6PD较特异的筛选试验。进一步可用紫外线分光光度测量法，对G6PD活性作定量测定。

4.红细胞丙酮酸激酶测定意义丙酮酸激酶缺乏时，常延迟消失或达60min仍不消失，可作丙酮酸激酶较特异的筛选试验。进一步可用紫外分光光度测量法，对丙酮酸激酶活性作定量测定。

五、珠蛋白合成异常的试验

1.血红蛋白电泳意义

1.如HbA、HbA2、HbF减少，见于α珠蛋白生成障碍性贫血； 2.如HbA减少，HbF明显增加，见于β珠蛋白生成障碍性贫血； 3.缺铁性贫血时HbA2常减少，巨幼红细胞性贫血时HbA2可增高； 4.若出现新的区带则可能为异常血红蛋白，应进一步检查。

2.胎儿血红蛋白（HbF）测定 1．抗碱血红蛋白测定意义

⑴抗碱血红蛋白显著增高见于：

β珠蛋白生成障碍性贫血。轻度增高除见于：

β珠蛋白生成障碍性贫血外，也见于正常孕妇、再生障碍性贫血、遗传性球形细胞增多症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、白血病、骨髓转移癌等。

2．HbF酸洗脱意义同抗碱血红蛋白测定。

3.HbH包涵体染色意义明显增高见于：珠蛋白生成障碍性贫血（α海洋性贫血），HbH病、某些血红蛋白病时可见轻度增高。

4.红细胞镰变试验意义出现镰形红细胞的多少与HbS含量有关，除HbS病外，某些血红蛋白病也可出现镰形红细胞。

5.不稳定血红蛋白检查

1．异丙醇沉淀试验意义不稳定血红蛋白病加入异丙醇溶剂在5min后即可发生沉淀，20min可成絮状。HbH、HbF或高铁血红蛋白升高时也可出现阳性。

2．热变性试验意义同异丙醇沉淀试验。

六、免疫性溶血的检查

1.抗人球蛋白试验意义 1.直接试验阳性见于：

①自身免疫性溶血性贫血（AIHA），除原发AIHA外，也可继发于结缔组织病、恶性淋巴瘤、白血病、某些感染、临床检验手册

药物等引起的AIHA； ②新生儿溶血病

③少数冷抗体型的免疫性溶血性贫血。

2.间接试验慢性见于Rh和ABO血型妊娠免疫性溶血，母体血清中不完全抗体。

2.酸溶血试验意义本试验阳性，支持PNH的诊断。严重的AIHA、明显的球形细胞增多症偶可阳性。

3.蔗糖水溶血试验意义本试验在PNH患者常呈阳性，且较酸溶血试验敏感，但特异性不强。再生障碍性贫

血、自身免疫性溶血性贫血、遗传性球形细胞增多症等也可呈轻度阳性反应。

4.冷热溶血试验意义本试验阳性支持PCH的诊断。某些病毒感染如传染性单核细胞增多症、流行性腮腺炎

偶可见阳性。

⑸大细胞均一性贫血：MCV增大，RDW正常，如再生障碍性贫血。⑹大细胞不均一性贫血：MCV、RDW均增大，如巨幼红细胞性贫血。

2．用于缺铁性贫血治疗时的观察。缺铁性贫血RDW值增大，当给予铁剂治疗有效时，RDW值可一过性进一步增大，随后再逐渐降到正常。

o血小板比容（PCT）意义

1.血小板比容增高见于：骨髓纤维化、脾切除、慢性粒细胞性白血病等； 2.血小板比容降低见于：再生障碍性贫血、血小板减少症、化疗后等。

o平均血小板体积（MPV）意义

1．平均血小板体积增大见于：骨髓纤维化、原发性血小板减少性紫癜、血栓性疾病、脾切除、慢性粒细胞性白

血病、巨血小板综合征、镰刀细胞性贫血等。

2．平均血小板体积减小见于：再生障碍性贫血、巨幼细胞性贫血、脾亢、化疗后等。

o血小板体积分布宽度（PDW）意义

1.血小板体积分布宽度增大见于：巨幼红细胞性贫血、慢性粒细胞性白血病、脾切除、巨血小板综合征及血栓性疾病等

3．有核红细胞占有核细胞的20%～25%，原幼<1%，早幼红<5%，中、晚幼红约各占10%，细胞形态学正常。4．淋巴细胞系占有核细胞的20%，小儿可达40%，均为成熟淋巴细胞。5．单核细胞一般<4%，浆细胞<3%，均为成熟型。6．巨核细胞易见，多为成熟型，以产血小板型居多。

7．可见少量的非造血细胞，如网状细胞、内皮细胞、组织嗜碱细胞等。8．核分裂细胞不易见到，无特殊细胞及寄生虫。

1．胞核异常：

⑴分叶过多见于严重感染、肿瘤、巨幼红细胞性贫血等；

⑵PelgerHuet畸形，见于先天性或继发于造血异常综合征（MDS）、白血病等。2．胞质异常：

⑴中毒颗粒、空泡、吞噬异常；

⑵胞质中出现ChediakHigashi颗粒或Döhle包涵体。前者见于ChediakHigashi综合征，偶见于淋巴瘤及白血病；后者见于急性感染、严重代谢障碍、中毒等。

四、红系细胞改变意义

红系细胞真性增多

1．小幼红细胞增多：见于缺铁性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血及铁粒幼细胞性贫血等。

2．正幼红细胞增多：见于溶血性贫血、急性失血性贫血、真性红细胞增多症等，各阶段幼红细胞仍保持正常比例。3．正幼红细胞增多伴成熟受阻：见于脾功能亢进及增生性再生障碍性贫血。4．巨幼红细胞增多：见于巨幼红细胞性贫血，可见多核巨幼红细胞。5．巨幼红样细胞增多：见于白血病、急性红血病。

6．大幼红细胞增多：见于溶血性贫血、某些难治性贫血及巨幼细胞性贫血经治疗未完全恢复者。7．铁粒幼细胞增多：见于铁粒幼细胞性贫血。

红系细胞相对性增多见于粒细胞减少症、放射病等。

红系细胞绝对性减少及淋巴细胞相对性增多见于再生障碍性贫血、骨髓纤维化及转移癌等。单纯红细胞系减少意义见于纯红细胞再生障碍性贫血。五.淋巴细胞系改变意义

恶性增生

1.以原淋巴细胞及幼淋巴细胞增多为主，见于急性淋巴细胞性白血病。2．以成熟淋巴细胞增多为主，见于慢性淋巴细胞性白血病。良性增生

1．形态异常，见于传染性单核细胞增多症、流行性出血热。

2．形态正常，见于传染性淋巴细胞增多症，百日咳及淋巴细胞性类白血病反应。

六、单核细胞系增多意义

恶性增生：见于单核细胞性白血病。有三种类型： ⑴急性单核细胞性白血病； ⑵急性粒单细胞性白血病； ⑶慢性单核细胞性白血病。

良性增多：见于粒细胞缺乏症、病毒感染、结核病、疟疾等。

七、巨核细胞系改变意义

巨核细胞增多

1．巨核细胞增多呈现左移，见于免疫性血小板减少性癜、脾功能亢进。

2．以产板型巨核细胞增多为主，见于急性失血性贫血、原发性血小板增多症、过敏性紫癜等。3．巨核细胞增多呈现左移伴有形态异常、畸形，见于巨核细胞性白血病。

4．巨核细胞数正常或稍增多，形态异常，见于巨幼红细胞性贫血及白血病。巨核细胞减少见于再生障碍性贫血、急性白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。

八、浆细胞系改变意义

1.浆细胞恶性增生：见于多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病。

2.浆细胞反应性增多：见于疱疹、风疹、传染性单核细胞增多症、梅毒、肝炎、结缔组织病、再生障碍性贫血及粒细胞缺乏症（浆细胞相对性增多）。

九、组织细胞增多意义

1.恶性增生：组织细胞呈不同程度增生伴形态异常，可见淋巴样组织细胞、单核样组织细胞、吞噬型组织细胞、多核巨型组织细胞、怪异的异常组织细胞，后两种异形组织细胞常见于恶性组织细胞病。

2.反应性增多：见于伤寒、亚急性细菌性心内膜炎、败血症等感染性疾病，结缔组织及其他反应性组织细胞增多症。

十、骨髓内特殊病理细胞和病原体

1.癌细胞：如腺癌、鳞癌、未分化癌细胞等，多自血行播散转移至骨髓，原发部位多见于前列腺、乳腺、甲状腺、肺、肾、胃、结肠、胰腺及子宫等。

2.其他如Reedsternberg细胞，见于霍奇金病。淋巴肉瘤细胞、网状肉瘤细胞，见于非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤细胞等，较少见如高雪细胞、尼曼匹克细胞、海蓝组织细胞等。

3.寄生虫：骨髓中发现疟原虫、黑热病小体、蚴丝虫等，可帮助确诊疟疾、黑热病、丝虫病等寄生虫病。

临床检验手册

十一、骨髓象与血象的关系检查骨髓象时，必须同时检查血象，常见有以下情况：

1.某些疾病骨髓象变化相似，但血象变化有明显差别，如缺铁性贫血、溶血性贫血、失血性贫血等。

2.某些疾病血象变化相似，但骨髓象变化有明显差别，如白细胞不增多性白血病、再生障碍性贫血、恶性组织细胞增多症。

3.某些疾病血象变化不明显，但骨髓象有明显变化，如多发性骨髓瘤、高雪病、尼曼匹克病、海蓝组织细胞增生症等。

4.传染性单核细胞增多症，血象中出现较多的异形淋巴细胞为本病诊断的主要依据，而骨髓象变化不明显。

5.急性白血病，尤其在细胞分化不良时，确定细胞类型有时困难，若将骨髓片和血片结合对比检查，有助对细胞类型的认定。

十二、骨髓象检查在临床诊断的价值

1.肯定性诊断：骨髓中具有特异性病理性细胞时，如白血病细胞、巨幼红细胞、骨髓瘤细胞、异形组织细胞、癌细胞等，根据骨髓象即可肯定诊断。

2.符合性诊断：骨髓象表现异常变化，结合临床病史可符合诊断。如缺铁性贫血、溶血性贫血、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、免疫性血小板减少性紫癜、脾功能亢进、类白血病反应等。

3.提示性诊断：骨髓象可提供进一步诊断线索。如溶血性贫血需结合病史作溶血检查才能明确诊断。

4.除外性诊断：骨髓象的检查能排除临床上被怀疑的疾病。如全白细胞减少，疑患急性白血病而骨髓检查无相应改变时，可作出排除性诊断。

3.鉴别急性白血病的类型

4.鉴别某些细胞类型：如巨核细胞呈强阳性反应等。

七、铁染色意义

1.鉴别缺铁性与非缺铁性贫血

2.诊断铁粒幼细胞性贫血

1.血小板聚集功能减低见于：血小板无力症（继发于尿毒症、肝脏病）、骨髓增生综合征，异常蛋白血症2.血小板聚集功能增高见于；高凝状态疾病，如动脉粥样硬化、糖尿病、肾炎、肾病综合征、血栓形成、高脂蛋白血症、外科大手术后等。

三、血块退缩（RT）试验意义

1.血块退缩不良或血块退缩率<40%，见于： ⑴血小板功能异常如血小板无力症； ⑵血小板减少性紫癜；

⑶纤维蛋白原或凝血酶原减低； ⑷原发性或继发性红细胞增多症。

2.血块过度收缩见于：先天性或获得性XⅢ因子缺乏症及严重贫血等。

四、血小板

1.凝血酶原消耗不佳见于：

⑴内源性凝血活酶生成障碍，如因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ减少及因子V严重缺乏； ⑵血小板

2.Ⅷ:CAg减低主要见于；血友病甲和血管性假血友病。按Ⅷ:C和Ⅷ:CAg测定结果可将血友病甲分为两型，一型为Ⅷ:C和Ⅷ:CAg均减低；；另一型为Ⅷ:C减低，Ⅷ:CAg含量正常。

十五、凝血因子IX:Ag测定意义用于血友病乙分型。如IX:C和IX:Ag均减低，表示因子IX合成障碍；如IX:C减低而IX:Ag含量正常，表示因子IX分子结构异常。

十六、凝血因子Ⅱ:Ag测定意义结合Ⅱ:C测定也可将因子Ⅱ减低分为两型。如Ⅱ:C和Ⅱ:Ag均减低，表示因子Ⅱ合成障碍；如Ⅱ:C减低而Ⅱ:Ag正常，表示因子Ⅱ分子结构异常。

2.DIC发生继发性纤溶时呈阳性反应，但到晚期或肝素治疗后可呈阴性；

3.深部静脉血栓形成患者，或局部有纤溶时可呈阳性；

4.溶栓治疗时，阳性反应表示药物治疗有效。

七、纤维蛋白降解产物的免疫学检查意义

增高时是血栓形成的重要分子标志物，见于血栓性疾病、DIC继发纤溶亢进。D二聚体测定是鉴别原发性与继发性纤溶症的重要指标，原发性纤溶症时正常，继发性纤溶症则显著增高。

4.胆红素尿：见于阻塞性黄疸及肝细胞性黄疸。

5.菌尿和脓尿：见于各种泌尿系统感染。

6.乳糜尿：见于丝虫病或其他原因引起的肾周围淋巴循环受阻。

三、尿气味意义

1.氨臭味：多见于尿潴留、慢性膀胱炎等。

2.烂苹果样气味：多见于糖尿病酮症酸中毒。

四、尿酸碱度意义

1.酸度增高：见于酸中毒、肾炎、糖尿病、痛风、严重腹泻及服用氯化钙、氯化胺等药物。

2.碱度增高：见于碱中毒、膀胱炎、肾盂肾炎、持续呕吐、胃扩张及服用碳酸氢钠、硫酸镁等药物。

五、尿比重意义

1.比重减低：见于尿崩症、慢性肾炎、尿毒症、恶性高血压、使用利尿剂等。

2.比重增高：见于脱水、高热、急性肾炎、心功能不全、休克、使用造影剂等。

六、尿渗量浓度意义

1.低渗尿：见于慢性肾盂肾炎、多囊肾、尿路阻塞性肾病、尿酸性肾病、原发性肾小球疾患、肾浓缩功能严重受损等。

2.高渗尿：见于高热、脱水、心功能不全、周围循环不良、肾淤血等。

2.大圆上皮细胞：来自膀胱上皮表层和阴道上皮中层。偶见于正常尿，膀胱炎时成片脱落。

3.小圆上皮细胞：来自肾小管。急性肾盂肾炎、肾小球性肾炎时最为多见，成堆出现时表示肾小管坏死性病变。

4.尾形上皮细胞：来自肾盂，也可来自输尿管及膀胱颈。肾盂、输尿管或膀胱颈部炎症可成片脱落。

四、尿管型意义

1.透明管型：多见于急性肾小球炎、肾盂肾炎、肾病综合征、恶性高血压、充血性心力衰竭等。也可见于发热性疾病、麻醉后、剧烈运动后。

2.颗粒管型：见于急性和慢性肾小球肾炎、肾病综合征、肾动脉硬化、严重感染等。

3.细胞管型：

①红细胞管型：见于急性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎急性发作期、急性肾小管坏死、肾充血、肾出血、血型不合所致的溶血反应、肾移植后急性排斥反应等；

②白细胞管型：多见于肾盂肾炎、急性肾小球肾炎、间质性肾炎、肾病综合征、狼疮性肾炎等； ③上皮细胞管型：偶见于肾病综合征、间质性肾炎、肾小球肾炎、高热、重金属中毒、子痫等； ④混合型管型：见于肾炎后期、结节性动脉周围炎症等。

4.脂肪管型：多见于类脂性肾病、慢性肾小球肾炎和肾小管中毒、亚急性肾小球肾炎、肾病综合征等。

5.蜡样管型：见于重症肾小球肾炎、慢性肾炎晚期。

6.细菌管型：多见于尿路感染。

五、尿结晶意义

1.酸性尿液中结晶：

①尿酸结晶：正常尿中可见，大量出现并伴细胞、上皮细胞等可提示有膀胱或肾结石，或为机体尿酸代谢障碍； ②磺胺药物结晶：服用磺胺类药物易出现此结晶；

③亮氨酸和酪氨酸结晶：见于重症肝炎、急性肝萎缩、肝硬化、急性磷和氯仿中毒、某些恶性肿瘤如肺癌等； ④胆红素结晶：见于黄疸、急性肝萎缩、肝硬化、肝癌等； ⑤胆固醇结晶：见于肾炎、肾变性及泌尿系统肿瘤等。

2.碱性尿液中结晶：

①磷酸钙结晶：见于慢性膀胱炎、前列腺增生、慢性肾盂肾炎、尿滞留等； ②尿酸胺结晶：新鲜尿出现此种结晶，提示膀胱有细菌感染。

痢疾等。

四、粪气味意义正常粪便具特殊臭味。胰腺疾病、慢性肠炎、肠道吸收不良、肠癌溃烂时，粪便有腐败恶臭味；脂肪或糖类消化吸收不良可产生酸臭味；阿米巴肠炎粪便有鱼腥臭味。

五、粪粘液意义正常粪便无或少量粘液。大量粘液提示肠道炎症或有过敏反应。

六、粪血意义正常粪便无血液。鲜血便多为小肠下段或结肠上段出血；血液附于粪便表面多见于肛裂、痔疮出血；溃疡性肠炎或结肠癌常为粘液血便。

1．滤出液：见于静脉栓塞、肿瘤压迫、肾病、充血性心力衰竭、肝硬化、营养不良等。2．渗出液：脓性渗出液： ⑴多见于各种细菌感染的化脓性炎症；

⑵血性渗出液：见于自发性气胸、肿瘤、结核等的积液，也可因穿刺创伤所致； ⑶乳糜性渗出液：见于丝虫感染，胸导管阻塞、破裂、淋巴结核、胸腹部创伤等；

⑷浆液性渗出液：常见于结核性胸、腹膜炎，化脓性胸、腹膜炎，结缔组织疾病，癌转移等； ⑸胆汁性渗出液：多见于胆汁性腹膜炎的腹水。

用于结核性脑膜炎与化脓性脑膜炎的鉴别诊断。

二、脑脊液梅毒试验意义 阴性（凝集法）。阳性见于中枢神经梅毒感染。

三、脑脊液免疫球蛋白测定意义

1.IgG增加见于多发性硬化症、亚急性硬化性脑炎、结核性脑膜炎、梅毒性脑膜炎、舞蹈病等； 2.IgA增加见于化脓性或结核性脑膜炎、神经性梅毒、肿瘤等； 3.IgM出现提示中枢神经系统近期有感染。

四、脑脊液谷氨酸酰胺测定意义

肝硬化、肝昏迷时明显增加；出血性脑膜炎患者可轻度增加。

五、脑脊液乳酸脱氢酶测定意义

多种脑膜炎、蛛网膜下腔出血、脑膜白血病、脑肿瘤等患者脑脊液中LDH有不同程度的增高。

六、脑脊液色氨酸测定意义

外观无色透明的脑脊液色氨酸测定阳性，多为结核性脑膜炎。

七、脑脊液鲎试验意义

阳性反应多见于革兰阴性杆菌感染；革兰阳性菌感染、结核性脑膜炎、真菌性脑膜炎及脑膜白血病等呈阴性反应。

十一、胃液细胞检查

㈠、红细胞意义正常胃液无红细胞。红细胞出现提示有胃溃疡、糜烂、炎症、肿瘤或其他损伤。

㈡、白细胞意义正常胃液含少量白细胞。明显增多见于胃粘膜各种炎症，吞入痰或鼻涕，也可见于胰腺、胆道炎症。㈢、上皮细胞正常胃液可见少数鳞状上皮细胞。胃炎时出现大量胃柱状上皮细胞。㈣、癌细胞正常胃液无癌细胞。见于胃部肿瘤。

十二、胃液细菌检查意义

1．化脓性球菌：伴多量柱状上皮细胞出现时提示化脓性炎症。2．幽门弯曲菌：其出现与慢性活动性胃炎、胃溃疡有密切关系。3．抗酸杆菌：多见于空洞型肺结核，系患者将痰咽入胃内。

炎症时蛋白可增高（α

2、γ球蛋白增加较为明显）。

二、关节腔液葡萄糖意义 炎症时多降低。

三、关节腔液透明质酸盐意义 炎症时降低。

四、关节腔液类风湿因子意义 类风湿关节炎时可呈阳性。

12．放线菌：见于肺放线菌感染患者。

二、痰液涂片染色后检查意义

1．巴氏或HE染色：用于查找痰中各型脱落癌细胞。

2．革兰染色：用于肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎杆菌等细胞检验。3．抗酸染色：多用于结核杆菌检查。

4．银染色法：用于卡氏肺囊虫检查（多见于艾滋病患者）。

五、前列腺液癌细胞意义 见于前列腺癌。

第十五章羊水检验

第一节一般检查第二节：反映胎儿成熟度的检查 第一节：一般检查

一、羊水外观意义

正常羊水妊娠前半期呈无色透明或淡黄色，后半期呈乳白色。黄绿色为混有胎粪，提示胎儿窘迫现象；棕黄色为羊水胆红素过多，可能是母儿血型不合；粘稠黄色多为过期妊娠或胎盘功能不良；棕红色提示可能为死胎；混浊脓性伴臭味表示有宫内感染。

二、羊水吸光值测定

A650≤0.05表示胎儿不成熟。

三、羊水中蛋白质、葡萄糖、胆固醇等营养成分测定意义

妊娠后期各成分含量多下降；病理情况下也发生不同程度变化。

第二节：反映胎儿成熟度的检查

一、羊水卵磷脂与鞘磷脂比值意义

比值≥2提示胎儿肺已成熟；<2提示肺发育不全或未成熟，易发生呼吸窘迫综合征。

二、羊水肌酐意义

羊水肌酐≤131.7μmol/L提示胎儿肾未成熟；132.6175.9μmol/L为可疑。

三、羊水胆红素意义

A450>0.04提示胎儿肝脏未成熟；0.020.04为可疑。

四、羊水淀粉酶意义

羊水淀粉酶<30提示胎儿唾液腺未成熟。

五、羊水甲胎蛋白测定意义

胎儿存在开放性神经管缺陷时，可比正常值高10倍以上。

第十六章阴道分泌物及其他分泌物检查

第一节：阴道分泌物检查第二节：尿道分泌物检查 第一节：阴道分泌物检查

一、阴道分泌物清洁度检查意义 ⅢⅣ级为异常，多为阴道炎。

二、阴道分泌物滴虫检查意义 阳性见于滴虫性阴道炎。

三、阴道分泌物霉菌检查意义 阳性见于霉菌性阴道炎。

四、阴道分泌物其他病原体检查意义

阴道分泌物其他病原体检查包括嗜血杆菌、阿米巴滋养体等。阳性分别见于嗜血杆菌性阴道炎及阿米巴性阴道炎。

第二节：尿道分泌物检查

主要查找淋病及双球菌。染色后显微镜检见革兰阴性、肾形、成双排列、多在脓细胞内的细菌，可作为淋病诊断的重要依据。