化药综述资料(药学研究)

第一篇：化药综述资料(药学研究)

化药综述资料（药学研究）

原料药 药学研究资料综述的格式和内容

1．制备工艺研究

2．结构确证研究

3．质量研究和质量标准的制订

4．稳定性研究

5．直接接触药品的包装材料或容器

6．综合分析与评价

7．参考资料

制剂 药学研究资料综述的格式和内容

1．剂型、处方和制备工艺研究

2．质量研究和质量标准的制订

3．稳定性研究

4．直接接触药品的包装材料或容器

5．综合分析与评价

6．参考资料

第二篇：化药6类仿制药研究

Lvyou123整理 2010.9.25 化药6类仿制研究 目录

1.化药6类仿制药研究要求…………………………………………1

2.化学药物六类仿制需要提交的申报资料目录……………………5 3.仿制药研究前期准备工作…………………………………………7 4.仿制药研究开发采购物品及说明…………………………………10 5.仿制药研究开发处方工艺研究……………………………………12 6.仿制药研究开发质量研究…………………………………………13 7.仿制药研究开发稳定性研究………………………………………14 8.仿制药研究开发药理毒理研究……………………………………15 9.仿制药研究开发注册申报…………………………………………16 10.仿制药申请注册流程………………………………………………17 化药6类仿制药研究要求

根据药品注册管理办法附件二规定药物注册六类药物即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。

第十二条 仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。

第一百三十六条规定国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定。第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

第七十三条 仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。

按管理办法理解，仿制药的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，体现了药品质量的监管上升到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。新版《药品注册管理办法》中工艺验证、生产现场检查、“三合一”（现场核查、审评结论、生产检查及药检报告）等要求的提出正是体现仿制药强调生产制备的理念。

同时，仿制药特点突出“同”字，即与被仿制品具有相同的活性成分，给药途径，剂型，规格和相同的治疗作用，要想达到这个目标必须保证仿制药与被仿制品物质基础一致和治疗作用一致，研究方向必须从这两方面下功夫。仿制药的申请单位必须是药品生产企业，并且与其生产许可证载明的范围一致，如果没有相应的剂型或车间，应该先在许可证增项后，购买相应的车间设备，在拟建车间生产样品，样品生产过程应符合《药品生产质量管理规范》的要求。新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点： 1.对被仿制药品选择提出要求

注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。人体生物等效性试验与质量对比研究的参比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础 2.增加生产现场检查项目

注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3 批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。

原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处方工艺，用完善的处方工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。

这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。3.需要提供工艺验证工作

八号资料项目要求---原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。

工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。其中小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均以恒定的产品，通过工艺验证，能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致性。因仿制药研究工艺研究目的明确，有时不用进行临床，或进行生物等效性试验或100对临床，要求工艺验证工作必不可少，最大限度保证工艺的重现性。

4.按照申报生产的要求提供申报资料

申报工艺与商业化生产直接对接，药品申报前必须完成中试放大与实际生产设备上的工艺放大与工艺验证等药学研究工作，保证大生产样品的质量与临床用样品的质量一致，保证临床效果的有效性，同时最大程度保证大生产工艺与申报工艺的一致性，有效地贯彻GMP，按照国家批准的生产工艺就能生产出合格的药品。5.强调对比研究

管理办法附件2要求应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要求进行质量研究。仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安全有效性，仿制药通过与上市产品的对比性研究，证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性，来桥接上市药品的安全有效性。通过对比研究来判断两者质量是否一致，但对比研究不同于对比

检验，研究的项目应全面，方法也不仅限于原标准，但方法要经过验证或与药典等法定标准比较，由于处方工艺不可能与仿制药完全相同，所以首先验证原标准是否适应于仿制品，如不适合的话，应通过全面的质量研究制定适合工艺的个性化标准，但必须通过严格的方法学验证工作，有充足的理由。

对比制剂的选择首选原研厂家品种，因国内虽然很多品种上市很久，但由于历史原因和当时的基础研究，临床研究不严谨和规范，不良反应监测体系不完善，杂质控制的合理性和临床应用的安全有效性并未得到科学的验证，上市产品的杂质含量已明显高于FDA、ICH等，但由于历史原因已经批准，无法要求其提高标准或撤市，而新报批的仿制药必须同国外制剂对比，尤其是杂质的种类和个数不能多于原研药品，否则不予批准。

对比性的质量研究说明了仿制药与上市产品的质量等同性，但这是一种静态状况下的情况反映，样品制备后初期的质量等同难以推断贮藏条件下整个有效期内仍能保持其质量等同性，尤其是制剂中主药所处环境与原研药不相同，有条件的可以进行稳定性的对比研究（影响因素试验、加速试验等），主药化合物与辅料进行充分的接触和作用后，通过杂质产生的种类、个数及含量等方面的对比，分析其降解动力学的异同，考证动态状况下的质量等同性，可为桥接上市药品安全有效性、贮藏条件及有效期奠定坚实基础和科学依据。仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品，在立体方向上把好质量关，选种和参比制剂，全面分析被仿制药品，确定研究达成的目标，从而确定自身的工艺处方及质量标准，严格按照国家要求保证大生产的可行性和稳定性，以往广种、粗滥造的思路取应耕细作，质量为上，不断创新与质量是医药持续发展的必由之。化学药物六类仿制需要提交的申报资料目录

根据药品注册管理办法附件规定，化药六类药物注册申报需要提交的项目表如下： 一 综述资料：

1、药品名称

2、证明性文件

3、立题目的与依据

4、对主要研究结果的总结及评价

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献

6、包装、标签设计样稿 二 药学研究资料：

7、药学研究资料综述

8、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料｛单独申请注册药物制剂，必须提供原料药的合法来源证明文件，一式2份，分别放入资料项目2的资料和资料项目13号的资料中。使用国产原料药的申请人，应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。使用进口原料药的，应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。药品注册过程中，研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。｝

9、确证化学结构或者或组份的试验资料及文献资料

10、质量研究工作的试验资料及文献资料

11、药品标准草案及起草说明，12、样品的检验报告书

13、辅料的来源及质量标准

14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料

15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 三 药理毒理研究资料：

16、药理毒理研究资料综述

21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。（局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送资料项目21，必要时应当进行局部吸收试验。）四 临床研究资料：

28、国内外相关的临床研究资料综述

29、临床研究计划及研究方案 30、临床研究者手册

31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

32、临床研究报告

注：其中，29～32项，对于口服固体制剂，应当进行生物等效性实验，一般为18至24例。需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。原料药一般不用进行临床试验。仿制药的立项准备工作 药物研发立项三大主要因素 1）市场因素：

企业生存根本：追求利润最大化的，正像余世维的一句名言所说“除了利润，什么都是假的”；

2）法规因素：

一定要遵循药品研发的法律法规，规避专利和各种药品保护，不要“知其不可而为之” ； 3）技术因素：

自己研发还是采用外协，与人合作方式。仿制药研究前期准备工作

一、调查产品相关资料

初步调查品种的基本情况，包括品种的市场份额，销量，药物的研究历史等安全有效性信息，有无专利和保护信息和技术壁垒情况。

二、综合评估：

撰写项目可行性分析报告，包括产品基本信息，立项目的与依据，产品有无知识产权和药政保护，产品的特点及试验难易程度、设备是否齐备、国家政策风险等，有无技术壁垒，产品优势和劣势，经费预算与市场回报。

三、是否有合法原料提供，原料价格。

化学药物研发的初始点即是有合格的原料药作为基础，必须有合法的原料，如果只是进行制剂的仿制研究，必须提供原料药的合法证明，对于原料药的购买来源可以选择国家食品药品监督批准的原料厂家进行购买有批准文号的原料药，也可以购买国外厂家的原料，但必须提供合法的证明文件，价格可以通过网络上查询，电话沟通商定。对于仿制原料的话，必须进行药物的合成工艺打通，优化中试生产，质量合格，杂质种类和数量不高于上市品，必须于制剂一同申报。

四、临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关资料

必须拿到产品的说明书，了解药物的临床应用情况，不良反应，药理毒理等相关资料，美国上市药物可以通过FDA网站查询橙皮书，欧洲EMEA网站查询或通过查询，或通过原研厂家网址查询到，对于在美国上市的药物的临床情况可以通过查询。

五、国内及进口制剂剂型及规格

全面掌握拟仿制药物的国内已上市产品情况，包括上市的剂型规格，厂家，具体信息通过国家食品药品监督管理局数据查询得到。

六、产品质量标准

仿制药品的相对容易之处就是有可借鉴的资料文献较多，其中药物质量标准最重要，要想方法查阅到产品相关的国内标准（药典标准和国内首仿标准）和进口标准，对国内产品可以通过药典，卫生部标准，监督管理局批准的注册标准找到，对标准进行理解和消化，并试着草拟自己的标准，进口标准正常途径取得很困难，就必须想方法得到，那是重要的检测方法及限度的参考标准。

七、工艺研究资料

因为是仿制药，参考的文献资料很多，工艺相对成熟，可以通过维普，cnki，博硕论文，专利查阅到合成工艺和制剂工艺，或者查找相同剂型药物的工艺研究资料，对其进行分析汇总，形成自己的研究方案。

八、专利情况

专利的查询一定要重视，不能侵犯专利，否则以后的麻烦很多，要把国内外的专利都查阅齐全，国外的专利可以作为文献参考资料，国内的专利一定要重视，不能侵权，但由于是仿制药，化合物专利等大多已经过期，没有过期的专利大多可以绕过去，中国专利可以到国家知识产权局查阅，但要保证专利查齐全。

九、国家政策情况

对研究的药物要保证是国家鼓励的研发方向，查询该药物是否是国家医保品种或者新农合目录品种，十、生产注册情况

对仿制药品种的立项，要看仿制厂家的多少和原研厂家情况，最好原研药厂是知名厂商，该药物是今年来批准的，这样可以保证药物

临床的安全有效性，有说服力，多于国内注册的厂家信息查询齐全，都有哪些厂家申报，申报的剂型和规格，现在进行到什么程度一定要了如指掌，另外对国内仿制生产商也要有一定得了解，了解该药物的国内市场情况如何，销量是否很大。

十一、列出开发本品存在的风险和难题

综合以上信息，列出研究开发本品的市场可行性，政策可行性和技术可行性及遇到的困难，风险及拟应对的方法。

仿制药研究开发采购物品及说明

一、原料的采购

如果只是申请制剂的仿制，必须提供原料的合法来源及其证明文件，必须选择国内外合法的厂商进行原料的购买，购买时需要厂家提供原料药的批准证明文件，药品标准，检验报告，原料药生产企业的营业执照，药品生产许可证，药品生产质量管理规范认证证书，购销发票，供货协议等复印件，并要注意原料的种类，是注射剂别的还是口服级别的，原料的包装规格，原料标准是药典标准还是注册标准，原料的采购量是否充足，价格如何等。

二、辅料和包材的采购

要保证辅料和包材的合法来源，通过对仿制药处方及剂型的分析，粗略知道所用辅料和包装材料的种类和用量，厂里已有材料不需购买，没有的在国家批准的厂家购买辅料和包材，并需要厂家提供辅料和包材的厂家资质（生产许可证和营业执照，gmp证书），药品包装材料和容器注册证，发票，检验报告，标准，购销合同等的复印件。要注意辅料的种类，有食用，药用和注射级之分，辅料的规格，级别，是否为药用，辅料的标准及辅料包材的用量及用途。辅料采购后还用根据企业自身情况，拟定检验标准，对辅料包材进行检验，出具检验报告书。

三、对照品的采购

针对拟仿制品，首先查询国家中检所有无标准品提供，如中检所能提供标准品的话，就容易多了，直接购买充足的合法途径对照品即可，如果中检所没有标准品提供的话，可以在国内外其他厂家购买，但要保证合法性，采购时要注意对照品的种类，是否需要购买异构体，对照品的规格及用途，是定性还是定量使用，采购量是否充足，价格如何。

四、对比药物的购买

仿制药无必须进行对比研究，首选原研厂产品进行对比，所以要购买市售品，重点购买原研药物，另外购买一部分国内仿制品进行全

面研究更具有说服力，注意市售品的生产厂家，剂型和产品规格及包装规格，采购量是否充足，必须提供购货发票，如果有质量标注那就更好了。仿制药研究开发处方工艺研究

一、处方工艺摸索 1.1 剂型的选择

因为仿制药，剂型的选择参考国内外上市品剂型即可 1.2 处方的设计

处方的组成可以参考原研处方设定，可以参考原研处方的辅料组成，对辅料的用量可以根据其常用量来摸索试验，如果不能达到理想的结果，可以参考国内首仿处方工艺设定，或者参考该剂型常用处方工艺设定，如果无法获得原处方组成和工艺的，可以根据剂型，常用辅料及其用量，参考中国药典制剂通则和药审中心指导原则及电子刊物自行设定。1.3 处方的筛选与优化

根据设定的处方和工艺制备样品，通过影响制剂质量的相关项目进行基本性能评价，如考察颗粒的流动性，片剂的崩解时限，溶出度，注射剂的pH值，初步确定两个或三个较好的处方。

1.4 处方的确定

对初步确定的较好处方，分别制备小样，对小样品进行影响因素考察，用短暂的稳定性作为评价指标选择最优秀的处方为拟定处方，并初步确定工艺过程。

二、中试生产，完善处方工艺

根据确定的处方与工艺，使用大生产设备，达到中试生产规模，完善处方与工艺，生产三批样品，并填写批生产记录，确定各步操作的控制项目及其参数和其范围，作为质量研究和稳定性研究样品。对样品进行检验（检验标准可参照原研、国内首仿标准或药典中相同剂型制剂标准的检测项目拟订的本品质量标准草案）。产品合格继续进行工艺验证，产品不合格的话，修订处方与工艺。

三、工艺的验证

根据处方与工艺，在生产车间，达到批量级的生产规模生产三批制剂，填写批生产记录，作为工艺验证研究样品，最大限度的保证生产工艺与申报工艺的一致性，保证始终如一能生产出合格的样品。仿制药研究开发质量研究

如果有原标准，以现有标准为依托，主要参照现行标准中的方法，对主要方法学进行验证，并进行仿制药与被仿制药的全面质量比较。为全面考察产品质量，必要时增加标准以外的项目研究。如无标准参考或原标准不适用，可参考化学药物质量控制分析方法验证指导原则进行质量研究，参照药典同剂型标准拟定本品的质量标准草案，检测的项目要根据剂型的特点，药物的特点确定。

对中试三批样品和对比制剂进行各个检测项目的研究检验，一般包括以下项目的检测： １）、性状和外观 ２）、鉴别，包括理化鉴别和色谱鉴别项目 ３）、检查

３.1一般检查项

按照制剂通则检查即可。

3.2微生度限度（无菌，细菌内毒素）检测 需要进行完整的方法学试验 3.3片剂的溶出度

可以验证原标准，如果原标准适合仿制品，可以沿用原标准方法，如原标准方法不适合，可以用一批制剂进行溶出介质的选择，溶出介质体积的选择，溶出方法（转篮法与桨法）的选择，溶出度测定方法的验证等方法学试验，确定方法后，进行三批制剂和对比制剂均应做溶出度曲线，溶出度对比数据进行f2因子分析，考察溶出度是否与参比品有差异。3.4有关物质

可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法，如果不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行完整的验证。3.5含量测定

可以验证原标准的适用性，如果经过方法学验证通过，可以使用原方法，如果不适合必须寻找其他方法，并对方法学进行完整的验证。

根据拟定的标准草案，检测三批中试样品，并出具检验报告书。仿制药研究开发稳定性研究

一、影响因素试验

取一批制剂进行高温，高湿，强光照试验研究，检测指标参考质量标准草案。

二、长期加速试验

参考化学药物稳定性研究技术指导原则，根据产品的特点和剂型常用包装材料确定包材，对三批中试样品进行长期加速稳定性研究，按照质量标准草案进行检查，确定药物的稳定性，为包装材料的选择和药物有效期的确定提供依据。仿制药研究开发药理毒理研究

大多数仿制药的研究只需要提供药理毒理文献研究资料即可，这中情况下可以查阅国内外文献数据，找到该药物药理毒理资料进行整理归纳总结，对要求进行研究的可以委托给相关单位完成，但必须签订合同书，并将合同书和报告书上该有委托单位印章。仿制药研究开发注册申报

仿制药研究开发注册申报流程见附件，特别注意仿制药的现场检查需要提供动态三批，8号申报资料中必须提供工艺验证资料及其内容。仿制药注册申请流程

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第三篇：药化选择题

习题1：

1． 青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化（）

A.分解为青霉醛和青霉胺

B.6-氨基上的酰基侧链发生水解

C.β-内酰胺环水解开环生成青霉酸

D.发生分子内重排生成青霉二酸

E.发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸

2.红霉素符合下列哪些性质（）

A.为大环内酯类抗生素

B.为两性化合物

C.结构中有五个羟基

D.在水中的溶解度较大

E.对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效

3.凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为（）A.化学药物

B.无机药物 C.合成有机药物

D.天然药物 E.药物

4.异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成（）A.绿色络合物

B.紫色络合物

C.白色胶状沉淀

D.氨气

E.红色溶液

5.有机膦杀虫剂中毒是由于（）

A．使乙酰胆碱酯酶老化 B．使乙酰胆碱水解 C．使乙酰胆碱磷酰化 D．使乙酰胆碱酯酶磷酰化 6.吗啡具有的手性碳个数为（）

A.二个 B.三个

C.四个 D.五个

E.六个

7.异戊巴比妥不具有下列哪些性质（）A.弱酸性；

B.溶于乙醚、乙醇

C.水解后仍有活性

D.钠盐溶液易水解

E.加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀

8.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（）A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.亚硝基脲类 D.磺酸酯类 E.硝基咪唑类 9.阿霉素的主要临床用途为（）

A.抗 菌

B.抗肿瘤 C.抗真菌

D.抗病毒 E.抗结核 10.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

11.下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是（）

A.Neostigmine Bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟

B.Neostigmine Bromide结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较Physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定

C.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆

D.经典乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 12.阿糖胞苷的化学结构为（）

NHCOC15H13NOHOOHONH2NNNNHOOO A.OHNH2NONO B.OHOHNH2N

OHOONHOHOC.OH D.OHOH

13.下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有（）A.SPNNN

B.H3NH3NPtClCl

C.HNOOFNH

D.NSHNNNH

E.NHOOHOONH2

NHO14.根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类

（）A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药

B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药

C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药

D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药

E.抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素 15.先导化合物可来源于（）

A.借助计算机辅助设计手段的合理药物设计 B.组合化学与高通量筛选相互配合的研究 C.天然生物活性物质的合成中间体

D.具有多重作用的临床现有药物

E.偶然事件 16.研究开发新药，首先需要（）

A.研究构效关系 B.进行剂型研究 C.发现先导化合物 D.进行药代动力学研究 17.用于心力衰竭的治疗是：（）

A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平两者均是

D.硝酸甘油、硝苯地平两者均不是 18.可用于镇痛或吗啡成瘾戒毒（）

A.延胡索乙素 B.纳洛酮

C.喷他佐辛

D.哌替啶

E.二氢埃托啡 19.地西泮不用于：（）A.焦虑症和焦虑性失眠

B.麻醉前给药

C.高热惊厥

D.癫痫持续状态

E.诱导麻醉 20.以下说法正确的是（）

A.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用一定相同 B.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用可能相同

C.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用强弱与取代基没有关系 D.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用时间长短与取代基没有关系

习题2 1． 青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化（）

A.分解为青霉醛和青霉胺

B.6-氨基上的酰基侧链发生水解

C.β-内酰胺环水解开环生成青霉酸

D.发生分子内重排生成青霉二酸

E.发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸

2.红霉素符合下列哪些性质（）

A.为大环内酯类抗生素

B.为两性化合物

C.结构中有五个羟基

D.在水中的溶解度较大

E.对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效

3.凡具有治疗、预防、缓解和诊断疾病或调节生理功能、符合药品质量标准并经政府有关部门批准的化合物，称为（）A.化学药物

B.无机药物 C.合成有机药物

D.天然药物 E.药物

4.异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成（）A.绿色络合物

B.紫色络合物

C.白色胶状沉淀

D.氨气

E.红色溶液

5.有机膦杀虫剂中毒是由于（）

A．使乙酰胆碱酯酶老化 B．使乙酰胆碱水解 C．使乙酰胆碱磷酰化 D．使乙酰胆碱酯酶磷酰化 6.吗啡具有的手性碳个数为（）A.二个 B.三个

C.四个 D.五个

E.六个

7.异戊巴比妥不具有下列哪些性质（）A.弱酸性；

B.溶于乙醚、乙醇

C.水解后仍有活性

D.钠盐溶液易水解

E.加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀

8.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（）

A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.亚硝基脲类 D.磺酸酯类 E.硝基咪唑类 9.阿霉素的主要临床用途为（）

A.抗 菌

B.抗肿瘤 C.抗真菌

D.抗病毒 E.抗结核 10.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

11.下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是（）

A.Neostigmine Bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟

B.Neostigmine Bromide结构中N, N-二甲氨基甲酸酯较Physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定

C.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆

D.经典乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 12.阿糖胞苷的化学结构为（）NHCOC15H13NOHOOHONH2NNNNHOOO A.OHNH2NONO B.OHOHNH2N

OHOONHOHOC.OH D.OHOH

13.下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有（）

A.SPNNN

B.H3NH3NPtClCl

C.HNOOFNH

D.NSHNNNH

E.NHOOHOONH2

NHO14.根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类

（）A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药

B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药

C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药

D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药

E.抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素 15.先导化合物可来源于（）

A.借助计算机辅助设计手段的合理药物设计 B.组合化学与高通量筛选相互配合的研究 C.天然生物活性物质的合成中间体

D.具有多重作用的临床现有药物

E.偶然事件 16.研究开发新药，首先需要（）

A.研究构效关系 B.进行剂型研究 C.发现先导化合物 D.进行药代动力学研究 17.用于心力衰竭的治疗是：（）

A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平两者均是

D.硝酸甘油、硝苯地平两者均不是 18.可用于镇痛或吗啡成瘾戒毒（）

A.延胡索乙素 B.纳洛酮

C.喷他佐辛

D.哌替啶

E.二氢埃托啡 19.地西泮不用于：（）

A.焦虑症和焦虑性失眠

B.麻醉前给药

C.高热惊厥

D.癫痫持续状态

E.诱导麻醉 20.以下说法正确的是（）

A.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用一定相同 B.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用可能相同

C.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用强弱与取代基没有关系 D.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用时间长短与取代基没有关系习题3 一．单/多项选择题

1． 青霉素分子中所含的手性碳原子数应为()

A.一个 B.两个

C.三个 D.四个

E.五个

2.异戊巴比妥可与吡啶和硫酸铜溶液作用，生成（）A.绿色络合物 B.紫色络合物

C.白色胶状沉淀 D.氨气

E.红色溶液 3.红霉素符合下列哪些性质（）A.为大环内酯类抗生素

B.为两性化合物

C.结构中有五个羟基

D.在水中的溶解度较大

E.对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效

4.巴比妥合成的起始原料是（）A.苯胺

B.肉桂酸

C.苯乙酸乙酯

D.苯丙酸乙酯

E.丙二酸二乙酯

5.有机膦杀虫剂中毒是由于（）A．使乙酰胆碱酯酶老化

B．使乙酰胆碱水解 C．使乙酰胆碱磷酰化

D．使乙酰胆碱酯酶磷酰化 6.不是发现先导化合物的途径是（）

A.天然产物中

B.组合化学

C.前体药物原理

D.随机筛选 7.异戊巴比妥不具有下列哪些性质（）A.弱酸性

B.溶于乙醚、乙醇 C.水解后仍有活性

D.钠盐溶液易水解

E.加入过量的硝酸银试液，可生成银沉淀

8.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括

()

A.氮芥类

B.乙撑亚胺类

C.亚硝基脲类

D.磺酸酯类

E.硝基咪唑类 9.下面药物的转运机制属载体转运的是（）A.简单扩散

B.脂溶扩散

C.主动转运

D.过滤

E.被动转运 10.合理药物设计不包括

（）A.以先导化合物为作用靶点

B.以离子通道为药物作用靶点 C.以核酸药物为作用靶点

D.以酶为药物作用靶点

E.以受体为药物作用靶点

11.根据临床应用,心血管系统药物可分为哪几类

（）A.降血脂药、强心药、镇痛药、抗心律失常药 B.抗心律失常药、降血脂药、强心药、利尿药

C.降血脂药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗高血压药、强心药

D.降血脂药、抗溃疡药、抗心律失常药、抗组胺药

E.抗心律失常药、降血脂药、强心药、维生素 12.阿糖胞苷的化学结构为()

NHCOC15H13NH2NNNONONHOOHOHOO A.OH

B.OHOH

NH2NH2NNONONHOOHOHOOC.OH

D.OHOH

13.下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有

（）A.S

B.H3NCl

C.NPPtNNH3NClD.SH

E.NH2

NNNNNHHOONHOOHO14.化学结构如下的药物是

()

OHNFONH

A.头孢氨苄

B.头孢克洛

C.头孢哌酮 D.头孢噻肟

E.头孢噻吩

15.先导化合物可来源于（）A.借助计算机辅助设计手段的合理药物设计 B.组合化学与高通量筛选相互配合的研究 C.天然生物活性物质的合成中间体

D.具有多重作用的临床现有药物

E.偶然事件 16.研究开发新药，首先需要（）

A.研究构效关系

B.进行剂型研究 C.发现先导化合物

D.进行药代动力学研究 17.镇痛作用最强的药物是：()

A.吗啡

B.芬太尼

C.二氢埃托啡

D.哌替啶

E.美沙酮 18.可用于镇痛或吗啡成瘾戒毒

()

A.延胡索乙素

B.纳洛酮

C.喷他佐辛

D.哌替啶

E.二氢埃托啡

19.下列哪一个药物是以DNA拓扑异构酶作为作用靶点()A.氟尿嘧啶 B.巯嘌呤

C.甲氨蝶呤 D.噻替哌

E.喜树碱

20.用于心力衰竭的治疗是：（）A.硝酸甘油

B.硝苯地平

C.硝酸甘油、硝苯地平两者均是 D.硝酸甘油、硝苯地平两者均不是习题1 1.AD;2.AE;3.A;4B;5.D;6.D;7.C;8.E;9.B;10.E;11.DE;12.C;13.CDE;14.C;15.ABCDE;16.C 17.A;18.ABCDE;19.BE;20.B习题2

1、B;2.ACE;

3、CE;

4、AD;

5、D;

6、D;

7、CE;

8、E;

9、B;

10、E;

11、C;

12、C;

13、CDE;

14、C;

15、ABCDE;

16、C

17、C;

18、B;19.D;20.C习题3

1、B;2.B;

3、ACE;

4、E;

5、D;

6、C;

7、CE;

8、E;

9、CE;

10、A;

11、C;

12、C;

13、CDE;

14、C;

15、ABCDE;

16、C;

17、C;

18、B;

19、E;20.B

第四篇：化药标准

化学药品技术标准

一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制

《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。

基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：

1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；

2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；

3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；

4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。

二、剂型、规格的必要性和合理性

1．药品规格

国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。

基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：

（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；

（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；

（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。

2．制剂剂型

制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求，选择剂型时应综合考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性。注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性等。

基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：

（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；

（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；

（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。

三、原料药生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和规模化生产的可行性

（一）原料药

原料药制备工艺的研究应符合《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的要求。

1．由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。

对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；

（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；

（3）经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺陷，无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的。

2．由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。

对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，不能代表工业化生产水平，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。

3．原料药的制备工艺应符合国家对环境保护的要求，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。

对于工艺中使用了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中规定的I类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。

4．原料药的结构确证研究应符合《原料药结构确证研究的技术指导原则》的一般要求，所进行的研究应能够根据化合物的结构特点充分说明原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等。

对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

（1）所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等的；

（2）研究方法不合理，研究结果不能充分说明原料药结构特征的。

（二）制剂

制剂研究应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的要求。临床试验（含生物等效性试验）用样品的处方工艺应与实际生产产品的处方工艺一致，现制备规模下的产品质量应能代表工业化生产的产品质量。如处方工艺发生变化，应进行相关的验证研究。

对于未按照该原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

1．处方设计明显不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药品质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的，或申报处方与实际处方不一致的；

2．处方中所用辅料存在安全性隐患的；

3．工艺设计明显不合理，也未提供科学可信的试验结果予以支持的；

4．注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合《化药药品注射剂基本技术标准》规定的；

5．制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小，无法证明是否可以进行工业化放大生产的。

四、质量研究项目的全面性、方法的科学性和可行性；与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的一致性

药物的质量研究是质量标准制定的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性原则，符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》以及《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》等的常规要求，又要有针对性，要与所研制原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等相结合，使质量研究的内容能充分反映药品的特性和质量情况。同时应与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）进行必要的质量对比研究，重点是原料药的晶型、原料药和制剂的有关物质，以及难溶性药物口服制剂的溶出行为、特殊剂型药物的释放特性等。

对于未按照上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

1．质量研究内容不全面，例如未结合药品特点，对反映和控制药品质量的主要质控项目（如有关物质等）进行研究，且未合理说明原因的；

2．主要质控项目方法不合理、不可行，或方法学验证不充分，例如与具体品种相关的检测方法研究未参考相关指导原则如《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》、《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》、《化学药品注射剂基本技术标准》以及现行版《中华人民共和国药典》等进行详细的方法学验证，且未合理说明原因的；

3．多组分或纯度较低的注射剂，未进行必要的质量对比研究，无法判断与已上市产品或原剂型产品一致性的；注射剂及供注射用的原料药未进行必要的有关物质对比研究，不能说明杂质安全性的；注册分类6的缓控释等特殊制剂未进行必要的释放度对比研究，无法判断与已上市产品一致性且未合理说明原因的；

4．研究结果显示药品的质量低于已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的。

五、质量标准项目的全面性、检测方法的科学性、限度的合理性（重点是溶出度/释放度、有关物质及含量测定等项目的方法选择和限度确定）

质量标准的建立应符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》的要求，主要质量指标限度的确定应参照相关技术指导原则，例如有关物质限度的确定应符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的要求，以保证药品的安全性、有效性和质量均一性。

应根据产品工艺特点和安全性信息，在质量标准中建立相应的质控项目和限度。尽量采用国内外公认的检测方法，并进行方法适用性验证；对于新建检测方法，应进行严格的方法学验证，限度设定应有依据。

六、稳定性研究内容、考察指标的全面性，主要指标检查方法的可行性，样品规模、考察时间的合理性

稳定性研究应符合《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求。提供的研究资料应包括具体数据和相关图谱。与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）相比稳定性应相当或更好。

对于未按照该指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

1．样品的批次和规模、包装等不符合指导原则要求，且未合理说明原因的；

2．主要质量指标不全面或检测方法不科学、考察时间点过少，试验结果不能评价或不能真实反映药品稳定性的；

3．研究结果显示药品的稳定性不如已上市产品或原剂型产品，且未合理说明原因的。

七、非临床安全性研究的全面性、试验设计的合理性和结果的可靠性

化学药物注册分类5、6的安全性试验内容主要是特殊安全性试验。特殊安全性试验包括局部刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验，用于评价药物经非口服途径使用，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。也应关注辅料和杂质等带来的安全性问题。

《药品注册管理办法》规定，局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外，应当报送特殊安全性试验资料，必要时应当进行局部吸收试验。对于注射制剂，应完成刺激性试验、过敏性试验和溶血性试验；对局部用药则需要根据用药部位完成刺激性试验和/或过敏试验，以评价产品的特殊安全性。相关制剂应参照已经颁布的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》开展相应的研究并提供包括试验方法、过程以及病理照片等在内的详细的试验报告。

对于未按照上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

1．未按照《药品注册管理办法》的要求完成相应试验，且未合理说明原因的；

2．采用全新或新给药途径的辅料，或辅料用量超过限量，而未提供相关安全性试验资料的；

3．药学资料提示有新的杂质产生，而未提供相关安全性试验资料的；

4．普通制剂改特殊制剂，如缓控释制剂，药代动力学数据提示体内过程发生变化，而未提供相关安全性试验资料的；

5．因试验设计或试验质量及技术控制等问题（例如试验动物不符合要求、试验用药物浓度低于临床最高用药浓度、给药次数或给药体积不合理、申报多个浓度规格产品而仅以低浓度样品进行试验等），导致试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价的；

6．试验结果出现与上市产品不同的阳性结果，存在安全性隐患的。

八、生物等效性研究设计的合理性、检测方法的可行性、统计分析结果的可靠性、提供数据的完整性

生物等效性研究应按照2005年3月颁布的《生物利用度及生物等效性研究的技术指导原则》开展相应的研究，在针对以药代动力学方法评价等效性的品种审评中应关注以下三个方面的问题：

1．合理的试验设计是试验结果可评价性的基本保证。生物等效性试验应根据药品的特点，参照指导原则的基本要求进行设计：

（1）受试者选择和/或受试者例数应满足试验结果的评价要求；

（2）应采用随机分组，交叉设计。如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试者例数的相应变化；

（3）采用交叉设计时，应有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）；

（4）受试制剂处方、工艺生产规模，应能代表大生产产品的质量；

（5）参比制剂的选择应符合《药品注册管理办法》附件二，并按照临床研究批件的要求选择；

（6）给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则；

（7）生物样本采集时间点应科学、合理，以真实反映药物的体内过程。

对于未按照上述原则开展相关研究工作，生物等效性试验设计存在严重缺陷，导致等效性结果无法评价的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。

2．生物样本检测方法的建立和验证是生物等效性研究的重要内容之一。应提供详细完整的方法学研究资料和样本分析资料（包括20％受试者样品测试的色谱图复印件和相应分析批的标准曲线和质控样品的色谱图复印件）。对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据，存在下列问题的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

（1）生物样本检测方法学验证不充分，无法对方法的可行性、可靠性进行评价的；

（2）所用分析方法不能满足生物样本检测要求的。

3．对试验制剂是否与参比制剂生物等效的评价应基于完整、可靠的试验数据和正确的统计分析方法。对于存在以下情况，且未做出合理说明并提供科学合理依据的，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：

（1）因试验数据不完整、不可靠，以及篡改数据、数据处理方法不正确、统计分析方法不合理等问题致使试验结果无法评价的；

（2）AUC0→t 和Cmax中任何一个参数的评价结果不能满足指导原则中对等效性界值要求的。

第五篇：药化小结

1.提取方法(一)溶剂法

（二）水蒸汽蒸馏法

（三）升华法

（四）超临界流体萃取法

（五）超声波提取

（六）微波提取 2.(一)溶剂提取法：（1）、原理：相似相溶（2）、理想溶剂：有效成分溶解性大，无效成分溶解性小，与有效成分不起化学反应，安全、成本低、易得。溶剂分类：① 水：适于提取糖苷、盐类等水溶成分，缺点是杂质多，回收麻烦，易发霉变质。② 亲水性有机溶剂：如甲醇、乙醇、丙酮 优点：提取效率高，可回收利用，毒性小，价廉；

缺点：易燃。③ 亲脂性有机溶剂：石油醚、饱和烷烃

优点：选择性强；缺点：易燃、成本高、毒性大。

一般来说，按溶剂极性由小到大的顺序来提取： 石油

醚→氯仿（乙酸乙酯）→正丁醇（丙酮）→水

冷提（浸渍法、渗漉法）优点：适合提取热不稳定化合物，杂质少

缺点：溶剂用量大，提取时间长

热提（煎煮法、回流提取法、连续回流提取法）优点：提取效率高（连续回流）缺点：不适于提取挥发性及热不稳定物质

（二）水蒸气蒸馏法 挥发油多用此法，要求能挥发、与水不混溶、遇水稳定。

（三）升华法：固态 →气态

如樟木中樟脑的提取，某些香豆素、蒽醌类。

（四）超临界流体提取法（supercritical fluid extraction，SFE)

利用溶剂在超临界条件下特殊的流体性能对样品进行提取，为20世纪80年代迅速发展起来的一种提取方法。超临界流体萃取技术 超临界流体（SCF）：当一种物质处于其临界温度与临界压力以上的状态时，将形成既非液体又非气体的单一相态。超临界流体特点: 兼有气、液两重性，即密度接近于液体，而粘度和扩散系数又与气体相似，因而它不仅具有与液体溶剂相当的萃取能力，而且具有优良的传质效果。

（五）超声波提取法(Ultrasonic Extraction)为物理过程，无化学反应，不改变生物活性；高能量超声波产生强大压力，可造成植物细胞壁及生物体破裂，导致胞内物质释放，扩散，溶解。

（六）微波提取法(Microwave Extraction)优点：穿透力强，加热效率高，操作简便，快速，节能，高效。缺点：化学成分的结构易发生变化，继而导致生物活性的改变。

Ⅱ、分离方法

（一）根据物质溶解度差别

（二）根据化合物在两相溶剂间分配比差别

（三）根据物质吸附性差别进行分离－吸附色谱法

（四）根据物质解离程度不同进行分离－离子交换法

（五）根据物质分子大小差别进行分离

（一）根据物质溶解度差别1.结晶与重结晶（纯化时常用）：利用溶剂对有效成分与杂质在冷热情况下溶解度显著差异以获得结晶的方法。条件：合适的溶剂，浓度及温度2.改变混合溶剂极性：水/醇法：水提液+醇（数倍）多糖、蛋白质除去。醇/水法：醇提液+水（数倍）叶绿素、油脂除去。3.改变pH值

酸性化合物

+ 碱

成盐

加酸

沉淀（碱提酸沉）

碱性化合物

+ 酸

成盐

加碱

沉淀（酸提碱沉）4.金属盐络合法：Pb 2+、Ca 2+ 等金属离子可与酸、碱性化合物生成不溶于水的沉淀。

（二）根据化合物在两相溶剂间分配比差别：液-液萃取法：

1.分配系数：K=Cu/Cl A、B两种溶质在同一溶剂系统中分配系数的比值称为分离因子β β=KA/KB（KA＞KB）

当β≥100，一次萃取可分离；10≤β＜100，10-12次，CCD；β≤2，100次，DCCC，HSCCC法；

当β≌1时，则KA≌KB，意味着两种溶质性质极其相近，无法实现分离。(三)纸色谱（PC）也叫纸分配色谱PPC，Paper Partition Chromatography可以根据PC法计算β值，选择理想的分离条件K=(1/r)[Rf/(1-Rf)] β=KA/KB ＝[Rfa(1-Rfb)]/[Rfb(1-Rfa)] Rfa，Rfb为A，B两物质在PC上的Rf值

2.分配比与pH 对于酸、碱及两性化合物，pH改变可使存在状态改变： HA

H3O+ +A-Ka=[H3O+ ][A-]/[HA]

pH= pKa + log [A-]/[HA] 若全部解离(99%)，则 pH= pKa + 2 若全部游离(99%)，则 pH= pKa－2 同理，对于碱性化合物：若全部解离，则 pH= pKa－2 若全部游离，则 pH= pKa + 2控制溶液的pH值，即可控制存在状态。一般，pH<3，酸性物质非解离状态(HA)，碱性物质呈解离状态(BH+)。PH>12，酸性物质解离状态(A-)，碱性物质呈非解离状态(B)。2.酸碱性成分的分离－pH梯度萃取法

按酸碱性强弱不同分离酸性、碱性、中性物质，改变pH值使酸碱成分呈不同状态。

3.逆流分溶法，液滴逆流色谱，高速逆流色谱4.液-液分配柱色谱：将两相溶剂中的一相涂覆在硅胶等多孔载体上，作为固定相，填充于色谱柱中，用流动相洗脱。① 正相色谱：固定相极性>流动相极性

载 体：硅胶（含水大于17％）、纤维素、硅藻土

固定相：水、缓冲液

流动相：氯仿、乙酸乙酯

分离极性较大或水溶性成分，如苷类，生物碱，糖等。洗脱顺序：极性小的物质先被洗脱出来② 反相色谱（HPLC反相色谱）：固定相极性<流动相极性

固定相： 硅胶的硅醇基与烷基键合RP-

2、RP-8、RP-18 流动相：甲醇（水）、乙腈（水）极性大的物质先被洗脱出来，用于分离极性很大的化合物

III物理吸附 1.氧化铝 硅胶① 被分离物质吸附力与结构的关系被分离物质极性大，吸附力强，洗脱难，Rf 值小

（大）R－COOH

Ar－OH H2O R－OHR R－NH2, R－NH－R’, R－N－R”

R－CO－N－R”

R－CHO R－CO－R’ R－CO－OR’

R－O－R’ R－XR－H（小）

② 溶剂（洗脱剂）的极性与洗脱力的关系洗脱剂的极性越大，洗脱能力越强2.活性炭－非极性吸附剂① 吸附力与结构的关系

分子量大者>分子量小者

芳香族>脂肪族

含OH, COOH, NH2多者>少者 ② 溶剂的洗脱力 吡啶>15％酚/醇>7％酚/水>醇>含水醇>水 ③ 应用：黄酮、生物碱的富集，糖的分离，脱色等。

IV.半化学吸附：聚酰胺吸附

影响吸附因素：

1、溶质的影响（1）形成氢键的基团数目越多，则吸附能力越强2）成键位置对吸附力也有影响。易形成分子内氢键者，其在聚酰胺上的吸附即相应减弱。3）分子中芳香化程度高者，则吸附性增强；反之则减弱4）芳香苷>相应的苷；单糖苷>双糖苷>三糖苷

2、溶剂的影响

溶剂洗脱能力：水<甲醇<丙酮<氢氧化钠水溶液<甲酰胺<二甲基甲酰胺<尿素水溶液

应用范围：黄酮类、酚类、蒽醌类的分离，也可用于生物碱、萜类、甾体、糖类、氨基酸、蛋白质的分离。但对鞣质的吸附特强，近乎不可逆，常用于在提取物中脱去鞣质。常用溶剂系统：甲醇－水、乙醇－水、丙酮－水、NaOH 溶液

V天然药物化学The Medicinal Chemistry of Natural Products

植物化学

Phytochemistry 中药化学

The Chemistry of Traditional

Chinese Medicine中草药成分化学

The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs.有效成分（Active Constituents): 鞣质（tannins）： 一次代谢产物（primary metabolites）。二次代谢产物（secondary metabolites）。

㈠ 酸催化水解反应

苷键属于半缩醛结构，易为稀酸催化水解。水解反应是苷原子先质子化，然后断键生成正碳离子或半椅型的中间体，在水中溶剂化而成糖。

酸水解的规律：

⑴苷原子不同，酸水解难易顺序：C> S > O> N ⑵呋喃糖苷较吡喃糖苷易水解 ⑶酮糖较醛糖易水解

⑷吡喃糖苷中： ①吡喃环C5上取代基越大越难水解，水解速度为：五碳糖 > 甲基五碳糖 > 六碳糖 > 七碳糖

②C5上有-COOH取代时，最难水解（因诱导使苷原子电子密度降低）

⑸ 氨基取代的糖较-OH糖难水解，-OH糖又较去氧糖难水解。2, 6-二去氧糖 > 2-去氧糖 > 6-去氧糖>羟基糖 > 2-氨基糖

⑹在构象相同的糖中: a键(竖键)-OH多则易水解。

⑺芳香属苷较脂肪属苷易水解。如：酚苷 > 萜苷、甾苷（因苷元部分有供电结构，而脂肪属苷元无供电结构）⑻苷元为小基团苷键横键比竖键易水解(e > a)（横键易质子化）苷元为大基团苷键竖键比横键易水解(a > e)

（苷的不稳定性促使其易水解）

（二）苷化位移（glycosidation shift）糖苷化后，端基碳和苷元α-C化学位移值均向低场移动，而邻碳稍向高场移动（偶而也有向低场移动的），对其余碳的影响不大，这种苷化前后的化学变化，称苷化位移。

酯苷和酚苷的苷化位移：当糖与-OH形成酯苷键或酚苷键时，其苷化位移值较特殊，酯苷的端基碳和苷元α-碳均向高场位移。酚苷糖的端基碳向高场或低场，苷元α-碳向高场位移。

天然药物化学The Medicinal Chemistry of Natural Products 植物化学Phytochemistry中药化学The Chemistry of Traditional Chinese Medicine中草药成分化学The Chemistry of Traditional Chinese and Herbal Drugs体外（in vitro）体内（in vivo）有效成分（Active Constituents)有效部位（Active Extracts）无效成分、鞣质（tannins）苷类(glycosides)一次代谢产物（primary metabolites)二次代谢产物(secondary metabolites)超临界流体（SCF）超临界流体提取法（supercritical fluid extraction，SFE)超声波提取法(Ultrasonic Extraction)微波提取法(Microwave Extraction)纸色谱（PC，Paper Partition Chromatography）逆流分溶法（Countercurrent distribution, CCD法）液滴逆流色谱（Droplet counter current chromatography，DCCC）高速逆流色谱（high speed counter current chromatogphy，HSCCC）物理吸附（physical adsorption)化学吸附(chemical adsorption)半化学吸附(semi-chemical adsorption)聚酰胺（polyamide）选择氢去偶谱（selective proton decoupling, SPD）噪音去偶谱（proton noise decoupling spectrum）（质子宽带去偶谱BBD，质子全氢去偶谱COM）质谱（mass spectrum, MS）红外光谱（infrared spectrum, IR）凝胶过滤法（gel filtration)，也叫凝胶渗透层析（gel permeation chromatography)分子筛过滤（molecular sieve filtration)排阻层析（exclusion chromatography)紫外－可见吸收光谱(ultraviolet-visable spectrum, UV)糖类(saccharide)碳水化合物（carbohydrates）单糖(monosaccharide)低聚糖(oligosaccharide)多糖(polysaccharide)苷类(glycosides)吡喃糖（pyranose）呋喃糖（furanose）苷化位移（glycosidation shift）苯丙素类（phenylpropanoids）香豆素（coumarin）呋喃香豆素类(furocoumarins)吡喃香豆素类(pyranocoumarins)苯 醌 类（benzoquinones）蒽醌类(anthraquinones)菲醌类(phenanthraquinones)萘醌类(naphthoquinones)黄酮类化合物（Flavonoids）黄酮类（flavones）黄酮醇类（flavonol）二氢黄酮类（flavanones）二氢黄酮醇类（flavanonols）异黄酮类（isoflavones）单萜（monoterpenoids)倍半萜（sesquiterpenoids)薁类衍生物(azulenoids)二萜(diterpenoids)紫杉醇(taxol)

挥 发 油（Volatile Oils）齐墩果烷型（oleanane)乌苏烷型（ursane)羽扇豆烷型(lupane)木栓烷型（friedeiane)甾体及其苷(Steroids and glycosides)强心苷(cardiac glycosides)1.螺甾烷醇类(spirostanols)2.异螺甾烷醇类(isospirostanols)3.呋甾烷醇类(furostanols)4.变形螺甾烷醇类(pseudo-spirostanols)天然药物化学的主要任务：1.探明天然药物作为药效物质基础的化学成分及生源途径。2.研究天然药物化学成分的类型、理化性质以及提取分离方法。3.研究天然药物中主要类型的化学成分的结构鉴定。4.新药的创制。

天然药物化学研究的内容：天然药物的化学成分（主要是生理活性成分或药效成分）的结构特点、理化性质、提取分离方法及主要类型化学成分的结构鉴定知识等，此外，还有主要类型化学成分的生物合成途径。主要的生物合成途径

（一）醋酸-丙二酸途径(acetate-malonate pathway)AA-MA。脂肪酸类、蒽酮类、酚类化合物由此途径生成1、脂肪酸类：天然饱和脂肪酸类均由AA-MA途径生① 偶数饱和脂肪酸的出发单位是乙酰辅酶A。奇数饱和脂肪酸的出发单位是丙酰辅酶A。② 碳链的延伸是由缩合与还原两个步骤交替来完成的。

2、酚类：出发单位也是乙酰辅酶A，但碳链延伸过程中只有缩合过程.3、蒽酮类：可归入聚酮类化合物中，也是由AA-MA途径生 成。

（二）甲戊二羟酸途径（MVA途径）甾体及萜类化合物由此途径生成。3．桂皮酸途径(cinnamic acid pathway)和莽草酸途径(shikimic acid pathway)4．氨基酸途径(amino acid pathway)AA5．复合途径 天然药物化学有效成分的常用提取分离方法及特点。

Ⅰ、提取方法

（一）溶剂法。原理：相似相溶

（二）水蒸汽蒸馏法。挥发油多用此法，要求能挥发、与水不混溶、遇水稳定。

（三）升华法：固态 →气态

（四）超临界流体萃取法。利用溶剂在超临界条件下特殊的流体性能对样品进行提取

（五）超声波提取

（六）微波提取 Ⅱ、分离方法

（一）根据物质溶解度差别

（二）根据化合物在两相溶剂间分配比差别

（三）根据物质吸附性差别进行分离－吸附色谱法

（四）根据物质解离程度不同进行分离－离子交换法

（五）根据物质分子大小差别进行分离。①透析法：利用半透膜的膜孔大小进行分离②超速离心法：利用溶质在重力场作用下具有不同的沉降性浮游性进行分离。③超滤法:利用分子大小不同引起的扩散速度差别进行分离。应用：主要用于水溶性大分子化合物，如蛋白质、核酸、多糖的脱盐精制及分离工作。④凝胶过滤法：利用凝胶的三维网状结构的分子筛作用进行分离。按照分子由大到小的顺序流出

2、溶剂法中常用的提取方法有几种？各有什么优缺点？

①冷提优点：适合提取热不稳定化合物，杂质少；缺点：溶剂用量大，提取时间长。浸渍法，渗漉法。②热提优点：提取效率高（连续回流）缺点：不适于提取挥发性及热不稳定物质。煎煮提取法、回流提取法、连续回流提取法(索氏提取)

3、吸附色谱（硅胶、聚酰胺）、分配色谱、凝胶过滤色谱的分离原理、溶剂系统的选择、化合物的洗脱规律？ 硅胶、氧化铝:① 被分离物质极性大，吸附力强，洗脱难，Rf 值小② 溶剂洗脱剂的极性越大，洗脱能力越强

聚酰胺吸附（1）形成氢键的基团数目越多，则吸附能力越强。（2）成键位置对吸附力也有影响。易形成分子内氢键者，其在聚酰胺上的吸附即相应减弱。（3）分子中芳香化程度高者，则吸附性增强；反之则减弱。（4）芳香苷>相应的苷；单糖苷>双糖苷>三糖苷⑸溶剂洗脱能力：水<甲醇<丙酮<氢氧化钠水溶液<甲酰胺<二甲基甲酰胺<尿素水溶液

纸色谱（PC）也叫纸分配色谱PPC，可以根据PC法计算β值，选择理想的分离条件K=(1/r)[Rf/(1-Rf)]，β=KA/KB ＝[Rfa(1-Rfb)]/[Rfb(1-Rfa)]，Rfa，Rfb为A，B两物质在PC上的Rf值

逆流分溶法（Countercurrent distribution, CCD法）是一种多次连续的液-液萃取分离过程。CCD法的特点：

1、操作条件温和，样品容易回收；

2、设备庞大复杂，易碎；

3、溶剂消耗量大，分离时间长；

4、适应于中等极性、不稳定物质的分离，易于乳化的溶 剂系统不宜采用。

液滴逆流色谱（Droplet counter current chromatography，DCCC）是在逆流分溶法基础上创建的色谱装置，可使流动相呈液滴形式垂直上升或下降，在固定相间通过，实现逆流分离。DCCC的特点及缺点：

1.不易乳化和产生泡沫，特别适合分离皂苷等水溶性成分；2.只有有限的溶剂系统可以使用，样品处理量小；3.流速慢，分离时间长；4.容易漏液。

高速逆流色谱（high speed counter current chromatogphy，HSCCC）高速逆流色谱的特点：

1.没有固态载体，避免了由于固态载体的存在引起的吸附、变性、失活等现象；2.分离效果好；3.样量大，操作时间短。液-液分配柱色谱：将两相溶剂中的一相涂覆在硅胶等多孔载体上，作为固定相，填充于色谱柱中，用流动相洗脱。

① 正相色谱：固定相极性>流动相极性。载 体：硅胶（含水大于17％）、纤维素、硅藻土。固定相：水、缓冲液，流动相：氯仿、乙酸乙酯，分离极性较大或水溶性成分，如苷类，生物碱，糖等。，洗脱顺序：极性小的物质先被洗脱出来 ② 反相色谱（HPLC反相色谱）：固定相极性<流动相极性

固定相： 硅胶的硅醇基与烷基键合RP-

2、RP-8、RP-18；流动相：甲醇（水）、乙腈（水）。极性大的物质先被洗脱出来，用于分离极性很大的化合物

薄层色谱法:用途：

1、摸索柱色谱的分离条件

2、鉴定化合物的纯度

3、混合物的分离

基本操作：

1、薄层板的制备

2、点样

3、展开

4、显色：UV 灯下观察；显色剂显色

5、计算Rf值Rf =起始线至斑点中心的距离/起始线至溶剂前沿的距离

凝胶过滤法（gel filtration)特点：在水中和有机溶剂中均可使用。分离原理：分子筛（按分子量大小的顺序），反相分配色谱（由极性和非极性组成的混合溶剂）原理