缺血后适应脑保护机制的研究进展解读

第一篇：缺血后适应脑保护机制的研究进展解读

缺血后适应脑保护机制的研究进展

脑血管病具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点，并呈发病年轻化趋势，成为威胁人类健康的主要疾病之一。目前对于急性中风患者施行早期有效的溶栓治疗，恢复缺血脑组织的血流和功能已成为临床公认有效的治疗手段。但研究发现，脑缺血再恢复灌注后，其损伤程度反而大于灌注前，此即为再灌注损伤，因此减少再灌注损伤成为目前研究的热点。1986 年Murry等人提出缺血预处理的概念［1］，即缺血前给予反复多次非致死性血管闭塞，对于此后的缺血组织具有保护作用。由于缺血组织通常具有不可预测性，在1997 年，Z Q Zhao等人首先发

［2］表了他们关于心肌缺血模型的后适应研究，由此由缺血预适应发展出缺血后适［3-4］应这个概念。经过20多年的研究，研究者们进一步提出药物后适应、低温后适应、缺糖缺氧后适应等概念，这些缺血后适应都是作用在同一组织或器官中，称为经典缺血后适应。而远隔缺血后适应（remote ischemic postconditioning, RIP）是为了治疗长时间缺血造成重要器官的损伤，在长时间缺血损伤后，给予其他某一器官短暂的亚致死性缺血，如肢体能够在原来重要缺血脏器如心、脑产生缺血保护作用。经典缺血后适应脑保护机制

1.1 脑血流的改变在后适应中作用

缺血后适应打乱了早期再灌注后的脑血流机械流体力学，从而减少氧化自由基的产生，减少内皮细胞损伤及血脑屏障的破坏。在Gao X等人的研究中，首次证实了后适应减轻再灌注引起的充血反应，减少梗死面积。用激光多普勒探头探测大鼠永久性大脑中动脉闭塞模型加单侧颈总动脉闭塞15或30min的脑血流改变［5-6］，发现再灌注后有一个明显的充血反应，再灌注30min后脑血流恢复到缺血前水平，而干预实验表明后适应能够直接打乱脑血流，使再灌注后的充血反应减少［6］，缩短过度灌注时间。Wang等人在全脑缺血模型中亦证实了这一机制［7］。1.2 减少氧化应激产物的产生

氧化应激产物的产生是缺血-再灌注损伤的重要因素，再灌注早期活性氧（reactive oxygen species, ROS）大爆发，体内清除 ROS 的酶大量消耗，ROS 产生/清除严重失调，使得缺血-再灌注组织细胞氧化应激增强，最终引起细胞凋亡。Zhao等人检验了后适应是否减少氧化应激及细胞凋亡，在永久性大脑中动脉闭塞加颈总动脉闭塞30min模型中，后适应明显减少超氧化物的数量［5］。与 Zhao研究结果一致，Xing等人报道在局灶缺血模型中缺血后适应能够减少脂质过氧化物酶的水平［8］。另外，全脑缺血-再灌注2d后给予后适应增加了抗氧化剂水平，包括超氧化物歧化酶和过氧化氢酶［9-10］。此外，在局灶脑缺血2d后，缺血后适应减少了标记细胞凋亡的脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法（Td T-mediated d UTP Nick-End Labeling，TUNEL）染色［8，11］。Wang等人进一步证明缺血后适应减少线粒体中细胞色素C释放入胞浆，线粒体中细胞色素C进入胞浆是诱导细胞凋亡的关键步骤［12］。全脑缺血模型中，缺血后适应、远隔肢体后适应也抑制活性氧的激活以及促进超氧化物歧化酶的表达［12-13］。所以，后适应可能通过阻断ROS的活性，减少再灌注损伤引起的细胞凋亡。1.3 抗炎作用

脑缺血-再灌注继发性损伤的关键原因之一是炎性反应引起的微血管功能障［14］碍。脑缺血区域的胶质细胞、单核巨噬细胞、白细胞及神经细胞释放大量促炎因子，引发脑组织炎症反应，堵塞血管，增加了血管的通透性，破坏血脑屏障，引起水肿。实验表明缺血后适应抑制缺血皮质区髓过氧物酶（myeloperoxidase, MPO）的活性，抑制白介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、肿瘤坏死因子-［15］［8］α的mRNA的表达，抑制细胞间黏附分子-1的表达，后适应抑制参与固有免疫反应调节的Toll样受体（toll-like receptor，TLR）的表达［16-18］，抑制大鼠脑缺血-再灌注损伤皮质内环氧酶 2（cyclo-oxygen-ase-2，COX-2）的表达［19］，此外，异氟醚诱导的后适应通过介导抑制核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）的活化、抑制促炎细胞因子 IL-1β的产生，NF-κB能够调控参与炎症和免疫反应的诸多炎症介质基因的表达，减少炎症启动因子以及各种炎症分子生成［20］。因此，缺血后适应通过减少炎性细胞因子从而减轻炎性反应对再灌注之后脑组织的损伤。

1.4 脑缺血后适应的信号转导机制

脑卒中后神经细胞的死亡牵涉多种信号通路，包括：丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinase, Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、ATP 敏 感 性 钾 离 子 通 道（ATP-sensitive potassium channel，K-ATP）。这些信号通路包含了促细胞凋亡和抗细胞凋亡的信号通路，它们的平衡决定了脑卒中后缺血神经元的命运。

1.4.1 PKC 信号通路 PKC家族中存在至少11种同工酶，其中包括：δPKC和εPKC［21］。δPKC激活通常导致神经细胞死亡［22］，εPKC激活通常促进神经元的 存活［23-24］。研究结果显示缺血后适应可能是通过抑制δPKC的破坏作用和促进εPKC激活来减少再灌注引起的损伤［25］。有研究表明远隔肢体缺血后适应也抑制δ［9］PKC的激活。

1.4.2 MAPK 信号通路 缺血-再灌注损伤和神经元的存活受MAPK信号通路的调节，此通路包括细胞外信号调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2），P38MAPK，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-N-terminal kinase，JNK）等信号分子［26］。JNK，P38MAPK是我们所知的卒中后有明确的破坏作用的信号传导分子，他们的抑制剂阻断细胞凋亡［26］，有关研究表明，后适应减少了JNK信号传导分子，减少脑缺血后再灌注损伤［27］。ERK1/2的激活与许多

［26］神经保护作用有关，但也与加重细胞损害有关。脑卒中后导致ERK1/2磷酸化增加，ERK1/2磷酸化增加促进大脑缺血状态下生长因子、雌性激素的产生，对脑缺血具有保护作用［28-29］，但ERK1/2磷酸化增加也可以促进炎性反应以及氧化应激反应［26］。由于ERK1/2的增加是一把双刃刀，所以，对ERK1/2激活后对后适应的保护作用有待进一步的研究。1.4.3 Akt信号通路 Akt信号传递途径在脑卒中后神经细胞凋亡中扮演的重要的作用［30-31］。Akt 功能失调将诱导细胞凋亡，同时通过磷酸化其底物而激活 Akt，可以减少细胞凋亡，其信号传导分子包括：糖原合酶激酶-3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β），叉头转录因子（forkhead-type transcription factors，FKHR）和促凋亡蛋白（Bcl-xl/Bcl-2-associated death promoter，BAD）。Akt激活是通过磷酸化激活的，通过上游信号分子调节，如第10染色体缺失与张力蛋白同源的磷酸酶基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）和磷酸肌醇依赖性蛋白激1（phosphoinositide-dependent protein kinase-1，PDK1）。当PTEM和PDK1磷酸化增加导致Akt激活增加，引起GSK3β磷酸化防止细胞凋亡。GSK3β的去磷酸化导致GSK3β的激活及连环蛋白的磷酸化，进而导致连环蛋白的降解和细胞凋亡。很多结果发现缺血后适应增加Akt的磷酸化（通过蛋白质印迹法测定）［25，32-37］［25］和Akt的激活（通过体外激酶实验）。通过注射磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制剂而制作的Akt抑制剂 LY294002

［25，34］部分阻断了缺血后适应的保护作用。总之，Akt信号通路在后适应当中起着重要的作用。

1.4.4 K-ATP 通道 K-ATP通道在脑卒中后大脑损伤中起着重要的作用。脑缺血后，由于ATP的消耗导致K-ATP通路的开放，这对于诱导脑缺血后适应的保护 作用至关重要。根据K-ATP通路在细胞位置的不同分为两类：细胞膜K-ATP通路和线粒体K-ATP通路。目前对线粒体K-ATP通路研究的较为广泛，其开放时产生向外的电流能够稳定线粒体细胞膜，阻止细胞死亡。Lee等人报道：一般通路阻滞剂格列本脲和线粒体通路阻滞剂5-羟基癸酸都可以阻止异氟烷后适应的保护［38］作用。七氟烷诱导的后适应也有类似研究，七氟烷诱导的后适应具有减少缺血-再灌注损伤作用，与线粒体K-ATP通路开放有关［39］，证明 K-ATP 通路与后适应的保护机制有关。2 RIP 保护作用机制

相对于经典的缺血后适应而言，RIP的特点是不对原有缺血器官进行再次缺血处理，而是进行非致死性短暂缺血处理，对原有缺血器官产生保护作用。许多研究已经证实肢体RIP对脑缺血-再灌注损伤有保护作用［40-42］。其作用机制与传入神经通路有关，当远隔缺血器官缺血后，通过感觉感受器将机体缺血信号传入中枢神经，中枢神经通过传出神经将一系列保护指令下达到缺血器官，如脑、心脏，从而构成一个完整的神经传导通路，保护原有缺血器官［43-44］。然后，RIP能改变脑血流，有关研究显示，健康人肢体RIP后增加椎动脉的血流［45］。其次，［46］有关研究显示诱导自噬-溶酶体途径可能与RIP保护再灌注损伤有关。另外，研究表明RIP可以像经典后适应一样，促进Akt磷酸化，抑制Bax蛋白水平，促进K-ATP通道开放，抑制δPKC激活和减少ROS产物，减少炎性细胞因子［9，47-51］。3 小结

随着对缺血预适应保护机制的研究逐渐转向对缺血后适应的研究，后适应保护脑缺血-再灌注机制已经基本确切，包括：阻断ROS、脂质过氧化物过多产生，抗炎，抑制细胞凋亡、Akt和K-ATP信号通路的激活，调控MAPK信号通路的改变，抑制δPKC的破坏作用和促进εPKC激活。但是RIP的保护机制现仍不明确，缺血后适应诱导的时间窗需要更深入研究，缺血后适应脑保护的近期及远期效果有待进一步明确。

经过研究者们近30年的努力，减少缺血-再灌注损伤的研究从缺血预适应到缺血后适应，再从后适应衍生出药物后适应、低温后适应、低氧后适应、RIP等概念。我们认为，由于脑组织缺血大多不可预测性及诱导后适应方式的可能性，药物后适应、低温及RIP的研究有较大临床应用价值，特别是药物后适应，是根据缺血后适应机制通过模拟脑缺血后适应方法对脑缺血-再灌注产生保护作用，在脑缺血后再灌注前可同时应用，可操作性大，适于在脑血管介入治疗中应用。有关研究已经成为医药研究领域的一个重要课题，在新药开发或老药新用方面都极具价值。

参考文献

[1] Murry C E，Jenings R B，Reimer K A.Preconditioning with ischemia a delay of lethalcell injury in ischemic myocardium [J].Circulation，1986，74（5）：114-1136.[2] Zhao Zhi-qing，Joel S Corvera，Michael E Halkos，et al.Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion：comparison with ischemic preconditioning[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，285（2）：579-588.[3] Andrew Tsang, Derek J Hausenloy, Derek M Yellon.Myocardial postconditioning：reperfusion injury revisited [J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，289（1）：2-7.[4] Zhao Heng.The protective effect of ischemic postconditioning against ischemic injury：from the heart to the brain [J].J Neuroimmune Pharmacol，2007，2（4）：313-318.[5] Zhao Heng，Robert M Sapolsky，Gary K Steinberg.Interrupting reperfusion as a stroke therapy：ischemic postconditioning reduces infarct size after focal ischemia in rats [J].J Cereb Blood Flow Metab，2006，26（9）：114-121.[6] Gao Xu-wen，Ren Chuan-cheng，Zhao Heng.Protective effects of ischemic postconditioning compared with gradual reperfusion or preconditioning [J].J Neurosci Res，2008，86（11）：205-251.[7] Wang Jing-ye，Shen Jia，Gao Qin，et al.Ischemic post-conditioning protects against global cerebral ischemia/reperfusion-induced injury in rats [J].Stroke，2008，39（3）：983-990.[8] Xing B，Chen H，Zhang M，et al.Ischemic post-conditioning protects brain and reduces infl ammation in a rat model of focal cerebral ischemia/reperfusion [J].J Neurochem，2008，105（5）：1737-1745.[9] Viera Danielisova，Miroslava Nemethova，Miroslav Gottlieb，et al.The changes in endogenous antioxidant enzyme activity after postconditioning[J].Cell Mol Neurobiol，2006，26（7-8）：1181-1191.[10] 孟繁凯，李再雨，徐宁，等.缺血后处理对短暂性脑缺血后蛋白质氧化损伤的影响[J].中国老年学杂志，2012，32（15）：3221-3223.[11] 彭蓓，郭曲练，贺智晶.一氧化氮参与肢体缺血后处理对全脑缺血-再灌注损伤的保护作用[J].临床麻醉学杂志，2012，28（9）：901-904.[12] Wang Qiang，Zhang Xiao-feng，Ding Qian，et al.Limb remote postconditioning alleviates cerebral reperfusion injury through reactive oxygen species-mediated inhibition of delta protein kinase C in rats [J].Anesth Analg，2011，113（5）：1180-1187.[13] Nemethova M，Danielisova V，Gottlieb M，et al.Ischemic postconditioning in the rat hippocampus：mapping of proteins involved in reversal of delayed neuronal death [J].Arch Ital Biol，2010，14（1）：23-32.[14] 张迪，任长虹，吉训明，等.脑缺血-再灌注损伤后的炎性反应过程及机制的研究进展[J].中国脑血管病杂志，2013，10（7）：283-287.[15] 吕敬雷，王鹏，隋雪琴，等.缺血后处理对脑缺血再灌注大鼠TN-α和IL-1β表达影响[J].齐鲁医学杂志，2012，27（8）：319-323.[16] Feng Rui，Li Shu-qing，Li Fan.Toll-like receptor 4 is involved in ischemic tolerance of postconditioning in hippocampus of tree shrews to thrombotic cerebral ischemia[J].Brain Res，2011，1384：118-127.[17] 王伯玉，陆斌，罗毅男，等.缺血后处理抑制 TLR2 信号通路对大鼠缺血再灌注脑损伤的保护作用[J].中国老年学杂志，2014，34（5）：1291-1292.[18] 冯蕊，李树清.缺血后适应对树鼩血栓性脑缺血Toll样受体4表达的影响

[J].中国病理生理杂志，2012，35（2）：2025.[19] 邢变枝，陈晖，王磊，等.缺血后处理对大鼠脑缺血再灌注损伤后环氧合酶

-2的影响[J].职业与健康，2013，30（18）：722-726.[20] Li Hong，Yin Jin-bo，Li Liao-liao，et al.Isoflurane postconditioning reduces ischemia-induced nuclear factor-κB activation and interleukin 1β production to provide neuroprotection in rats and mice [J].Neurobiol Dis，2013，54：216-224.[21] Giacomo Casabona.Intracellular signal modulation：a pivotal role for protein kinase C[J].Prog Neuropsy chopharmacol Biol Psychiatry，1997，21（3）：407-425.[22] Takayoshi Shimohata，Zhao Heng，Jae Hoon Sung，et al.Suppression of delta PKC activation after focal cerebral ischemia contributes to the protective effect of hypothermia [J].J Cereb Blood Flow Metab，2007，2（8）：1463-1475.[23] Takayoshi Shimohata，Zhao Heng，Gary K Steinberg.Epsilon PKC may contribute to the protective effect of hypothermia in a rat focal cerebral ischemia model [J].Stroke，2007，38（2）：375-380.[24] 焦浩，童旭辉，董淑英，等.缝隙连接在缺血后处理保护大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用及可能机制 [J].中国临床药理学与治疗学，2014，19（8）：841-845.[25] Gao Xu-wen，Zhang Han-feng，Tetsuya Takahashi，et al.The Akt signaling pathway contributes to postconditioning’s protection against stroke；the protection is associated with the MAPK and PKC pathways [J].J Neurochem，2008，105（3）：943-955.[26] Nik Sawe，Gary Steinberg，Zhao Heng.Dual roles of the MAPK/ERK1/2 cell signaling pathway after stroke[J].J Neurosci Res，2008，86（8）：1659-1669.[27] Liu Jing，Xu Qin，Wang Hui，et al.Neuroprotection of ischemic postconditioning by downregulating the postsynaptic signaling mediated by kainate receptors [J].Stroke，2013，44（7）：2031-2035.[28] Zhan Li-xuan，Li Dan-fang，Liang Dong-hai，et al.Activation of Akt/Fox O and inactivation of MEK/ERK pathways contribute to induction of neuroprotection against transient global cerebral ischemia by delayed hypoxic postconditioning in adult rats [J].Neuropharmacology，2012，5（63）：873-882.[29] 王志萍，朱雯，王元琳，等.ERK1/2激活参与乳化异氟醚后处理的脑保护作用[J].临床麻醉学杂志，2012，28（1）：68-70.[30] 邢变枝，陈晖，张苏明.缺血后处理对脑缺血再灌注损伤后ERK1/2 和 Akt 磷酸化及神经细胞凋亡的影响[J].神经损伤与功能重建，2012，7（5）：175-179.[31] 唐坤裕，朱榆红.PI3K/Akt-e NOS-NO信号通路与脑缺血后适应的研究进展

[J].国际神经病学神经外科学杂志，2013，40（1）：67-70.[32] 胡跃强，唐农，吴林，等.缺血后处理联合水蛭注射液后处理对脑缺血损伤大鼠磷酸化糖原合成酶激酶 3β表达的影响[J].中华中医药杂志，2014，29（6）：1957-1959.[33] Zhao Heng，Robert M Sapolsky，Gary K Steinberg.Phosphoinositide-3-kinase/akt survival signal pathways are implicated in neuronal survival after stroke [J].Mol Neurobil，2006，34（3）：249-270.[34] Giuseppe Pignataro，Robert Meller，Koichi Inoue，et al.In vivo and in vitro characterization of a novel neuroprotective strategy for stroke：ischemic postconditioning [J].J Cereb Blood Flow Metb，2008，28（2）：232-241.[35] Zhou Cai-feng，Tu Jing-yi，Zhang Quan-guang，et al.Delayed ischemic postconditioning protects hippocampal CA1 neurons by preserving mitochondrial integrity via Akt/GSK3beta signaling [J].Neurochem Int，2011，59（6）：749-758.[36] Wang Jun-kuan，Yu Li-na，Zhang Feng-jiang，et al.Postconditioning with sevoflurane protects against focalcerebral ischemia and reperfusion injury via PI3K/Akt pathway [J].Bran Res，2010，1357：142-151.[37] Shiv S Prasad，Marsha Russell，Margeryta Nowakowska.Neuroprotection induced in vitro by ischemic preconditioning and postconditioning：modulation of apoptosis and PI3K-Akt pathways [J].J Mol Nerosci，2011，43（3）：428-442.[38] Jeong Jin Lee，Li Liao-liao，Hae-Hyuk Jung，et al.Postconditioning with isofl urane reduced ischemia-induced brain injury in rats [J].Anesthesioogy，2008，108（6）：1055-1062.[39] Yang Ze-cheng，Chen Yun-bo，Zhang Yan，et al.Sevoflurane postconditioning against cerebral ischemic neuronal injury is abolished in diet-induced obesity：role of brain mitochondrial KATP channels [J].Mol Med Rep，2014，9（3）：843-850.[40] 王荣亮，赵海苹，罗玫，等.远隔缺血后适应对大鼠脑缺血再灌注损伤后

MIP-1表达的影响[J].中国比较医学杂志，2013，23（8）：24-29.[41] 张营，赵海苹，吉训明，等.远隔缺血后适应对脑缺血/再灌注损伤保护作用的研究[J].首都医科大学学报，2013，34（6）：844-850.[42] 高明清，任长虹，吕翠，等.远隔缺血后适应减轻大脑缺血再灌注损伤 [J].中国卫生检验杂志，2012，22（8）：1824-1830.[43] Samit Malhotra，Isaac Naggar，Mark Stewart，et al.Neurogenic pathway mediated remote preconditioning protects the brain from transient focal ischemic injury [J].Brain Res，2011，1386：184-190.[44] Josef Anrather，John M Hallenbeck.Biological networks in ischemic tolerance-rethinking theapproachto clinical conditioning [J].Transl Stroke Res，2013，4（1）：114-129.[45] 吴怀国，侯庆兵，王书培，等.远程肢体缺血后适应对脑血流的影响[J].中华脑血管病杂志，2013，7（6）：305-308.[46] 苏静缘，李晓明，齐广伟，等.远隔缺血后处理对脑缺血再灌注损伤后自噬的影响 [J].中风与神经疾病杂志，2013，30（9）：772-776.[47] Zhou Yi-lin，Nancy Fathali，Tim Lekic，et al.Remote limb ischemic postconditioning protects against neonatal hypoxic-ischemic brain injury in rat pups by the opioid receptor/Akt pathay [J].Stroke，2011，42（2）：439-444.[48] Sun Jing，Li Tong，Luan Qi，et al.Protective effect of delayed remote limb ischemic postcondition：role of mitochondrial KATP channels in a rat model of focal cerebral ischemic reperfusion injury [J].J Cereb Blood Flow Metab，2012，32（5）：851-859.[49] Hu Sheng，Dong Hai-long，Zhang Hao-peng，et al.Noninvasive limb remote ischemic preconditioning contributes neuroprotective effects via activation of adenosine A1 receptor and redox status after transient focal cerebral ischemia in rats [J].Brain Res，2012，1459：81-90.[50] Zhou Yi-lin，Nancy Fathali，Tim Lekic，et al.Romote Limb Ischemic Postconditioning Protects Against Neonatal Hypoxic-Ischemic Brain Injury in Rat by the Opiod Receptor/Akt Pathway [J].Stroke，2011，42(2)：439-444.[51] Liu Qiang，Zhou Sheng-nian，Wang Yao-dong.et al.A feasible strategy for focal cerebral ischemia-reperfusion injury：remote ischemic postconditioning [J].Neurl Regen Res，2014，9(15)：1460-1463.读书的好处

1、行万里路，读万卷书。

2、书山有路勤为径，学海无涯苦作舟。

3、读书破万卷，下笔如有神。

4、我所学到的任何有价值的知识都是由自学中得来的。——达尔文

5、少壮不努力，老大徒悲伤。

6、黑发不知勤学早，白首方悔读书迟。——颜真卿

7、宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来。

8、读书要三到：心到、眼到、口到

9、玉不琢、不成器，人不学、不知义。

10、一日无书，百事荒废。——陈寿

11、书是人类进步的阶梯。

12、一日不读口生，一日不写手生。

13、我扑在书上，就像饥饿的人扑在面包上。——高尔基

14、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游

15、读一本好书，就如同和一个高尚的人在交谈——歌德

16、读一切好书，就是和许多高尚的人谈话。——笛卡儿

17、学习永远不晚。——高尔基

18、少而好学，如日出之阳；壮而好学，如日中之光；志而好学，如炳烛之光。——刘向

19、学而不思则惘，思而不学则殆。——孔子

20、读书给人以快乐、给人以光彩、给人以才干。——培根

第二篇：保护网络安全 适应网络时代

注意网络安全

适应网络时代

通过这次中国教育网络学院的网络学习培训，使我更进一步了解和掌握了计算机的发展方向和目标，对自己今后的教学工作指明了方向。在学习的过程中，我深深地体会到，感到自己知道得太少。在学习中，我认真聆听了专家在教育教学方面的讲座，观看了课堂教学视频，在这段时间里

从这个平台我学到了不少先进经验和有价值的知识。在网络学习中，使我受益匪浅。

下面一下这次学习的收获和体会

随着网络时代的到来，我们的生活和学习、工作都发生了变化。教师已不再是传递信息的工具，教师更需要更高层次的教育教学能力，掌握现代教育技术、研究教学的各个环节，适应未来教育的需要的。

网络继续教育培训学习为教师学习制定了共同的内容和活动，更为重要的是，它为教师提供好展示自己的网络平台。在学习内容和实践层次上满足不同教师的需要。

通过参加本次教师网络继续教育培训，自主参与其中，使我在思想上、专业理论知识方面有了进一步的提升。

1、改变了教师学习的自觉性。这种学习方式下适应了成人的特点，它为教师节省了很多时间。比如，我们现在的培训就可以通过回家抽时间进行网络学习，从一个地方转向另一个地方。可以与老师交流互动，从参与的程度上可以看出受到广大老师的认可，体现了网络培训的魅力。

2、领悟有效教学。专家指出：提升课堂教学的有效性是当前深化课程改革的关键和根本要求。有效教学走向优质教学，也就意味着教师从一般教师走向优秀教师。怎样提升教学的有效性，在从有效性走向优质教学呢？我认真学习了专家在讲座中的每一句话，思考着每一个观点。从学习中使我深刻的领悟到了：在教学中应不断探索运用多种教学手段，处理好知识与能力、过程与方法、情感态度价值观之间的关系，处理好课堂欲设与生成等等之间的关系。

3、理论联系实际，学以致用。

学习的过程是一次知识积累与运用、创造的过程，因此要会学、善用。我每次听专家讲座和观看课堂实录后，总要有一个思考，即如何将这些优秀的、先进的教育教学经验及典型的案例带进自己的课堂，有针对性的运用到自己的教育教学实践中，从而收到事半功倍的效果，缩短同发达地区学校教学上的差

距。通过实践对理论、经验的检验，寻找这些方式方法上的不同点、相同点与衔接点，完善自己的课堂教学方法，提升自身的课堂教学艺术。开阔学生的视野，激起学生强烈的求知欲望，激活学生的思维。

4、提高自身素质，学会终身学习。

新课程要求教师树立终身学习的目标，实现自身的可持续发展。把不断学习作为自身发展的源泉和动力。在教学实践中，将学习与实际教学结合起来，努力探索新的教育教学方法。在丰富自身专业知识的同时，广泛涉猎各种社会科学和自然科学知识，从而更好地适应学生对知识的需要。做反思型教师，养成反思习惯，反思自已的活动过程，分析自己的教学行为、决策以及所产生的结果的过程，提高自己的专业水平。通过总结经验，向更完善的目标努力。利用现代信息技术平台，不断扩大学习资源和学习空间，注重与其他教师和专家的合作探讨，提高教研教学水平。做一名适应新时代的好教师。

第三篇：三项机制解读

【三项机制解读】一

解决干部干事创业内在动力不足的问题，形成让能干事、会干事、干成事的干部精神上受鼓舞、物质上得奖励、政治上有提升的鲜明导向。

➤ 为创新者容：允许失败、宽容失误，只要你敢闯敢干，为新问题、新情况提出全新思路和措施。(创新干事，一往无前!)

➤ 为担当者容：遇事主动化解、勇于担当责任，在急难险重任务面前敢于迎难而上。(心有多大，舞台就有多大!)

➤为实干者容：立足本职岗位，在经济、民生等工作中积极主动，从基层做起。(做党坚实的螺丝钉!)

第四篇：中药炮制机制的研究进展

中药炮制机制的研究进展

【摘要】 中药炮制是中医药理论体系的重要组成部分之一，通过对中药炮制机制的研究，能进一步指导改进炮制工艺，提高中药炮制品的品质并制定质量标准。

【关键词】 中药炮制 机制 研究进展

中药炮制是根据中医药理论，依据辨证论治用药需要和药物自身性状质，以及调剂、制剂的不同要求，所采取的一门传统制药技术。而中药炮制机制研究则探讨中药在炮制过程中产生的物理变化和化学变化，以及因这些变化而产生的药理作用的改变和这些改变所产生的临床意义[1]。通过对中药炮制机制的研究，能进一步指导改进炮制工艺，提高中药炮制品的品质并制定质量标准。根据炮制目的中药炮制可分为减毒、增效、改性、改变趋向、便于调剂、利于贮藏、利于服用等方面，现将其研究进展综述如下。1 降低或消除中药所含毒性

张景岳曾说：“药以治病，因毒为能，所谓毒者，以气味之有偏也。”中药的毒性乃中药之偏性，有毒中药之所以能治病，其实是以中药之偏纠人体之偏[2]。多数有毒中药的毒性成分也是其有效成分，只因毒性过大过猛而导致人体的不适，故在炮制上以降低这些成分的含量或毒性为原则。对于没有治疗作用的毒性成分，则予以消除。某些中药具有特殊不良气味，在炮制上应消除具有这些味道的成分。

古人非常重视对有毒药物的炮制。在«黄帝内经·灵枢»邪客篇中，“半夏秫米汤”是使用半夏炮制而成，它的全株都有毒，生食就会引

起中毒。通过炮制，将有毒的半夏制成半夏秫米汤，不仅可以治疗湿痰内盛，还可以治疗脾胃不和引起的睡眠问题，而且疗效迅速。半夏常见的商品规格有法半夏、姜半夏、清半夏、京半夏。其中法半夏、京半夏是采用甘草、白矾与石灰进行炮制。经过炮制后，确实能降低半夏的毒性[3]。郁红礼 [4]等从生半夏中提取分离出纯的草酸钙针晶，并用其作家兔眼刺激性实验，发现使用蛋白酶处理后的半夏针晶刺激性急剧下降，而使用甲醇、乙醇处理破坏草酸钙针晶结构也能达到同样效果。因此，通过炮制将毒性蛋白成分或草酸钙针晶破坏皆能基本消除半夏的刺激性作用，而白矾水溶液能同时起溶解草酸钙针晶及吸附毒性蛋白的作用，故半夏的炮制方法是合理的。张仲景在«伤寒论»中对含有毒性的中药物应用十分谨慎，对含有毒素的药物进行注明，并写明炮制方法。如附子，炮，去皮，破八片；巴豆，去皮，心熬黑等[5]。

中药中的某些具有特殊不良气味或的药物，如紫河车、乳香、没药等，生用往往造成药物难以服用或产生不适。为了便于服用，使用酒制、蜜制、水漂、炒黄等方法炮制，能够祛除具有不良气味的成分，起到矫臭矫味的效果[6]。2 提高有效成分效价

一些中药经炮制后有效成分的效价得到提高，可能因为以下两方面原因：药物经炮制后有效成分水溶性增加，或是细胞结构改变，有效成分的溶出率增加；药物在炮制时苷类等大分子化学键水解，形成更容易被人体吸收的小分子化合物。

酒制与切制皆是中国最为常用的炮制方法，酒制可使中药有效成分的溶出率提升。陈照荣等[7]用酸性染料比色法对石斛碱进行含量测定，结果显示酒制法的石斛中石斛碱和石斛多糖的含量明显提高。樊冬丽等[8]通过生物碱类成分比较分析，发现酒黄连盐酸小蘗碱、盐酸巴马汀、盐酸药根碱的溶出率均大于生黄连。

淫羊藿的主要成分为淫羊藿苷，通常的炮制方法为羊油炙。经研究证明，淫羊藿苷因所连糖基分子量较大，在肠道内渗透性差，而苷元在肠道内溶解性低，均难以被吸收[9]。陈彦、贾晓斌等[10]应用肠道吸收模型以及在体模型，并结合淫羊藿炮制前后的化学成分变化研究得出淫羊藿的炮制机制，即淫羊藿在炮制时，淫羊藿苷受热脱去糖基，由多糖苷转化为次糖苷或单糖苷，既保证了有效部分的溶解性，又保证了其渗透性，从而增加了胃肠道的吸收，增强其功效。药理研究也证实，炮制后的淫羊藿比淫羊藿生药材抗缺氧能力效果更明显[11]。3 减少、转化或消除某种成分以改变药效

一味中药往往具有多种功效，为了避免作用分散、缓和或改变药性，均需通过炮制方法“制其性”。从化学的角度解释，炮制能够减少、除去或转化药物某种成分以减弱或消除药物的某一作用，保持或增强其他活性成分的作用。

大黄主要有效成分为结合型蒽醌类衍生物及鞣质。大黄经蒸制、酒制、醋制、制炭后蒽醌苷被水解为游离型蒽醌，对肠道刺激性降低。在炮制的加热过程中，部分苷类成分中的没食子酸被释放，部分鞣质也会转化为儿茶素及没食子酸等单体鞣质，增强其抗菌与止血作用

[12]。故大黄炮制品的泻下能力得到缓和，而清热、消炎、止血作用得到增强。

生地黄主要成分为环烯醚萜类、单萜及苷类，其次为糖类、氨基酸等，如梓醇、毛蕊花糖苷、5-羟甲基糠醛、水苏糖等[13]。生地黄清蒸或酒炖后成为药材熟地黄，其药性由寒凉转为温性，具有补血滋阴，益精填髓的功效。曹建军等[14]研究熟地黄炮制过程中HPLC指纹图谱的变化，发现梓醇在炮制过程中快速下降，5-HMF迅速上升。梓醇具有缓泻作用，是生地黄表现凉性的主要成分之一[15]，而5-HMF可增加红细胞在毛细血管中流动时的变形性，提高红细胞的通过能力，因而具有活血、补血的作用，是熟地黄表现温性的活性成分之一。即炮制通过降低了生地黄的部分活性成分含量，增加其他活性成分含量来达到改变药性的目的。

白术主要成分为苍术酮、白术内酯I、白术内酯II、白术内酯III，挥发油等，通常的炮制方法有清炒白术、土炒白术、麸炒白术，蜜麸炒白术等。苍术酮不稳定，在炮制过程中容易被氧化为白术内酯I、白术内酯II、白术内酯III，其中白术内酯I含量上升较明显[15-17]。药理研究证明白术内酯I具有较强的增强唾液淀粉酶活性、促进肠管吸收、调节肠道功能的作用[17]，这与炮制能够增加白术健脾作用相对应。说明白术炮制机制为加热促进苍术酮氧化为白术内酯类化合物，提高白术内酯I的含量。4 延长有效成分的保存时间

中药大多来源于植物的根、茎、藤、木、花、果、叶等，少部

分来源于动物类药材，其鲜品皆含有大量水分；有的中药主要成分为苷类，这类药材本身存在着与其对应的苷酶。如不对它们进行炮制处理，在贮存过程中必然会因为生霉、虫蛀、有效成分水解等因素导致有效成分的损失。

去除中药水分大多数药材可直接进行干燥或发汗处理，部分含黏液质、淀粉或糖类成分多的药材，如山药、白芨、明党参等，一般不易干燥，可先使用蒸、煮、烫等方法加热变性，使之成为容易干燥和加工的药材[18]。

苦杏仁苷、天麻素是中药苦杏仁、天麻的主要有效成分，天麻与苦杏仁生品均含有能够水解苷键的β-苷键酶，在贮存过程中会对上述成分水解，使有效成分损失[19-20]。采用加热处理能够杀酶保苷，避免有效成分的水解。5 小结

综上所述，中药炮制是我国传统独有的中药制药技术，历史悠久，包含着深厚的中医药理论及丰富的经验技艺，是最具有民族特色和自主知识产权的独特制药技术。中药炮制机制的研究，有助于构建“化学成分-药效-质量”相关联的中药饮片质量评价系统，使中药饮片的质量标准化，中药商品的产业化、科学化。同时，中药炮制机制的研究也是实现中医药产业现代化的重要环节。参考文献

[1] 龚千峰.中药炮制学[M].北京:中国中医药出版社,2007:132.[2] 杨明,刘荣华,徐国良,等.有毒中药炮制制毒原理研究思路.中华

中医药学会中药炮制分会2008年学术研讨会论文集[C].江西:中华中医药学会中药炮制分会,2008:20-23.[3] 王军.半夏毒性及炮制减毒研究[J].陕西中医,2010,31(9):1229-1231.[4] 郁红礼,吴皓,张兴德,等.半夏及其毒针晶刺激性毒性的稳定性研究[J].中药材,2010,33(6):903-907.[5] 杨晶华.浅析中药饮片的质量和价格[J].中国中医药咨询,2012,4(3):327-328.[6]刘红.中药炮制的临床意义探讨[J].中医临床研究，2011,3(4):12-13.[7] 陈照荣,来平凡,林巧.不同炮制方法对石斛中石斛碱和多糖溶出率的影响[J].浙江中医学院学报,2012,26(4):79-81.[8] 樊冬丽,廖庆文,鄢丹黄,等.黄连不同炮制品中生物碱类成分的比较研究[J].解放军药学学报,2006,22(4):276-279.[9] 陈彦,贾晓斌,丁安伟,等.淫羊藿苷在Caco-2细胞单层模型中的吸收机制[J].中国中药杂志,2008,33(10):1164-1167.[10] 赵艳红,陈彦,贾晓斌,等.淫羊藿黄酮类化合物的大鼠在体肠吸收研究[J].中国药学杂志,2008,43(3):188-191.[11] 张俊生,陈莉华,汤小虎，等.淫羊藿总黄酮的超色辅助提取及其抗氧化活性[J].生物加工过程,2012,10(1):13-18.[12] 李丽,张村,肖永庆,等.大黄不同饮片中4´-羟基苯基-2-丁酮-4´-O-β-D-（6´´-O-桂皮酰基）葡萄糖苷的含量比较[J].北京中医药大

学学报,2011,34(7):475-477.[13] 高观祯,周建武,汪惠勤,等.地黄炮制过程氨基酸组分分析[J].氨基酸和生物资源,2010,34(3):52-54.[14] 曹建军,梁宗锁,杨东风,等.应用HPLC指纹图谱技术确定熟地黄炮制终点[J].中国中药杂志,2010,35(19):2556-2560.[15] 周爱珍,程斌,王和平.炮制对白术的化学成分及药理作用的影响[J].中医药导报,2010,(2):79-80.[16] 何宏生,李鹏,陈琴华.高效液相色谱法测定白术饮片及其炮制品中白术内酯I含量[J].医药导报,2011,30(5):651-653.[17] 陈晓萍,张长林.白术不同化学成分的药理作用研究概况[J].中医药信息,2011,30(5):124-126.[18] 任万明.中药材产地初加工技术要点[J].农业科技与信息,2012,(9):63-64.[19] 陈俊怡，贾天柱.对苦杏仁ā炒炮制意义的商榷[J].亚太传统医药,2012,8(6):48-50.[20] 张友波,孙秀梅,赵延栋.中药天麻古今炮制方法研究综述[J].齐鲁药事,2006,25(1):38-40.

第五篇：煤炭企业适应市场运营机制

一、解放思想，转变观念，摆脱单一公有制实现形式的束缚

要敢于大胆实践、大胆探索，敢于利用一切反映社会化生产规律的经营方式和组织形式，推动多种所有制经济的共同发展。对照先进行业，我区国有煤炭企业的差距不仅仅在经济方面，更重要的是思想解放程度上的差距。由于长期在计划经济体制下运行，煤炭职工队伍中“等、靠、要”

思想相当严重。从目前我区煤炭企业的现状看，内外部条件都不适应市场经济激烈竞争的需要。截止9月底，7局1矿煤炭产量完成2101万吨，同比减少50多万吨；7局1矿和煤炭供销公司共负债61余万元，负债率为61%；全区国有煤矿亏损6987万元；铁路运输紧张状况仍未得到有效缓解，1—9月份，西三局铁路应运量欠运127万吨，同比减少50万吨。要改变上述局面，必须按照抓大放小的原则，积极做好以下工作：一是要深入贯彻党的十五大精神，使广大干部群众切实增强深化企业改革的紧迫感和责任感，以积极的态度投身到企业改革中去。二是要“抓好大的”，对于具有一定规模的矿井，按照减人增效、高产高效的原则，坚决实行联合经营，实施大公司、大集团战略。三是要“放活小的”，对于管局和矿务局所属的小单位，逐步采取模拟法人、股份合作制、租赁和承包等多种形式，让他们独立经营、独立核算，独立负责养老、医疗保险，使之成为真正意义上的市场竞争主体。

二、做好下岗分流、减员增效和再就业工作

实行鼓励兼并、规范破产、下岗分流、减员增效和再就业工程，形成企业优胜劣汰的竞争机制。目前，我区7局1矿现有从业人员达15万人。随着企业改革深化、技术进步和经济结构调整，人员流动重组和职工下岗是难以避免的，这虽然会给一部分职工带来暂时的困难，但从根本上说，有利于经济发展，符合工人阶级的长远利益。下岗分流、减员增效之后，就要把再就业工程摆上重要议事日程。当前必须要做好以下几个方面的工作：一是做好深入细致的思想政治工作。下岗分流涉及职工的切身利益，开始思想不通是难免的。各级都要做耐心的宣传解释工作。要使他们懂得，下岗并不可怕，国家为下岗职工创造了许多再就业机会，只有转变就业观念，才能把握住机会，充分发挥自己多方面的潜能。二是搞好下岗后的职业培训，拓宽就业门路。对下岗职工要采取认真负责的态度，有组织、有计划地组织他们学习一两门专业知识，为他们创造再就业条件。同时，要切实关心他们的生活，保证他们的基本生活费用。三是大力开展多种经营。要把发展个体、私营经济作为重点来抓，尽快使一批集体、个体和私营企业培育发展起来，使之在扩大就业和增加收入中发挥更大作用，并在资金、场地和信息等方面，进一步对个体私营经济给予扶持；资源枯竭且地处偏远的企业，要想办法征得地方政府的支持，做好异地分流和异地就业工作，从根本上达到解困目的。

三、适应市场，坚持“双控”，在买方市场中求得生存和发展

建设有中国特色社会主义经济，就是在社会主义条件下发展市场经济，不断解放和发展生产力，建立比较完善的社会主义市场经济体制，保持国民经济持续、快速、健康发展。1992年底，国家作出了“三年放开煤价，三年收回补贴，把煤炭企业推向市场”的重大决策。我区煤炭企业同全国一样走向市场、迎接挑战。当前，全区煤炭企业均处于买方市场的夹缝中。欲求得生存和发展，首先必须号召煤炭系统广大干部职工，深入学习市场经济理论和现代企业管理知识，彻底转变传统计划经济体制下片面重视产量的旧观念，自觉研究市场，适应市场，以市场为导向组织生产经营。其次，继续坚持以销定产、以效益定产，落实限产压库的调控措施，防止盲目增产，坚决把“双控”指标落到实处。全区煤炭系统各级领导都要亲自抓市场、抓销售，组织力量，预测市场需求，研究营销策略。对一些用煤大户，要建立长期供货合同，保持稳定的销售渠道。再次，要适应市场变化，及时调整产品结构，增加适销对路的新产品，提高产品质量，搞好销售服务，靠优质的产品和优良的服务巩固和开拓市场。最后，要加快实施煤炭就地转化战略的步伐，尽快搞一批煤、电、铝高耗能项目。依法整顿煤炭生产秩序，使煤炭产、运、销走向良性循环的轨道。

四、眼睛向内、深挖潜力，向“三条线”管理要效益

要把国有企业改革同改组、改造和加强管理结合起来；要加强科学管理，探索符合市场经济规律和我国国情的企业领导体制和组织管理制度。企业管理的好坏，是事关企业生存发展的关键环节。实行“三条线”管理是全煤企业在实践中总结出来的成功经验，对全区乃至全国煤炭系统的管理模式产生过积极的影响。实施“三条线”分离，使煤炭生产、多种经营、后勤服务的内部各生产点、经营点、服务点都成为相对独立的市场主体，分灶吃饭、自负盈亏，进而从经营机制上解决吃“大锅饭”问题。我区煤炭企业“三条线”人员平均比例为煤炭（含基建）：多经：后勤=40%∶32%∶28%，结构不佳且管理不善。为此，各矿务局务必把“三条线”管理抓实抓好。一是煤炭生产线，要抓好“以产定人”这个关键环节。要以市场为导向，以效益为标准来确定产量，依产定员。亏损企业应按照保证原煤生产不亏损的界点确定人员；盈利企业应按照高产高效的要求，以资本收益率逐步达到和超过社会平均水平为目标，确定煤

炭生产人员。二是多种经营线，要按照目标效益标准配置人员。要认真贯彻以煤为本、多种经营、综合发展的方针，因地制宜，拓宽思路，根据煤炭企业的行业特点和实际，坚持为生产生活服务与多种经营相结合、发展传统行业与新兴行业相结合、国内市场与国际市场相结合的主导思想，推动第三产业迅速发展。三是后勤服务线，要按照费用补贴指标或效益指标定员。各局、矿都要对外开放内部后勤服务设施，变单纯服务型为经营服务型；企业内部的后勤服务机构，更要积极走向社会，实行对内有偿服务，对外经营服务，费用包干，自收自支，减轻企业负担，提高经济效益。

五、建立跨地区、跨行业、跨所有制的企业集团，走集约型经营之路

以资本为纽带，通过市场形成具有较强竞争力的跨地区、跨行业、跨所有制和跨国经营的大型企业集团。我区东西部煤田相距四千多公里，煤种丰富、经营形式多样，建立大企业集团，走集约型经营之路有着较好的条件。今年，宝日希勒煤炭集团公司成立以来，采取边组建边运作的方式，生产、销售、经营、安全等方面均取得了较好的成绩。截止7月末，实现利润128万元。其中，统配系统实现利润77万元，地方系统摘掉了多年亏损的帽子，实现利润51万元，初步显示了大型集团公司的强大优势。另外，乌达矿务局决定同外地联建煤、电、铝联合工程项目，使煤炭资源能够在当地得到就近转化，减轻铁路运输压力，解决下岗人员再就业问题，为煤炭产业同高耗能产业的联合走出新路。目前，我们设想组建由西部乌达、海勃湾矿务局和伊盟鄂托克旗三家联合的煤炭集团公司；组建东部大雁、扎赉诺尔矿务局和宝日希勒三家联合的煤炭集团公司。前不久，自治区总工会对我区西部三个矿务局再次进行会诊，提出了“打破条块分割界限，走市矿联合发展之路”的建议。同时建议乌海市、包头市和矿务局，通过合资、股份合作、兼并等形式，联合实施大企业、大集团战略，作为市矿长期生存、共同发展的方针。通过实行矿务局和铁路局联合经营煤炭的办法，解决煤炭运力紧张问题。

六、建设好企业领导班子，强化组织保证

要建设好企业领导班子，充分发挥企业党组织的政治核心作用，坚持全心全意依靠工人阶级的方针。实践证明，搞好国有企业，关键是要有一个好的领导班子。全区煤炭企业各级领导班子都要以十五大精神为指针，组织广大干部认真学习邓小平理论，用邓小平理论武装全体干部的头脑。要根据煤炭部党组和自治区党委、政府的要求，搞好所属企、事业单位领导班子的业绩考核工作，在考核的基础上进行必要的调整，对那些不适应改革发展形势需求的干部要坚决换下。继续抓好后备干部队伍建设，尽快建立起一支数量充足，专业配套、结构合理、素质优良的后备干部队伍。继续加强党风廉政建设，全煤系统各级干部都要严格执行党员领导干部廉政准则，进一步转变工作作风，真抓实干，狠抓落实，把主要精力放在深入基层、调查研究和解决实际问题上，放在兢兢业业干事业上，千万不能把精力放在拉关系和应酬上，更不能放在经营个人私利上