医疗器械临床试验中的统计学问题

第一篇：医疗器械临床试验中的统计学问题

医疗器械临床试验中的统计学问题

《医疗器械临床试验规定》第十四条要求，医疗器械临床试验方案应当针对具体受试产品的特性，确定临床试验例数、持续时间和临床评价标准，使试验结果具有统计学意义。因此，医疗器械临床试验中的统计学问题是至关重要的，主要体现在以下几个方面：

（一）试验的数据管理

为了保证临床试验的质量，申办者应指派有经验的监查员对临床试验的全过程进行监控。监查员在研究者和数据管理员之间起着桥梁作用。为了保证数据的可溯源性，应做好以下几点工作：

1、对每一临床试验的所有受试者，均应建立原始观察记录表（如病历）和一式三联、无碳复写的病例报告表（CRF）。

2、在试验实施过程中的每次随访后，研究者要及时、准确、完整、无误清晰地填写病例报告表。试验结束后，病例报告表的原件应由监查员送交数据管理员，其余两份复印件分别由研究者和申办者各执一份，以便在试验监查及数据管理发现错误时对CRF进行及时、有效的修改和更正。

3、数据管理员应根据病例报告表建立数据库，并保证数据库运行的正确性。

对于研究时间很长、随访次数很多的临床试验，为了早日发现临床试验实施及CRF填写中的问题、缩短数据管理和统计分析的时间，可以采取每完成一次随访送一次CRF到数据管理和统计分析机构的做法。

4、数据管理员还应对每一份病例报告表进行初步审核（目视检查）。初步审核通过后，由两名计算机数据录入人员分别独立地将病例报告表输入数据库中（两遍录入），并用软件对两遍录入的结果进行比较（两遍核对的原则）。如果两个数据库中数据不一致，需对照原始病例报告表查出原因，进行范围和逻辑检查。

只有在试验的全过程进行了严格的质量控制，才能建立高质量数据库，完成试验计划并达到最初的目的。

5、临床统计学专家应根据临床试验方案和病历报告表，采用国内外公认的标准统计方法和统计分析软件对数据进行分析，并写出统计分析报告，以便提供给研究者作为撰写临床试验报告的依据。

（二）样本量的计算

临床试验的目的是在目标人群的样本中收集有关医疗器械安全性和有效性的证据，然后用统计分析将试验结论推广到真实世界中与试验人群具有相同特征的全部人群。因此，必须选择有代表性的样本进行临床试验，才能保证得到科学、有效的结论。

通常，为了评价试验器械的有效性和安全性，应分别基于主要疗效评价指标或安全指标计算样本量，取其大者作为临床试验样本量。

但是，基于安全性评价指标计算得出的样本量往往很大，对于目前国内厂家实力，临床试验难以实施。因此，目前国内医疗器械临床试验的样本量计算往往基于主要疗效评价指标。样本量计算时，首先应基于研究目的建立研究假设。研究假设分为零假设（或无效假设）和备择假设。例如，如果研究问题是“对于某个疾病，用试验器械治疗后，试验器械组疗效

优于对照组吗”? 针对该问题的两个假设是：

1、零假设H0。治疗组疗效不如对照组疗效。

2、备择假设H1。治疗组疗效优于对照组疗效。

实施者和研究者的目的就是要否定零假设，接受备择假设，即治疗组疗优于对照组疗效，并将从样本得出的结论推断到总体。

在上述统计推断过程中，可能会犯两类决策错误，分别是Ⅰ类错误（也称为α错误或假阳性错误）和Ⅱ类错误(也称为β错误或假阴性错误)。我们通常将α叫做显著性水平，把1-β定义为检验效能，或把握度。

一般而言，临床试验中对Ⅰ类错误和Ⅱ类错误的大小是有明确规定的。通常情况下，α不得超过5%（0.05），β不应大于20%(把握度不得低于80%)。

在用于假设检验的样本量计算中，不但要用到上述两个错误概率，还应考虑检验的类型(有效、非劣效或等效)，进行非劣效或等效试验时必须指明有临床意义的治疗组与对照组疗效的差值，即：由临床专家确定的具有显著临床意义的结果变量间的差别。

总而言之，样本的大小通常按照受试产品具体的特性、主要疗效评价指标及其参数来确定。应将样本量及其计算依据写在临床试验方案中。一般来说，进行样本量计算时，统计量应参照对照组已公开发表的国内外文献资料、国际标准、行业标准、部标或待测产品预试验的结果来估算。

（三）偏倚的控制

偏倚又称偏性，指在临床试验方案设计、实施及统计分析评价结果时，有关影响因素所致的系统误差，使得器械疗效或安全性的评价偏离真值。偏倚干扰得出正确的结论，在临床试验的全过程中均需防范其发生。有以下两个重要的控制措施：

1、随机化

多中心临床试验中，应采用中心随机的方法，即保证各研究中心内的治疗组与对照组是均衡可比的。随机分配表应由统计学专业人员使用国内外公用的统计分析软件产生，且具有可重现性。随机分配表是用文件形式写出的对受试者的处理安排，即处理的顺序表。

2、盲法

临床试验的盲法根据设盲的程度不同分为双盲、单盲和非盲（开放）。所需要的设盲程度取决于潜在偏性的强度和严重性。单盲设计使病人不知道自己进入的是治疗组还是对照组；双盲设计使病人和研究者都不知道那一组是治疗组。

医疗器械临床试验由于伦理、可操作性或器械的特殊性，经常无法进行盲法试验，此时可进行非盲的临床试验。但是，无论是单盲或非盲的临床试验，均应制定相应的控制试验偏倚的措施，使可能的偏倚达到最小。

（四）统计分析方法

临床试验中数据分析所采用的统计分析方法和统计分析软件是国内外公认的，统计分析应建立在正确、完整的数据基础上，应根据研究目的、试验方案和观察指标选择正确的统计方法。一般可概括为以下几个方面：

1、描述性统计：一般多用于人口统计学资料、基线资料和安全性资料，包括对主要指标和次要指标的统计描述。如：指出均数、标准差、最大值、最小值、中位数、百分率等。

2、计量资料：采用T检验、秩和检验等方法进行。

3、计数资料：采用卡方检验、校正卡方检验、Fisher精确检验等。

（五）统计分析报告

临床试验结束后，为了给研究者撰写临床试验总结报告提供依据，应将收集临床试验数据的病例报告表送交专业的数据管理和统计分析机构，以便对研究结果进行统计分析。专业的数据管理和统计分析机构除对各分中心数据进行统计分析外（国家药监局5号令要求），还应将所有各中心的数据合并在一起进行统计分析，并写出总结统计分析报告。统计分析报告中主要包括描述统计分析结果的表格和图形。

对器械进行有效性评价时，应给出每个观察时间点（随访点）的描述性统计分析结果。列出检验统计量、P值。例如，两治疗组t检验结果中应包含每组人数、均值、标准差、中位数、最小值、最大值、两组比较的t值和P值。对于多中心临床试验，疗效评价时应调整中心效应和基线效应（如果基线变量组间不均衡）。

器械的安全性评价，主要以描述性统计分析为主，包括使用器械情况（使用器械持续时间等）、不良事件发生率及不良事件的具体描述（包括不良事件的类型、严重程度、发生及持续时间、与试验器械的关系等）；试验前后实验室化验值的变化情况，特别是试验前正常、试验后异常且有临床意义的情况；异常改变及其与试验用器械的关系及随访结果等。必要时可进行组间差异的显著性检验。

第二篇：医疗器械临床试验流程

医疗器械临床试验流程（2011。4。7）

虽然从事临床试验已经有一段时间，但最近转到器械这块。虽然说同是临床试验工作性质也差不多。但是药物与器械细节上还是有很多不一样的地方。最近从工作与学习过程中总结了一下医疗器械临床试验的过程。如有不全面望专家们多多指教.一． 医疗器械临床试验的概述：

（一）医疗器械分类

第一类是指，通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械。第二类是指，对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械。第三类是指，植入人体；用于支持、维持生命；对人体具有潜在危险，对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械。

备注：申请第二类、第三类医疗器械注册，应当提交临床试验资料。

（二）医疗器械临床试验分类：

医疗器械临床试验分医疗器械临床试用和医疗器械临床验证 1．医疗器械临床试用是指通过临床使用来验证该医疗器械理论原理、基本结构、性能等要素能否保证安全性有效性。

2．医疗器械临床验证是指通过临床使用来验证该医疗器械与已上市产品的主要结构、性能等要素是否实质性等同，是否具有同样的安全性、有效性。二． 医疗器械临床试验的前提条件（5号令）：

（一）该产品具有复核通过的注册产品标准或相应的国家、行业标准；

（二）该产品具有自测报告；

（三）该产品具有国务院食品药品监督管理部门会同国务院质量技术监督部门认可的检测机构出具的产品型式试验报告，且结论为合格；（此报告有效期是半年，意思也就是你取得此报告后半年内启动此项目试验）

（四）受试产品为首次用于植入人体的医疗器械，应当具有该产品的动物试验报告；

其它需要由动物试验确认产品对人体临床试验安全性的产品，也应当提交动物试验报告。

二.医疗器械临床试验审批所需材料: 1.医疗器械生产企业法人营业执照（副本）复印件； 2.医疗器械生产许可证复印件； 3.产品使用说明书

4.医疗器械注册产品标准或相关国家及行业标准复印件 5.医疗器械自测报告；

6.国家指定检测部门出具的医疗器械质量检测报告复印件； 7.产品动物实验报告;8.医疗器械临床试验须知； 9.医疗器械临床试验方案；

10.医疗器械临床试验病例观察表(CRF)； 11.医疗器械临床试验知情同意书；

12.进口器械需提供原生产地注册批文及进口医疗器械注册证书复印件；(如不是进口可免去)；

13.医疗器械临床试验实施者诚信承诺书;14.第二、三类医疗器械生产企业须提供质量管理体系认证证书复印件； 15.风险管理报告;16.研究者手册.(有一些基地是需要的)

第三篇：医疗器械临床试验合同书

合同编号：

医疗器械临床试验合同书

试验产品名称：

甲方（申办者）： 乙方（研究者）：

医疗器械临床试验合同书

甲方（申办者）： 乙方（研究者）：

甲、乙双方依据《中华人民共和国民法通则》、《中华人民共和国合同法》、国家食品药品监督管理局《医疗器械临床试验规定》及其他现行法律法规，在平等自愿、协商一致的基础上，签订本合同以共同遵守。

第一条 实验目的

甲、乙双方一致同意，对 进行临床试验，目的是验证 的安全性和有效性，以及对该支架的输送系统进行评价。

第二条 试验时间

本产品临床试验时间从 年 月 日起至 年 月 日止。

第三条 甲方权利和义务

1、申请、组织临床试验

（1）提供有效的该产品复核通过的注册产品标准或相应的国家和/或行业标准、产品自测报告、国务院食品药品监督管理部门会同国务院质量技术监督部门认可的检测机构出具的产品形式试验合格报告、动物试验报告、《医疗器械临床试验须知》及临床试验需要的其他文件。

（2）选定临床试验专业和临床试验人员。

（3）与临床试验人员共同研究并签署医疗器械临床试验方案并提交伦理委员会审批。

（4）在获得伦理委员会批件后开始按试验方案（见附件）和《医疗器械临床试验规定》组织临床试验。

2、免费向乙方提供受试产品。

3、负责对临床试验人员进行培训，培训内容包括：（1）详细阅读和了解试验方案的内容。

（2）了解并熟悉试验产品的性质、作用、疗效及安全性。

（3）严格按照临床试验方案和《医疗器械临床试验规定》的规定执行。

4、负责建立临床试验的质量控制和质量保证系统。需要时甲方可对临床试验进行稽查，以保证试验数据的可靠性及试验质量。

5、与乙方共同处理所发生的严重副作用及不良事件。及时向受理医疗器械注册申请的省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门和国家食品药品监督局报告，同时向进行该医疗器械临床试验的其他医疗机构通报。

6、提前终止或暂停临床试验前，应当通知乙方、乙方伦理委员会和受理医疗器械注册申请的省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门和国家食品药品监督局，并说明理由。

7、向受理医疗器械注册申请的省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门和国家食品药品监督局递交试验的总结报告。

8、甲方对参加本临床试验发生与试验器械有关的受试者，承担其治疗的费用及相应的经济补偿。

9、甲方负责监督、监查工作。如果监察员在监察过程中未发现问题或未反馈给乙方，则视为甲方认可乙方试验工作。甲方如果未尽责任，试验过程中未发现问题，直到临产试验结束后或上报资料后出现问题，不管任何原因，甲方绝不和乙方对峙到法庭（院），也绝不上诉乙方。

10、本合同的试验产品获得注册后，甲方应及时通知乙方，并寄送证书复印件。

第四条 乙方权利和义务

1、及时向伦理委员会递交临床试验方案和知情同意书。

2、为临床试验人员提供充分的时间，以使其在方案规定的期限内完成临床试验。

3、选择足够数量并符合试验方案入选标准的受试者进行临床试验。

4、根据临床试验方案，乙方负责完成临床观察病例。

5、乙方负责向受试者说明伦理委员会同意的有关试验详细情况，并获得知情同意书。

6、乙方应遵循临床试验方案预期的临床试验进度和完成日期。

7、乙方将严格按临床试验方案进行试验，实事求是地报告试验产品的试验数据。

8、乙方负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现副作用不良事件时得到适当的治疗。发生严重副作用应在二十四小时内报告受理医疗器械注册申请的省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门和国家食品药品监督局、甲方和乙方伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。

9、乙方应保证将数据准确、完整、及时、合法地载入试验报告中。

10、负责撰写临床试验总结（小结）报告，临床试验人员签名并注明日期，乙方盖章后交甲方。

11、若因试验产品的不良反应、疗效等问题而中断临床试验，乙方不承担任何责任。

12、乙方提前终止或暂停临床试验时必须通知甲方、受试者、伦理委员会和国家食品药品监督管理局，并阐明理由。

13、因不可抗力所造成的一切损失乙方不负任何责任。

14、试验产品获得注册后，乙方有权发表临床试验相关论文。

15、乙方只对本协议负责，本协议以外的相关责任及损失全部由申办方负责。

第五条 付费方式

试验费：按入选病例数计算，乙方医院计划共入选 例，每例 元，试验费共计 元。费用于临床试验前支付一半，另一半按实际入组的有效病例数，扣除已支付的试验费后于试验结束总结报告盖章前付清余款。受试者符合入选标准且经过冠脉支架介入治疗及相应的临床检查，并完成相应随访的即为有效病例。

第六条 违约责任

合同一经签订，即发生法律约束力，双方都应遵照执行。如一方违约，应赔偿守约方由此造成的所有损失。

第七条 保密条款

双方一致同意，对本合同的内容保守秘密；不经另一方允许，任何一方不得将本合同内容透露给第三人。

第八条 其他

1、根据《医疗器械临床试验规定》的规定，双方为对方保存临床试验文件提供便利。

2、双方保持密切联系，及时回应对方的要求，共同研究、协商、处理临床试验中发生的问题。

3、本合同未尽事宜，双方可签订补充协议，补充协议与本合同具有同等法律效力。

4、本合同一式四份，甲方两份，乙方两份，具有同等法律效力。

5、本合同自双方签字盖章之日起生效，若不能在同一天签字并盖章，以后签字并盖章一方的日期为本合同生效日。

甲方： 乙方：

授权代表（签字）： 主要研究者（签字）： 单位盖章 机构盖章

年 月 日 年 月 日

第四篇：医疗器械临床试验研究者手册

研究者手册模板

研究者手册（Investigator's Brochure）是有关试验用器械在进行人体研究时已有的临床与非临床资料。它必须包含到某一时间为止对受试器械的所有研究资料，通常也包括相似器械的材料。

临床研究资料手册主要用作：

1．给研究负责人提供所有有关被试器械的信息及研究结果。

2．作为受试器械已获得正式核准的标志。

3．包括所有最新的对受试器械所作研究的总结，这可用于新药临床试验或器械上市许可证的申请。

研究者手册的内容通常包括如下内容：

1． 封面页：包括器械名称，公司名称，完槁或更新日期以及资料整理者姓名；

2． 目录：列出所有的标题及副标题以及相应的页码；

3． 保密声明；

4． 试验用医疗器械基本信息。至少应当包括：试验用医疗器械的名称；研究者手册的版本和日期，若有修订，应当提供适当的修订历史概述；试验用医疗器械的申办者或生产企业名称和地址。

5.试验用医疗器械的概要说明。至少应当包括：（1）.试验用医疗器械的特点、结构组成及图示、作用机理、规格型号及划分等相关信息，以便能够全面识别和追溯试验用医疗器械；

（2）.试验用医疗器械的适用范围、预期用途，包括所建议的临床适应症和禁忌症、预定的使用人群；

（3）.试验用医疗器械中所用材料的介绍，尤其是与组织或体液接触的试验用医疗器械材料，包括药械结合产品、人和/或动物组织或它们的衍生物或其他生物活性物质的详情；

（4）.试验用医疗器械安装和使用说明及标签样稿和样品（图片），包括必要的储存和处理要求，使用前安全性和性能检查以及使用后要采取的有关措施等；

（5）.使用试验用医疗器械所必需的培训；

（6）.在使用试验用医疗器械的过程中可能涉及的必要医疗措施说明。6.支持试验用医疗器械预期用途和临床试验设计理由的概要和评价，至少包括：

（1）.文献综述。相关科学文献和/或未发表的数据和报告的评论性综述以及所查询的文献清单。该综述应能证明开展该临床试验的合理性；（2）.该试验用医疗器械临床前生物学研究、非临床实验室研究和动物实验的数据摘要和评价，以证明该试验用医疗器械在人类受试者中使用的合理性；

（3）.与该试验用医疗器械类似特性的医疗器械以往临床试验中有关发现的摘要和相关临床经验的总结。同时应当描述试验用医疗器械与类似特性的医疗器械在工作原理、结构组成、制造材料、技术参素和预期用途等方面的异同；

（4）.相关工艺和相关验证过程的总结，以证明能保证产品质量稳定，发挥预期用途。其中应当包含由国家食品药品监督管理总局认可的医疗器械检验机构一年内出具的结论为合格的全项注册型式试验报告；

（5）.该试验用医疗器械风险分析和风险评估报告，也就是已知的和潜在的临床试验风险和受益分析及评估简述；

（6）.经预评价的该试验用医疗器械适用的技术标准及其编制说明以及相关安全性标准目录；

（7）.对试验人群的要求和试验用医疗器械存在人种差异可能性的描述；

（8）.其他与试验相关的文献和数据。

7.试验用医疗器械的制造符合适用的医疗器械质量管理体系要求的声明。

8.参考文献

第五篇：医疗器械临床试验要素参考表

克默迪医学科技（北京）有限公司

负责人：杨子中

医疗器械临床试验要素参考表

病例数/每病种

产品数量

产品类型

试用

验证

试用

验证

周期（月）

（功能）/（每功能）试用

验证

植入体内产品

介入体内产品

设备

避孕器械

放射治疗器械

（有源）

物理治疗器械

（无源）

体外循环类器械

体外诊断器械 10 30 20 1 1 1000 500 1 1 ≥1 ≥1 —* —* —* —* 2 1 12 6 12 6 6 3 12 6 12 6 12 6 6 6 3 6 3 30 10 20

80

1000 500

30

50-150* 30-100*

50-150* 30-100* 10

200 100

克默迪医学科技（北京）有限公司

负责人：杨子中

其他

—* —* 6 3 50-150* 30-60*

注：本表所列均为在一家临床试验机构中实现的数字

*代表申请时依据具体产品情况确定，有数字的在数字范围内确定