ARB类药物小结

第一篇：ARB类药物小结

ARB的作用机制

AngⅡ受体主要分为4个亚型：AT1、AT2、AT3和AT4，其中AT3受体及AT4受体的作用目前还不清楚。AT1亚型又可分为AT1A和AT1B，其可产生血管收缩、促心血管肥大及醛固酮分泌等效应；AT2的作用包括降压、激活酪氨酸激酶及抗细胞增殖和心肌保护等，且其激活与血管扩张机制有关，可逆转AT1的血管收缩作用。已证实AT2的缺乏与许多病理生理改变有关，例如高血压、肾纤维化、胶原沉积等。

AT1受体主要分布于血管、脑、心脏、肾脏、肾上腺及神经组织中；AT2受体主要分布于肾脏、心脏、血管平滑肌、脑、肾上腺及损伤组织中，具有抑制组织生长、抑制细胞分化和凋亡作用。ARB选择性阻滞AngⅡ与AT1受体结合，故可阻断AT1受体介导的AngⅡ的病理生理作用，AT1受体被阻断后，血浆中的肾素和AngⅡ水平增高，大量游离的AngⅡ更多地作用于AT2受体，AT2受体激活后可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放从而介导血管扩张剂一氧化氮的生成。已有研究发现，在血管内膜受到损害后及在冠状动脉血管内皮细胞中AT2受体激活后可以产生抗增殖效应。

一般来说，ARB的选择性越高，说明对其AT1受体的选择性越强，而对AT2的激活程度也就越大。

 ARB的作用特点

国内外已经用于临床的8种ARB类药物分别是氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦酯和阿齐沙坦酯。国内目前使用较多的是前6种。

ARB类药物可分为两类：1）联苯四唑类，包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦2）非联苯四唑类，包括替米沙坦、依普罗沙坦。

缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦及依普罗沙坦具有直接活性作用，无须转换即可起作用，而氯沙坦及坎地沙坦本身不具有活性作用，须转换才具有活性作用。

氯沙坦、坎地沙坦和厄贝沙坦由肝、肾两种途径代谢，60%以上随粪便排出，余下部分随尿液排泄。替米沙坦几乎全部经过肝脏清除，其在肝脏内与葡萄糖醛酸结合，无药理作用，并快速地由胆汁排泄。缬沙坦和依普罗沙坦不依赖于肝脏的代谢，绝大部分经消化道清除，前者80%以原形随粪便排出。由于缬沙坦、依普罗沙坦和替米沙坦不经细胞色素P450同工酶代谢，因而与经该酶系代谢的药物之间相互作用的可能性很小。

氯沙坦对肾功能具有保护作用，在伴有高血压的肾病患者，该药降压的同时能维持肾小球滤过率，增加肾血流量与排钠，减少尿蛋白。还可增加尿酸、尿素排泄，这一作用为氯沙

坦所特有。氯沙坦无剂量依赖性血压下降，而依贝沙坦，坎地沙坦及缬沙坦在降压中存在随着剂量增加降压疗效增加的特点，临床治疗高血压时应当关注这种特性。

替米沙坦的 T/P 值可达 95% 以上，半衰期为24h，可有效平稳降压，替米沙坦对清晨血压的控制较好，替米沙坦早晨服用不仅能够恢复高血压患者的“正常”血压模式，而且降压效果优于氨氯地平和氯沙坦，特别是在给药间隔的最后４小时，即高血压患者的清晨危险时刻，有更强的保护作用。

表2 常用ARB的药代学指标

 ARB可能导致的不良反应

ARB类药物的不良反应较少，多数患者对该类药物有良好的耐受性。常见的ARB类药物不良反应包括晕眩、头痛、高钾血症。罕见的不良反应有首剂直立性低血压、皮疹、腹泻、消化不良、肝功能异常、肌痉挛、肌痛、背痛、失眠、血红蛋白降低、肾功能损伤、咽炎和鼻塞等。

 ARB的适用人群

ARB治疗高血压

3个大型临床试验（LIFE、VALUE及SCOPE试验）确立了ARB作为抗高血压一线药物的地位。ARB可降低轻、中度高血压患者的血压，并可显著改善因长期高血压所致的左心室肥厚（LVH）。单剂ARB治疗轻、中度高血压的疗效与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、钙拮抗剂（CCB）、β受体阻滞剂和利尿剂同样有效，并且与小剂量的噻嗪类利尿剂联合使用，可加强降压效果。

ARB与特殊人群的降压治疗

2013年欧洲高血压学会（ESH）/欧洲心脏病学会（ESC）发布的高血压指南建议高血压合并左心室肥厚、微量白蛋白尿、肾功能不全、陈旧性心肌梗死、心力衰竭、阵发性心房颤动、终末期肾病和蛋白尿、代谢综合征、糖尿病等临床情况时可首选ARB类药物治疗。

ARB对卒中事件的影响

LIFE及SCOPE试验结果均表明ARB具有降低脑卒中发生率的作用。LIFE研究结果显示，氯沙坦与阿替洛尔的降压效果相似，但氯沙坦降低脑卒中危险的作用优于阿替洛尔，ARB在治疗心衰中的应用

多项大型研究均着重于ARB对心脏病患者终末期心力衰竭的治疗

表3 不同ARB在临床研究中的选用证据

 ARB与ACEI比较

ACEI在心血管保护方面优于ARB，二者在缓解充血性心力衰竭症状预防卒中等方面表现突出且疗效接近，但ACEI可显著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗发生率，ARB没有上述作用且可使心梗发生率上升8%，ACEI和ARB在心血管疾病应用方面均有充分的临床证据，但依据循证研究和指南建议，在心力衰竭及冠心病预防及治疗方面，ACEI证据更多，目前推荐ARB用于不能耐受ACEI的高危心血管病患者，即为不能耐受ACEI咳嗽时的“替补”药物。在降压方面，ARB优于ACEI，因其耐受性较好，不引起咳嗽，极少引起血管神经性水肿。

ARB因其可以完全阻断AngⅡ与AT1受体结合的效应，避免了“AngⅡ逃逸现象”，同时避免缓激肽（BK）蓄积而引起咳嗽等不良反应，但ACEI在抑制血管紧张素转换酶（ACE）的同时，增加ACE2的活性，ACE2可以使AngⅠ代谢成Ang（1-9），继而生成Ang（1-7），后者是肾素血管紧张素醛固酮系统重要的生物活性物质，能使血管舒张，对抗AngⅡ，具有扩张血管及利尿、抗增殖、抗血栓及抗纤维化作用；同时因ARB高度选择性地拮抗AngⅡ与AT1受体，过高浓度的AngⅡ蓄积或可通过与其他受体结合产生许多难以预测的生理效应，有研究报道AT2受体激活可促进细胞凋亡、细胞分化、参与炎症及动脉粥样硬化等。

 联合用药与药物间相互作用

与利尿剂合用

ARB与利尿剂合用可通过针对肾素激活的不同药理机制而增强降压疗效：利尿剂激RAS，从而使ARB阻断RAS的作用更明显。当应用ARB初始剂量疗效不佳时，有效的方法是与利尿剂合用，而非加大ARB剂量。ARB阻断RAS可减弱氢氯噻嗪单用可能引起的低血钾反应，还可抵消利尿剂造成的胰岛素抵抗。ARB与氢氯噻嗪的固定复方制剂在降压达标中起着重要的作用。氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg的复方制剂降压起效时间从原单药氯沙坦的3周提前到1周，降压幅度也明显增加。厄贝沙坦150mg+氢氯噻嗪12.5mg复方制剂从原来单药厄贝沙坦的起效2周提前到1周。血压降到<90mmHg的反应率由单药的71%上升到86%，显著提高达标率。

与钙拮抗剂合用

联合用药是安全可耐受的，并可减轻二氢吡啶类CCB单用时可能引起的血管性水肿。且ARB与CCB合用的降压效果优于两药单用的结果。

药物间的相互作用

在几种ARB当中，氯沙坦和替米沙坦更易与其他药物发生相互作用。不同剂量的替米沙坦与地高辛同时服用会引起地高辛血清峰浓度和谷浓度分别上升49%和20%，因此，在替米沙坦治疗的初始及调整剂量期间，均应动态监测地高辛血药浓度，以免出现洋地黄过量。氯沙坦与氟康唑、利福平或红霉素合用，可能减弱其降压作用。

第二篇：沙坦类药物市场调研报告

沙坦类药物 市场调研报告

班级：生化制药30904 姓名：史 蓓 学号：9号

日期：2011.9.1——2011.10.26

目录

摘要·····································································1

第一节国内抗高血压药物市场分析·····························2 全球高血压患病情况 ···············································2 我国现有高血压病人数量及高血压疾病的特点·······················2 我国抗高血压用药的个性化特点·····································2 沙坦类降血压药的效益··············································3

第二节沙坦类降血压药的发展···································3

第三节沙坦类降血压药分类······································5

第四节沙坦类抗高血药市场特点································5 全球已上市应用的沙坦类降压药···········································5 国内沙坦类药物生产企业··················································6 国内仿制沙坦类降压药现况················································8 原研品牌保持较高的市场份额的原因·······································8

第五节沙坦类抗高血药市场营销环境研究·····················11 临床应用及适应症·························································12 沙坦类降压药的优势·······················································12 沙坦类降压药的劣势·······················································13 沙坦类药物研发···························································14 沙坦类药物生产技术·······················································15 沙坦类药物所占市场份额··················································15 国内沙坦类原料竞争相对稳定 ············································16

第六节消费者购买行为···········································17

第七节沙坦类药物市场细分····································18

第八节ACE抑制剂和沙坦类药物的市场比较···············19

第九节沙坦类药物市场前景良好································20 沙坦类药物价格优势·······················································21 沙坦类药物产品品质优势··················································22 国家政策··································································22

第十节沙坦类药物市场综合分析································23 参考文献································································24

第三篇：阿片类药物在癌痛治疗中的应用个人小结

阿片类药物在癌痛治疗中的应用

早在1982年，WHO就将缓解癌痛列为癌症综合治疗的四项重点之一，在全球范围内推广“三阶梯止痛方案”。癌症三阶梯止痛法是一种根据患者的疼痛程度不同而分别使用不同等级止痛药物为治疗原则的止痛方法。作为一种最常用且极为有效的止痛方法，WHO大力推荐，已被广泛应用于治疗各类慢性疼痛。所提出治疗癌痛的三阶梯用药方案是：①第一阶梯：对于初期的轻度癌痛病人，可以使用非阿片类止痛药(如非甾体类抗炎药：对乙酰氨基酚、水杨酸盐等)，同时根据病情使用或不用辅助类药物；②第二阶梯：对于从轻度疼痛发展到中度疼痛的癌症病人, 药物治疗可以逐渐过渡到弱阿片类止痛药(如氨酚待因、可待因等)，同时根据病情需要决定是否同时使用非甾体类药物和辅助类药物；③第三阶梯：对于具有中度到重度疼痛的晚期癌症病人，最后可选用强阿片类止痛药(如吗啡即释片、控释片或芬太尼贴剂等), 同时也要根据病情需要,决定是否合并使用非甾体类和辅助类药物。同时还应按照Twycross等提出的“口服给药、按时给药、按三阶梯”原则给药。

1．合理选择药物种类

首选阿片受体激动剂，例如吗啡、芬太尼、羟考酮和美沙酮。吗啡是中度、重度癌症疼痛治疗的代表用药。芬太尼或羟考酮不仅可替代吗啡达到理想镇痛作用，而且还具有活性代谢产物低的优点。阿片类止痛药的有效用量有较大个体差异。由于纯阿片受体激动剂类药物无剂量封顶效应，因此通过调整滴定剂量达到理想止痛效果。当用一种强阿片类药止痛效果不理想时，可以通过换用另一种强阿片类药物而获得止痛疗效。由于阿片受体激动－拮抗混合剂和阿片受体部分激动剂这两类阿片类止痛药具有剂量极限效应，因此镇痛作用有限，并且使用这两类阿片类药物还可能使正在使用阿片类药物的患者出现戒断症状或疼痛加重，因此不推荐在治疗癌痛中使用。

2．合理选择给药途径

安全、无创性给药应是阿片类药物治疗癌痛的首选给药途径。因此口服给药是理想的给药途径。口服给药具有安全、实用、患者易接受等特点，但一些患者可引起恶心、呕吐、胃肠功能紊乱。此外，透皮给药也是一种无创的给药途径，芬太尼具备高效、低分子量、高脂溶性和对皮肤无刺激等优势，使其能透过皮肤发挥作用，因此是透皮给药系统(transdermal therapeutic systems, TTS)的首选，芬太尼透皮贴剂作用时间为72小时，并且还具有减少便秘反应的优点。经直肠给药也可用于不能口服用药者, 经直肠吗啡的生物利用率及作用时间与口服吗啡基本相同，因此两种方式的等效剂量也基本相同。对于疼痛剧烈或不能耐受口服给药者，可选择经静脉、皮下、肌肉等有创给药途径。静脉给药可采用间歇性、持续性或患者自控装置(PCA)。

3． 剂量的选择

吗啡的起始用量应根据以前镇痛药的需要量。但口服吗啡的生物利用率在15% ～60%，因此患者的有效治疗量存在很大差异。通常，由第二阶梯进入第三阶梯的患者起始剂量为每四小时肌注5mg～10mg吗啡，年老及肾功损害者减量。若选择口服吗啡,可按口服与肌注的效价比为2∶1～3∶1换算剂量。对于持续性疼痛，多数情况下应日夜给药或在给予有效的较小剂量后再日夜给药。慢性癌痛患者在持续疼痛的同时还可能发生突发性疼痛(又称爆发性疼痛)。突发性疼痛常表现出较大的个体差异和难以预知性。典型的突发性疼痛一般表现为爆发疼痛，持续时间约1小时。对于所有接受阿片类药物治疗的患者，需要给予阿片即释剂备用于突发性疼痛，一般原则是在特定期间所给的救援性镇痛剂量的总量应与该期间应用的常规剂量相同。当吗啡是按照4小时的间隔给药时，如遇爆发痛发生, 应给予一次单次足量作为“救援”量。未控制时，则应增加单次投与量30%～50%，例如：每4小时投与5 mg、7.5 mg、10 mg、15 mg、20 mg和30 mg。此外，口服吗啡除了选择即释片外还可以口服吗啡控释片，与即释片的区别就在于药物在体内维持的止痛时间不同，因此服药的间隔时限也不同,但两种剂型的止痛强度和效能无明显差异。由于控(缓)释片可以间隔12小时服药，而且服药后的血药浓度相对保持平衡，无明显的血药峰值和浓度的波动，即减少了服药次数，又维持了较长时间的止痛效果，有利于病人的日常生活起居和饮食睡眠，并减少发生吗啡耐药性的机会，所以更符合病人对镇痛的要求。

4．其他阿片类药物

目前对于癌痛的治疗，除了吗啡之外还有很多选择，例如：氢化吗啡酮、羟氢可待酮、美沙酮和丁丙诺啡。对于吗啡不耐受的患者可以选择其它的阿片类药物替代，例如：羟氢可待酮和芬太尼。但即使这种转变，结果也很难预料，一项前瞻性的调查显示，20%的患者需要两次甚至更多的转变才能找到合适的阿片药物。氢化吗啡酮、羟氢可待酮和吗啡一样，也有普通和缓释两种类型。药效和耐药性氢化吗啡酮和吗啡相同。羟氢可待酮是吗啡的一种有效替代药，在副作用和药效上两者相同，但羟氢可待酮有较好生物利用率为60%～90%，高于吗啡。

美沙酮也是一种有效的阿片类止痛药。在药效和副作用方面和吗啡也几乎相同。但由于其复杂的药代动力学在人体有很大差异，而且因其半衰期较长易引起药物蓄积，因此要在有经验的医师指导下使用。

第四篇：关于头孢菌素类药物的皮试问题

关于头孢菌素类药物的皮试问题

头孢菌素类药物临床应用广泛，头孢菌素类药物临床应用广泛，头孢菌素类的过敏反应较青霉素少得多，但静注和口服头孢菌素均可发生过敏反应，严重者还可发生过敏性休克和喉头水肿，甚至窒息死亡。关于头孢菌素类药物应用前是否需要皮试，长期以来始终存在争议，卫生行政管理部门也没有一个明确的规定。目前国内医院对头孢菌素皮试问题有3种做法：1.要求使用头孢菌素注射液前用该药稀释液作皮试，或统一采用头孢噻酚钠或头孢唑啉钠配制皮试液，阳性性不再使用；2.使用头孢菌素注射前，仍以青霉素皮试为判断依据。凡青霉素皮试阳性者原则上不用头孢菌素，若过去仅有过敏皮疹反应而病情又确属需要应用头孢菌素类，可进一步做头孢菌素皮试；3.由于头孢菌素类药物过敏反应发生率明显低于青霉素类药物，所以临床上多不作皮试，对一般青霉素过敏者也可慎用。

过敏反应的发生与抗生素内在的致敏原及患者自身的过敏性体质密切相关。β-内酰胺类抗生素的致敏原是存在于药物中的某些特定化学结构（即抗原决定簇），其中青霉素的致敏原为β-内酰胺环，头孢菌素的抗原决定簇除了β-内酰胺环外，还与其形成的以R1侧链为主的高分子致敏性聚合物有关，两者均可引起过敏反应。研究表明，青霉素类、半合成青霉类与头孢菌素类之间的交叉过敏反应相对较弱。一般认为青霉素过敏者只有5%～10%对头孢菌素类过敏，而对头孢菌素类过敏者大部分对青霉素过敏。同时，各种头孢菌素类药物之间也并非完全交叉过敏。此外，头孢菌素类引发过敏的机制除了药物本身的结构外，还与生产过程中混入的杂质蛋白及其聚合物有关。因此，不同品种、不同规格以及不同厂家生产的头孢菌素类药物的致敏性也不完全相同。

由于β-内酰胺类抗生素抗原的多样性（药物分子、分解物、聚合物、杂质等）和抗体的不均一性。用青霉素做皮试并不能测出对所有的头孢菌素类有特异免疫反应的个体，对青霉素不过敏者可能对头孢菌素类药物过敏。若仅据青霉素皮试阳性，就简单地停止应用所有头孢菌素类药物，将使许多患者失去及时治疗的机会。反之，对青霉素皮试阴性患者使用头孢菌素类药物，亦难以保证绝对的安全。

鉴于头孢菌素类药物的自身特点，以及使用中存在严重过敏反应的可能性，头孢菌素药物的皮试问题应注意以下几点：

1.除说明书要求外，头孢菌素类药物用药前皮试不必列为常规，仅限于过敏体质的患者。因此临床应用药前应仔细询问患者是否过敏体质，包括有无药物过敏史、食物过敏史以及过敏性疾病史等； 2.如患者确系过敏体质者，用药前宜做头孢菌素皮试。由于不同药物其致敏原各不相同，皮试液应采用原药物，而不应采用青霉素或其他头孢菌素类代替；

3.皮试液应由该头孢菌素（同批号）配制。皮试方法和结果判断可参照青霉素的判断标准；

4.确实具有对某种头孢菌类药物过敏史的患者，原则上不宜再使用头孢菌素药物，或尽量选用侧链结构差异大的其它头孢菌素，在用药前应做该药的皮试，皮试阴性者也需严密监测，做好药物过敏的抢救准备；

5.对青霉素过敏者予以头孢菌素治疗时，不宜采用静脉推注，首次给药初始阶段宜缓慢滴入，观察确无严重过敏反应再继续给药；以尽可能减少过敏反应的危害；

6.由于各种因素的影响，皮试有时会出现假阳性或假阴性结果。在头孢菌素注射过程中应严密观察患者反应，以便及时发现和处置过敏反应。

第五篇：骨质疏松类药物的市场调研报告

治疗骨质疏松（OP）药物市场调查报告骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约 2 亿人患有骨质疏松（osteoporosis，OP），其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。其中仅美国、西欧和日本就有 7500 多万人，每年花在治疗和住院上的费用高达250 亿美元，骨质疏松症被公认为仅次于心血管疾病的第二大健康杀手。仅仅在美国，2001 年与骨质疏松症相关的的医疗费用（包括住院及家庭护理）就达到了170 亿美元，约合每日4700 万美元。这一数字仍在上升。最新研究表明，在我国一直被认为是老年人特有疾病的骨质疏松症，实际上在儿童时期就已存在。特别需要强调的是，目前医学上还未有安全而有效的根治方法，帮助已疏松的骨骼恢复原状，因此，正确认识、早期预防显得尤为重要。骨质疏松症是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例地不断减少，骨质变薄，骨小梁数量减少，骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍的疾病。骨质疏松症一般分两大类，即原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。退行性骨质疏松症又可分为绝经后骨质疏松症和老年性骨质疏松症。老年人患病率男性为60.72%，女性为90.47%。引起骨质丢失的因素是十分复杂的，近年来研究认为与下列因素密切相关：（1）性激素分泌减少是导致骨质疏松的重要原因之一。绝经后雌激素水平下降，致使骨吸收增加已是公认的事实。（2）随年龄的增长，钙调节激素的分泌失调致使骨代谢紊乱。（3）消化功能低，骨纳差，进量少，多种营养缺乏，致使蛋白质，钙，磷、维生素及微量元素摄入不足。（4）户外运动少也是部分人易患骨质疏松症的重要原因。（5）近年来分子生物学研究表明骨疏松症与维生素 D 受体（VDR）基因变异有密切关系。

1.1 国内外OP 药物概况国内外对OP 的药物治疗主要有：原发性I 型骨质疏松症属高代谢型，是由于绝经后雌激素减少，使骨吸收亢进引起骨量丢失，因此应选用骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素、钙制剂。原发性 II 型骨质疏松症，其病因是由于增龄老化所致调节激素失衡使骨形成低下，应用骨形成促进剂，如活性维生素D、蛋白同化激素（苯丙酸诺龙）、钙制剂、氟化剂和维生素K2 等。钙质、维生素D 吸收和加强锻炼有利于提高骨密度。1．雌激素：是防治绝经后骨质疏松症的首选药物。（1）雌二醇1-2mg/d。（2）乙烯雌酚 0.25mg/每晚。（3）复方雌激素 0.625mg/d。（4）尼尔雌醇 2mg/半月。（5）利维爱。2．降钙素：

（1）降钙素。（2）益钙宁。（3）密钙息。3．Vir D：（1）罗钙全。（2）阿法骨化醇。4．钙制剂：（1）无机钙：1）氯化钙。2）碳酸钙。3）碳酸氢钙。（2）有机钙：1）葡萄糖酸钙。2）乳酸钙。3）门冬氨酸钙。4）活性钙。5）钙尔奇D。6）柠檬酸钙。5．双磷酸盐：（1）氯甲双磷酸二钠。（2）羟乙基二磷酸钠。

6．异丙氧黄酮。7．氟化物 8．依普拉芬（一种合成的异黄酮衍生物）9．甲状旁腺素（PHT）10．中药制剂骨质疏松症治疗市场已经在过去 10 年中发生了变化,从 90 年代早期占据市场大部分销售份额的荷尔蒙替代疗法(HRT)发展到了目前市场上占领导地位的双膦酸盐类(bisphosphonates)药物。1.2 国外OP 药物市场据骨质疏松症基金会（National Osteoporosis Foundation）估计，50 岁以上的妇女，每两位中会有一位会因骨质疏松而引起骨折。在美国，有 1000 万人受到骨质疏松的困扰，另外还有 3400 万美国人经历因骨量流失引起的骨质疏松和骨折的折磨。美国每年因骨质疏松性骨折而产生的直接医疗费用为140 亿美元，到2040 年将达到500 亿美元。骨质疏松症已成为全球一种非常普遍的骨疾病。随着人口的老龄化和医疗费用的不断增长，骨质疏松症的研究已经重新吸引了医药界关注的目光。据美国制药行业协会（PHRMA）统计，目前有20 个骨质疏松药物正处于不同的研究阶段。早在几年前，看到OP 类处方药物销售额不断

上升，美国决策资源公司就乐观地预测，到 2009 年，世界主要 OP 药品市场将超过 100 亿美元，其年平均增长率将超过10%。而事实上，该类药物的市场表现也似乎正沿着这样的道路不偏不倚地走下去--调查数据显示：在国外临床应用的主要药物中，双膦酸盐在市场中的比例约为 35%，雌激素及其受体调节剂为 52%，这两大类产品稳稳占据了 OP 药物的大半江山。此外，降钙素和维生素D 活性代谢物则占据了11%的市场份额。据IMS MIDAS 统计，整个骨质疏松症药物市场目前仍然由双膦酸盐类药物主宰，尤其是美国默克（Merck）公司生产的福善美(Fosamax,阿仑膦酸盐)。2003 年，激素替代疗法的风险问题曝光，激素替代疗法的市场规模缩水了8.5 亿美元。据研究，骨质疏松症治疗用药市场的规模将从 2003 年的 83 亿美元上升至 2014 年的147 亿美元。其增长动力主要源自激素替代疗法的减少和2009 年之前新药的陆续上市。1.2.1 2004 年OP 药物市场情况 2004 年,福善美的销售额超过了30 亿美元，占M5B 类治疗药物(骨钙调节剂)市场份额的48%，居此类药物市场份额的首位(图1)。福善美在2004 年的增长率比较平缓，仅为12%。而由美国宝洁和法国赛诺菲-安万特公司生产的Actonel(利塞膦酸盐)在此类药物份额中位居第二，增长了 50%。2003 年 Actonel 的销售额达到9.4 亿美元，2004 年销售额迅速达到11 亿欧元，约合15 亿美元。其次是美国礼来(Eli lilly)公司生产的易维特（Evista），市场份额仅次于 Actonel 排名第三。选择性雌激素受体调节剂易维特(雷洛昔芬)在2004 年占G3H 类治疗药物(其他性激素)市场份额的74%,增长率为5%。瑞士诺华公司生产的密盖息(Miacalcic，鲑鱼降钙素)是H4A 类药物(降钙素)的主导产品,自2003 年以来销售增长处于平缓状态。自 2002 年底治疗骨质疏松症的生物科技产品市场启动以来,礼来公司生产的Forteo(重组甲状旁腺激素)获得了高速增长,目前其份额占 H4V 型治疗药物(其他荷尔蒙剂)的92%。1.2.2 2005 年OP 药物市场情况 2005 年3 月底,美国FDA 批准了由瑞士罗氏和英国葛兰素史克公司开发的�1�0 每月服用一次的药物Boniva(依班膦酸钠),该药于2005 年4 月18 日在美国推向市场。自1996 年以来,依班膦酸钠就一直被用来治疗因恶性肿瘤所引起的高钙血症, 有关 Boniva 临床试验的数据已经在第五届 ECCEO(欧洲骨质疏松症及骨关节炎临床和经济问题大会)上公布。研究显示,这种月服一次的药片可以有效地治疗骨质疏松症。罗氏和葛兰素史克公司也在开发一种静脉注射药物,使用这种药物的病人每三个月只须注射一次。诺华公司则开发出每年使用一次的静脉注射药物Aclasta(唑来膦酸)，此为其在欧洲的药品名；在美国现已获 FDA 认可，其上市的名称是Reclast。2005 年4 月,FDA 批准了由默克公司开发的骨质疏松治疗药物 Fosamax Plus D,该药片含有福善美(FOSAMAX)和维生素D3,每周只需服用一次。法国Servier公司生产的Protelos(strontium ranelate)口服药于 2004 年首先在德国推向市场,Servier公司在2005 年将该药推向整个欧洲。有关Protelos的临床试验数据已经在2005 年3 月16～19 日于罗马召开的第五届ECCEO 上进行了公布。研究表明,该药具有独特的双重作用机理:即在增加骨骼强度的同时,减少骨质的流失,从而使骨质代谢再次平衡,有利于骨质的形成。Ⅲ期临床试验结果显示,Protelos可以给脊椎骨折患者带来明显和持久性的对抗脊椎骨折的效果。与安慰剂相比,使用Protelos一年以后临床发生脊椎骨折的相对危险性下降了 52%,三年以后下降了18%。Protelos也可以将发生各种外周骨折的危险性降低16%。此外,该药具有良好的耐受性,可以明显改善病人的生活质量。2005 年3 月,由NPS 制药公司生产的一种注射用重组甲状旁腺激素Preos(在欧洲销售时的商品用名定为Preotact)向欧洲有关部门提出了在欧盟上市的批准申请,该公司

正在准备向美国 FDA 提出新药申请。此外,目前还有大量其他的治疗骨质疏松症产品(表1)正在整装待发。1.2.3 2006-2007 年OP 药物市场情况目前，最接近市场的骨质疏松治疗药物是美国惠氏公司的选择性雌激素受体调节剂（SERM）Viviant（bazedoxifene），2006 年惠氏已经向美国 FDA 提交了该药预防绝经后骨质疏松适应症的申请，目前正处于预防绝经后骨质疏松的Ⅲ期临床研究阶段。如果获得批准，这将是自1997 年礼来公司的易维特（雷洛昔芬）获得批准后的 10 年间第一个上市的新一代的选择性雌激素受体调节剂。将bazedoxifene和雌激素联用，而不是将bazedoxifene单用，惠氏公司正在开展这两个药物联用的研究。其他正在研发的选择性雌激素受体调节剂还有礼来公司的arzoxifene，该药物目前正在300 位绝经妇女中开展和雷洛昔芬治疗骨质疏松的对比研究，该研究通过测定腰椎骨密度的百分比变化来确认疗效。美国辉瑞和 Ligand 公司合作开发的拉索昔芬（lasofoxifene、Oporia）正在开展雷洛昔芬对照研究，该药物原本预计今年上市。但是 2005 年 FDA 曾拒绝批准该药物用于骨质疏松的预防治疗。2004 年发表的两份报告表明，与空白对照组相比，拉索昔芬能显著增强脊柱的骨密度，但并没有增加髋骨的骨密度。美国 ARIAD 制药集团研制的Src抑制剂是一种通过抑制再吸收而治疗骨质疏松的新型药物。该种小分子药物通过抑制Src酪氨酸激酶的活性，进而选择性地抑制破骨细胞的活性，减少了骨质的重吸收。双膦酸盐的代表药物是诺华公司的唑来膦酸（Zometa），该药用于治疗肿瘤引起的骨转移。诺华公司正在研究用于治疗骨质疏松的每年静脉注射一次的低剂量唑来膦酸新型制剂。一年仅需用药 4 次的诺华Zometa上市定位同样是争夺福善美及其仿制药，以及Actonel 等药物的市场份额。此外，Zometa还能定位于一个被忽略的市场，那就是存在骨丢失风险的高危住院病人，该药计划于2008 年在美国上市。1.2.4 跨国公司在我国的销售情况双膦酸盐类药物巨头纷争，骨质疏松症最主要的治疗药物是阿仑磷酸钠，默克公司的福善美FOSAMAX 是其最典型的代表(表2)。目前福善美的市场份额高达35％，不过业内预测，随着2014 年专利到期所带来的仿制药竞争，福善美的市场份额将滑落到8.5％。表2 1999－2003 年Fosamax 全球销售额及增长率年份 1999 2000 2001 2002 2003 销售额（百万美元）1043 1275 1760 2250 2700* 增长率（％）－＋22 ＋38 ＋38 ＋19 国内销售的阿仑膦酸钠片主要来自海南曼克星、石家庄制药、河北制药、美国默克以及中美杭州默沙东等制药公司。从近几年国内主要城市的医院用药情况看，阿仑膦酸钠同样呈现出高速增长的势头，2000 年以来的增幅均在 50%左右（见图 2）。2003 年前三季度，杭州默沙东制药公司和河北制药集团在上海市的销售额旗鼓相当，而石家庄制药集团在北京和广州地区保持了较大的份额，在北京地区更是占据绝对优势，2003 年上半年份额超过了 70%。河北制药集团的市场份额2003 年基本与2002 年持平，份额居第四位。而海南曼克星制药厂近几年的销售额均未超过30 万元，市场份额不足1%。目前，国内阿仑膦酸钠片市场基本上已经形成了国产品和进口品平分天下的局面。图2 1999－2003 年阿仑膦酸钠医院销售趋势图从各季度的销售额来看，阿仑膦酸钠没有明显的季节影响因素。（图3）图3 2001－2003 年阿仑膦酸钠各季度医院销售趋势图 1.3 国内OP 药物市场由于中国居民的膳食结构及饮食习惯等因素的影响，我国居民的缺钙状况令人担忧。据我国 2002 年第四次全国营养调查发现，我国城乡居民每日钙摄入量仅为391 毫克，与中国营养学会提出的膳食参考摄入量(成人800 毫克/日，老人 1 000 毫克/日)的标准相比，一半都不到。目前市面上的补钙制剂品种繁多，无机钙类以碳酸钙、氧化钙(活性钙)、氯化钙、磷酸氢钙为主要功效成分；有机钙类主要有葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、醋酸钙；此外还有氨基酸钙包括L－苏糖酸钙、酸螯合钙等。中国西京医院的科研人员运用传统方药进行改良，研制成主要由淫羊藿、仙茅、知母、黄柏、巴戟天、川芎、当归、制川乌、制草乌、炙甘草等中草药组成的骨松康胶囊。骨康方由广州中医药大学附属骨伤科医院制成口服液制剂，临床广泛运用，获得了重大的社会和经济效益，正在申报国家三类新药。1.3.1 我国治疗OP 药物主要品种分析目前，我国治疗骨质疏松症的药物有雌激素、降钙素、雷洛昔芬、阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、甲状旁腺素特立帕肽等。雌激素替代疗法（HRT）用于治疗绝经后骨质疏松症。雌激素应用能缓解雌激素缺乏引起的症状，但会增加深静脉血栓形成的危险，增加患心血管疾病危险及增加患乳腺癌的危险。所以应用雌激素后，妇女应该坚持有规律的乳腺癌照相和乳房自我检查。虽然目前还没有相关短期应用的研究，但可以明确的是，HRT 对于减轻绝经后症状的益处大于应用后带来的危险。雷洛昔芬是用于预防及治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂（SERM），使用剂量为每天60 毫克。研究证实，它能降低新发脊椎骨折病例（脊椎骨折下降 30~50%），但对髋部和其他非椎体骨折的疗效不明确。此外，雷洛昔芬不减轻潮热、对子宫没有刺激作用，可降低乳腺癌的危险性，静脉血栓事件发生率明显增加但情况轻度，目前其对心血管疾病的影响还不明确。阿仑膦酸钠是用于预防（每天5 毫克）和治疗（每天10 毫克或每周一次70 毫克）绝经后骨质疏松症的双膦酸盐，它同时也被批准用于治疗糖皮质激素引起的骨质疏松症（GIOP）和男性骨质疏松症（每天10 毫克或每周一次70 毫克）。但阿仑膦酸钠的生物利用度低，必须空腹用水送服药物，并保持至少 30 分钟非卧位和不进食。利噻磷酸钠是用于预防（每天5 毫克）和治疗（每天10 毫克或每周一次70 毫克）绝经后骨质疏松症及GIOP 的双膦酸盐。研究证实，利噻膦酸钠能减少新发脊椎骨折病例（下降 41%），减少非脊椎骨折病例（减少 39%）、减少髋部骨折病例（减少30-40%）。它给药剂量较简单，但利噻膦酸钠的生物利用度比较低，也必须空腹用水送服药物，并保持至少30 分钟非卧位和不进食。鼻喷降钙素用于治疗绝经至少5 年的骨质疏松症，使用剂量为每天200IU（国际单位）。经过对1255 位妇女5 年的前瞻性研究，已经证实服用剂量200IU 可以明显降低新发脊椎骨折病例（减少36%），而其它剂量无效（更大或更低剂量没有效果），对髋部和其它非脊椎骨折的疗效尚不明确。鼻喷降钙素可能还有止痛作用，它的不良反应为偶有鼻刺激，罕有鼻衄。甲状旁腺素（PTH）用于治疗高危骨折的绝经后骨质疏松症的骨合成促进剂，以增加骨密度、骨标记物和降低骨折危险性；也批准用于高危骨折的男性原发性或低性腺激素性骨质疏松症。研究已经证实，甲状旁腺素能降低新发脊椎病例 65%～69%。但值得注意的是，如果存在骨肉瘤危险性增加时，不宜使用甲状旁腺素；对于儿童患者、干骺端未闭合、肿瘤骨转移或骨恶性肿瘤、骨质疏松症以外的其它代谢性骨病、已有的高钙血症或以前曾经进行骨骼放射治疗的患者，也不宜使用甲状旁腺素。联合治疗目前还有联合治疗骨质疏松症的报道，联合两种抗骨吸收药物有轻度协同作用，如：阿仑膦酸钠与雌激素或雷洛昔芬联合应用、利噻膦酸钠与雌激素联合应用。但目前对联合应用两种抗骨吸收药物对骨折的疗效尚不明确，且医疗费用增加，也有可能增加不良反应的发生。联合应用抗骨吸收药物和骨形成药物理论上值得研究，但目前尚无这方面的报道。1.3.2 我国OP 药物市场竞争格局分析雌激素及其受体调节剂：替勃龙（利维爱）是具有孕激素和雄激素作用的甾体化合物。在国内重点城市医院雌激素用药中，北京的用量居首位，年增幅很大，占抗骨质疏松药品总额的5%左右。2002 年6 月

有关部门批准紫竹药业生产原料药及其片剂，商品名为紫竹爱维。依普黄酮由日本武田、旭化成株式会社生产，2001 年赤峰药厂、正大青春宝药业、武汉滨湖双鹤药业开发依普黄酮成功后获得了生产批件。妊马雌酮在国外有着很好的市场，已是全球雌激素中的佼佼者，我国卫生部 1996 年 6 月批准苏州立达制药生产复合型雌激素片剂和软膏，在国内重点城市医院中上海的用量较大，占了抗骨质疏松药总金额的2%。多数城市使用较为固定，但市场份额较低。雷洛昔芬在我国属于二类新药，目前我国已批准了雷洛昔芬片剂、胶囊的药物临床研究。双膦酸类： 1996 年，中国华西医科大学研制成功羟乙膦酸钠，获得卫生部颁发的新药证书，成都制药厂生产出片剂，商品名邦得林，同年秋天上市。上海医工院与江苏天晴制药总厂合作开发了原料药及其片剂产品，1997 年 2 月获得卫生部颁发的新药证书和生产批文，商品名为依膦。1998 年以后，丽珠集团、海正药业、黄石市长征制药、扬州中宝制药和天津太平洋制药等5 家企业获准生产羟乙膦酸钠原料药及其制剂。从近两年全国主要城市医院用药情况看，随着新一代产品的相继推出，羟乙膦酸钠在同类品种中起伏波动较小，其销售额约占该类品种的 12％，处于平稳发展态势。1992 年，氯屈膦酸钠在我国通过临床验证后，获准进口销售，商品名骨膦。1998 年上海医工院、南京制药厂合作开发成功后，获国家食品药品监督管理局颁发的新药证书和生产批件，生产原料药、片剂、胶囊和注射剂，商品名洛屈。国内具有生产批件的厂家还有哈尔滨北方制药厂、广东明兴制药厂。1997 年氯屈膦酸钠在国内十大城市医院用药进入百名之内，同类药物中占据 20％的市场份额。帕米膦酸钠在我国属于二类新药，1996 年上海医工院、南京药物研究所、合肥医工所分别研制成功，获得卫生部颁发的新药证书。经小批量试产和二期临床研究后，1998 年12 月深圳海王药业取得了批准文号，生产原料药及其粉针剂，1999 年 3 月，浙江奥托康制药取得了原料药及其注射剂生产批件。近年来，帕米膦酸钠在国内走势良好，在同品种中名列前茅，占据着双膦酸类药物 40％的市场份额，2002 年第四季度，我国典型医院帕米膦酸钠制剂在肌肉、骨骼系统用药中排名第2，占该类药物市场7．63％的份额。1996 年重庆医工院、石家庄康平药研究所研制的阿仑膦酸钠产品获卫生部颁发的二类新药证书，河北制药生产的制剂固邦在1998 年上市。2002 年第四季度，我国典型医院帕米膦酸钠制剂在肌肉、骨骼系统用药中居第8 名，占该类市场份额的4．06％，其中合资厂产品占据了优势，2002 年默沙东的福善美在我国典型医院销售额中占1．7％，是双膦酸盐类药品中的后起之秀。（图4）图4 阿仑膦酸钠片生产厂商市场份额变化图 2003 年前三季度上海、北京、广州三地的各厂商市场份额见图5。图5 各厂商在国内三大城市的市场份额降钙素类：降钙素类药物品种不多鲑降钙素该药在全国重点城市医院用药增长速度较快。有关部门近年先后批准上海第一生化、桂林制药、北京双鹭药业等8 家企业生产原料药和注射剂。在鲑降钙素市场上，密钙息占据着主要份额。依降钙素由日本旭化成工业株式会社研发，也称为合成鳗降钙素，商品名为益钙宁。依降钙素已具备国产化能力，其原料药及其注射剂由上海丽宝生物高技术公司、珠海丽宝生物化学制药厂合作开发成功。维生素D3 及其活性代谢物：骨化三醇是人体内维生素 D3 最重要的代谢活性物，亦称钙三醇，由罗氏开发，1978 年8 月通过FDA 批准上市，我国1992 年开始进口用于临床，商品名为罗钙全。罗钙全在2000 年全球的销售额为1．66 亿美元，比上一年增长12％。在世界畅销药品中排名 272 名。2002 年列入美国畅销非专利药 200 名内，销售额 2652 万美元。据全国医药经济信息网药物数据库表明，近几年，治疗骨质疏松症药物消耗基本呈逐年上升趋

势。罗钙全在北京、上海的市场较好，2002 年此产品占上海罗氏在我国典型医院销售额的 5．7％，因其零售价格较高，在全国主要城市重点医院的销售额约在 5000 万元左右。骨化三醇注射剂为雅培公司的产品，商品名为溉纯，1997 年在我国注册后用于临床。近日报道，国产骨化三醇由青岛海尔药业开发成功，获得国家食品药品监督管理局的批准。阿发骨化醇是骨化三醇的类似物 1α－羟基 VD3。20 世纪 80 年代初，丹麦利奥、以色列泰华、日本帝人和中外制药相继研发成功上市，制剂有胶囊、软胶囊和片剂。995 年我国批准中美昆明贝克诺顿的进口软胶囊、上海四药股份公司的进口片剂生产上市，1996～2002 年，国家下达12 个新药证书及生产批件，由上海黄山药厂、重庆制药六厂、青岛海尔药业等 10 家企业生产。据报道该产品在全国主要城市重点医院的销售额约为1000 多万元，市场稳步上升。碳酸钙维生素 D3 是很好的补钙药品，一般认为对成年人缺钙所导致的骨质疏松症有作用，容易被人接受，市场较大，品牌较多。主要是美国立达公司开发的钙尔奇D，挪威奈科明公司的凯思力，法国伊诺岱克医药公司的逸得乐，美国矿维公司的乐力等。钙尔奇D 最初于1994 年进口，1995 年4 月国家卫生部批准苏州立达制药，目前由合资后的惠氏－百宫制药公司经销，钙尔奇D 在补钙制品中称雄一方，在北京地区重点医院的销售额蝉联首位，据南方医药经济研究所提供的信息，在2002 年化学制剂亿元以上的40 个药品中，钙尔奇D 名列第7 位，取得了不菲的业绩。事实上，对于白热化竞争的OP 化学药物市场，国内的企业也开始有着更多的想法--早在2004 年，在第39 届全国新特药品交易会的新药点评会上，多家企业就已经表现出了对于OP 市场的热切关注--新药点评会中出现的11 个新药中同时有两个瞄准了骨质疏松市场做文章，其中金天格胶囊还是拥有国家专利的中药；而仙灵骨葆胶囊等已快人一步悟到了“商机”。1.3.3 我国OP 药物市场容量国内骨质疏松症方面的市场增长潜力同国际市场一样，依然十分强劲，主要原因有两方面：一是人口老龄化，二是目前骨质疏松症的诊治率依然较低，即便在发达国家也是如此（在世界七个主要药品市场上只有不到25%的女性骨质疏松症病人被确诊并接受治疗）。有专家分析指出，现阶段除补钙制剂外，骨质疏松治疗药物的全国药品市场容量约为 17.5 亿元左右，这样的市场空间对于相关产品来说“大有可为”。在 2000 年，盖中盖的销售金额为3.8 亿元，居补钙保健品第一位；其次是巨能钙，其销售金额为2.5 亿元。保健类补钙制剂以其无需处方，市场需求量大，成为我国OP 药物市场的宠儿。1.4 未来的OP 药物发展趋势显然,对病人来说,他们希望获得不需频繁使用的双膦酸盐类药物。但这些药物都有着严格的治疗原则,比如,在使用药物治疗前后一段时间里,病人不能吃喝(水除外),或不能服用其他药物。这就使病人在遵从这些原则上会出现偏差,从而使临床试验中得到的结果不能反映到实际的治疗过程中,病人就会有发生进一步骨折的危险性。第五届ECCEO 发表的有关研究特别强调,病人在对骨质疏松症进行治疗时,需要改进他们的依从性。据大量研究显示，患者对骨质疏松症治疗的顺应性很差，从而导致骨折风险的增加。一项报告显示，50%的骨质疏松妇女不能坚持使用双膦酸盐；另外一项研究显示，在所有接受骨质疏松治疗的病人中，只有不到25%的病人坚持用药一年。在上述药物中，有一些药物可以一年用药一至两次。药师们希望这种减少频繁给药的制剂能帮助病人坚持治疗，“每周用药一次和每月用药一次的双膦酸盐是坚持用药最好的方法，每月用药一次、每周用药一次或每天用药一次并没有太大的疗效区别。”另外，目前国际上对延长阿仑膦酸钠生命周期所作的努力是开发缓释剂型，以一周一次的新剂型来提高患者的顺应性。日本万有公司和帝人公司已

经在日本开展了研究工作。加拿大Edmonton Alberta 大学的HasenUludag博士称，现今治疗骨质疏松的药物主要机理是减缓骨的丢失，而对已经丢失的骨组织则无能为力。研究者将促进骨细胞生长的蛋白质和直接与骨结合的二磷酸盐（BP）的分子结合，二磷酸盐载体就是已有的药物。他们已经证实，“BP 结合蛋白与体内的骨组织显示出很高的亲和性”，发现超过半数的载体分子被直接运送到需要它们的骨组织处，其余的则被机体清除。此发现有望用于帮助已疏松的骨骼恢复原状。