新药的发现和开发策略(讲稿,2010)（合集）

第一篇：新药的发现和开发策略(讲稿,2010)

新药的发现和开发策略

发现新药是新药研究的起点。发现和评价新药，取得新药研究和开发的最佳效果。

我国的创新药物开发策略

建立与发展自主的新药研究开发体系，积极研制具自主知识产权的新药，走自主创新之路，从医药大国转变为医药强国。

一． 新药开发现状

随着世界经济的发展，药品销售额在不断增加。2010年将超过7000亿美元。

但上市的新活性物质并未随销售额的增加而增加。如，60年代初期每年上市新药约100个，1996年53个，1999年35个，2002年29个，2003年31个，2004年仅22个，2005年15个，是自1997年以来的最低点。近4年来每年上市的新药平均亦不足30个。处于临床试验阶段的新药虽较多，但成功进入Ⅲ期临床试验阶段的药物的数目不多。

新药上市的国家，首位为美国，其次为欧洲、俄罗斯、日本。

我国的医药产业经过60年的努力，取得了令人瞩 目的成就。

“九五”期间

实施的“新药研究与产业化开发”重中之重项目，使我国新药研究与开发能力得到了很大提高，基本形成了全国的新药筛选、安全评价和临床试验研究体系，按照国际规范的要求进行新药的研究。

“十五”期间

完善了新药研究开发体系，建立了新药开发的各个环节相应的技术平台，如筛选平台、临床前药效学和安全评价平台、药动学平台、临床试验平台、生物技术药物规模化制备平台、动物细胞表达产品大规模高效培养平台等。

新型给药系统的研究、纳米技术生物药品的给药系统安全性的研究等取得了显著的进展。

初步建立了我国药品不良反应监测体系。产生一批具有自主知识产权的创新药物，化学药和生物技术药一类新药有23个，占我国全部一类新药的67%以上。

中药传承和开发研究取得了较好的进展，发展了高内涵、高通量中药筛选技术，临床前安全评价和临床试验平台。为实现我国药物由仿制向创仿结合、创新为主的战略转变、医药产业的发展奠定了坚实的基础。

“十一五”期间

是战略机遇与矛盾并存的关键时期, 我国的医药学亦面临最佳机遇。一是跨国医药企业进入中国市场，进口药品份额增大，中国医药企业面临更强大的竞争对手；另一是仿制的路越来越窄，为我国新药由仿制向创制的战略转变带来新的发展机遇。

重大新药创制是我国一项大型科技计划，将重点支持新药研制和构建高水平技术平台，如靶标发现技术、新药分子设计技术、基因操作和蛋白质工程技术，中药现代化技术平台等，研制30～40个具有知识产权和市场竞争力的新药，初步形成支撑我国药业自主发展的新药创制能力和技术体系，提高新药创制整体水平，推动医药产业由仿制为主，向自主创新为主、创仿结合的战略性转变，为人民提供更多安全有效、质量可靠的药品，为人民健康作出历史性贡献。

“十二五”期间

国家对新药研发的重视程度前所未有，加大新药研发经费的投入，正式启动了重大新药创制专项，完善以创新药物为核心、能力建设为基础的新药研制平台的建设，增强我国医药工业自主研发能力和持续创新能力，研制一批具自主知识产权和市场竞争力的新药，实现我国新药研制从仿制为 3 主，向自主创新为主、创仿结合的战略转变，缩小与世界先进水平的差距。

预测，2011年中国将成为继美、日之后的全球第三大药品市场。二．新药研究的特点

新药研究

属于高科技领域，体现一个国家基础研究和前沿学科发展水平。它涉及化学、药学、医学、生物学、生物工程学、计算机等方方面面学科。新药研究

是一项系统工程，包括新药设计、药理筛选、安全评价、临床研究、工艺制备、质量控制、生产、销售等系列步骤，具有难度高、周期长、成功率低、投资多、利润高的特点。

难度高

具有新颖化学结构的一类新药创制的难度很大，而且愈来愈大。这是因为：

首先，现在许多国家规定，上市的新药必须比现时常用的同类药物在疗效上有明显的优点；

其次，随着医药科学和技术的深入发展，新药研究工作已不只是在整体和细胞水平上，而已进入分子生物学水平，需要阐明与新药作用有关的复杂生化反应过程，要花费更多的时间和精力进行深入研究；

第三，现在世界各主要国家都先后实行全面的保 护新化学实体（NCE）的药品专利制度，在专利保护期内无论采用什么技术路线或生产工艺进行仿制都属侵权行为，这也限制了落后国家的药品研发。

第四，新药研究须按照实验室试验质量管理规范（GLP）、临床试验质量管理规范（GCP）、生产质量管理规范（GMP）的标准进行，以保证药品的质量。

周期长

按传统研发模式所需研发资金和周期分析，新药先导化合物的发现，包括药物靶点的研究、化合物合成、筛选、化学结构修饰等，约需花6年时间；再经结构优化，获得更高活性的化合物，考察其毒性，成为安全有效的候选药，约需花费2年左右的时间；经临床试验，确证其安全有效，最后上市药用，约需6年时间，这一全过程需15年左右、甚至更长的时间。

投资多

据统计1981年全世界对新药研究与开发(R&D)投入为52亿美元，至1996年已达到450亿美元，1997年仅化学药投入就达到 385亿美元。

新药研究开发的投入逐年增加，但每年上市的一类新药（NCE）却逐年减少，因此每个新药的成本亦大幅度增加。例如，1981年R&D 费用为52亿美元，平均每个上市的NCE为1.0亿美元，到1996 年R&D费用为450亿美元，平均每个上市NCE为 11.25亿 美元。

成功率低

在新药研制的各个阶段（筛选、药理考察、毒理评价、药品理化性质、来源、成本等）都有被淘汰的可能，即使已经进入临床试验阶段的试验性新药（IND），随着上市及临床的扩大应用，不良反应进一步显露，也将有1/3～1/2要被淘汰，成功率仅万分之一，风险很大。

据美国几家大制药公司不完全统计，以高通量筛选为例，发现新药的几率为百万分之3至0.03： 发现候选化合物几率为万分之1到10万分之1，其中进入Ⅰ期临床试验的几率为20%，化合物由Ⅰ期临床试验进入Ⅱ期临床试验的几率为33%，再由Ⅱ期临床试验进入Ⅲ期临床试验的几率为50%。

利润高 一个成功的一类新药年销售额可达10~40亿美元，利润可达销售额的30%以上。我国规定，一类新药的利润可占销售额的35%，仿制药品的利润也可能有销售额的8%，因此新药开发的回报率是相当高的。

根据美国全国工业联合委员会的调查报告，导致新药开发失败的原因可分为二类：

一是由于新产品本身的缺陷未能满足用户需求，如使用的剂量过高，不良反应过大，对市场需求分析不够充分，成本超过预计等；

另一是未能搞好市场营销工作，如未能把握上市时机，竞争者的反击，推销政策运用不当等。

总之，世界制药业面临着严重的生存和竞争压力，包括不断增长的研发和市场开拓的投入，药物开发的空间越来越窄，新药成功率降低，药品审批要求更高更严、过程更长造成专利保护期缩短，以及来自仿制药的竞争等，在新药研究中如何规避风险，提高收益是需要优先考虑的问题。

三．新药的发现

新药

指未曾在中国境内上市销售的药品，即国内或国外药品生产企业第一次在中国销售的药品，包括不同药品生产企业生产的相同品种。发现新药是新药研究的起点和前提。

（一）发展化合物的活性筛选体系，扩大先导化合物的来源

1.发展化合物的活性筛选体系

加强筛选、追踪可供开发的有效化合物是新药研究与开发工作的重点。

首先需要建立和完善创新性的活性筛选体系和方 法，确定活性评价指标，开展筛选追踪工作。

在尚无条件建立完全创新性的筛选体系以前，初期先引进部分现成的方法，开展新药的前期基础性筛选工作，借以发现可申请专利保护的新活性化合物，并提供进一步研发成为具有自主知识产权的一类新药。

在寻找新药先导化合物过程中，新药筛选必须将体外活性筛选和体内功能检验相结合。对体外筛选有效的样品适时地配合体内实验予以验证，对有开发前景的样品，则作进一步的追踪工作。无开发价值的样品则尽早排除和终止研究，切忌硬上。

2.扩大先导化合物的来源

尽快寻找可供开发成一类新药的有效化合物是当前我国药学研究中面临的迫切任务。扩大先导化合物的来源，发掘可进行结构修饰和改造的模型化合物，在此基础上进行类型衍生化与系列设计。

（1）模型化合物的发掘

①

随机筛选和意外发现获得模型化合物 随机筛选是获得模型化合物的最大来源，现仍是一个可靠来源。随机筛选的方法分为：

普筛

在特定的模型上针对性的筛选。该法目标明确，评价标准统一；

综合筛选

对一种化合物用多种模型筛选，即一药多筛，以减少漏筛的损失。三种实验标本（小鼠行为活动、大鼠血压呼吸、豚鼠回肠）初步预测72种药理作用。

某化合物在设定的模型上无效，并不表示它不具有活性。有时某些具有特殊药理作用的化合物与最初设计时的生物活性并不相同，只是在一药多筛的研究过程中才意外发现的。

随着筛选自动化技术和组合化学合成技术的发展，已建立了许多与疾病相关的整体水平的动物模型以及以酶、受体、受体后信使蛋白、基因为靶点的适合于高通量筛选的体外筛选模型与方法。其特点是直接作用于靶点，作用机理明确，可避免因体内代谢失效而漏筛的风险，且需药量小。

意外发现新药的例子也非少数。如青霉素，安定药氯丙嗪，是从抗组胺药吩噻嗪类药物异丙嗪在临床治疗过敏性疾病时偶然观察到具有消除幻觉的作用，进而发展成为安定药。

②

从天然产物中获得模型化合物 从天然产物中发现模型化合物进而研发创新药物是行之有效的重要途径。天然产物特有的化学结构复杂性和生物活性多样性，奠定了从天然产物中研发创新药物的成功几率。

从天然产物研发新药的潜能非常巨大。我国中药资源丰富，现有种类已达12，800多种，其中药用植物11，100多种，药用动物1580种，药用矿物80多种，从中得到了很多药理活性极强的物质，如吗啡、喹宁、阿托品、棉酚、紫杉醇、青蒿素、麻黄素等，都已用于临床。

我国50年来研制的新药中，90%以上的新药与天然产物有关。

1982 ~ 2002年期间，在全球上市1000余种小分子药物中，55%系来自天然产物或其衍生物，其中6%直接为天然产物。世界畅销的25种药品中，12种为天然产物或其衍生物。

中药及其方剂是开发新药的宝库，选择确有疗效的验方和名优中药方剂为对象，以中医药理论为基础，遵循中药方剂的配伍规律和特点，与现代医药科学技术结合，研制中药新药，是开发创新药物的捷径。

A.传统方剂中药新药

按固定的制剂工艺制备，确定质量标准，完善质量体系，经临床前和临床 安全评价后用于临床；

B.组分配伍中药新药

经分离提取并筛选有效组分，进行组分配伍和优化、安全性评价和机制研究，研制成中医药特色明显、配伍合理、成分清楚、机理明确、安全可控的组分配伍中药新药；

C.新的单体的天然药物或化学药

这种开发中药新药方式的优势在于，药效物质基础明确，作用机理相对清楚，临床适应症较确切，安全有效质量可靠，有望较快进入国际主流医药市场。

微生物和海洋生物资源的合理开发也是获得模型化合物和新药的丰富来源。海洋中约有40万种生物，这些生物由于特殊的生态环境，常常具有新颖的化学结构和生物活性，为新药的研究提供了大量的先导化合物和候选物。研究的海洋生物品种主要为无脊椎动物和微生物，活性天然产物的结构类型多为萜类、甾体、多糖、多肽类、生物碱等，已发现2000多种具有抗肿瘤、抗病毒、强心、降脂、抗炎、抗高血压和免疫调节功能等生物活性物质。

已有700种中成药组方中含有海洋生物。如从褐藻中分离并经化学修饰的硫酸多糖911可阻断病毒在宿主细胞上的吸附，干扰逆转录酶的活性，提高免疫 功能，而发挥抗艾滋病作用。从三亚海绵中分离到3个新的二倍半萜，其中一个具有抗白血病细胞株P138活性，IC50 5μg/mL。

开发利用海洋生物资源，加强海洋生物活性物质的研究，发现新的先导化合物和候选物，是新药研发的重要途径。

③

由内源性活性物质发现模型化合物

生命过程是通过内源性生物大分子，如酶、核酸、受体、蛋白质等，与外源性生物活性物质，如激素、神经递质、药物、毒物等的相互作用和调控的过程，以内源性活性物质为作用靶点的新药研究取得了重要的进展。如：

花生四烯酸及其代谢产物、肽类、兴奋性氨基酸等为起点，设计合成相应的受体拮抗剂和激动剂；

离子通道阻断剂和激活剂； 酶抑制剂和活化剂；

受体特性、结构和生物学功能的研究和阐明，为发现新药提供了坚实的理论基础和可靠的物质基础。

受体学说表明，受体被配体占据而形成络合物，是信息传递、转导和产生生物效应的依据，从受体理论和配体的分子结构出发，探索配体与受体相互作用的基团间匹配的规律，寻找特异性受体拮抗剂和激动 剂成为当前新药研究的热点。

迄今已作为药物治疗的靶点约有500个，其中受体，尤其是G-蛋白偶联的受体(GPCR)占绝大多数，约占目前已知药物靶点的三分之一。

借助受体与配体专一性结合的受体机制，将有效药物选择性地引入至特定的靶组织的“导航药物”。

如，抗癌靶向药物的设计与制备，以受体的配体为药物载体，制备药物载体共轭物，借助于受体与配体专一性识别和结合的受体机制，将有效药物选择性地引入至特定的靶组织，使药物或毒素在靶区浓集，大大增强药物的作用，又减轻药物对非靶区的损伤，将该靶向给药系统誉为“药物导弹”。如正定霉素与含半乳糖残基的人血清白蛋白连接成共轭物，选择性地导向肝细胞，药物在肝细胞内释放，以治疗肝癌。

基于配体药效基团模型的有机小分子三维结构数据库搜索技术和基于受体结构的分子对接技术的计算 机模拟筛选方法，配合体外受体结合试验，能大大提高发现靶向分子和模型化合物的命中率。

以表皮生长因子受体（EGFR）作为肿瘤治疗的特异性分子靶点，已研发成功靶向受体胞外配体结合区，从而阻止配体结合的单克隆抗体（IMC-C225）。

放射受体结合分析法已被世界上很多制药公司和 实验室用于常规药物筛选，成功开发了不少有效药。如，多巴胺受体筛选抗精神分裂症药物

白三烯D4受体筛选抗哮喘药 组胺H2受体筛选抗溃疡药 γ-氨基丁酸受体筛选抗癫痫药 阿片受体筛选镇痛药 安定受体筛选抗焦虑药，α肾上腺素能受体筛选抗抑郁药、β-肾上腺素能受体筛选抗高血压药等等。

如利用胃壁细胞膜上的组胺H2受体，开发出第一个H2受体拮抗剂丁咪胺，经结构优化，得到抗溃疡 作用更强的雷尼替丁和法莫替丁；

治疗偏头痛药物5-羟色胺受体激动剂舒马曲坦；抗哮喘药LTD4受体拮抗剂扎鲁斯特等。受体药物的研究，促进了对受体自身结构和功能的研究，随之发展的正电子发射断层显象技术（PET）是研究受体的有力工具。通过与受体结合的示踪剂可测定受体数、亲和力以及药物的作用等，利用PET已证明安定药螺哌隆可阻断脑内多巴胺D2受体，观察到脑内多种受体，如D2受体、阿片受体的状态和分布。可以预见，PET的应用将有助于解释疾病的发病机理和药物作用。④ 从药物代谢过程中发现模型化合物

机体内新陈代谢的多种化学反应几乎是在酶的催化下完成的，每一种酶都有其特异性抑制剂和活化剂。机体的新陈代谢过程正是在这些正负调控因素的作用下达到稳定。因此，酶的特异性抑制剂的研究也是寻找新药的重要途径。

药物进入体内后，一些药物是其原形发挥药理作用，另一些药物在体内代谢过程中，因代谢转化而失活，或被激活，其代谢物的药效高于原形药物。因此，活性代谢物作为模型化合物是寻找更具安全有效的新药的快捷途径。如百浪多息代谢后生成活性化合物磺胺，以其为模型化合物，经结构修饰获得了一系列的抗菌药。镇痛药非那西丁因其肾毒性从市场撤出，但其代谢物乙酰氨基酚具有与非那西丁同等的镇痛作用而肾毒性较非那西丁低，经进一步结构修饰得到了Tylenol。

加强药物代谢特性和代谢物的研究，对创制新药，如指导药物设计和结构修饰，具有重要的意义。此外，在新药研发早期介入候选物的药物代谢和药物动力学研究，可避免在进入开发阶段后因其不良的药代特征（如 吸收差、生物利用度低等）而遭淘汰的风险。⑤

通过现有药物的药理作用及其机理发现模型化合物

对现有药物的不同结构类型与药理作用进行总结，发现产生药理活性的结构骨架和基团，从而发现模型化合物，这是发现新药有效而重要的途径。

依据药物作用机理，即依据药物的作用靶点和途径寻找模型化合物，代替单凭偶然机会筛选的方法，可减少盲目性，提高命中率，对新药开发具有重要的指导意义。如免疫性炎症时，花生四烯酸代谢途径中的环氧酶和脂氧酶活化产生前列腺素、白三烯等炎症介质，导致炎症的发生和发展。以COX和5-LO为靶点设计和研发的COX、5-LO抑制剂和COX/5-LO双酶抑制剂已作为新型抗炎药用于临床。

（2）模型化合物的衍生化与系列设计是研发新药重要的方法

① 模型化合物的衍生化

计算机辅助药物设计用于药物研发过程，包括新靶标的发现与确证、先导化合物的发现与优化等取得了重要的进展。

以某种或多种可以进行结构修饰和改造的模型化合物为对象，从受体和酶的药理作用模式、构效关系（SAR）及定量构效关系（QSAR）规律、分子特征分析与三维立体结构选择等方面进行显效的基本结构与三维立体结构构型和构象的设计，采用计算机模拟，拟定可能具有生物活性的化合物。在考查其合成的可能性后进行合成，并考察其相关的生物活性。再进一步运用统计数学计算方法进行结构类型分类，确定显效结构及新的模型化合物，进而获得具有预期药理作用的先导化合物。

衍生化的方法有：

a.利用生物电子等排原理。

b.统计图象识别或统计模式识别（Patten recognition）。

c.三维空间设计

是以受体或酶的结构为模型而发展起来的一种类型衍生化方法。也可推测未知结构的受体和酶。

对于已知结构的受体和酶的设计过程：

（a）根据受体和酶的结构模式，探讨其对药物分子三维结构要求，获得药物分子的最低能量的构象。（b）进行构象分析, 经优化获得适宜的构象。（c）推测与受体和酶结合的药物分子的活性构象。（d）根据活性构象，设计和合成新化合物。（e）进行生物活性检测，以验证所推测的活性构 象的精确性和可行性。

对于未知结构的受体和酶的设计过程是采用活性类似物的活性结构类比法策略：

(a)选择具有相似生化或生物效应的系列化合物，利用X-射线单晶衍射测定结构。

(b)初步确定药效基团（显效骨架）及活性构象。(c)由此设想受体和酶的作用模式及活性构象，设计新化合物，经合成后进行生物活性检测，验证活性构象与受体和酶模式的合理性。

②

系列设计

在确定具显著活性的化学结构类型后，即可进行最佳化合物的系列设计。

（a）选择合成对象

以活性显著的结构类型为基础，结合药理作用，分子特征分析，SAR及QSAR结果，取代基聚类分析与三维立体结构研究，拟定可合成的化合物。

（b）考查合成的可能性。

（c）确定生物活性检测方法及评价指标，并进行检测。

（d）通过统计数学方法（聚类分析与因子分析）选择定量构效关系（QSAR）的参数。

（e）获得QSAR方程。

（f）活性预计及新合成对象的确定

选择预计 活性较强的化合物进行第二或第三轮的合成与试验。

有研究利用21个DHDMBF类的环氧酶-2（COX-2）及5-脂氧酶（5-LO）双重抑制剂，进行定量构效关系分析，建立了预测性较强的QSAR模型，据此模型设计合成了一批COX-2/5-LO双重抑制剂，药效结果确证，这些化合物为开发安全有效的非甾体抗炎药提供了实验依据。

（3）通过对已知药物的结构改造可以获得药理活性更强或具有新的药理活性的新药。如，对吗啡结构改造得到镇痛作用比吗啡强的芬太尼和双氢埃托菲；

吗啡结构修饰物右旋美沙芬和氟哌啶醇已分别作为镇咳药和安定药在临床使用，增加了吗啡的药理功效。

选择性作用于-1受体的抗心律失常药心得宁，即是通过对-1和 -2受体拮抗作用缺少选择性的心得安的优化获得的。

分离光学异构体的活性异构体可能将获得较原药剂量小而毒性低的新药，已成为研究热点。

（二）新药研发中的分子靶向策略的思考

寻找与疾病的相关性的分子靶点是药物发现的基础，新药创制的前提和保障。

一个新的药物靶点的发现预示，可发现作用机理和化学结构全新的药物，进一步揭示疾病的发病机理及解决疑难病症的诊治方法。

分子靶点的发现和确认，仍然是十分困难的工作，常常需要数十年才能完成，也与科技发展密不可分。

基因组学、蛋白质组学、药物基因组学、药物蛋白质组学、结构生物学、生物信息学的发展，打破了以往经验式的药物设计和化学修饰模式，出现了药物靶向策略，即以某一被认为与某种疾病相关的生物分子为靶点进行筛选的方法，从而得到选择性高、特异性强、不良反应小的药物。

疾病特异性蛋白的发现，为药物设计提供了丰富的靶点。通过对药物作用前后蛋白质谱差异进行比较，从中发现有效的药物作用靶点或相关疾病的分子标志物。据粗略估计，大约有5000~10000个药物潜在靶点，但在过去的100多年中发现的靶点仅有500~1000个。研究发现，90%的药物潜在靶点为蛋白质。

首先从基因组中拉网式搜寻，发现靶基因，确定 靶基因氨基酸序列和靶蛋白的三维结构，通过组合化学和高通量筛选，确定靶蛋白功能活性及药物作用的可能结构，再通过拉网式搜寻化合物库，将会批量发现蛋白质药物和小分子药物的靶点和先导化合物，经进一步结构优化获得理想的候选药物。

新的药物靶点可能来源：

(1)新基因靶点

利用计算机从表达序列标志数据库（EST）和基因序列数据库中寻找新的药物靶点，并用经典的克隆方法确认。

(2)转录水平的靶点

采用RNA干扰技术、基因芯片技术筛选鉴别，如，核酶、反义寡核苷酸、小干扰RNA（SiRNA）等反映mRNA表达水平的基因靶点。

微小RNA(miRNA)参与了肿瘤、心衰、感染等重大疾病的发生发展过程，可能miRNA是潜在的防治心律失常和心源性猝死的新靶点。

(3)蛋白分子靶点

利用发光辅助激光灭活技术、双向凝胶电泳和蛋白质微阵列技术，可发现包括抗体和胞内抗体、寡聚核苷酸适配子、多肽以及蛋白质在内的分子靶点。

分子靶向策略采用的技术

常用亲和层析，并与蛋白质谱相偶联的方法，分离纯化细胞中与药物分子 结合的单一或多个蛋白质靶点；

或 运用计算机辅助的定向药物设计，以组合化学合成为基础的高通量筛选、高内涵筛选。如，将生物靶分子的三维结构输入计算机，运用计算机程序，如PASS程序（Prediction of Activity Spectra for Substances）,与现有化合物分子进行配对，寻找先导化合物，再经结构优化获得理想药物。

有学者运用PASS程序，将小分子药物与计算机库中生物大分子结构进行拟合，预测了780种已知生物活性的药物的药理学、作用机理、毒理学，发现其预测精确率达85%。

利用分子靶向策略已得到不少上市新药，如以TNFα为靶点，开发出第一个获准的全人源化单克隆抗体阿达木单抗（Adalimumab），与TNFα特异性结合，阻断与TNFα受体p55和p75结合，用于治疗自身免疫性疾病，如 类风湿性关节炎、银屑病关节炎、斑块性银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病、多关节型幼年特发性关节炎等六种疾病。

另有，治疗类风湿性关节炎的COX-2选择性抑制剂塞来昔布，治疗结肠癌的抗VEGF抗体Avastin，治疗慢性粒细胞白血病的酪氨酸蛋白激酶抑制剂Gleevec等。经过近二十年对高选择性靶点配体的集中研发发现，候选新药经临床试验后成功上市的比例并不高。

分析原因

单分子靶向策略，只针对某一生物分子在病理过程中的作用，忽略了机体在病理状态下涉及多个分子表达和功能的异常，此由单一靶点获得的新药疗效往往不很高，甚或引起新的失衡，如Gleevec在治疗慢性粒细胞白血病时产生的耐药性。分子靶向策略还忽略了靶点自身的生理功能对机体的影响，而导致不良反应，如，高选择性COX-2抑制剂罗非昔布，因对COX-2活性过度的抑制作用诱发致死性心脏毒性而从市场撤回。

针对单分子靶点的药物在治疗疾病时通常很难达到预期效果，或者毒性很大，难以治愈多基因疾病，如肿瘤，以及影响多个组织或细胞的疾病，如糖尿病等。这一现象对现有的药物研发思路形成了极大的挑战。

近年来系统生物学的出现和不断发展，为药物发现提供了一种全新的思路——多靶点药物治疗。多角度攻击疾病系统，多靶点药物治疗可以同时调节疾病网络系统中的多个环节，克服许多单靶点药物的局限性。因此，在新药研发中考虑多分子靶向策略似较单分子靶向策略更加合理，也符合中医药学理论的观点，强调疾病的整体性和多药协同作用。

多分子靶向策略不仅考虑某一分子功能，而且考虑和邻近分子间的相互作用，发现同时作用于多个靶点的药物，对各靶点的作用产生协同效应，使总效应大于各单一效应之和，从而达到最佳的治疗效果，使药物在较低剂量下获得安全有效的治疗，在很多重大疾病的治疗中已开始应用。

如用于肿瘤治疗的多靶点药物的研究。肿瘤的发生发展是由多基因参与的多步骤、多阶段、体内外因素相互作用的复杂过程，且多数肿瘤有4至7个独立的突变位点，因此需要多靶点治疗来确保药物抗肿瘤作用的有效性和持久性。人乳腺癌基因表达数据分析显示COX-

2、基质金属蛋白酶MMP1、MMP2和外调蛋白（epiregulin）是肿瘤细胞肺转移所必需的，对这四个基因的联合抑制可以终止小鼠模型中的肿瘤细胞转移进程，基于以上四个基因的药物筛选将有助于抑制肿瘤的转移，更好的控制病情。

中药在多靶点药物治疗应用中将具有更大的潜力。如姜黄素，是典型的多靶点治疗药物，具神经、心血管系统保护作用、降血糖作用和抗肿瘤作用等，将通过深入的研究，以期找到该药多靶点治疗的药理学基础以及可能涉及的基因产物。

（三）影响新药发现的因素

药物从有效（有药理活性）到有用（有临床应用价值，能批准投产上市），疗效、毒性、药物理化性质、来源、成本等任何一方面的问题，都将成为新药开发中的障碍。

1.筛选模型

追踪新药的“眼睛”

建立筛选模型和技术是创新药物研发阶段的重要环节，无论新药是来源于天然产物或是合成化合物，第一步是发现它们的药理活性。首要的工作是依据人体疾病发病病因、发病机理，药物作用机理、酶和受体的结构，设计并建立模拟人的生理病理过程的有效的灵敏的筛选模型和方法。

目前，已发展了从整体、离体、细胞、分子及至基因水平的10多个系统的功能或疾患靶标400多种，如神经系统、内分泌、炎症、血液和造血系统、肿瘤、心肾系统、胃肠系统、免疫调节、泌尿系统等，进行针对性地筛选和综合筛选，充分发现药物的生物活性，以减少丢失或漏筛有效药物的损失。

由离体器官组成的多种药效学模型，因其药物直接作用于靶部位，反映药物的作用机理，避免因体内代谢而失效的风险，且用药量少，灵敏快速，而被广 泛用于药物筛选，特别适用于大量样品的初筛及构效关系的研究。

在用离体器官和培养细胞筛选以酶和受体为靶点的药物时，常以引起最大效应的1/2所需浓度，即半数有效浓度（EC50）来评价药物活性，EC50值越小，则示作用越强。但离体模型不全都能反映体内的药理作用，两者之间常有较大的差别，有时体外筛选虽然有效，但整体内却无效。

在试验新药药效时，不可单凭体外试验结果下肯定或否定的结论，而必须通过两种以上模型、其中一种必为整体的正常动物或病理动物模型来验证和评价。

目前，人类许多疾病，如抑郁症等，还无相应的动物模型，有些动物模型与人的病理实质仍有较大的差别。在人体有效的药物，在动物模型上却得到阴性的结果，由此造成好药漏筛的损失是难以估算的。

建立一种好的动物模型对寻找新药是十分重要而有价值的。尽量选择与人体反应比较接近的动物模型，尽量根据人体发病机制建立动物模型。

所谓有效的动物模型，不仅在比较生理学方面与人体接近，而且在比较药理学方面也应与人体近似。不仅考虑药物代谢与人近似程度，而且应考虑动物与 人对药物敏感性的吻合程度，力求使动物模型接近人体的实际状态。

2.动物

临床前药物药效是用动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、猫、犬等进行评价的，这就要求所用的动物必须是健康的，以避免因不健康动物产生的异常反应，影响对实验结果的分析与判断。

不同种属动物有不同的生理特点，对药物反应有较大的差异，如吗啡对狗和猴引起抑制，对猫引起兴奋。同种动物不同品系之间，甚至同一品种不同饲养条件下亦存在差异，从而造成药物作用强度，甚或是有效与无效的质反应的差异。在分析实验结果时，应考虑这些因素对药物反应的影响。

还应选择最适于观察某种药理活性的动物作药效学试验，如鸽子用于研究药物的呕吐反应，豚鼠用于抗过敏药物的研究。

也有利用自发性疾病模型动物，如高血压鼠、糖尿鼠等来评价药效。

动物的性别、年龄等也是选择动物时需考虑的因素。

新药临床前药理学和毒理学结果大多数是在动物体上获得的，它为人体试验提供了基本的药效和毒性 反应，这基于人和动物对药物的反应有较多的种属相似性，新药在动物体上反映的药效，一般也能在人体有所表现。同样，临床上发现的药效，在动物模型上也可能得到反应。

但人与动物之间对药物反应存在明显的种属差异。如，分析不同药理作用的六种药（抗菌素、合成抗菌素、镇静药、中枢抑制药、抗氧化剂及皮质激素）在狗和大鼠实验中发现其真阳性率并不高。500例病人观测到的53种药物反应症状，其中大鼠预测18种，占34%，狗预测55%，狗和大鼠同时预测的反应症状也仅占57%，出现更多的是假阳性和假阴性结果。

从上述实验资料表明，人和动物对药物的反应存在明显的种属差异。在评价临床前药效时须在多种动物体上进行，出现的阳性结果几率越高，对人体有效的可能性也越大。

在临床试验前，需对临床前毒性资料作充分分析，预测在人体可能发生的效果和风险，制定合理的人体试验方案，保证在安全有效的前提下进入临床试验。但是，人们即使对药物进行了详尽的研究，也不可能由动物实验全面准确预测人体对药物的反应性。当用于人体试验时总不可避免地要冒一定的风险，这种风 险不仅来自潜在的毒性，而且也来自潜在的药效的缺失。

在临床试用时，不可只局限于观察动物实验中出现过的毒性反应，因为有的毒性反应，如头痛、乏力，精神神经症状等难以在动物身上反映。必须全面严密观测、发现尚未预料到的毒性反应，选择多种动物同时作毒性试验，或者可能条件下选择与人体最近似的敏感动物进行试验，以获取更多更可靠的信息供临床参考。

在新药临床研究中，由动物实验结果外推至人体，是一项既复杂而又困难的工作，必须慎之又慎。

3.剂量

在动物试验中，剂量的选择是很重要的。剂量太小，不能准确反映药物功效，剂量太大，即使有效，但因临床达不到剂量的限度，缺少实用价值，甚至导致严重的毒性和不良反应。

在进行量效关系研究时，常以引起最大反应的一半所需药物剂量（体内）或浓度（体外）称为半数有效剂量ED50或半数有效浓度EC50表示，ED50或EC50越小，则作用越强。在评价新药时除药效外，还有另一种重要指标，即毒性，以导致动物死亡一半所需药物的剂量，LD50，此值越小，毒性越大。新药的安全 有效性常用“治疗指数”加以评价，即LD50/ED50之比值，比值越大，则安全性越高。

由于动物和人对药物敏感性不同，产生相同药物作用所需剂量有较大差别。动物与人之间剂量换算的方法主要有三种：体重法，以体重作为校正因子比较种属间的剂量差别，该法准确性较差；体表面积法，因药物在体内的浓度与代谢速率与体表面积相关，由体表面积法推算出的人的剂量较体重法合理且精确可靠。药代动力学法，血药浓度与药效、毒性之间存在显著的相关性，比较不同种属动物药动学参数，研究药动学与药效学相互关系，对设计早期临床试验及评价从动物到人、从人到动物的种属差异性具有重要的预测价值。

用不同种属动物药物吸收、分布、代谢和排泄过程，预测人体的毒性反应的方法，可根据两种药动学模型，一为在给予一定药物剂量下，以血药浓度或曲线下面积（AUC）为基础的房室模型，另一为以对动物和人体中药物吸收、分布、代谢、排泄全过程进行综合分析的生理基础的药动学模型。前者用动物AUC与人体AUC比值预测人体毒性比房室模型精确，但较复杂。

外推法预测的剂量原则上应尽量小些，必须充分 估计到人与动物对药物反应的差异，以安全为原则。

4．统计学处理

在实验结束后应对所得到的数据进行统计学处理，使对新药的评价有客观的可信的结论。

设计实验时，必须符合随机、对照、重复三大原则，预先选定统计学方法和计算机处理程序。

（1）对照

良好的实验设计必须有严格的对照，这在新药评价中尤为重要。对照组与实验组或治疗组的区别乃在于，除不给试药外，其余条件均相同。对照组应包括模型或手术对照组、溶剂或赋形剂对照组和阳性药对照组，避免制备药物时所用溶剂可能产生的某种作用影响对药物疗效的判断。

在评价新药有效性时，以药典上记载的或临床上公认有效的药物作为阳性药进行对照比较，其目的，一是与已知药物比较作用强度，另一是考查所用试验方法的灵敏度及可靠性，可以根据已知药物的反应排除假阴性和假阳性的错误结论。

在临床试验中还需设置由无药理活性的物质，如乳糖、淀粉等组成的安慰剂对照组，旨在区分药物本身的药理作用和人的精神因素的作用，排除非药物引起的治疗效应和不良反应（称为安慰剂效应）。

临床试验与动物试验不同，后者采用同一动物，31 造型单一，无其它疾病干扰，更无主观心理障碍影响，而人则因社会、环境、情绪等诸多因素，影响药物的疗效。临床用药发现，安慰剂对某些病人有较强的心理和精神上的作用和治疗效应，造成药物临床试验中的假阳性，一般可有30% ~ 40%的疗效，平均疗效为35.2%±2.2%，镇痛药的安慰剂效应高达60%。

因此在对新药的临床试验中要求设安慰剂对照组，以利于对新药的科学评价，但前提是不损害病人，通常只用于轻症病人，对重症病人应以已知有效药物为对照。

（2）随机

动物或临床试验对象，在对照组或治疗组的分配必须符合统计学要求，严格遵守随机分配原则，力求组间可控条件均衡一致，减小分配误差，使产生的可变因素具有可比性。

（3）盲法

为保证新药试验结果的可靠性、真实性和科学性，在实验设计中采用单盲和双盲技术。单盲试验中仅试验者盲，不知接受的是实验药还是对照药，而双盲法中对研究者和试验者双方均盲，直至试验结束时才作统计学处理，不致因病人或/和医生主观偏因造成的假阳性或假阴性的错误分析。

随机、对照、双盲试验是目前临床试验中广泛应用的方法，可以避免包括主观偏因在内的非药物因素

对药物疗效的影响，但偏因是多方面的，除主观偏因外，还有如条件误差等客观偏因，必须对临床结果加以综合分析，方能得出公正的结论。

（4）重复性 实验条件，如动物品系、实验模型和方法、观察指标、药物剂量、剂型、使用的试剂、仪器甚至是实验人员操作技术熟练程度等以及判断标准，应确保稳定、规范，控制一致，多次实验能获得近似的结果。如数据不能重复，则其实验结果将无应用价值。若因人为的因素造成新药的漏筛，将是极大的损失。

（四）新药研究与临床试验中的医学伦理学问题 对于从事新药研究，特别是临床研究的科学工作者，因试验对象是人，正常人或病人，在任何情况下，从维护他们的权益出发，要使受试者在只冒最小风险下获得最大的预期效益，保证受试者的绝对安全。

拟上临床试验的新药必须备有充分的药效学及毒理学资料，证明其安全性和有效性，经国家药政管理部门审批后方能进行临床试验。临床试验前应有周密的人体实验计划，对试验目的、解决的问题、病例选择、给药剂量、评价指标、中止试验的处理、对照组的设置、受试者的权利有明确的规定，对方案的可行性论证后始作人体试验。受试者必须在接受医生有关

说明而欣然同意后方能在其体内进行试验，医生的说明应包括试验目的、方法、价值、可能出现的不良反应、不适，甚至意外事故发生的可能性。受试者有随时退出试验的自由。医生在对待受试者问题上，应一切以安全有效为原则。

对于临床前药效学及毒理学中的动物试验也须有科学合理的实验设计，尽量做到以最少的动物获取最多的信息，避免动物不必要的牺牲。

四.我国应采取的新药研发策略

通常一个新药上市要经过先导物筛选，临床前药理学研究和安全性评价，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，以及上市后的监测等多个阶段。新药研发是高投入、高风险的产业。单独依靠某个医药研究机构或制药企业很难高效率完成新药研发工作。

新药研发机构，药品生产企业和药品流通企业应该发挥各自优势，优势互补，逐步建立以企业为主体、科研院所为支撑、市场为导向、产品为核心、产学研相结合的医药创新体系。

（一）加强社会资源合理配置，提高新药研发效率，参与新药研发的各部门应各司其职，各尽所能。

以政府为主导的管理监控体系，做好宏观调控，34 发挥第一推动力和市场调节作用。加大对科研院所基础研究的创新投入，支持企业的创新项目和活动，制定产业创新思路，采取金融手段推动技术创新，承担必要的风险投资, 解决新药研发资金的不足。

药品生产企业是自主创新的主体，企业的自主创新能力是企业生存和发展的关键，也是企业应尽的责任。必须加大对研发的投入，加大创新力度。在其规模和能力还难以承担新药研发的高风险、还不能成为医药技术创新主体的情况下，应走联合协作、合同研究、共同发展的道路。采取“快速跟踪”的新药开发模式，如利用靶点明确、已进入临床或上市的新药，进行结构改造，再通过药理学评价，获得更为安全有效的新药。充分利用科研机构人才和设施以及相关的学术信息网络，积极调整新药研发管理模式，逐步从以生产成本质量等为中心转为以技术创新为中心，采取多种形式的技术合作、项目合作和技术引进，扩展企业的规模和能力。

新药研究机构，如国家科研机构和研究型大学为主的药物研发创新体系，以与企业合作的研究方式将研究成果付诸实施，负责并完成临床前和临床研究的专业化运作，实现具有良好成本效益的快速产品开发。

各个创新体系主体间形成功能互补、人才交流、信息与基础设施共享、合作研究的良好关系。

新药研发过程中，引入具中介性质的合同研究机制是十分必要的。建立合同单位（CRO），规范化配置新药研发的社会资源，服务于并支持创新系统。

CRO的形式是与科技专业化、多样性的发展方向相适应而产生的，在80年代早期即已出现，它由某一方面的专家、医生、技术人员、管理专家发起建立的一种组织。

CRO的职责是进行新药研发全过程的组织实施，负责新药研发项目的立项调研工作，并以合同研究方式将新药研发的技术性工作给予有优势的与CRO订立合同的研究机构，形成优势互补，分工协作的运作模式。这种以中介机构运作的方式能适应和满足新药研发GLP / GMP / GCP 的要求，使新药研发时间缩短30%，而研发经费减少32% 左右，提高新药研发效率，发挥社会资源合理调配的作用。这种合同单位组织在国外已进入研究与开发的所有领域，在国内随着需求的日益增加，也势必成为医药工业发展中一支不可低估的力量。

（二）加强立项选题的调研工作

任一新药的研发须从立项选题开始进行综合分析，降低开发的风险。遵循以市场需求为导向，确定新药品种研发的策略。对市场消费量大的药品种类，要分析其影响消费量的原因，考虑发病率与治疗周期、复发率与治疗效果，疾病危害程度与药物预后。对发病率高、复发率高、但对健康危害程度相对较小的疾病，而现有药物疗效又较好，即使治疗这些疾病的药物市场需求量大，但也不一定作为优先开发的依据。反之，对那些发病率高、复发率高、对健康危害较大的疾病所需的有效治疗药物应优先发展。

（三）以药物经济学理论为指导，对新药研发进行成本-效果分析

药物经济学（pharmacoeconomics）是药物学与经济学相结合的一门边缘学科。它从经济学的角度出发，研究药物的开发和使用，以便使有限的新药研发资源发挥最大的效益。

药物经济学的核心内容是成本-效果分析。成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis, CEA）特点是，“成本”用货币单位，而“效果”用临床医学或生物学单位。计算方法是以成本与效果的比值来表示每获得一份效果所需的净成本，此比值越小越好。在治疗某一类疾病的多种新药研究方案中，当其最终效果可能相

同或相近时，在新药研发的早期阶段，应选择一种成本效果比值最小的新药研究方案，从而以最经济的方式研发出成本最低的新药。

（四）新药研发中的知识产权的保护策略 由于新药研发具有投资多、周期长、风险高的特点，知识产权保护更应给予高度重视。医药专利是最重要的医药知识产权。在新药研发全过程中，要充分利用医药专利，避免侵犯他人权利和自身的商业秘密受到损害。

选题立项时先进行专利文献的查新检索，掌握专利信息动态，保证创新特色，避免盲目性。对取得的阶段性或最终性研究成果，要及时采取保护措施。对在专利保护范围内的有明显市场前景的发明应及时申请专利。当未取得专利保护时，不要急于发表文章或进行科技成果鉴定。有些企业担心申请的专利公开后反而易泄露其技术秘密，而选择保密方式维护其知识产权，也是一种良好的策略。

加强新药研发中商业秘密的管理和保护，如产品结构、组方、工艺技术、临床前研究和临床研究资料等秘密，应采取有效措施，制定严格的保密管理制度和相关人员应遵守的道德规范，强化知识产权的保护意识。

五．大力推进中药现代化研究

中药现代化是以中医药理论和实践为基础，将传统中医药优势和特点，与现代科学技术相结合，借鉴国际通行的医药标准和规范，如、GLP、GCP、GMP、中药材生产质量管理规范（GAP）、药品经营质量管理规范（GSP）和药物不良反应监测（ADR监测）等，大力推进中医药事业的发展。

（一）植物药发展的最新趋势及我国中药产业现状近年来，国际天然药品市场不断扩大，由天然产物制成的药品占约世界药品市场的30%，世界草药市场年销售额已达270亿美元，并以每年10%到20%的速度递增。各国，尤其是东南亚、韩国、日本等国采用现代化技术研究中药，抢占国际中草药市场。目前韩国市场常用的100多种药材，绝大部分已可国内自给，且有不少供出口。日本也在扩建中草药基地，制订了庞大的中药材发展计划。日韩两国已抢占国际中成药80～90%以上的市场份额，其原料70～80%来自中国。美国的植物药市场，预计今后将以10%至100%的年增长速度发展。

我国拥有约4000种中药制剂，但国际市场占有率

仅为3～5%，反映我国中药新药的创新能力、基础研究、规范建设、产业规模以及药品市场等，不能满足日益发展的社会需求。传统的中医药学理论已远远落后于细胞生物学、分子生物学、分子遗传学、生物化学、基因工程等现代生物与医药技术的发展，基础研究亟待加强，产品质量亟待提高，若仍旧沿用限于当时历史条件下创立的朴素理论和传统的以粗品入药的丸、散、膏、丹制剂，成分不明，机理不清，将会极大地阻碍中医药学的进步。

（二）大力发展中医药学理论和中药新药 中医药学是中华民族几千年来防病治病的理论与实践总结的结晶，为中华民族的繁衍和发展做出了巨大的贡献。

实现中药现代化，让中药走向世界，这是继承和发展中医药理论的需要，也是中国制药企业赶超世界制药巨头的捷径。

中药现代化，必须摆脱传统理论束缚，融入现代化科学技术和先进的科学理论体系，以世界的先进理论、先进科技和优秀成果作为支撑，不管是西医药学理论还是中医药学理论，只要是有利于中药发展、有

利于中药现代化，都应加以利用，中医药学才将取得突破性进展，而跻身于国际科学前沿。

在现阶段，中药新药的研究方向，一是从确有疗效的经验方开发新药；再一是名优中成药的二次开发。

在保持中医药优势特色基础上，借鉴现代医药学发展成果，建立适应现代科技发展水平的中药标准规范体系和符合中医药特色的药效评价方法，揭示药效物质的配伍关系和作用机理，用现代医学理论阐明中药的适应症、功效与用途等药性理论。

采用现代科技方法研究中药复方组成原则和配伍法则，组分间协调作用，以国际公认的指标分析和比较中药药理学的功能主治和现代药理学的内在联系，规范统一技术标准和疗效判定标准，这样的中药新药不仅被中医接受和应用，也会被西医接受和应用。

采用现代药物临床研究常用的“随机分组”、“对照”、“双盲”、“多点观察”等实验方法，开发具有自主知识产权、保留中医药特色、可能进入国际主流医药市场、有较强竞争力的安全有效质量可控的现代中药新药。

（三）建立中药知识产权保护体系

中药企业由行政保护的方式转为以专利的方式对中药及天然药物进行保护，从中获取高新技术的附加利润，至今没有非常成功的例子。现行的专利政策未能考虑中药的特点，对中药知识产权并不能形成真正有效的保护，以致造成发明的成果外流，市场丢失。

中药知识产权的保护，最重要的是处方配方专利的保护，因为处方配方是治疗疾病的物质基础。由中药组成的中药复方，作为一个整体申报专利时，如果侵权者在原方中加入对该方目标疾病无关的药味，并且超出20％，很难判定其侵权的界限。可见现行的专利制度尚不能真正保护中药专利人的权益，中药企业申报中药处方专利数量较少。

由于现行的专利制度需以公开处方为代价，采取行政保护、秘密技术保护和商标保护比采取专利保护的实际效果可能更好，企业更倾向于用传统的方式，即以自我保密的方式保护真正有价值的中药处方，通常所谓的“祖传秘方”，如漳州的片仔癀、云南白药、华佗再造丸就是成功的例子。因此，通过保密处方的方式保护中药知识产权要比专利保护更有优势，且不受专利保护期的限制，必要时可通过反不正当竞争法寻找法律保护。

把处方保密的工作交给企业本身，可实现真正意

义上的保护研发型中药企业的知识产权，有利于企业创自己的名牌产品。企业可以投入下一轮中药新处方的研究，或购买真正有价值的民间处方，形成“生产一代，开发一代，研究一代，构思一代”新产品的良性循环。有效保护企业的知识产权，从而获得最大限度的独占市场和最高的利润。

对于中药企业在申报具有知识产权的三类中药处方时，但需厂家提供严格的中药质量控制体系，如产品指纹图谱鉴定系统，承诺产品中为纯中药药味，不含任何化学药物和高毒性的中药药味，并有卫生部门指定的安全评价中心的安全评价报告及优于同类产品的临床疗效，符合“安全有效，质量可控”的要求，防止造假者的不良行为。但这些中药企业若因保密处方对患者造成危害时，也将追究其责任和对患者的赔偿。

（四）支持创新，规范中药现代化研究

中药新药报批失败的原因：

药学

处方不合理、有效部位欠明确；剂型选择缺少依据；给药途径选择不合理；质量标准缺少特异性；

药理学

药效依据不足；安全性试验欠规范、存在风险；药动学研究欠深入；

临床

定位不明确；临床安全性、有效性难以评价。

针对新药研发的原则“安全、有效、质量可控”，采取的对策：

立题需充分论证合理性，经典方、验方基础较好，科研方立题需提供实验室数据支持；

良好的质量控制标准，保证药品安全有效； 充分的药效学验证和评价；

规范的安全性研究，评价可能存在的风险； 总之，慎重决策，规避风险。

中药现代化是一项规模宏大的系统工程，不是某个行业、某些企业和某些人单独的行为，而是国家行为。

中国医药学事业要想在世界激烈的竞争中立于不败之地，就必须走自主创新之路，推动药物的创新研究，发扬中医中药优势，充分借鉴吸收现代科技理论和方法，加速其自身发展，为人类健康再做出新的贡献。

第二篇：新药设计与开发讲稿（模版）

第一章.概述

专利保护:一个创新药只要有生物活性,研制者在未作安全试验前允许申请专利。但目前专利保护期多为20年。上市以前的研究需要9-12年,故新药上市后的实际保护期仅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申请上市时,该药已经或即将丧失专利保护了。

此外,一个创新药亦须在首次申请专利(多在研究者所在国家)后12个月内向别国申请同一专利,逾期即失去优先权,别国不再受理,专利权不受保护.而在创新药的研究开发成功率不足1%,前景莫测,研究者对其成功可能性没有较大把握时,是不会花钱向许多国家申请专利的,仅择其中少数开发成功把握性很大的药到别的国家申请专利。英国仅世界医药巨头GW(葛兰素·威康)每年申请新药专利即200余项,而英国每年到中国申请新药专利数量尚不及一个GW年申请新药的专利数。

行政保护:在1993年前,美、日、欧盟等国家的药品在中国不受专利保护。直到1993年,中美知识产权备忘录等提出规定,凡是在1986年至1993年之间美、日、欧盟等国的药物,如果进入中国市场,可以申请7年6个月的行政保护期,在这个期限内,国内厂家不能仿制。这就是所谓的对独占药品专利实施行政保护。其条件是:该药必须已经上市,迄今为止未在我国注册销售的品种,如属已发了进口许可证的1696个药品,或国内已进入临床试验研究的药品，均不属于行政保护之列，故目前符合要求批准行政保护的不足100个药品。

对于1993年以后在美国等发达国家申请的药物专利，等同于在中国申请，这就意味着,2003年以后上市的药物(2003=1993+10；一个新药从研制出来到上市，一般要经过10年的成熟期)，一般都是1993年以后研制出来并申请专利保护的药物，已经不能仿制，仿制就是侵权。

新药保护：我国《新药保护和技术转让的规定》的第四条内容是: 新药经国家药品监督管理局批准颁发新药证书后即获得保护。各类新药的保护期分别为第一类新药12年；第二、三类新药8年；第四、五类新药6年。凡在试产期的新药，其保护期包含试产期。

由此可见，专利保护、行政保护以及新药保护是我国新药知识产权实施的主要内容。

全球化药物产品主要来自四个制药国，即美国、日本、英国和瑞士。他们实行的是带有专利保护的新药才能产生巨大的利润。国家有规定，仿制药品可能有8%的利润，一类新药可以有35%的利润。

我国新药来源

对于一类药而言，新药筛选是新药研发的源头。目前美国制药业筛选新药所用的方法和模式主要是大公司自己筛选和小公司筛选以及科研机构和大学的研究机构筛选。这些中小公司以及科研机构筛选到一定程度后，如临床前一期就将这些新药转卖给这些大公司。由于大公司集聚了充足的财力，它们能够再进一步对有开发前景的新药系统地展开研究。

新药研究开发具有高投入、高风险、长周期等特点，同时也具有相应的高回报率。如世界医药巨头GW(葛兰素·威康)每年用于科技开发的经费占全年销售额13%，超赤55亿美元。因而，GW拥有本国一流也是世界一流的药品科研机构，每年都能研制开发出近10个新的高效药用化学结构和剂型。

我国目前药品科研和技术开发主体是政府直属的科研机构和高等院校。国内新药来源的主要途径是：1.科研单位与制药企业合作，由制药企业出资，科研单位研究，共同报批新药。这种形式是比较常见的。2.科研单位设法完成新药研制，通过新药审评取得《新药证书》后，转让给制药生产企业，获得技术转让费后用于新的研究。3.科研单位除了完成新药研制报批工作，同时还办有制药厂，新产品投产后，销售额一定比例返回科研单位，用于支持新的项目开发研究。

由于医药工业企业科技开发能力薄弱，只能进行简单的移植和仿制，产、研、学条块分割，因此科研成果转化率比较低，基本谈不上根据市场需求或潜在需求进行高效率的研究开发活动；此外，国内整个医药工业科技开发方面的投入也很少，几年来始终在总销售额的0.5%左右徘徊，只有7亿元左右。

我国重要的创新药物研发中心

如前所述，国内新药研发主体是科研院所；相应地，具有高科技含量的创新药的研发也就主要由中国的药科大学及国家级新药研发基地承担。

1.北大药物院。每年研制出的4、5个新药都是一类新药，因而是华北制药和浙江药业的重点投资对象，连续10年，每年向北药投资约50-100万元。

2.中国药科大学。中国药科大学是我国最早独立设置的药学高等学府，其研发机构由药学院、中药学院、生物制药学院三大部分组成，每一部分都是国家创新药物的重要研究中心。此外，新药研究开发中心筹建中的国家新药筛选中心，得到国家科技部和原国家医药管理局的鼎力支持。该中心是专门从事新药研究和开发的科研机构，有新建实验大楼3100平方米。

3.沈阳药科大学正在筹建国家新药安全评价研究中心。它由原国家医药管理局天然药物工程技术研究中心，原国家医药管理局新药研究管理中心宛阳中药质量标准化研究实验室组成。在新药研究创制方面现已由以仿为主转入了仿创并举，重点进行抗癌、抗炎、抗衰老、治疗心血管等疾病一类新药的创制和新剂型、新辅料的研究，同时，兼顾其它各类药研究开发工作。

4.中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室、国家新药筛选中心(筹)。中国科学院上海药物研究所是我国历史最悠久、也是中国科学院惟一的综合性药物研究机构。以生物活性物质的结构和功能及二者的相互关系为研究方向。主要学科和研究领域为天然产物化学、药物合成化学、药理学、毒理学、药物分子设计等。通过以上各学科紧密配合，重点从事神经系统药物、抗肿瘤药物、心血管药物、医用螯合剂、免疫调节药物、抗生素、生物科技药物、老年性与代谢性疾病药物的研究与开发。

5.北京国家新药开发工程技术研究中心。占地64公顷，由北京市和卫生部共同建设，拟在十五期间基本建成。按规划设有3个国家级机构，药物研究所等6个国家级研究所，3个生物医药孵化器、综合性医药科技大厦以及社会化支撑。它将成为北京地区现有的惟一一家医药行业的国家级研发中心，国家新药开发工程技术研究中心。

6.华北制药集团新药研究开发中心。该中心被国家经贸委、国家税务总局和国家海关总署确认为首批企业技术中心。该中心是在国家经济发展及产业政策指导下，开展新药、新产品的研究开发工作。中心科研大楼的建筑面積为11000平方米，另外还有一个多功能的中试车间。

此外，一般医科大学仅只有药理学专业，这只是新药开发后期的一个重要部分，不具有源头创新性，中医学院一般有药学院(系)，能够开发新药，一般也是三、四类为多，不具有真正意义上的源头创新。

1.建国以来，我国新药研究的概况如何？

建国以来，我国发展新药的口号是以仿为主，创新结合。“七五”和“八五”期间，国家新药攻关课题70%以上是仿制产品。我国在创制药物研究方面人才缺乏﹑资金不足﹑技术理论储备不够，又缺乏科学管理，以致我们创新药物的总体设计研究水平与发达国家相比差距很大，独立创制新药的能力极弱。

目前我国制药工业的规模很大，其产值仅低于美国，规模已具世界前列。从我国制药工业的发展规模到新药研究发展的现状来看是极不协调的。该局面带来的后果：一窝蜂低水平重复仿制，造成人﹑财﹑物﹑力的浪费。限制了出口创汇，失去参与国际竞争的能力。

1993年我国已经实施药品专利，完成由仿制——创新的战略转轨。目前的迫切任务是奠定理论﹑蓄积人才。1993年初，我国成立了国家新药研究与开发领导小组。已着手研究我国新药研究与开发的中期科技战略规则，加强对我国新药研究与开发的宏观指导，并已制定了相应的措施。

2.1993年我国修订了专利法中的什么内容？

实施药品专利，完成了由仿制——创新的战略转轨。3.国外开发新药数较多的是哪些国家？

日本﹑美国﹑英国﹑德国﹑瑞士﹑西班牙﹑法国等。4.未来新药的发现有哪几种途径？

先导物开路：开拓先导物的发掘途径，缩短先导物的发掘周期。通过SAR信息进行结构修饰或改造，进而经过定量构效关系（QSAR）研究，以获得最佳治疗药物。

利用新技术﹑新领域，组织多学科领域的协调攻关。加强生物技术产品的研究开发。加强陆地和海洋动植物成分的研究。5.新药发现的主要来源？

天然产物作为发现新药的来源。它们可以作为化学先导物，通过药物化学家的提炼和修饰而成为特异性更强的治疗药物。近年来，也有利用微生物发酵工程寻找先导化合物的例子，这种发酵液中含有数百种化学物质，是一个发掘新的酶抑制剂的丰富资源。

现有药物作为发现新药的基础。改善药物吸收或延长作用时间，增强疗效，降低给药剂量或避免某些毒副作用，制备更好的剂型等；另一面，可以老药新用。类型衍生物和定量构效关系（QSAR）是利用现有的药物研究和发掘新药的另一个重要途径。

通过广泛筛选新药。在新的抗生素﹑抗代谢物和酶抑制剂天然产物的基础上，有了它们的大量合成复制品，根据实验提示的生物活性，这是发现新药的第三个主要来源。

研究生理机制是进行现代药物设计的合理探索。随着对机体生理机制的了解，从一个合理的假设来进行药物设计已证明是行之有效的。6.新药研究的化合物类型有哪些？

多肽和蛋白质核苷脂质多糖类 7.举出80年代重大技术突破的化学药品？

1.Captopril ACE抑制剂（1981）2.Insulin Pump胰岛素给药泵（1982）3.Huminsulin r-DNA胰岛素（1982）4.Somatren r-DNA人体生长激素（1985）5.Orthoclone 免疫抑制剂（1986）6.Activase r-DNA Tpa(1987)7.Horastain HMG CoA 还原酶抑制剂 8.Omeprazole 质子泵抑制剂（1988）9.Erythropoietin r-DNA红细胞生长素（1988）10.Interleukin 生物效应调节剂（1989）11.Ondansotron 5-HT3拮抗剂（1990）即丹固琼。8.新药设计内容有哪2个方面？ 同系物或类似物中最佳化合物的设计和获得。即最佳化合物设计（Lead optimization）或系列设计（Series Design）

类型演化（Lead Generation）:新的先导化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）的寻求，通过对多种模型化合物的结构剖析，确定显效化学结构，进而获得全新结构的化合物。9.什么是模型先导化合物？

先导化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）具有某种生理活性的化合物，可用来作为进行结构修饰和结构改造的入门模型，从而可以获得预期药理作用的药物，叫模型先导化合物。

10.新药的发现依赖于哪些专业研究人员的密切配合？其涉及哪些领域？由哪8大学科合成完成？

新药的发现依赖于制药工业﹑科研院所和医院临床中各类专业研究人员密切配合。它主要涉及化学﹑生物学和医学等学科领域。从一个先导化合物的发现到进入市场，要经过合成化学﹑分析化学﹑药理毒理学﹑制药学﹑药物动力学﹑临床药理学和药事管理学等八大学科领域的参与和合作。

第二章.药物作用的分子生物学基础

1.什么叫受体？

能够与药物有机小分子发生结合并产生相应药理作用的机体组织成分（生物大分子）。

2.受体的结构是如何形成的？

受体大都是细胞膜上具有三四级结构的弹性内嵌蛋白质和细胞浆内的可溶性蛋白质三维实体及DNA和RNA生物大分子。

许许多多的氨基酸分子﹑靠分子中的羧基和另一分子中的α氨基脱水形成酰氨键（肽键），形成了链状高聚物多肽。通过盐键﹑氢键和二硫键﹑疏水键等非共键力的作用，使多肽链上距离较远的基团能相互吸引，并使多肽链折叠盘曲成一定的形状，构成了蛋白质的二三四级结构。3.什么叫生物膜？起什么作用？

药物对靶细胞作用时，需要通过的细胞膜或细胞内亚细胞水平的一群细胞器（如：线粒体﹑内质网﹑内质器﹑溶酶体等）的膜。这些细胞器就是一整套庞大的复杂的膜性结构所组成，它们和细胞膜一并统称为生物膜。

作用：界膜包裹作用；是直接参与细胞生理代谢过程的重要机构。4.生物大分子结构方面有哪些特征与共性？

具有多种单体的共聚物。

具有多层次结构。三维空间结构：分子基本单位通过化学链聚合产生一级结构；高聚物链状结构所形成特征的立体结构形成二级结构；在二级结构的基础上按一定方式再行盘曲折叠而形成的空间结构，是三级结构。四级机构是具有多个三级结构亚基的聚集体。

生物高分子结构的可变性。一级结构的改变：生物高分子在体内合成后，往往需要经过某些“加工”才能变成具有特定结构和生物功能的分子。高级结构的改变：维系生物大分子高层结构的分子内非共价键可因外来分子或周围环境的影响而改变，从而使生物大分子局部空间构象有所改变。5.为什么了解生物膜对新药设计有特殊的意义？

绝大部分受体都在细胞膜上，也是膜的组成部分，很多药物就是通过影响细胞膜的功能而发挥药效的。6.什么是药物动力学时相？

药物从吸收进入血液循环，然后分步到各组织和靶细胞以至进入滑面内质网，线粒体等被代谢。最后排出体外，这一系列药物在体内的过程统称为药物动力学时相（Phanma Cokinetic Phase）。7.生物膜的化学组成？

生物膜：水（80%）

有机物质（20%）： 类脂质

蛋白质

少量的糖

微量金属离子等 8.生物膜的分子结构组成如何？

以液晶态的脂质双层为基质，镶嵌和垫付着可以活动的球状蛋白质团块或微丝﹑丝管等共同组成生物膜。

蛋白质团块：内嵌蛋白质

表面蛋白质

糖链

金属离子

第三章.药物作用的分子药理学基础

1.药物产生药理效应，在电性和空间上应具备什么样的要求？

电性上与受体表面电荷相匹配，空间上与受体立体图象相互补。这样就形成一种可逆性的药物受体复合物，导致受体构象改变并产生一系列的生理生化反应，从而导致一定药理效应。

2.受体是如何进行分类的，举出一些例子。

根据其激动剂划分，如乙酰胆碱受体，又分烟碱型及毒碱型二种：肾上腺素类受体又分为α﹑β1及β2等；组胺受体也有H1及H2两种；以及其他内源性活性调节物质，如5-HT﹑胰岛素﹑甾体激素等受体。此外，也有根据先发现的外源性药物来分类命名的，如吗啡受体；也有一类外源性药物来分类命名的，如抗炎药受体等。

3.药物与受体结合的非共价键分哪几种？

（1）离子键（2）离子-偶极（3）偶极-偶极（4）氢键价（5）电荷转移键（6）疏水性相互作用（7）范德华力相互作用。4.举出以共价键结合的药物例子

（1）某些有机磷杀虫药，胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键而发挥作用的。

（2）具有高张力的三﹑四圆环内酯或内酰胺类药物，如β-内酰胺类抗生素。

（3）青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成一种酶，转肽酶生成共价键。

5.举出带阳离子的药物，带阴离子的药物和带离子的药物，它们的结构特点分别是什么？

阳离子型药物：阿托品（解痉药），麻黄碱（拟交感药），可卡因（局麻药），氯环嗪（抗组胺药），奎宁（抗疟药），吗啡（镇痛药）。阴离子型药物：苄青霉素（抗菌药），乙酰水杨酸（解热镇痛药），磺胺嘧啶（抗菌药），苯巴比妥（镇静催眠药）。

离子型药物：氯化筒箭毒碱（肌松药），氯化氨甲酰胆碱（拟胆碱药），苯扎溴铵（杀菌剂）。

6.药物中哪些类取代基或基团以离子-偶极，偶极-偶极方式结合？

带有部分正﹑负电荷的羰基﹑酯﹑醚﹑酰胺﹑腈和基团。7.氢离子有什么特点？什么样的原子易形成氢键？

氢原子核实际上是一个极有效的结合电极，因为它即小又缺乏外层电子，当偶极的负极端是一个电负性原子时，这些特点就是明显。在生物相中最常见的氢键是羟基和氨基之间，其稳定性递减次序大约是OHN>OHO>NHN≌NHO这种键可发生在分子间，分子内或二者的结合。8.举出生物体系中产生的氢键实例。

在DNA﹑RNA的双螺旋结构中多重氢键大大增加了结构的稳定性，但就每一个孤立氢键而言，是相对较弱的，而且是可逆的，这在烷化剂类药物的作用中已经证明，其中进攻的氮芥易于取代分子中的氢键。9.合成镇痛药的化学结构有什么特点？

（1）分子中具有一个平坦的芳环结构。

（2）一个碱性中心，并能在生理PH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面上。

（3）含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，突出于平面的前方。

10.酸性非甾类抗炎药有什么共同结构特点？

（1）有一可解离的酸性基团。（2）芳杂环平面结构。

（3）与芳环非共平面的取代基。

11.举例说明受体空间与药物分子中两个特定官能团之间距离的关系。

局部麻醉药普鲁卡因，拟胆碱药乙酰胆碱，解痉药解痉素和抗组胺药苯海拉明等的酯键或醚键氧原子与氨基氮原子之间的距离均为5.5A，接近于5.38A。

12.举出几何异构体对药效影响的例子。

几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团的排列相差极大，理化性质和生物活性也都有较大差别。如上所述，顺式己烯雌酚和反式己烯雌酚二者的立体结构和生物活性都相差甚远。13.举出光学异构对药效影响的例子。

对映异构体除旋光性外，理化性质极其相近，其生物活性的差别则更能反映受体对药物的立体选择性。如抗坏血酸L（+）异构体的活性为D（-）异构体的20倍。

14.什么叫构象异构？

分子内各原子和基团的空间排列因单键旋转而发生动态立体异构现象，称为构象异构。

第五章.新药先导化合物的发掘与药效几何模型的确定

1.什么叫基本结构？确定基本结构有何意义？举出一些类药的基本结构。

一般是为了作为模型的先导化合物，再经过结构剖析与改造，以确定与药理活性有关的基本骨架，也叫作药效团几何模型或基本结构。确定了该基本结构后，根据不同的目的（改善药动学或药效学性质），通过电子等排体原理﹑前药原理等进行构效关系或定量构效关系（QSAR）研究，可以发现一大批具有相同基本结构的优良药物。

磺胺类药物的基本结构：青霉素类药物的基本结构：ROCHNSNOCOOHNH2SO2NHR

2.先导化合物的发掘途径有哪些？

（1）动﹑植物和微生物中天然活性成分的分离。

（2）生命基础过程研究中发现先导化合物。

（3）现有药物总结性研究中发现先导化合物。3.举出从哺乳动物体内发现激素药物的例子。

早期，从哺乳动物的性器官分离到的某些性激素，如雌二醇﹑睾丸素；作为外源性药物一般都因其在体内的代谢稳定性差而无药用价值，但其结构修饰衍生物如炔雌醇﹑苯丙酸睾丸素则有极好的临床治疗效果。

OHOCOCH2CH2C6H5OO睾丸素苯丙酸睾丸素

4.举出从哺乳动物体内发现抗癌药物的例子。

抗瘤酮A10，是一个从人的血液和尿液中分离出来的天然小分子抗癌活性物质，其分子大小和形状类似于一个DNA碱基对，以特种方式嵌入DNA碱基对之间，拮抗病毒或某些化学致癌物对DNA双螺旋的冲击，阻止癌基因的激活。其体内外初期降解产物AS2-5 是一个谷氨酰胺的衍生物，为一谷酰胺代谢拮抗剂，竞争性抑制蛋白质合成过程中的Glun-tRNA转移酶，并不弱的细胞终端诱导分化作用。因此是一个具有多作用位点的抗癌活性物质。但人作为一个外源性药物，由于其生物利用度和代谢稳定性差，因此用药剂量太高，临床难以接受。但作为寻找无毒抗癌药物的模型先导化合物，抗瘤酮A10是一个理想的分子，如何通过结构修饰来改善其生物利用度和提高其代谢稳定性，是设计和筛选最佳化合物必须考虑的重要因素，抗瘤酮结构类似物设计﹑合成和构效关系研究，国内外已有大量报道。初步研究表明，当苯环的对位引入羟基时，由于改善了生物利用度，增加了与受体的结合点，其疗效增强5——10倍。

HNO抗瘤酮A10ONHO

5.由可卡因如何简化而得到新的基本结构？举出临床应用的此类药物。

早期由古柯叶中分离出的可卡因，作为先导化合物通过结构剖析﹑改造和构效关系研究，确定了局麻药的药效几何模型或称基本结构，从而才有大批优良的局麻药的问世。

可卡因的结构改造表明，分子中N-甲基和羧甲酯基的去除，四氢吡咯环的打开，对局麻活性没有影响，而苯甲酸酯基部分必须保留。从而合成了大量苯甲酸酯的衍生物，经构效关系研究确定其基本结构为：ON(C)2OCNH2

临床应用的此类药物有：盐酸普鲁卡因﹑氯普鲁卡因﹑丁卡因﹑羟普鲁卡因﹑氨布卡因﹑美布卡因﹑丙美卡因﹑对乙氧卡因。

第六章.生物电子等排体与新药设计

1.举例说明广义的电子等排体。

广义的电子等排体概念是指具有相同数目的价电子的不同分子或原子团，不论其原子及电子总数是否相同。例如：F﹑OH﹑NH2﹑CH3为一个系列的电子等排体，-O-﹑-CH2-﹑-NH-是另一系列的电子等排体；-N=﹑-CH=为一个系列，Ne﹑HF﹑H2O﹑NH3又成一系列。

更为广义的电子等排体概念是由内外层电子数来决定。如：-CH=CH-与-S-为电子等排体，因而苯与噻吩也为电子等排体；同样，-O-与-NH-为电子等排体，因而甲苯和溴苯也是电子等排体等等。2.什么叫生物电子等排原理？

由于电子等排体具有相近的物理化学性质，因而在设计新药时可以在具有生物活性分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似的生物活性或有与母体化合物起拮抗的作用。利用这一规律设计新药的道理，称为药物化学中的生物电子等排原理。3.近代生物电子等排体的概念包括哪些参数？

近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小﹑形状（键角﹑杂化度）﹑构象﹑电子分布（极化度﹑诱导效应﹑共轭效应﹑电荷﹑偶极等）﹑脂水分布系数﹑pKa﹑化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。

4.σm表示电性效应参数，∏表示疏水性参数，Es表示立体参数，分别举出这些参数电子等排体的基团。

F﹑Cl﹑Br﹑I﹑CF3﹑SCF3﹑COMe﹑CHO﹑COOMe﹑CH=CHNO2的σm相近，具有等电性，为等电性电子等排体。

Cl﹑Br﹑CF3的∏值相近，为等疏水性电子等排体，COMe﹑CHO也属于此类。

就Es而论，I﹑CF3为等立体性电子等排体。

任意有相近的两种以上性质的官能团可称为并具这些性质的电子等排体。5.举出基团反转的例子。

镇痛药二甲基哌替啶是一个哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶则是一个哌啶酸的乙酯，二者有着一个酯基反转的关系。

C6H5OCOC2H5CH3NCH3H3CNCOOC2H5C6H5二甲基哌替啶哌替啶

6.举出环系的打开的例子。

磺胺类口服降血糖药的发现是直接来源于临床观察。1942年，一个磺胺噻唑的衍生物被专门用于治疗伤寒，但却发现使血糖降到了一个致命的水平，直到1955年，在这个发现的基础上，该化合物才用治疗糖尿病。后经噻吩环开环修饰得到硫脲，最后用=O代替=S产生了氨磺丁脲。

NH2NSO2NHSCH(CH3)2H2NSO2NHCONHC4H9开环前的结构氨磺丁脲

第七章.前药原理与新药设计

1.什么叫化学结构修饰？什么叫前药？什么叫前药原理？

保持药物的基本结构不变，仅在基本功能基上作一定的化学结构变化，称为化学结构修饰。

所谓前药是一类由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭了起来而本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。

所谓前药原理即是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解释放出原药而发挥药效。利用这种在体内逐渐转变为有效药物而把生物活性的原药潜伏化的道理称之为前药原理。

2.举出通过前药原理，设计出促进药物吸收的例子。

药物的吸收主要与酯水分配系数有关，许多青霉素类药物口服给药时吸收不完全，它们的疏水性酯可用于改善吸收，青霉素类简单的脂肪酸酯在体内是无活性的，活化了的酯需要从无活性的前药酯释放活青霉素。

氨苄青霉素是一个广谱抗菌素，但口服效果差，作为无活性的前药口服易于吸收。临床应用的有匹氨西林﹑巴坎西林﹑酞氨苄西林等，它们在体内通过酶水解转化成氨苄青霉素，其中最好的前药匹氨西林。匹氨西林的特戊酰氧甲酯含有一个酰氧甲基功能团，在体内迅速被酶水解为羟甲基酯，该酯是一个甲醛的半缩醛，可自动裂解释放氨苄青霉素和甲醛。

C6H5HCOCHNH2NNOCOOHS氨苄青霉素匹氨西林

3.举出通过前药原理，设计出增加溶解度改善吸收的例子。

如匹罗卡品在眼内迅速排泄，其缩瞳作用维持时间很短，它的“软”四价盐十六酰甲基匹罗卡品含有一个亲酯性侧链，能迅速吸收，仅以匹罗卡品1/10的剂量，则会产生更持久的作用。是由于酯的水解裂解，随后释放出匹罗卡品和甲醛而发挥作用的。

4.举出通过前药原理，设计出延长药物作用的例子。

作为镇静剂的噻吩嗪类药物，通过转变成前药后，经肌肉注射给药而成长效型药物，不仅减少了给药的次数，而且也消除了有时产生的一些副作用。如氟哌噻唑，当制成其癸酸酯以油性溶剂注射给药后，可从脂质蓄库中释放出原形药物，透过血脑屏障后随即水解成母体药物发挥作用。5.举出通过前药原理，设计出掩蔽药物不良气味的例子。

氯霉素是一个治疗伤寒和沙门菌感染的特效药，但味道极苦，通过制剂方法制成胶囊或糖衣片可以掩蔽其苦味，但对于吞咽功能差的婴﹑幼儿来说一般要求服用液体制剂。鉴于上述原因，现在一般都制成无活性的前体药物，氯霉素棕榈酸酯或肉桂酸酯的形成，称为无味氯霉素，服用后通过小肠中存在的酯酶水解释放出活性母体药物。6.什么叫拼合原理，举例说明。

将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两个药物的基本结构兼容在同一个分子内，以求得到二者作用的联合效应，满足临床用药的多方面要求，这种设计新药的方法叫做前药原理中的拼合原理。

比如目前应用的抗菌药物有两大类型，即抗生素与喹诺酮类合成抗菌药。β-内酰胺类头孢菌素的作用为阻挠细菌合成其细胞壁，而喹诺酮类药物则是干扰细菌核酸的功能。将头孢噻肟和罗氟沙星以酯键联结在同一分子内，形成新药RO23-9424。该新药分别从两方面（阻扰细菌合成其细胞壁﹑干扰细菌核酸的功能）抑菌，因而该新药具有强烈的抑菌活性。

第三篇：新药研究与开发感想

浅谈现代中药

中医中药是中华民族灿烂文化的重要组成部分，中药以其特有疗效与作用，为人类的健康与发展作出了积极的贡献，在防病治病、康复保健方面显示出的独特优势和魅力。中药现代化发展模式大致有：对传统中药的现代化、现代中药、化学中药、生物中药四种模式。在此主要介绍现代中药相关问题。现代中药是指在中医药理论指导下，应用先进的种植、提取、分离、酶解和制剂技术，去除毒性成分，以多元活性组分或多元单体组成的有效物质群组方制剂，运用多元指纹图谱和色谱技术定性、定量控制，实现在线数据收集功能，量化的标准基本达到国际化。中药研发过程中的新方法及新技术

1.1 资源

资源是整个中药产业发展的源头环节和关键环节，解决资源的问题需要多从方面下手。首先寻找新的来源，如高大乔木，海洋生物，低等生物鲜活动物的内源性物质，中药复方等。其次应该要重视濒危药材的人工繁育技术，重视规范化种植，对道地药材的生产区域要进行合理化分布等。如利用基因技术进行中药材优良品种选育、道地性药材遗传特征分析、抗性基因的转基因药用植物等。还有就是同时，道地品种的保护和发展、品种的优化和纯化方面也是非常值得关注的问题。如迁移珍稀濒危动、植物至饲养地和植物园是保存物种的重要方法，建立相应的基因库用于保存动植物的基因，考察物种的变异等。1.2中药活性成分筛选

就疗效确切的单一天然活性成分而言，能够通过工业化生产获得天然结构复杂的单一产物是人们追求的目标，但天然化合物结构复杂，常有多个不对称碳原子，合成难度较大或合成条件苛刻；而生物技术、高通量筛选、天然药物组合化学库、功能蛋白晶体，亲和色谱等新技术为这类成分的获得提供了新的途径。1.3提取的先进技术

在生产上鼓励使用先进技术以提高提高药材的利用率。目前比较先进的提取技术有超微粉碎技术、超声提取技术、超临界流体萃取技术、分子蒸馏技术、大孔树脂吸附技术、膜分离技术及冷冻干燥技术等。此外，还需要提高规模化集约化水平，降低对野生资源的需求，提高综合开发能力，提高生产组织管理水平。1.4制剂新技术

中药制剂的现代化是中药现代化的重要组成部分。传统中药剂型也是以疗效为监测指标，选择剂型主要服从于疗效。中药剂型也在不断发展变化中，但与西药有很大区别，不能完全模仿西药。中药剂型的发展既要符合中药制剂的特点，又能符合现代生活方式。

以固体分散技术、包合技术、微型包囊技术、乳化技术、缓释及控释技术、脂质体制备技术等为代表的现代药物制剂技术的发展为解决这一问题提供了现实可能性。这些技术的应用对于提升中药产品的科技含量、提高中药的制剂水平、增强中药产业内在的竞争力乃至使中药走向世界等诸多方面均具有重要意义。2 质量标准

中药材是中药研究开发的基础，基础的质量标准无法控制，以后的研究和开发均属无本之木，其质量标准的制定也就失去了意义。中药材的质量控制主要应包括两个方面的内容，一是品种的控制，主要是解决真伪的问题。其二中药材的有效物质是次生代谢产物，其积累主要与其合成关键酶的表达及表达量等有关。因此建立合理中药材的生产和质量评价体系将对中药现代化尤为重要。现在比较先进的质量标准建立的方法主要是利用生物技术和中药指纹图谱。

基因分子标记技术在中药品质评价中的应用，使中药材鉴定的方法从传统的形态表征分析推进到对生物遗传物质的分析。在中药的分子鉴别研究中目前主要有以下一些方面：（1）基于PCR方法的DNA分子标记技术，如RAPD、AFLP等；（2）基于分子杂交的DNA分子标记技术，如RFLP；（3）基于DNA序列分析的分子标记技术，如DNA直接测序法、PCRRFLP法。利用这些基因鉴别方法对了解和分析药用动（植）物的遗传特性、基因与药材产地、化合物积累的相关性等均具有重要意义。

中药指纹图谱的建立为中药质量控制提供了标准，同时也为我国的中药现代化建设奠定了基础。中药指纹图谱是一种综合的、可量化的化学(不包括生物学)鉴定手段，借以鉴别真伪、评价中药原料药材、半成品和成品质量均一性和稳定性。采用中药指纹图谱的方式，并借助计算机和现代分析技术，可以将中药的特性和有效成分采用图谱的形式描绘出来，使每味中药都拥有如人的指纹一样的标准图谱，则能将有效表明中药的质量，相当于为中药制品贴上了“化学条形码”，从而使中药有了自己独有的质量控制标准。但由于中药指纹图谱的研究势必要明晰其主要成分，因此相应的需要做大量的基础研究工作，这是目前很多国内企业不敢轻易涉足中药注射剂的主要原因，这也决定了只有具有相当研发实力的企业才可能构筑较高的竞争壁垒。

由上可见，现代中药的发展，无论是资源开发还是质量标准，都涉及到了很多先进的技术。因此坚持中医药理论的指导，合理利用这些先进的技术，再加具有创新思维的高素质人才，我相信中医药的明天会更加的辉煌！

第四篇：连片开发讲稿

转变发展方式——连片开发讲稿

张荻

2012211941

开场：贫困地区转变发展方式的渠道多样，在此我组重点介绍连片开发这一战略方式，并以此为切入点，讨论贫困地区转变发展方式的重要性、可行性、发展性。

Chapter 1: 反贫困内涵：首先我们介绍一下何谓反贫困：

并且，我们要关注到，贫困是一个动态概念，我们要看到其从物质层面的贫困向能力层面的贫困的转变，重视贫困是一种基本能力剥夺，而不仅仅是收入低下。因此，我们在反贫困的政策和战略中，更需要强调提高贫困人口的生存与发展能力。

综上，我们可以总结出——反贫困的目的是为了：

我国的反贫困的成功经验和反贫困的五项指导原则： 大家可以了解一下，我们在此并不单独做过多讲解，接下来将通过改革前和改革后的反贫困政策的实施和发展，为大家具体讲述反贫困的成功经验和指导原则

改革前： 事实上，真正意义上的贫困发展战略制定和政策实施应该是从改革发放之后说起，改革前的贫困地区特别是农村贫困地区，基本上都很少出台切实的贫困发展政策，更多的只是提出反贫困的指标，而且往往其指标定得过高，导致了很多不良影响。在这个阶段，即使有贫困发展政策，也更多的集中在基本的经济，或者说农产量的提高，指标单一，在这个阶段扶贫政策存在的问题有：

改革后：

改革后我国开始有具体的反贫困政策的出台，扶贫方式有了巨大的转变和进步 我们以八七扶贫攻坚计划为例

“八七扶贫攻坚计划”是我国历史上第一个有明确目标、明确对象、明确措施和明确期限的扶贫开发行动纲领。

综上，我们发现，扶贫政策虽然有很大的改善，但依旧有其问题和需要改进的地方，通过深入分析 “八七扶贫攻坚计划”所取得的成绩以及存在的不足，对我国当前扶贫政策的制定提供了宝贵的经验和启示：

重点强调：各个地区应该加强合作，发挥协同效应

扶贫需要逐步消除城乡、地区的分割

这两点，就更需要我们去思考如何转变发展方式，来消除地区之间的明确发展界限，来达到统筹兼顾相互双赢的贫困发展结果。

因此，我们来看一下国家出台的方案中关于如何完善发展扶贫战略方式的论述。

可以看到从

今后应改善扶贫工作中的政府治理，可考虑把分散在政府各部门的扶贫资源整合起来统一规划、统一使用。

中

国家层面也看到了分散发展的弊端，高度重视合作发展反贫困的优势。那么如何做到统一规划，统一使用呢？ 武陵山区的贫困现状

·贫困面广量大，贫困程度深。片区71个县（市、区）中有42个国家扶贫开发工作重点县，13个省级重点县。部分贫困群众还存在就医难、上学难、饮用水不安全、社会保障水平低等困难。

·基础设施薄弱，市场体系不完善。片区内主干道网络尚未形成，公路建设历史欠账较多，水利设施薄弱且严重老化，电力和通讯设施落后。区内仓储、包装、运输等基础条件差，金融、技术、信息、产权和房地产等高端市场体系不健全。产品要素交换和对外开放程度低，物流成本高。

·经济发展水平低，特色产业滞后。2010年，一、二、三产业结构比例为22:37:41，与全国10:47:43相比，第一产业比例明显偏高。片区人均地区生产总值只有9163元，明显低于全国平均水平。城镇化率比全国平均水平低20个百分点。缺乏核心增长极，缺乏具有明显区域特色的大企业、大基地，产业链条不完整，没有形成具有核心市场竞争力的产业或产业集群。

·社会事业发展滞后，基本公共服务不足。教育、文化、卫生、体育等方面软硬件建设严重滞后，城乡居民就业不充分。人均教育、卫生支出仅相当于全国平均水平的51%。中高级专业技术人员严重缺乏，科技对经济增长的贡献率低。

·生态环境脆弱，承载能力有限。片区平均海拔高，气候恶劣，旱涝灾害并存，泥石流、风灾、雨雪冰冻等灾害易发。部分地区水土流失、石漠化现象严重。土壤瘠薄，人均耕地面积为0.81亩，是全国平均水平的60%。发展与生态保护矛盾尖锐，产业结构调整受生态环境制约大。

·区域发展不平衡，城乡差距大。2010年片区人均地区生产总值和农民人均纯收入分别是全国平均水平的33.76%和59.1%，与2001年37.3%和62.68%相比，差距进一步拉大。2010年片区内城乡居民收入比为3.04:1，城乡差距明显。四省市片区之间、片区内各县之间的发展差距也不同程度存在。

发展优势

·气候温暖湿润，地形复杂多样，适合多种生物生长和农业多种经营。武陵山片区属亚热带向暖温带过渡类型气候，气候温暖湿润，水热同季，适合多种生物生长，是我国生物多样性最丰富的地区之一。从地形上看，属于我国第二级和第三级地势过渡地带，有高中山、低山、丘陵、平坝（盆地、平原）、峡谷，适合农林牧副渔多种经营。

·水能资源丰富，开发条件好。境内有乌江、清江、澧水、沅江、资水等河流，水能蕴藏量大，同时该片区距离我国用电大户——华中地区近，水能开发的区位条件好。

·旅游资源丰富多样，组合好、品味高。区内有举世闻名的长江三峡和张家界等自然景观，还有以土家族、苗族、侗族、仡佬族等为代表的独具特色的多民族地域性文化，民俗风情浓郁，民间工艺和非物质文化遗产十分丰富。同时，旅游资源的地域组合好，开发潜力大。·后发优势。区内因交通相对不便、工业基础薄弱，所以自然环境和人文环境（如民风民俗等）的原生态保护较好，空气质量优越，是生产优质（无公害）果蔬、茶叶、药材以及休闲度假养生的理想之地。

当前扶贫资金使用存在的问题

·扶贫资金瞄准机制错位导致扶贫目标发生偏离

扶贫开发追求规模化和示范效应，资金过于集中向能人、强人倾斜，势必使社会公共性成长的空间被压制，损害扶贫资金使用的公平性和扶贫项目实施的效率。·扶贫资金投向的局限性加大扶贫资金的目标偏离 我国无论是既往的扶贫计划，还是新的扶贫规划，以及与之相配套的区域性、县域层面的细分规划，均是以产业布局和基础设施建设为主要内容，“项目”分布、整合是其主要特点。但这些项目如何落地，需要什么样的体制、机制实施操作，项目实施前后对当地的社会、经济影响评估怎样内在于项目实施的具体环节等“软配套”问题，都一直缺位或空白。由此，扶贫资金的投向也主要偏重“硬”投入，而不太注重落地机制与当地目标人群和社会的“软”对接。

·扶贫资金配置方式不合理带来权力寻租的空间

在时间紧、任务重、规模大的压力下，地方政府摸索出产业扶贫项目快速落地的实施方法。在这一套程序及操作中，看不到社会主体性的呈现，也没有来自扶贫目标人群的诉求，表现出来的是地方政府使扶贫项目迅速落地的“越俎代庖”。地方政府在产业扶贫中既是项目资源配置者，又是项目的参与者，还是项目成果的评估、监督者，主导着市场和社会资源要素配置和新结构的形成，这将会损害扶贫目标的正义性，进而将原就较为脆弱的社会公共性进一步区隔，可能为权钱合谋预留出制度空间。如县和乡（镇）党政干部领办产业扶贫项目的做法就值得商榷。

1．片区发展环境脆弱导致扶贫开发难度进一步加大

一是发展环境的脆弱性导致扶贫难度不断加大。目前片区剩余贫困人口主要分布于生产生活条件更加严峻地区，区位条件不利，人均资源不足，劳动力素质偏低，收入来源单一。这些客观条件决定了扶贫难度加大且极易返贫。

二是经济发展滞后性导致脱贫又返贫现象增加。武陵山片区基础设施、人力资本和金融资本的占有量与增长率历来落后于其他民族地区，形成 “经济发展滞后惯性”，是连片特困地区中经济最为落后区域之一。片区居民暂时脱贫而下一年返贫是当地的一种普遍现象，且返贫周期短、次数多

2．区位 “发展塌陷” 导致扶贫开发力度被削弱

片区各县(市、区)由于远离中心城市，距本省和周边省会城市一般在500－600 公里间，处于武汉、长沙、贵阳、重庆四大城市的 “三无”(无铁路、无航空、无高速公路)。状况区位条件的严峻性严重制约了该地区与外界，特别是与经济发达地区间的人员往来。物资交流和信息沟通，无形中增加了资源配置成本，对武陵山片区发展起到了天然屏障作用。这就导致片区成为政府关注、调控的盲点，与发达地区的发展差距不断扩大。由于被政策边缘化，出现了区位“发展塌陷”。

3．扶贫开发体制、机制不健全导致扶贫效率不高 一是国家扶贫开发资金投入不足。武陵山片区群体贫困均位于土地条件差，开发难度大的山区，开展同样的项目，例如基础设施建设投资项目，投入山区的项目资金数量要远远高出平原地带数倍。再加之这里需要扶贫开发资助的范围较大，目前国家给予的现行扶贫资金远不能满足实际需求。

二是地方财力有限使得配套扶贫资金难以到位。国家现行财税体制导致县、乡一级财政非常困难，难以安排配套资金用于扶贫开发，也导致对现行扶贫开发目标的实现大打折扣。三是管理体制不健全。在武陵山片区各地方政府中，由于各职能部门缺乏有效扶贫整合机 制，相关主管部门职责分工缺位、越位、错位等现象交织存在，加之现行部门分割的管理体制，致使扶贫工作重点难以突出，扶贫效率事半功倍。此外，扶贫资金在具体使用过程中也出现了资金使用效率不高等问题。

4．行政壁垒导致统一的扶贫政策整合难度较大

长期以来，武陵山片区各省及地方政府依据行政区划，各自规划各自辖域内的生产力布局，缺乏区域间的有效协调，直接导致扶贫开发难以形成统一步调。尽管 2009 年成立了国家战略层面的武陵山经济协作区，用以协调渝鄂湘黔四省市毗邻地区发展。但由于各地经济发展实力相差不大，存在“强者难以服众”与“弱者不甘从属”心理，加之武汉城市圈、长株潭城市群、成渝经济区等各大经济圈的极化作用，武陵山片区区域发展整合难度较大。各自为政

难以连片开发区域合作的目的

5．特色资源开发利用不足致使产业扶贫效果不佳

武陵山片区矿产资源、生物资源、旅游资源等十分丰富，具有发展特色产业和特色旅游业资 源优势。但由于地理上的“飞地性”，一直以来都将资源和资金投于传统农业内部，造成武陵山片区处在比较封闭的自给自足自然经济状态。一些地方政府甚至不按市场规律引导发展，强调自上而下行政手段推动，结果无法真正用经济效益把农民发展产业的积极性调动起来。如，金银花是重庆秀山县特色资源，全县有 65% 村民种植金银花，种植规模占全国 1 /5 在取得显著经济成效后，重庆武陵山片区其他区县也开始大面积种植，由于忽视了市场容量的大小，结果导致供过于求，造成个别种植大户因价格下跌收入损失重大。

我个人觉得首先介绍我国整体的反贫困大势

具体说一下之前的反贫困手段

论证其优缺点

针对缺点引入连片开发的概念

论述为什么连片开发可以解决上述问题

接下来讲解我国几个重点反贫困片区现状

以武陵山区为例：

从前武陵山的反贫困方式

成就和后果

连片开发之后的武陵山得到了怎样的发展

同样出现了什么问题需要反思和进步„

第五篇：我国医药产业中新药研发策略研究

我国医药产业中新药研发策略研究

医药产业是国际公认的最有发展前景的高技术、高投入、高效益、国际化的竞争型“朝阳产业”。我国的医药行业面临着非常好的发展前景，对于这样一个高技术产业而言，新药的研发能力很大程度上决定了这个产业的核心竟争力，决定了这个产业的发展规模、盈利能力乃至产业的生存与否。药物研发与各种宏观、微观的环境因素联系紧密，、又受到国家政策的影响、制约于技术和资源的投入，可以说是一个国家创新能力的综合体现。随着我国加入WTO，我国的新药研发正面临其他国家和国际大型医药企业的严峻挑战。我国自主研发的能力还很弱，面临着从低水平模仿到自主创新的突破。这些问题需要政府、研究机构、企业和社会各方力量共同来解决。

关键词：药学论文

根据药物研发的产业特点以及全球研发的趋势，再结合我国制药企业的具体情况，从创新药物研发角度而言，特提出以下战略：

（1）创新药物研发的战略是建立在，无论是对突破性新药、部分创新药物还是药物应用创新，都必须是握有专利，掌握知识产权的新药研发，这是提升我国药物研发能力的目标和愿景。

（2）一些具有相对优势的制药企业，如生物制药公司、中药企业，应专心致志，采纳“突破性新药研发战略”，开展新型中药制剂以及新生物制品的研发，一定要注意与国际规则接轨，争取在国际市场占据重要的位置。

（3）对于我国大多数制药企业应以“二次开发”策略为主，从控制风险，投入产出的角度考虑是否进行突破性药物的研发，这与我国的国情及市场是相符合的。但最为重要的是，企业要不断提高产品质量、开发新剂型，要研究和用国际标准尤其是美国FDA的规范要求企业，这对进军国际市场至关重要；对于我国少量的大型企业，可以考虑"ME-TOO”药物的研发，有条件的适时进行突破性新药的研发，这对于提高制药企业的国际竞争力与知名度大有好处。

（4）根据企业自身的优势和劣势，以及所处的环境，再确定研发战略，即研发药物种类后，有选择的应用自主研发或者与合同研发机构(CRO)合作共同开发新产品。对于自身技术或资金的不足，可以利用风险投资或者建立跨国研发机构。