持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号1

第一篇：持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号1

持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号

2006年08月11日

一、项目名称：持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号

二、设定和实施许可的法律依据：

《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》附件四

三、收费：按照计价格（1995）340号文件收取

四、申请人提交申请材料目录

《药品注册补充申请表》

《现场考核报告表》

申报资料目录

按项目编号排列的申报资料：

1、药品批准证明文件及其附件的复印件：

包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、包装标签样稿及其他附件。

2、证明性文件：

（1）申请人是药品生产企业的，应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。

由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。

境外制药厂商委托中国药品注册代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国药品注册代理机构的营业执照复印件；

（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件；

（3）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。

3、修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明。

4、连续3个批号的样品检验报告书。

企业自检验报告书应包括：检品名称、批号、供样单位（部门）、检验目的、检验依据、规格、包装、检品数量、开检日期、报告日期、标准规定、检验结果（应当以文字或数据表达）、结论、检验者、复核者等内容，并加盖公章或检验专用章。

五、对申请资料的要求：

1、申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生产等，应当与被委托方签订合同。申请人应当对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。

2、委托合同和该机构合法登记证明有关证明文件附于该项试验资料之后。

3、报送的资料应当完整、规范，数据必须真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。

4、资料中所需照片应按需要附彩色或黑白照片。

5、对药品包装标签和说明书的要求：

（1）内容及形式应当按照《药品包装、标签和说明书管理规定》及其细则执行。标签的文字内容不应超出说明书范围；

（2）所提供包装标签应为直接接触药品内包装的外包装标签。此种包装标签一般为直接销售单元；

（3）标签一般应同时报送两种形式样稿，即文字样稿（书面文件+电子文件）和图形（图像）设计稿（仅书面图稿）。文字样稿按正面（主视面）、背面、上面、下面、左面、右面分别列明该视面全部文字内容和书写顺序，以常用中文编辑软件（如Word、WPS等）兼容格式存盘。图形（图像）设计稿可使用包装盒展开图样。

6、对《现场考核报告表》的填写要求：

（1）现场考核地址应为样品试制地的地址，包括区、路及门牌号，不能以机构名称代替；

（2）样品批号应包括自检报告中样品批号；（3）申请已有国家标准药品的注册，无论是否需进行临床研究，与新药的注册申请一样，需报告至少三批样品；

（4）检验日期应为从开始检验到检验结束的时间段；（5）试制量填写实际试制量，不可填写理论值。

7、对申报资料的形式审查要求：

（1）申报资料按《药品注册管理办法》附件四）的资料顺序编号；（2）使用A4纸张，4号～5号宋字体打印；

（3）每项资料单独装订一册，整套资料按套装入档案袋，贴上已正确填写内容的资料档案袋标签（资料档案袋标签请从我局网站下载）；

（4）申报资料排列顺序：技术资料目录、按项目编号排列的技术资料；

（5）注册申请报送资料要求：3套完整申报资料（2套原件，1套复印件），药品注册申请表3份，新药研制现场考核报告表3份（所有表格放入第一套原件中）。

六、许可程序：

（一）受理：

申请人向省局受理部门提出申请，按照本《须知》第六条所列目录提交申请材料，工作人员按照“《药品注册管理办法》附件四：药品补充申请注册事项及申报资料要求”对申请材料进行形式审查。申请事项依法不需要取得行政许可的，应当即时告知申请人不受理；申请事项依法不属于本行政机关职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请；申请材料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正；申请材料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在五日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理；申请事项属于本行政机关职权范围，申请材料齐全、符合法定形式，或者申请人按照本行政机关的要求提交全部补正申请材料的，应当受理行政许可申请。

（二）省局审查及申请资料移送：

1、修改药品注册标准、变更辅料、中药增加功能主治等的补充申请：

自受理之日起，省级食品药品监督管理局在30日提出审查意见，与申报资料一并报送国家食品药品监督管理局。

2、改变药品生产场地、持有新药证书申请药品批准文号等的补充申请：

省级食品药品监督管理局自申请受理之日起5日内组织对试制现场进行核查；抽取检验用样品，并向药品检验所发出注册检验通知；并在30日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见和核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作，同时将审查意见通知申请人。

3、修改药品注册标准的补充申请：药品检验所在必要时应当进行标准复核。

（三）检验：

药品检验所在接到注册检验通知和样品后，应当在30日内完成检验，出具药品注册检验报告，并报送通知其检验的省食品药品监督管理局，同时抄送申请人。特殊药品和疫苗类制品的注册检验可以在60日内完成。

需要进行样品检验和药品标准复核的，药品检验所应当在60日内完成。特殊药品和疫苗类制品的样品检验和药品标准复核可以在90日内完成。

（四）送达：

省局收到国家局邮寄的行政许可决定后，5日内在省局网站上发布，若申请人10日内未领取批件，电话通知申请人。

七、承诺时限：

自受理之日起，60日内完成现场核查、抽取样品、通知药品检验所进行注册检验、将审查意见和核查报告连同申请人的申报资料一并报送国家食品药品监督管理局等工作，同时将审查意见通知申请人。

以上时限不包括申请人补正资料所需的时间。

八、行政许可实施机关：

实施机关：国家食品药品监督管理局

受理地点：河南省食品药品监督管理局行政事项受理厅

九、许可证件有效期与延续：

国家食品药品监督管理局核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。

十、受理咨询与投诉机构：

咨询：河南省食品药品监督管理局药品注册处、行政事项受理厅 投诉：河南省食品药品监督管理局纪检监察室

第二篇：药品COS CEP证书申请

COS/ CEP证书申请

1.介绍

1)名称：The Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia（欧洲药典适用性证书），简称COS或CEP证书。2)欧盟药品管理部门：

a)EMEA(European Medicines Agency)，负责人用及兽用药品制剂的上市许可(MA)，包括创新药，通用名药及某些生物技术产品(集中程序)。

b)EDQM(European Directorate for the Quality of Medicines)，负责欧洲药典的编辑、出版、修订等。负责COS证书颁发。

c)官方药物控制实验室(OMCL)，负责质量标准、样品检验、对照品/标准品。

3)COS/CEP证书的作用：证明生产厂家所申报的产品符合欧洲药典的标准要求，生产符合EGMP及ICH Q7的要求。

4)原料药进入欧盟市场的途径：

①获得CEP(certificate of suitability to the monographs of Ph.Eur.)-欧洲药典适应性证书。

②递交EDMF/ASMF(European Drug Master File/Active Substance Master File)欧洲药物主文件，并获得制剂上市许可。

③CEP与EDMF/ASMF 的比较：

相同点：支持制剂药上市申请（MAA）；

不同点：CEP 只能用于欧洲药典收载的原料药，可单独申请；EDMF 可以用于所有原料药，但需与制剂同时申请。

5)申请CEP的好处

① 在各成员国和其他非欧盟国家得到认可(Australia，NZ，Canada，…)。

② 文件保密性得到保护。

③ 证书持有人信息网上可查询。

6)背景：

欧盟成员国以外国家生产的原料药，最初要想获得许可进入欧洲市场，原料药生产商首先要向欧洲用户 提供上市申请所需要的支持性文件，即“欧洲药物档案(European Drug Master File，EDMF)”，供欧洲用户上市申请时使用。EDMF程序决定了原料药生产商必须向每一个用户提供EDMF，而且欧盟药品管理部门也不向生产商颁 发任何的证明性文件。

随着欧洲经济一体化，近几年欧洲的医药管理体制及法规发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场 的管制政策也做出了相应的调整。成立于1964年的欧洲药典委员会(Euro—Dean Directorate f0 rthe Ouality of Medicines，EDQM)，至今已有英、法、德等31个成员国，并在世界各地有20个左右的观察员国。中国药典委员会在1994年成为欧洲药典委员 会的观察员之一。欧洲药典委员会在与美国、日本等国药典委员会协调统一药典标准过程中也起着积极主导作用。根据1999年12月22日生效的欧洲议会公共 健康委员会(Public Health Committee)的决议，由当时欧洲药典委员会的27个成员国正式启动了一个新的证书程序，即“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)，并被欧盟各成员国承认。根据这一程序，原料药的生产商(或供应商)应该就他们原料药的化学纯度和微生 物质量方面做适用性评估。或者做传播动物海绵状脑病(疯牛病，TSE)危险的评估。这两个评估也可以同时进行。

COS的目的是为了方便和简化异国之间的交流，保证原料药质量符合最新的欧洲药典要求。申请人只要获得了COS证书，原料药生产商就只需向欧洲客户出示并提供证书复印件，欧洲客户即可凭此COS证书复印件向欧洲药管当局申请上市，并可在31个成员国中的任一国上市。

COS适用于合成或提取的有机或无机物(原料药或药用辅料)；通过发酵获得的非直接基因产物，也就是微生物的代谢产物(无论该微生物是否经过传统方法或 γ一DNA技术修饰)；具有传播动物海绵状脑病(TSE)危险的产品。但不适用于直接基因产物(蛋白质)，源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。

现在，欧洲药典委员会颁发的COS证书已经不仅仅局限于被欧盟国家认可，日本、澳大利亚等国家也已经开始认可。COS正逐渐为世界各主要医药产品市场所接受。

2.申请CEP 程序

1)按照 CTD格式编写资料

CEP申请文件涉及到的Modules：

Module 1 行政信息

Module 2 总结

2.1 内容目录

2.2 简介

2.3质量全面总结

2.3.S 原料药

Module 3 质量

3.1 内容目录

3.2 数据主体

3.2.S原料药

2)提交CEP申请

1份英文（首选）/法文

电子版专家报告（M2）

3000 Euros

2+1批样品（必要时）

提交申请材料。COS可以由生产商或生产商的指定代理人申请。申请材料应该提供有关原料药的理化性质、微生物性质评估。至于那些动物来源的原料药(可能含有疯牛病因子)，还可以进行 TSE风险评估，申请专门的COS。申请材料应该一式两份，用英文或法文书写。3)CEP申请的受理确认与审评

证书秘书处，8天内发出受理通知函。

申请材料接收确认。认证秘书处收到厂商的COS申请材料之后，对申请材料形式的完整性进行核实，8天之内便会寄出已经收到的确认函，这就意味着申请者的COS申请已经正式备案。指定专家审查。认证秘书处在发出确认函之后，对于每个文件，认证秘书处都会根据专家库中专家的专长和所检查的文件来指定报告人和合作报告人，对申 请材料进行审查。欧洲药典委员会会批准一个专家列表，并定期出版。在接到文件之前，报告人和合作报告人会签一个保密协议和利益申明书。认证秘书处会将这些 文件和要求认证的文件归档。

4)审评的结论

9个月审评得出结论

申请材料的评估。审评报告由报告人和合作报告人作出，认证秘书处只是起协助作用。如果有疑问，报告人或认证 秘书处可以向相关的顾问委员会(由欧洲药典委员会和欧洲药品质量管理局认证秘书处指定的独立专家组成)咨询。如果有必要的话，报告人或者相关技术顾问委员 会可以要求欧洲药品质量管理局实验室对申请者提供的样品进行实验室检测评估。

四种结论：

1)方法可以完全控制质量。颁发CEP证书。

2)Ph.Eur.方法不能完全控制质量，需要另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。颁发CEP证书。

3)不充分。补充材料。认可后颁发CEP证书。认证秘书处会要求获得生产工艺、物料来源、起始物质、补充实验方法、验证研究等方面的缺失信息。接收到的补充信息会在12个星期内被评估，然后重新作出结论。只要信息不完全，就不能授予适用性证书。

4)Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。拒绝颁发CEP证书。

另外可能有：

5)修订及补充文件

6)现场检查（可能）

GMP 现场检查

时间： 2-3天

参加现场检查人员

检查官—2～3人

EDQM代表—1人

非欧盟国家-当地药管当局检查官

接受检查方相关人员

7)COS证书有效期5年，在期满前6个月应该进行更新，在更新的同时应提供一份声明，表明没有发生过影响原料药的质量、安全和有效性的变更，否则，证书持有人应及时和EDQM(欧洲药典委员会)的认证秘书处通报，从而使证书能及时重新评估、更新。申清者还要报告有关原料药的质量的管理变更或技术变更，不管 这种变更是否对原料药的质量造成影响。

如果欧洲药典委员会修订了证书所涉及的药典专论，认证秘书处为了确保原料药的质量仍然符合修订版专论的要求，将会给持有人颁发新的证书，或要求证书持有人根据修订过的药典专论来更新文件。有一点需要注意：证书持有人或生产厂家的身份不能随意变更。只有在生产场地和生产工艺不变时，证书持有者或制造者才能以新的证书更换旧的证书。但这种情况下，旧的证书必须停止使用。

3.常见问题

1)CEP审核时间：9个月。“Due to an increasing number of applications received(new applications and revisions/renewals)since last year, the current timetable for the treatment of new applications is 9 months.Please do not contact us before about the status of your dossier, we would not be in a position to feed-back.” 2)EDQM官方收费：文件评审3000欧元，现场检查5000欧元 4.发展趋势

1)文件格式

从2003年7月1日开始，EDQM对新申请COS的文件和已到 5年效期的更新文件开始强制要求采用CTD(通用技术文件，Common Technical Document)格式；在此之前已经获取COS证书的证书持有者，虽然可以继续用旧格式提交补充或修改文件有关变更申请文件，但也推荐使用CTD格式。CTD文件是美、欧、日三方国际协调会议(International Conference of Harmonization，简称ICH)共同认可的药品申请文件格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由5个模块组成，模 块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。原料药申请者只需提交模块2一整体质量概述(The Quality Overall Summary，即QOS)部分和模块3一质量(Quality)部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。过去，国内的原料药品生产厂商通常把符合欧洲药典、英国药典或美国药典的质量标准作为产品出口的技术标准，而在编制COS认证申请文件时，必须要提供超过 上述质量标准检验的实验数据，例如工艺论证、杂质的考察、残留溶媒研究、理化性质检验、方法学认证、稳定性实验和降解实验等。

从我国企业申请 COS的现状来看，根据申请药品的技术特点和厂家的生产工艺，合理地掌握内容描述的尺度和解决产品本身存在的技术问题，是文件编制工作的主要难点，要求文 件的编制人员具有非常高的专业素质和特殊的文件编制经验，同时英语水平、写作能力、计算机操作水平等也是文件编制人员应具备的基本素质。

2)现场检查．

随着全球一体化的进程越来越快，1999年欧盟和美国初步达成原料药GMP互认协议(MRA)，同意未来执行统一标准。为了与美国FDA的原料药品进口认 证标准相靠拢，以减少各种重复性认证，达到消除企业国际医药贸易中的技术壁垒的目的，欧盟的EDQM将对原料药品进口的COS认证提出更严格的要求：生产 企业必须保证其产品的生产符合国际公认的GMP规范(Guidance for Industry Manufacturing．Processing or Holding 0f Active Pharmaceutical Ingredients，ICH的Q7a文件)，并接受欧盟当局的现场检查。从2004年开始，所有提交COS申请材料的申请者都有可能被EDQM进行现 场GMP检查。现阶段现场检查的主要内容是：工厂的实际生产与日常质量控制是否与所提供的药物档案和申请文件中所述相符，药品的生产过程是否按照国际的 GMP要求进行，以及通过对生产过程的控制是否可以生产出符合要求的产品，是否可以有效地控制产品中的杂质含量等等。

3)现场检查提高了我国原料药品出口的门槛，但同时也使获得r COS认证的原料药品具有更强的竞争力，可以为生产厂商带来更多的客户和更高的利润，甚至有可能直接进入美国市场，这对那些通过了COS认证的优质产品提供了巨大的商机。4)标准更新速度加快

我国的药品标准与世界水平接近，目前中国药典与欧洲药典的最主要差异在杂质的检定上。欧洲药典对药物残留和重金属等杂质都有极严格的标准，往往令国内企业的产品出口受阻。但随着国际标准的趋同，《中国药典》2005年版草案已经对此给予了重视。

从整体上看，欧洲药典的附录是至今世界药典中最全面、最完善、也是最先进的。例如有关物质的检查，除了广泛采用TLC法、HPLC法和杂质对照品外，对有些原料药还附有可能产生的杂质名称和它的化学结构式，有的品种还绘制出色谱图。另外，欧洲药典还广泛设置方法学的确证实 验，以保证实验的可靠性。这些规定在其他国家药典中均非常少见。在收载的附录中，除了采用通用的检测方法外，收载的先进技术也比较多，如原子吸收光谱、原 子发射光谱、质谱、核磁共振谱和拉曼光谱测定法等，对色谱法还专门设立一项色谱分离技术附录。

欧洲药典从1997年出版第三版《欧洲药典》合订本，并在随后的每一年出版一部增补本，经过近几年的快速发展，已被世界所瞩目。由于欧洲一体化及国际间药 品标准协调工作不断发展，其增修订的内容也显著增多。第四版《欧洲药典》于2002年1月开始生效，并且自2002年开始每年出版三部增补本。第5版《欧 洲药典》将从 2005年1月1日生效。欧洲药典更新速度的加快、新技术新方法的迅速普及利用及原料药标准的不断提高，对于我们申请COS证书是一个非常大的挑战。我国制药企业应该确保原料药生 产符合药品生产质量管理规范，同时不断提高质量检验手段，使原料药始终符合不断提高的药典标准，以保证我们所申请到的COS证书一直有效。5)结束语

完成一个COS认证过程大约需要两年时间，其中英文(法文)文件编写要6～9个月的时间，外方审核需要1年至1年半，而且有时需要对生产现场进行检查。编写文件和做相关实验要花费20万元人民币，外方审评收费为3 000欧元。

我国是世界第二大原料药生产国，原料药生产技术较为先进，且成本较低。我国的原料药企业走向世界将是大势所趋。截止到2003年7月底，EDQM共颁发 COS证书1398份，其中有关化学药品的证书875份，占62．6％。中国只有18家制药企业的30个产品获得COS证书，仅占全球颁发证书总额的2.1％，且全部集中在化学药品，没有生物制剂。而中国的主要竞争对手印度共取得141份COS证书，占全球总额10．1％。是中国的约5倍。欧洲是我国原料药的主要出口地区，上述状况显然与我国原料药生产和出口大国的地位极不相称，在与印度的竞争中已明显处于下风。因此，作为原料药的生产企业来说，应努力争取在欧盟的注册，取得原料药合法进人欧盟市场的通行证，才能使我国的企业在国际竞争中立于不败之地。

5.EDMF登记和COS证书/CEP认证的比较

EDMF和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA）；它们之间究竟有什么不同呢？

1)首先，是评审方式上的不同。EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文件的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审的。针 对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对文件有不同的要求，提出不同的问题。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过 登记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，2)

3)

4)5)要花费更多的时间和精力。而COS申请文件是由有关当局组成的专家委员会集 中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生 产。其次，针对的情况不同。EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则 是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动

第三，适用的范围不同。EDMF程序适用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场，而 COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也包括生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。

第四，所要求提供的资料不同。比如EDMF文件必须包括药物的稳定性研究资料，而COS证书的申请文件并不强求这些资料。

第五，申请的结果不同。申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户，对方 就可以购买我们的原料药，而EDMF文件登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF文件的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。

6.CEP/COS常见问题

1)Q：CEP和COS都是欧洲药典适用性证书的缩写吗？一旦原料药厂家拿到CEP证书，是否代表了上市授权，该证书可否作为药品自由销售的证明书？

A：欧洲药典适用性证书英文名为：Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia，它可以简写成COS或者CEP。

从原则上来说，当一个原料药厂家获得COS证书，可以说它就已经获得了进入欧洲市场的“准入证”，该原料药在欧洲范围内的销售活动的确是被允许的；但事实上，药品最终是以制剂形式应用于人体的，其上市前制剂商要按相关法定药管机构递交申请资料，经该法定机构批准后才能上市。而且只有当使用该原料药的制剂上市申请被批准之后，制剂商才会大量购买该原料药，原料药的自由销售环节才全部被打通，才是获得了真正意思上的自由销售。所以，原料药的销售与其欧洲制剂商客户的上市申请密不可分，在此，建议原料药厂家在准备COS认证的同时，一定要加强与国外客户的联络，争取时间。

值得提出的是，在制剂的上市申请资料中，原料药部分资料只是作为其中的一部分的而提交的。对于获得COS证书的原料药，制剂商在药品上市申请资料中的原料药部分可以由COS证书来替代，这对于原料药厂家来说，无论在成本还是技术保密方面，都是很有利、有竞争力的。

2)Q：EDMF与FDA的DMF能否互认？如不能，以后有无可能？

南美、中东、东南亚等国家是否认同EDMF，即，编写了EDMF可不可以不作该地区的DMF？

A：欧洲药品上市申请之一即为通过原料药厂家提供EDMF（European Drug Master File，欧洲药物主文件）；而原料药进行美国FDA认证的第一步就是该原料药已经向FDA递交DMF文件并获得DMF登记号。二者都是用来证明原料药质量的文件，但是适用不同的地区。药品注册技术要求和格式在全球的不统一一直是医药企业和药管部门关注的重大问题，这也就是ICH出现的原因，即便ICH成立以来，制定了一系列的技术指导原则和采纳了统一格式（CTD），但目前为止，实际上每个地区的申报资料要求并不完全相同，也没有达到绝对的互认。所以，即便是做了EDMF，在其它国家和地区进行药品上市注册时还是要根据当地的法规要求提交资料，但对于已经做过EDMF文件的原料药厂家，再做其它地区的药品注册显然要简单的多。3)Q：COS证书的被授权方除可以用其进行制剂产品的上市许可/变更的申请时，是否有权查阅COS的申请文件？

A：与EDMF比较，COS证书的优点之一就是它的保密性要好的多，EDMF文件之中的公开部分要由原料药厂家交给制剂商，这样就会或多或少的给原料药厂家的技术机密带来隐患；而COS则是由原料药厂家直接将整个技术文件提交给欧洲药管当局EDQM，这样，就充分保证了原料药厂家的知识产权。4)Q：COS认证申请可否由欧洲外原料药生产商直接向EDQM提交？

通过COS认证后是否对生产厂家的工艺变更有强制性报告要求？ A：可以。

COS证书有效期为5年，在这期间，出现任何可能影响产品质量的变化的时候，必须及时向EDQM报告，并递交更新文件以便EDQM重新评估。即使是在没有发生任何变化的情况下，也要向EDQM进行声明以便更新COS证书。

5)Q：EP5将于2005年1月1日生效，我们已买到新的药典，能否在2005年1月1日前就执行新的标准？

我们有一个产品已拿到了COS的注册号，现在正在准备一些回复性文件。2005年1月1日EP5即将生效，我们的品种对应的专论没有发生变化，我们的申请文件是否需要更新修订，来证明符合EP5？

A：EP5生效日期为2005年1月1日，该日期之后采纳EP5标准这一点是强制的，同时推荐提前应用该标准。

对于在申请期间欧洲药典换版的情况，如果药典中该专论未发生变化，建议在发补文件中涉及质量标准的部分重新更新为最新版本的药典（如从Ph.Eur.4→Ph.Eur.5）。

6)Q：我公司于两年前递交的COS申请文件，是非CTD格式的，现在还未拿到COS证书。请问，我们需要何时再提交CTD格式的文件？

A：从2003年7月1日起，COS申请文件和获得证书5年后的例行更新文件要求应用CTD格式，即使是对于其它的申请形式（如重大变化和小变化），也是推荐尽可能应用CTD格式的。

7)Q：EMEA和EDQM之间的关系？

A：欧洲药品评价局EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)是欧洲官方药管机构之一，它有很多职能，其中很重要的一点就是负责药品（制剂）上市核准程序；而欧洲药品质量理事会EDQM（European Directorate for the Quality of Medicines）作为另一重要欧洲官方药管机构，它有很多职能，如：建立药品的质量标准以供欧洲药典委员会使用，制备标准品CRS，执行COS程序最终颁发COS证书等等。二者都是欧洲官方药管机构，它们有着密切的合作伙伴关系。

8)Q：对于Reference standards的有效期，我们目前的方式是每两周上网查询一次，有可能在这期间标准品已过期，有没有更好的途径来控制有效期或更及时的得到此批失效的信息？ A：目前EDQM对此问题的回答仍是：买的CRS够短期内使用即可，EDQM对这些标准品定期进行监测，所以购买的标准品并未给出其有效期。CRS/BRP目录的“信息”栏表示该批标准品不再作为CRS/BRP使用的官方截止日期。所以，目前来说，最好的方法就是密切关注EDQM网站上相关信息。

9)Q：对于蛋白质类物质，若在生产（纯化）过程中使用了丙酮或乙醇等有机溶剂，若最终制剂中只含有几十微克蛋白，是否还需要做溶剂残留测定？

A：根据ICH要求，要对药品生产过程中用到的所有有机溶剂进行检测。因此，不管是哪类药品，该原料药最终用于制剂中的比例为多少，都要对该原料药生产过程中所用到的所有有机溶剂（尤其是靠后步骤所用到的溶剂）进行检查。10)Q：在COS申请中，书写杂质概况时，对多步合成，是否需对中间各步合成可能产生的杂质进行推测？

A：是的。要从该工艺的原理出发，对所有可能出现的杂质进行全面的分析。对于COS申请来说，杂质部分是关注的焦点，一定要科学的全面的分析！

11)Q：现场检查的抽查是指对提出认证申请的企业进行抽查，还是对某一申请企业的质量体系的一部分进行抽查？

A：是对于提出COS认证申请的企业进行抽查。与美国FDA认证之“DMF文件是现场检查的基础”不同，欧洲COS认证“现场检查是COS申请文件的补充”。目前为止，欧洲COS申请还采取抽查方式。

12)Q：如果在专论中要求对原料药进行HPLC的含量测定，而EDQM无标注含量的该标准品，可否使用USP或JP的标注了含量的标准品？

A：不可以！

COS是欧洲药典适用性证书，其申请是要符合欧洲药典相应专论的，而该专论中“含量”检测项目指定的标准品应为欧洲药典标准品，而非USP或者JP标准品。

第三篇：药品GMP证书延续申请资料

附件1：

《药品GMP证书》延续申请资料

1、自查报告 2.企业的总体情况 2.1 企业信息

◆企业名称、注册地址； ◆企业生产地址、邮政编码； ◆联系人、传真、联系电话 2.2 企业的药品生产情况 ◆营业执照、药品生产许可证；

◆获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）； 2.3 本次《药品GMP证书》有效期延续申请的范围 ◆列出本次申请《药品GMP证书》有效期延续的生产线，生产剂型、品种并附相关产品的注册批准文件的复印件； ◆最近一次（食品）药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP证书）。如该生产线经过境外的药品GMP检查，一并提供其检查情况。

2.4 上次药品GMP认证以来的主要变更情况

◆简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。

3.企业的质量管理体系 3.1 企业质量管理体系的描述 ◆质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责；

◆简要描述质量管理体系的要素，如组织机构、主要程序、过程等。3.2 成品放行程序

◆放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历）等。

3.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况

◆概述供应商管理的要求，以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法；

◆简述委托生产的情况；（如有）◆简述委托检验的情况。（如有）

3.4 企业的质量风险管理措施（是否进行文件的修订）

◆简述企业的质量风险管理方针；

◆质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。3.5 产品质量回顾分析（是否进行文件的修订）

◆企业进行产品质量回顾分析的情况以及考察的重点。4．人员

4.1 包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图； 4.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历；

4.3 质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。

5． 厂房、设施和设备 5.1 厂房

◆简要描述建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、场地的面积；

◆厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动；

◆简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况； ◆仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。5.1.1 空调净化系统的简要描述

◆空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等。5.1.2 水系统的简要描述

◆水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。5.1.3 其他公用设施的简要描述

◆其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。5.2 设备

5.2.1 列出生产和检验用主要仪器、设备。5.2.2 清洗和消毒 ◆简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况。6． 文件

◆描述企业的文件系统；

◆简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。7.生产

7.1 生产的产品情况

◆所生产的产品情况综述（简述）；

◆本次申请认证剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目。7.2 工艺验证

◆简要描述工艺验证的原则及总体情况； ◆简述返工、重新加工的原则。7.3 物料管理和仓储

◆原辅料、包装材料、半成品、成品的处理，如取样、待检、放行和贮存；

◆不合格物料和产品的处理。8.质量控制

◆描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括检验标准、方法、验证等情况。9．发运、投诉和召回 9.1 投诉和召回

◆简要描述处理投诉和召回的程序。10 自检

◆简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准，自检的实施和整改情况。11.企业符合消防和环保要求的证明文件

12.所在地州、市食品药品监督管理局资料初审意见一式两份

第四篇：药品生产企业管理知识

药品生产企业管理知识

1、什么是药品生产企业？

答：是指生产药品的专营企业或者兼营企业。

2、什么是药品生产监督管理？

答：是指药品监督管理部门依法对药品生产条件和生产过程进行审查、许可认证、检查的监督管理活动。

3、开办药品生产企业需要办理哪些手续？

答：需要办理一证一照。即须经企业业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》，凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。

4、开办药品生产企业必须具备什么条件？

答：四个条件：第一，具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；第二，具有与其药品生产相适应的厂房、设备和卫生环境；第三，具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；第四，具有保证药品质量的规章制度。

5、开办药品生产企业除必须具备法定条件外，还应当符合哪些政策？

答：还应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，防止重复建设。

6、开办药品生产企业审批程序是如何规定的？

答：第一，筹建申请。申办人应当向拟办企业所在地省级药品监督管理部门提出申请。省级药品监督管理部门自收到申请之日起30个工作日内，按照国家发布的药品行业发展规划和产业政策进行审查，并作出是否同意筹建的决定。第二，验收申请。申办人完成拟办企业筹建后，应当向原审批部门申请验收。原审批部门应当自收到申请之日起30个工作日内，依据《药品管理法》第八条规定的开办条件组织验收；验收合格的，发给《药品生产许可证》。第三，工商登记。申办人凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门依法办理登记注册。

7、新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当如何实施GMP认证？

答：应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定向药品监督管理部门申请《药品生产质量管理规范》认证。受理申请的药品监督管理部门应当自收到企业申请之日起6个月内，组织对申请企业是否符合《药品生产质量管理规范》进行认证。认证合格的，发给认证证书。

8、国家实施药品GMP认证检查员制度内容？

答：国家药品监督管理局设立GMP认证检查员库。GMP认证检查员必须符合国家药品监督管理局规定的条件。进行GMP认证，必须按照国家药品监督管理局的规定，从GMP认证检查员库中随机抽取认证检查员组成认证检查组进行认证检查。

9、药品生产企业生产药品所使用的原料药有哪些规定？

答：药品生产企业生产药品所使用的原料药，必须有国家药品监督管理局核发的药品批准文号或者进 口药品注册证书、医药产品注册证书；但是，未实施批准文号管理的中药材、中药饮片除外。

10、如何确定药品生产企业是否符合GMP的要求？ 答：生产企业经过GMP认证合格，持有GMP认证证书。

11、药品必须按照什么标准生产？

答：药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产。

12、中药饮片的炮制应遵守哪些规定？

答：中药钦片的炮制必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省级药品监督管理局制定的炮制规范炮制。省级药品监督管理局制定的炮制规范应当报国家药品监督管理局备案。

13、生产药品所需的原料、辅料应符合什么要求？ 答：必须符合药用要求。

14、哪类药品不得委托生产？

答：疫苗、血液制品和国家药品监督管理部门规定的其他药品，不得委托生产。

15、哪些药品不得出厂？

答：药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验，不符合国家药品标准或不按照省级药品监督管理部门制定中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。

16、英文缩写GAP的中文意思是什么？ 答：《中药材栽培质量管理规范》。

17、药品生产企业GMP认证工作由谁负责组织实施？

答：省级以上药品监督管理部门组织对药品生产企业的认证工作；其中，生产除注射剂、放射性药品和国家药品监督管理局规定的生物制品的药品生产企业的认证工作，由国家药品监督管理部门负责。

18、无特殊要求时，药品生产企业洁净区温度和相对湿度限度各为多少？ 答：温度应控制在18－26℃。相对湿度控制在45－65℃。

19、生产企业批生产记录应保存多长时间？

答：批生产记录应保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。20、何谓药品生产批号？

答：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。

21、何谓药品生产企业的洁净室（区）？

答：需要对尘粒及微生物含量进行控制的区域，其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。

22、如何划分药品的批？

答：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批，每批药品均应编制生产批号。

23、药品生产企业是否可与其他单位共用生产和检验设施？ 答：不可以。

24、按照GMP的要求，对药品生产企业的厂级质量负责人和生产负责人的学历、专业背景要求是什么？ 答：必须具有医药或相关专业大专以上学历。

25、生产青霉素等高致敏性药品可以和普通药品使用同一厂房吗？ 答：不可以，必须使用独立的厂房与设施。

26、《药品生产许可证》的剂型分类中，“片剂（激素类）”和“片剂（含激素类）”有什么区别？ 答：前者是指片剂品种中只有激素类品种，后者是指片剂品种中除激素类片剂外还有普通片剂品种。

27、中药无菌制剂的提取能否委托加工？为什么？ 答：不能委托加工；为了确保药品质量。

28、药品生产企业如何组织药品生产？

答：药品生产企业必须按照国家药品监督管理局制定的《药品生产质量管理规范》（GMP）组织生产。

29、新修订的《药品生产监督管理办法》何时施行的？ 答：《药品生产监督管理办法》自2004年8月5日起施行。

30、药品生产企业将部分生产车间分立形成独立药品生产企业的，是否应办理许可证？ 答：应当按照《药品生产监督管理办法》第四条、第五条的规定办理《药品生产许可证》。

31、省级食品药品监督管理部门对颁发《药品生产许可证》的有关信息应当如何处理？ 答：应当予以公开，公众有权查阅。

32、药品生产企业开办申请直接涉及申请人与他人之间重大利益关系的，如何处理？

答：省级食品药品监督管理部门应当告知申请人、利害关系人可以依照法律、法规以及国家食品药品监督管理局的其他规定享有申请听证的权利。

33、药品生产许可事项变更是指什么？

答：是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。

34、药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项的程序是什么？

答：第一，药品生产企业应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请及涉及变更内容的有关材料。未级批准，不得擅自变更许可事项。

第二，原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出准予变更的决定。不予变更的，应当书面说明理由，并告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。

35、《药品生产许可证》有效期几年？有效期届满如何办理？

答：《药品生产许可证》有效期5年，有效期届满，需要继续生产药品的，持证企业应当在许可证有效期届满前6个月，按照国家药品监督管理局的规定申请换发《药品生产许可证》。

36、《药品生产许可证》遗失的怎么办？

答：药品生产企业应当立即向原发证机关申请补发，并在原发证机关指定的媒体上登载遗失声明。原发证机关在企业登载遗失声明之日起满1个月后，按照原核准可调整事项在10个工作日内补发《药品生产许可证》。

37、申请人隐瞒有关情况或者提供虚假材料申请《药品生产许可证》的，如何处理？

答：省级食品药品监督管理部门不予受理或者不予批准，并给予警告，且在1年内不受理其申请。

38、申请人提供虚假材料或者采取其他欺骗手段取得《药品生产许可证》的，如何处理？ 答：省级食品药品监督管理部门予以吊销《药品生产许可证》，且在5年内不受理其申请，并处1万元以上3万元以下的罚款。

39、什么是委托生产药品？

答：是指持有药品证明文件的药品生产企业委托其他药品生产企业进行药品生产的行为。40、药品委托生产的委托方应当具备什么条件？ 答：应当是取得该药品批准文号的药品生产企业。

41、药品委托生产的受托方应具备什么条件？

答： 应当是持有与生产该药品的生产条件相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。

42、接受委托生产药品是否须经药品监督管理部门批准？

答：药品委托生产的，由委托方向国家药品监督管理局或省给药品监督管理局提出申请及相关材料，经审查予以批准，并发放《药品委托生产批件》，方可生产。

43、药品委托生产中委托方的职责有哪些？

答：委托方负责委托生产药品的质量和销售。委托方应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查；应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。

44、药品委托生产中受托方的职责有哪些？

答：受托方应按《药品生产质量管理规范》进行生产，并按规定保存所有受托生产文件和记录。

45、《药品委托生产批件》有效期的规定？

答：《药品委托生产批件》有效期2年，且不得超过该药品批准证明文件规定的有效期限。

46、委托生产的药品包装标签和说明书有什么特别的规定？

答：在委托生产的药品包装、标签和说明书上，应当标明委托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和生产地址。

47、药品生产企业接受境外制药厂商的委托在中国境内加工药品有什么规定？

答：应当在签署委托生产合同后30日内向所在地省级食品药品监督管理部门备案。所加工的药品不得以任何形式在中国境内销售、使用。

48、药品生产企业的关键生产设施等条件与现状发生变化的应当如何处理？

答：应当自发生变化的30日内报所在地省级食品药品监督管理部门备案，省级食品药品监督管理部门根据需要进行检查。

49、药品生产企业发生重大药品质量事故的应当如何处理？

答：必须立即报告所在地省级食品药品监督管理部门和有关部门，省级食品药品监督管理部门应当在24小时内报告国家食品药品监督管理局。

50、经监督检查认定药品生产企业已达不到GMP评定标准的，如何处理？

答：由原认证机关根据检查结果作出收回其《药品生产质量管理》认证证书的处理决定。

51、药品生产企业未按规定办理《药品生产许可证》登记事项变更的，如何处罚？

答：由所在地省级食品药品监督管理部门给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，可以处5000元以 上1万元以下的罚款。

52、接受境外制药厂商委托在中国境内加工药品、企业的关键生产设施等条件与现状发生变化，未按照规定备案的，如何处罚？

答：由所在地省级食品药品监督管理部门给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，可以处5000元以上1万元以下的罚款。

53、企业质量负责人、生产负责人发生变更，发生重大药品质量事故未按照规定报告的，如何处罚？ 答：答：由所在地省级食品药品监督管理部门给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，可以处5000元以上1万元以下的罚款。

54、监督检查时隐瞒有关情况，提供虚假材料或者拒不提供相关材料的，如何处罚？

答：由所在地省级食品药品监督管理部门给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，可以处5000元以上1万元以下的罚款。

第五篇：药品生产企业安全生产自查报告

吕梁康益气体有限公司

安全隐患自查报告

为了积极响应吕梁市药监安[2010]85号《关于进一步加强药品生产企业安全生产管理工作的通知》文件精神，为了切实搞好药品安全生产工作，我公司组织进行了一次安全生产隐患大排查，具体实施过程如下：

一、组织领导

本单位成立了药品安全生产隐患自查领导组。安全生产隐患排查整治领导组对本方案的实施工作进行统一领导，统一安排，统一部署。研究解决安全生产隐患排查整治中存在的突出问题，协调整治工作。

组长：高树林

副组长：高晓霞

成员：白鹏飞、冯军平

二、范围和重点

检查范围：全厂各类危险源，对药品生产、经营、储存、使用、运输和废弃处置等各个环节进行全面排查整治。

检查重点：生产、经营、储存、使用、运输液氧等液化气体、易爆危险化学品的重点环节；危险区、居民点安全防护距离不足、安全措施不落实的重点环节。

三、检查内容：

单位负责人组织开展对本单位自查和隐患排查，针对每一个环节、每一个岗位、每一项安全措施落实情况等进行全面彻底的检查。

全面按照行业安全标准化考评办法开始自查，规范和改进安全管理工作，提高安全生产水平；健全各项安全管理制度，安全要求、岗位责任是否落实到位等情况，以及工艺系统、基础设施、技术装备、充装环境、防控手段等方面存在的隐患。具体包括：

1．安全生产责任制落实情况。法人与安全负责人签订责任书，安全负责人与安全员签订责任书，确保责任落实到具体负责人。

2．安全生产法律法规、标准规程和制度执行情况。按照有关法律法规和规范的要求，落实生产作业场所的安全生产措施。凡生产、经营、储存、运输和火灾危险性为甲类的作业场所必须安装可燃气体报警器等仪器设备，配备应急救援器材和职业卫生防护器材，安装应急冲淋设施。火灾危险性为甲类的易燃易爆作业场所的设备、管道、电气设备等必须整体防爆。

3．隐患排查整改和重大危险源监控情况。安全生产重要设施、装备情况及日常管理情况；隐患排查治理档案台帐、监控和应急管理；低温液体储罐和气瓶储存、运输工具的检测检验情况。

4．应急管理情况。根据《危险化学品事故应急救援预案编制导则（单位版）》的要求和实际生产、使用危险化学品的实际情况，制订完善有针对性、操作性强的事故应急预案，并组织职工每年进行不少于一次的演练，演练情况必须记录在案。

四、检查结果

本单位所有三个低温贮罐、压力管道、压力容器均符合国家安全标准，生产工艺流程安全合理，厂区环境卫生等符合国家相关要求。

吕梁康益气体有限公司二〇一〇年十二月一十七日