毒理学 环境有害因素的致癌作用

第一篇：毒理学 环境有害因素的致癌作用

第七章 环境有害因素的致癌作用

环境有害因素别是化学致癌问题是当今社会倍受关注的热点之一，因为：①近年来肿瘤发病率和死亡率不断增高，发癌年龄年轻化；②查明了遗传因素和病毒的生物学因素虽与肿瘤发生有关。但并非是导致肿瘤发病率增高的主要原因；③发现环境化学污染和某些物理有害因素（如紫外线）与肿瘤发病率密切相关。WHO指出, 人类癌症90%与环境因素有关，其中主要是化学因素。

第一节 基本概念

致癌作用(carcinogenesis)是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。化学致癌(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carci-nogen)。在毒理学中，“癌”的概念广泛，包括上皮的恶性变(癌)，也包括间质的恶性变（肉瘤）及良性肿瘤。这是因为迄今为止尚未发现只诱发良性肿瘤的致癌物，而且，良性肿瘤有恶变的可能。

随着体细胞突变致癌研究深入，提出了癌基因（oncogene)致癌的概念，即携带致癌遗传信息的基因就是癌基因。在最早提出这个中文名词时，许多人认为并不准确，称“癌相关基因”更合适。不过现在这个概念已被大家接受，因此，本教材亦称作“癌基因”。正常细胞中也存在着在核酸水平及蛋白质产物水平与病毒癌基因高度相似的DNA序列，称为原癌基因(proto-oncogene，c-onc)。在正常细胞中c-onc 的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并似乎对机体的生长和发育具有作用。随着相关研究报告的增多，“癌基因”和“原癌基因”这两个名词区分并不严格。

随着对癌基因研究的深入，发现肿瘤细胞的遗传学改变除涉及癌基因外，还涉及另一类基因，即肿瘤抑制基因（tumorsuppressor gene或onco-suppressor gene），或称抗癌基因（antioncogene），肿瘤抑制基因可抑制肿瘤细胞的肿瘤性状的表达，只有当它自己不能表达或其基因产物去活化才容许肿瘤性状的表达。也就是说正常细胞转化为肿瘤细胞最早涉及两类基因的遗传学改变，即癌基因和肿瘤抑制基因的改变。第一个被发现的肿瘤抑制基因是人类视网膜神经胶质瘤基因（Rb-1）。还有一些基因，如 P53（现在文献中也写作“P53”）也可能是肿瘤抑

53制基因。值得注意的是 P如发生突变，则成为癌基因并具有使细胞获得无限生长的能力，与src有互补作用。

第二节 致癌物的分类

化学致癌物种类繁多，因此分类方法也各异。根据致癌物在体内发挥作用的方式可分为直接致癌物和间接致癌物。有些致癌物可以不经过代谢活化即具有活性，称为直接致癌物(direct acting carcinogen)；而大多数致癌物必须经代谢活化才具有致癌活性，称为间接致癌物(indirect acting carcinogen)，在其活化前称为前致癌物(procarcinogen)，经过代谢活化后的产物称为终致癌物(ultimate carcinogen)，在活化过程中接近终致癌物的中间产物称为近似致癌物(proximate carcinogen）。国际癌症研究所(IARC)对已进行致癌研究的化学物分为四类：1类，对人致癌性证据充分；2类，A组对人致癌性证据有限，但对动物致癌性证据充分，B组人致癌性证据有限，对动物致癌性证据也不充分；3类，现有证据未能对人类致癌性进行分级评价；4类，对人可能是非致癌物。

自1981年起，Weisburger和Williams等主要按照致癌物的作用特点提出致癌物的分类表，以后又多次修改该表。现在认为致癌物可分为三大类。

1、遗传毒性致癌物 大部分“经典”的有机致癌物基本上属于这一大类。

(1)直接致癌物 其化学结构的固有特性是不需要代谢活化即具有亲电子活性，能与亲核分子(包括DNA)共价结合形成加合物(adduct)。这类物质绝大多数是合成的有机物，包括有：内酯类（如β-丙烯内酯，丙烷磺内酯和a,β-不饱和六环丙酯类）；烯化环氧化物（如1,2,3,4-丁二烯环氧化物）；亚胶类；硫酸类酯；芥子气和氮芥等；活性卤代烃类（如双氯甲醚、苄基氯、甲基碘和二甲氨基甲酰氯），其中双氯甲醇的高级卤代烃同系物随着烷基的碳原子增多，致癌活性下降。

除前述烷化剂外，一些铂的配位络合物(如二氯二氨基铂,二氯(吡咯烷)铂，以及二氧-

1、2-二氨基环己烷铂)也有直接致癌活性，通常其顺式异构体的活性较反式异构体高。

(2)间接致癌物 这类致癌物往往不能在接触的局部致癌，而在其发生代谢活化的组织中致癌。前致癌物可分为天然和人工合成两大类。人工合成的包括有：多环或杂环芳烃［如苯并(a)芘、苯并(a)蒽、3-甲基胆蒽、7,12-H甲苯并(a)蒽、二苯并(a,h)蒽等］；单环芳香胺（如邻甲苯胺、邻茴香胺）；双环或多环芳香胺（如2-萘胺、联苯胺等）；喹啉（如苯并（g）喹啉等）；硝基呋喃；偶氮化合物(如二甲氨基偶氮苯等)；链状或环状亚硝胺类几乎都致癌。但随着烷基的不同,作用的靶器官也不同；烷基肼中二甲肼可致癌，肼本身有弱致癌力；甲醛和乙醛；氨基甲酸酯类中的乙酸、丙酯和丁酯均致癌，其中，以氨基甲酸乙酯(乌拉坦，亦称脲烷)致癌能力最强，卤代烃中的氯乙烯的致肝癌作用在近年受到广泛注意。其特点是诱发肝血管肉瘤。

天然物质及其加工产物在国际抗癌联盟(IARC)1978年公布的34种人类致癌物中占5种，取黄曲霉毒素、环孢素A、烟草和烟气、槟榔及酒精性饮料。

黄曲霉毒素B1已是最强烈的致癌物之一，黄曲霉毒素G1的致癌能力低得多。黄曲霉毒素B2和G2本身不致癌，但认为B2可在体内经生物转化小部分成为B1，故也有一定致癌能力。黄曲霉毒素B1对人和各种实验动物除小鼠外都能诱发肝癌，在特殊条件下仍可诱发肾癌和结肠癌。小鼠不易感可能是 GSH转移酶的活力水平较高，能有效地解毒。

一些毒菌的产物，如环孢素A、阿霉素、道诺霉素、更生霉素也是前致癌物。这些物质常作为药物使用。烟草即使未经燃烧和热解也会含有亚硝基去甲菸碱等致癌物。烟草的烟气中更含有多种致癌物，如多环芳烃、杂环化合物、酚类衍生物等致癌物。烟草的烟气中还含有大量促癌物，这就是提倡戒烟的原因之一。嚼食烟叶和使用鼻烟时所含的亚硝胺能诱发口腔癌和上呼吸道癌。槟榔中的槟榔碱可形成亚硝胺，口嚼槟榔使口腔癌和上消化道发癌率和死亡率增高。

（3）无机致癌物 钴、镭、氡可能由于其放射性而致癌。镍、铬、铅、铍及其某些盐类均可在一定条件下致癌，其中镍和钛的致癌性最强。

2、非遗传毒性致癌物 指根据目前的试验证明不能与DNA发生反应的致癌物。

（1）促癌剂 虽然促癌剂单独不致癌，却可促进亚致癌剂量的致癌物与机体接触启动后致癌，所以认为促癌作用是致癌作用的必要条件。

TPA是二阶段小鼠皮肤癌诱发试验中的典型促癌剂，在体外多种细胞系统中有促癌作用。苯巴比妥对大鼠或小鼠的肝癌发生有促癌作用。色氨酸及其代谢产物和糖精对膀胱癌也有促癌作用。近年来广泛使用丁基羟甲苯(butylated hydroxy-toluene, BHT)作为诱发小鼠肺肿瘤的促癌剂，对肝细胞腺瘤和膀胱癌也有促癌作用。DDT、多卤联苯、氯丹、TCDD是肝癌促进剂。

值得注意地是, 可能是由于对代谢酶的诱导作用，解毒过程特别是结合反应增强，有些促癌剂当与启动剂同时摄入时, 则可能减少肿瘤发生，如苯巴比妥、DDT和BHT等。但发现它们起助癌剂的作用。

（2）细胞毒物 最老的理论认为慢性刺激可以致癌，目前认为导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以致发生肿瘤。其确切机理尚不清楚，但可能涉及机体对环境有害因素致癌作用的易感性增高。一些氯代烃类促癌剂作用机理可能与细胞毒性作用有关。

氮川三乙酸（nitrilotriacetic acid, NTA）可致大鼠和小鼠肾癌和膀胱癌，初步发现其作用机理是将血液中的锌带入肾小管超滤液，并被肾小管上皮重吸收。由于锌对这些细胞具有毒性，可造成损伤并导致细胞死亡，结果是引起增生和肾肿瘤形成。在尿液中NTA还与钙络合，使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出，以致刺激细胞增殖，并形成肿瘤。

（3）激素 40年前就发现雌性激素可引起动物肿瘤。以后发现多数干扰内分泌器官功能的物质可使这些器官的肿瘤增多。雌激素的致癌机理尚不清楚，但很可能与促癌作用有关；一般认为需要长期在体内维持高水平激素才能在内分泌敏感器官中诱发肿瘤。

孕妇使用人工合成的雌激素（已烯雌酚，DES）保胎时，可能使青春期女子发生阴道透明细胞癌。其机理相当复杂。

（4）免疫抑制剂 免疫抑制过程从多方面影响肿瘤形成。硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤等免疫抑制剂或免疫血清均能使动物和人发生白血病或淋巴瘤，但很少发生实体肿瘤。环孢素A是近年器官移植中使用的免疫抑制剂，曾认为不致癌。但现已查明，使用过该药患者的淋巴瘤的发生率增高。（5）固态物质 啮齿动物皮下包埋塑料后，经过较长的潜伏期，可导致肉瘤形成。其化学成分并不重要，只要是薄片，即使是金属也和各种塑料同样可导致肿瘤形成。关键是大小和形状，而且光滑者比粗糙者更有效，有孔的比无孔的效果差。其作用机理可能是固态物质可对上皮成纤维细胞增殖提供基底。石棉和其他矿物粉尘，如铀矿或赤铁矿粉尘，可增强吸烟致肺癌的作用。

（6）过氧化物酶体增生剂 具有使啮齿动物肝脏中的过氧化物酶体增生的各种物质都可诱发肝肿瘤。已发现的过氧化物酶体增生剂有, 降血脂药物安妥明(对氯苯氧异丁酸乙酯 Clofribate)、降脂异丙酯(fenofibrate)、gemfibrate、哌磺氯苯酸(tibric acid)、增塑剂二-(2-乙基己基)苯二甲酸酯和有机溶剂1,l,2-三氯乙烯。安妥明和二(2-乙基巴基)苯二甲酸酯对肝肿瘤有促进作用，但不能以促癌作用来概括这类物质的致癌机理。目前认为，肝过氧化物酶体及H202增多，可导致活性氧增多，发生信号转导作用，造成 DNA损伤并启动致癌过程。

3、暂未确定遗传毒性的致癌物 前已述及某些卤代烃类为遗传毒性致癌剂，另一些为促癌剂。还有一些则致癌方式尚未完全阐明，例如四氯化碳、氯仿、某些多氯烷烃和烯烃等。这些物质在致突变试验中为阴性或可疑，体内和体外研究又未显示出能转化为活性亲电子性代谢产物。硫脲、硫乙酰胺、硫脲嘧啶和相似的硫酰胺类都有致癌性。靶器官是甲状腺，有时可为肝脏。噻吡二胺(methapyrine)这种抗组织胺药物曾在美国广泛用作催眠药，后来发现能诱发大鼠肝癌。

此外，有些学者和研究机构还将致癌物分为确认致癌物(proved carcinogen)、可疑致癌物(suspected carcinogen)、潜在致癌物(potential carcinogen)。此外还有按化学结构分类，如烷化类、多环芳烃类、亚硝胺类、植物毒素类和金属类等。

第三节 环境有害因素的致癌过程

一、化学致癌物的特征

多数致癌物具有遗传毒性，它们有一共同的特点，即皆为亲电子剂(electrophilic reagent)，即分子结构中有正碳原子等亲电子基团的一类化合物。而细胞中的大分子化合物都具有亲核基团(nucleophilic group)，即富含电子的部位，易与细胞大分子的亲核中心共价结合。DNA、RNA和蛋白质等大分子化合物的亲核基团就是致癌物的结合位置。

二、其它致癌因素的特点

除外源化学物外其它致癌的因素也有许多，有物理因素，如辐射、创伤等；生物因素如病毒等。目前已证实有许多环境有害因素与肿瘤有关。

1、物理因素 括包电离辐射、紫外线、热辐射、异物（纤维状异物），此外，慢性刺激与创伤亦可能与促癌有关。（1）电离辐射 指X、γ射线、和带亚原子微粒(β粒子、质子、中子或α粒子)辐射。大量实验证明，长期接触放射性同位素的人，其皮肤癌或白血病的发病率显著高于常人。其它如甲状腺癌、肺癌和乳腺癌也非常高。辐射的致癌机理目前还未取得一致意见，有人认为是直接损伤了DNA螺旋，使其解螺旋或使单链、双链断裂影响复制，造成突变，亦有认为是基因表达失调，还有认为是辐射只是活化了致癌病毒或化学物所致。

（2）紫外线 动物试验或临床观察证实，紫外线可引起皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。其作用机理可能是细胞内DNA吸收了光子，使相邻两个胸腺嘧啶形成二聚体，防碍了DNA的复制，故发生突变。

（3）热辐射 我国西部地区居民“炕癌”发病率很高，可能与当地居民冬季常用火炕取暖，对臀部皮肤长期进行热辐射所致，有人将皮肤烧伤后进行干蒸馏，发现有致癌物多环碳氢化合物，说明热辐射与癌变有关。

（4）纤维状异物 与致癌有关的主要是石棉纤维，易引起肺癌或胸膜间皮瘤。其机械刺激作用占重要地位，但有人已证明，它也可以释放二氧化硅发挥毒性作用，因此不能完全排除其化学作用。

（5）慢性刺激 肿瘤在细胞增生的基础上发生, 而慢性刺激可促进细胞增生, 在溃疡、炎症、结石的基础上常会发生癌变，致癌机理可能与此有关。

（6）创伤 许多癌变如脑瘤、骨肉瘤常述有创伤史。有些学者也证明，小鼠子宫人工创伤后可促进化学致癌物的致癌作用。但对单独局部创伤不能致癌的情况来看，其只能起促癌作用。

（7）其它近年电磁辐射损伤问题颇受重视。有人认为，长期接触电磁辐射如微波、次声等也可促进肿瘤发生率增高。

2、生物因素

（1）病毒 自1908年Ellerman 和Bang证明鸡的白血病由无细胞滤液诱发的事实后，近百年来，病毒致瘤的研究已成为一个十分活跃的领域。目前，已知动物肿瘤病毒有1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒。DNA病毒的致癌机理是病毒进入宿主后，其DNA整合到细胞DNA中去，导致细胞恶性转化。但如何使细胞转化尚未明确，有人认为可能是使细胞遗传性状发生改变，使细胞代谢和调节功能紊乱所致，亦有人认为病毒基因靠近与细胞生长分化有关键作用的基因，启动细胞的恶性转化。近年有人认为病毒DNA的编码产物---转化蛋白可与细胞膜或其核DNA结合，改变细胞调节从而导致转化。而RNA病毒，则通过逆转录合成DNA并将其整合到细胞DNA上去，在通过上述过程使细胞恶性转化。人类肿瘤的病毒的研究也有了很大发展，近年，人们发现了人类T细胞白血病/淋巴瘤的相关病毒-T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV），它属于RNA病毒，是唯一从人体肿瘤中分离RNA病毒。这可能成为人们研究RNA肿瘤病毒的一个突破口。

（2）寄生虫 在我国的日本血吸虫病流行地区有10.8-16.9%的结肠癌患者同时伴有血吸虫病，并在这些结肠癌组织中发现了陈旧血吸虫卵，附近粘膜有时发现有息肉。其机理可能是虫体和虫卵的生物作用，或是其分泌物的化学作用，亦或是两者协同，目前尚待进一步研究。

三、致癌作用的阶段性

给予致癌物至出现肿瘤的过程中有明显的多阶段性。最简单的多阶段致癌过程为两阶段论。这是40年代研究化学物诱发皮肤癌时提出的，认为化学致癌过程可分为启动阶段（initiating stage)和促癌阶段（promoting stage)。其实验证据是用苯并（a)芘、二甲苯并(a)蒽和二苯并(a,h)蒽这三种强致癌物，分别以亚致癌剂量涂抹小鼠皮肤一次，20周后不发生肿瘤或很少发生。但如在相同剂量致癌物使用后再用通常不致癌的巴豆油涂抹同一部位(每周2次，共20周)，则分别有37.5%、58.0％和29.5%发生皮肤癌, 但是单独使用或在给予致癌物之前使用巴豆油都不引起肿瘤形成。因此认为，前面给予的致癌物所引起的作用是启动作用(initiation)，这些物质称为启动剂(initiator)；而巴豆油则具有促癌作用(promotion)，称为促癌剂(tumor promotor)或促进剂。启动剂使用后相隔数月甚至一年多使用促癌剂, 仍能引起肿瘤形成。根据一系列试验结果, 认为启动作用是不可逆的。适时停用促癌剂或使用的间隔时间过长, 都不引起肿瘤形成，因而认为促癌作用是可逆的。巴豆油的有效成份是大戟二萜酸酯(phorbo ester)又称佛波酯。这是一类双环酯，其促癌活性大小不一，活性最高的是12-0-十四烷酰大戟二萜醇-13-乙酯(TPA或称PMA)。

启动剂对细胞的作用是致突变作用，为不可逆过程。促癌剂的作用比较复杂，对促癌剂的认识只要来源于TPA的研究。目前认为，促癌剂作用于细胞膜，与细胞膜的蛋白激酶受体发生可逆的结合，产生多种效应性。其中最重要的效应是抑制细胞间通讯(cellular communication)，解除细胞生长的接触抑制，启动细胞增殖程序, 因而失控。有些致癌物当剂量足够时，既有启动作用又具有促癌作用, 称为完全致癌物(complete carcinogen)。许多肿瘤都有随时间的推移而恶性程度增高的倾向。有些人类肿瘤呈现规律性地由良性组织向非侵犯性的恶性前病变（如宫颈癌）发展,并一直进展至明确的恶性变。因此, 称这种由良性向恶性逐渐转变的过程为进展（progression)过程。

70年代中期, 有人提出了细胞恶变模型，即为已启动的细胞在进展过程中经过多次突变。突变细胞出现多种亚克隆，其中具有更大的自主性和生长优势的亚克隆能够在肿瘤细胞群体中占主要地位，从而进展为恶性肿瘤。

80年代把进展作为肿瘤发展过程的第三个阶段，即肿瘤的发生和发展是经过启动、促癌和进展三个阶段。其中启动和进展都涉及突变。有人用动物实验的启动一促癌一启动模型来模拟这一过程。在这实验模型中, 当动物接触一次剂量启动剂二甲苯并蒽即可诱发少数良性皮肤肿瘤，如随后再接触TPA促癌剂，则良性肿瘤数可增多。如在促癌阶段之后再次接触启动剂，则可出现恶性肿瘤，而且随着接触启动剂时间的延长，作用次数均加，恶性肿瘤数亦将增多，良性肿瘤的恶性转化率增高。在进展阶段起作用的物质称为进展剂（Progressor)，它们常常也是启动剂或完全致癌物。

四、多阶段致癌过程中的遗传学改变 通常把致癌过程中的引发作用看作是一次突变事件，这个结论得到大鼠乳腺癌，小鼠皮肤乳头状瘤及小鼠肝癌中ras原癌基因突变等结果的支持，促进阶段是突变后由单克隆的引发细胞发展为肿瘤细胞的过程，通常有一起始损伤，这个过程涉及选择性的影响引发细胞增殖的某些非遗传学的改变，此阶段是否涉及遗传机制尚不清楚。但有研究结果表明，其中有一类作用依赖于促癌物的存在，在细胞转化中起促进作用的基因，称为促癌作用敏感基因(promotion sensitivity gene)或促癌基因。促癌基因可以将对促癌物(TPA)的敏感性传递给原先不敏感的细胞，结果导致良性肿瘤和癌前细胞灶, 在演进为恶性肿瘤过程中经历一种或多种遗传学改变。因此，良性肿瘤演化为恶性肿瘤的进展阶段，是致癌过程中明显区别于促进作用的另一个阶段。具有转移性是恶性肿瘤区别于良性肿瘤的主要特征,近年来有人认为，肿瘤细胞地转移也涉及一个转移基因(metastatic gene)和转移抑制基因(metastasis suppressor gene)遗传学改变的阶段。

表7-1化学致癌过程中启动、促癌和进展三个阶段的生物学特性

启 动 促 癌 进 展

1.启动了的细胞具有不可逆 1.可逆性增加了启动细胞群 1.不可逆的明显细胞基因

性，有稳定的干细胞倾向 体后代的复制 组改变

2.DNA损伤必需细胞分裂

2.基因表达可逆性改变 2.演变出核型的不稳定性

以“固定”

3.剂量反应关系不呈现可测 3.已进入促进阶段的细胞 3.相对自主的恶性肿瘤细

出的阈值 群体的存在决定于促癌 胞形成 剂的持续摄入

4.存在自发的启动细胞 4.剂量反应关系是否呈现 4.由进展剂或完全致癌物

可测出的阈值和最大效 诱发

果决定于启动剂的剂量

5.启动剂相对效果决定于必 5.促癌剂的相对效果决定 5.促癌阶段中的细胞可自

要时间促进之后的病变量 于恒定接触以引起启动 发进展

细胞群体后代增殖的能力

6.效果易受外源物的影响 6.效果易受食物和激素影响

1、遗传学改变 致癌物引起细胞的遗传学改变包括基因突变、基因扩增、染色体重排和非整倍性。已经观察到点突变和染色体重排在某些肿瘤中使原癌基因(prooncogene)激活和肿瘤抑制基因(tumour suppressor)失活；同样也观察到基因扩增和染色体数目改变对许多不同肿瘤是重要的。一般认为, 化学物通过诱发基因突变或染色体突变(如缺失、插入、易位、扩增和数目改变)，导致某一关键靶基因的可遗传改变对肿瘤的形成是必需的。在环境有害因素作用下，部分原癌基因结构发生改变, 引起异常激活成为癌基因(oncogenes)。已发现的癌基因有100多种。虽然它们的功能各不相同，但大体上可归纳为生长因子、生长因子受体、信号转导物、蛋白激酶和转录激活物等几大家族。肿瘤抑制基因，也称抑癌基因或抗癌基因(anti-oncogen)，是细胞内一类能对抗肿瘤作用的基因。巳发现的有十几种。抑癌甚因能够阻断肿瘤的细胞生长，往往在细胞癌变或恶性变的同时自身失活或丢失，但在化学物诱导的肿瘤中极少能够观察到。主要原因是涉及动物肿瘤发展的抑癌基因尚不清楚，有待进一步研究阐明。一般认为肿瘤的发生是癌基因和抑癌基因改变积累的结果。

致癌物可直接诱发关键靶基因的遗传损伤，如DNA加成物；也可间接诱发遗传损伤，如纺锤体功能的干扰或活性氧自由基的生成，过氧化物酶体的过量增殖等。

2、非遗传学的改变 尽管突变等遗传学改变是致癌作用中的重要机制，但不是唯一机制。有致癌物用常用致突变试验方法不能检出其致突变性，因此推测非遗传学改变在肿瘤生成中也可能起重要作用。

在引发作用中，细胞增殖是DNA加成物转变为永久性突变过程的一个必要步骤。细胞复制会增强突变剂的效率。遗传性毒物处在引起细胞增殖剂量时，致突变和致癌物效力增加。

一般队为细胞增殖可以通过多种机制影响致癌作用。诱发与致癌过程有关的细胞增殖的机制主要有两种，即再生细胞增殖和有丝分裂剂引起细胞增殖。再生细胞增殖是指某些因素导致细胞死亡的事件继之出现地再生增殖。在某些再生增殖情况下，由于癌前损伤的细胞比正常细胞更能耐受毒性效应，癌细胞可优先生长增殖。有丝分裂剂引起的细胞增殖是指某些化学物能直接诱导细胞增殖，并且常有组织特异性。癌前细胞灶优先生长，细胞数和细胞周期的增加，可能增加了发生进一步突变事件的可能性。除细胞增殖外，非遗传学改变还有基因表达的改变如DNA甲基化等。

五、致癌作用的某些生物学特征

1、致癌作用依赖于剂量 大剂量的致癌因素可增加肿瘤发生，缩短潜伏期。肿瘤的产生取决于化学致癌物和环境有害因素的总剂量。动物同时暴露于几种致癌物，对靶器官有协同或相加作用，但也可能起拮抗作用。

2、致癌作用的表达需要时间 无论致癌因素或的剂量和性质如何，在肿瘤形成前，总有一个最低限度的潜伏期。在细胞恶变以前，细胞存在着多阶段的癌前期变化，也需要一定时间才能恶变。

3、致癌作用的癌变细胞传代 多数化学诱变剂能与DNA等大分子共价结合。人和动物的肿瘤常起源于单个细胞(单克隆)。暴露于小剂量化学致癌物的细胞，经过数代相传，仍存在着恶性变的的危险。

4、致癌物可被非致癌因子所修饰 有些物质可通过改变化学致癌物的摄入、分布、代谢或通过靶组织的敏感性，增强致癌作用。促癌物能加速肿瘤前期的进程，诱导恶性表型的表达，并可使致癌物所改变的细胞克隆扩增。同样，抗癌物能在细胞癌变的不同阶段抑制致癌作用。营养因素可改变酶对致癌物的活化或解毒的有效性等。

5、细胞增生是细胞癌变过程的重要阶段 细胞暴露于环境致癌因素，逐渐发生增生性变化，使细胞恶性转化变得持久并可遗传。增生的组织和细胞对致癌物比较敏感，若能抑制癌变过程中的增生性变化，或是诱导细胞凋亡，也能阻止肿瘤形成。

第四节 致癌性的评价方法

化学物质致癌危险的全面评价包括两个方面：一是定性的，即该化学物质能否致癌，二是定量的，即进行剂量反应关系分析，以推算可接受的剂量，确定人体实际可能接触剂量下的危险度。

一、致癌物的检测方法

1、构效关系分析 致癌物的化学结构种类繁多而复杂。构效关系分析多从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中与致癌性关系最密切的结构成份，以及其它结构成份改变时所产生的影响。构效关系分析结果可靠性的关键在于样本含量，不仅要分析的同系物的总数要充分，而且其中各种类型结构变化的数目也要足够。除此，要进行动物试验和流行病学调查才能作出最后结论。

2、短期致癌物筛选试验 通过以致突变试验作为致癌物筛检。致突变试验仅能检测某种因素地致突变性。筛检试验为阳性的受试物，既可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能是具有遗传毒性的非致癌物，也不能完全排除致癌性。

(1)试验组合 按照目前对致癌机理的认识，遗传毒性致癌物可能具有多种致癌机理。因此，要求试验组合中尽可能反映较多的遗传学终点。遗传学终点相同的试验往往不能提供更多的信息，在遗传学终点相同的各种试验中应优先选择体内试验。

(2)筛检试验的可靠性 在致癌物的快速筛检中，各种致突变试验可靠性的验证，常用一定数量的已知致癌物和巳知非致癌物同时进行测定，并以灵敏度和专一性两个指标来衡量其可靠性。灵敏度亦称阳性符合率，即在试验中已知致癌物呈现阳性结果的比例。专一性亦称阴性符合率，是在试验中已知非致癌物呈现阴性结果的比例。对同一遗传学终点的几种体内试验应选择其中灵敏度和特异性好的一种。

(3)预期致癌性概率 在一个试验获得阳性结果其预期致癌性概率不等于灵敏度的数值。因为灵敏度只能引伸为任选一种致癌物, 在该试验中出现阳性的概率。同理，当获得阴性结果的预期非致癌性概率也不等于专一性。在试验中使用同一遗传学终点如已进行两个试验，则以反应阳性的为准。在不同终点的试验中，阳性结果愈多，则致癌性概率应愈高。预期致癌性概率有多种专门的推算方法，本教材不作介绍。

(4)存在问题 目前常用的致突变试验还不能可靠地检测出：①非整倍性或重组所导致的隐性癌基因的纯合子或半合子；②可使癌基因截短的重组；③能活化原癌基因的基因扩增；④线粒体DNA突变。这些单独或组合的改变可能是致癌机理之一，因此改进或建立新的致突变试验，适应对致癌物进行筛检的需要，具有重要实际意义。

3、恶性转化试验 恶性转化试验又称细胞转化试验，与淋巴细胞转化试验有别。细胞转化是指对培养细胞诱发与肿瘤形成有关的表型改变。此种表型改变是因致癌物所致核型改变的结果，其改变包括细胞形态、细胞生长能力、生化表型等变化，以及移植于动物体内形成肿瘤的能力。进行恶性转化试验的目的在于揭示体外培养细胞接触受试物后，细胞生长自控能力的丧失的某些机理。生长自控能力表现为接触抑制，在液体培养基中的细胞贴壁后，正常克隆为单层且排列有序的细胞；而转化克隆为多层且排列紊乱。恶性转化细胞偏大且大小不等、核大而畸形、染色质深染而粗糙、核浆比例倒置、核膜粗厚、核仁增生而肥大。核仁和胞浆均由于RNA增多而偏酸性，故呈嗜碱性染色而偏蓝，核分裂多见。

目前恶性转化试验可按所用的细胞分为三类：

(1)原代或早代细胞 常用叙利亚仓鼠胚胎细胞(SHE细胞)、人类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细胞等。

(2)细胞系 常用 BALB／C-3T3、C3H10T1／2和BHK-21。

(3)病毒感染细胞 常用RLV／RE细胞即劳舍尔氏白血病病毒感染的Fisher大鼠胚胎细胞和SA7/SHE细胞即猿猴腺病毒感染的SHE细胞。

本试验的观察终点是细胞的恶性变，如将此种细胞移植于动物体内可形成肿瘤。因此，其可靠性超过致突变试验，但仍存在假阳性和假阴性问题。

4、哺乳动物长期致癌试验 哺乳动物长期致癌试验亦称哺乳动物终生试验，是目前公认的确证动物致癌物的经典方法，较为可靠。用此法评定化学致癌性有许多优点。因为化学致癌的一个最大特点是潜伏期长，在啮齿动物进行1～2年的试验即相当于人类大半生的时间。而如果采用流行病学调查方法来确证一种新化学物是否为致癌物，一般需要人类接触受试物20年后才能进行。此外，动物试验能严格控制实验条件，而流行病学调查不易排除混杂因素的影响。(1)动物选择 在致癌试验中, 选择动物最重要的是对诱发肿瘤的易感性。除考虑物种、品系、年龄和性别、自发肿瘤率较低外，选择具有特定靶器官的物种尤为重要；小鼠对肝肿瘤的易感性与大鼠相近，但肝癌自发率较高，易患各种肝脏疾病。新生动物比年龄稍大者对致癌和一般毒性敏感，但易患其它感染疾病，死亡率较高。

实际工作中多使用断乳或断乳不久的动物,一般是雌雄各半。除非已证明该受试物结构近似的致癌物有易感性性别差异，才选择易感的性别。

(2)动物数量 致癌作用是严重损害健康的一种效应，因此试验中应尽量设法避免假阴性结果，所以每组动物数应较一般毒性试验为多。如对照组肿瘤自发率越高，而染毒组肿瘤发生率越低，则所需动物数越多。

(3)剂量设计 为观察到剂量反应关系一般使用三个剂量，最少两个剂量。较低剂量为前一级较高剂量的1/3至1/4，最低剂量最好相当于或低于人类实际可能接触的剂量。最高剂量应尽可能加大，但又不致死，这样才不致于漏检致癌物。美国国家癌症研究所推荐的最高剂量应为最大耐受剂量（MTD）。理想的MTD非但不应致死，也应不缩短寿命，与对照组相比，体重下降不大于10%。因此，必须通过预试来设计一个估计的最大耐受量（EMTD）。根据急性试验的LD50或LD01，设计14天亚急性试验，以确定亚急性MTD；之后再设计90天的亚慢性试验，确定亚慢性MTD，然后选择稍低剂量作为终生试验的EMTD。

(4)实验期限与染毒时间 原则上实验期限要求长期或终生。所谓长期，因不同物种寿命长短不一，观察时间要求不同。一般值况下小鼠最少1.5年，大鼠2年；可能时分别延长至2年和2.5年。一般主张染毒直至试验结束。

(5)结果的观察、分析和评定 实验过程中每天密切观察动物1～2次，及时发现濒死动物并进行病理学解剖。发现第一例肿瘤时存活的动物数，作为试验终结时的有效动物数，各种分析指标都以此为基数计算。当然有效动物应符合试验设计要求。体表及体内各组织器官均应肉眼观察，找出可疑肿块，并进行组织病理学检查。主要分析指标如下：

A．肿瘤发生率 肿瘤发生率是最重要的指标，需要计算肿瘤总发生率、恶性肿瘤总发生率、各器官或组织肿瘤发生率和恶性肿瘤发生率，以及各种类型肿瘤发生率。

B．多发性 多发性是指一个动物出现多个肿瘤或一个器官出现多个肿瘤。一般计算每一组的平均肿瘤数。有时还可计算每一组中出现2个、3个或多个肿瘤的动物数或比例。肿瘤的多发性是化学致癌的又一特征。

C．潜伏期 从接触致癌物到用各组出现第一个肿瘤的时间作为该组的潜伏期。这种办法只适用于能在体表观察的肿瘤，如皮肤肿瘤或乳腺肿瘤。对于内脏肿瘤的潜伏期，则需分批剖杀，计算平均潜伏期。

分析以上三种指标时应首先注意有无剂量-反应关系。染毒组应与对照组作显著性检验(单侧)。存在剂量-反应关系并与对照组差异显著时，判定为阳性结果。如染毒组发生的肿瘤类型在对照组未出现，也作为阳性结果，但此时的对照组应当有历史对照资料。

阳性结果的评定应当慎重。在较高剂量才与对照组间出现显著差异，不如在较低剂量下或在人类可能实际接触的剂量出现显著差异的意义重大。

(6)阴性结果的确定 要使长期动物致癌试验的阴性结果得到承认，一般应满足试验设计的最低要求：两个物种、两种性别、至少三个剂量水平且其中一个接近MTD、每组有效动物数至少50只。如将动物数增至每组100只，则假阴性概率可下降，继续增加每组动物数，可进一步降低假阴性概率。因此，即使符合最低要求得到阴性结果时，特别是当存在一定的剂量反应关系时，阴性结果不一定说明该受试物不致癌，仅能表明，该受试物在该特定染毒剂量下不引起肿瘤净增率超过染毒组的肿瘤净增率。

5、哺乳动物短期致癌试验 又称有限动物试验(limited in vivo biossay)，即指在有限的短时间内完成而不是终生，并且观察的靶器官限定为一个而不是全部器官和组织的哺乳动物致癌试验。国内外目前较受重视的哺乳动物短期致癌试验有四种：小鼠肺肿瘤诱发试验、雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验、大鼠肝转变灶(altared focus)试验和小鼠皮肤肿瘤诱发试验。由于肺和肝是最常见的发生肿瘤器官，也是许多致癌物的靶器官。至于小鼠皮肤肿瘤与SD大鼠乳腺癌两种试验，仅适用于部分类型的化学物质。

进行这些试验时，除特定要求外，应遵从长期动物致癌试验的一般要求。上述任一试验的阳性结果，其意义与长期动物致癌试验相当。由于实验期短，又未检查其它器官和系统，特别是皮肤肿瘤和乳腺癌的诱发试验似乎仅适用于较小范围的化学物质类型，所以哺乳动物短期致癌试验阴性结果的意义较差。

6、促癌剂的检测 在哺乳动物长期致癌试验中，有时检出的是促癌剂，但在该试验中不能与其它类型的致癌物相区分。前述哺乳动物短期致癌试验的4种方法中，除大鼠乳腺癌诱发试验外，其余3种都适用于促癌剂的检测。具体方法是选用适当的启动剂，启动后l～2周开始用受试物染毒。对于启动剂，在小鼠皮肤肿瘤后诱发试验中可用多环芳烃类，在小鼠肺肿瘤诱发试验中可用氨基甲酸乙酯；在大鼠肝转变灶诱发试验中可用二甲苯并蒽，启动剂的剂量应较低，单独使用时不应引起或仅引起很少肿瘤形成。

由于不少促癌剂可能存在器官特异性，所以有时难于在三种试验中作出正确的选择。从这个角度看，体外试验也许更好，因为此时受试物直接与细胞接触，而不会表现出亲器官的特性。有两个试验稍加更改即可被应用，即恶性转化试验和哺乳动物细胞正向突变试验。

二、肿瘤流行病学调查

肿瘤只有分析性流行病学调查是确定人类致癌物主要的手段之一。进行分析流行病学调查时，一般是先通过动物肿瘤诱发试验，根据阳性结果检出潜在的人类致癌物，或先进行描述性流行病学调查或临床观察发现怀疑某种人类致癌物后才进行。可按不同情况酌情选用定群调查(或称队列调查)和病例对照调查。在两种调查中都可利用肿瘤患者的资料，对接触与不接触受试物人员的发瘤年龄和死于肿瘤年龄进行分析比较。

肿瘤流行病学调查的结果为阳性时，并且能够重复，即另一同样调查也得出阳性结果并有剂量-反应关系，又可得到动物实验的验证，则其意义较大。该受试物较易被承认为人类致癌物。肿瘤流行病学调查结果如为阴性, 也不能完全确定受试物为非致癌物，仅能认为本观察到致癌作用的接触条件(剂量和时间)的上限。因此，当接触年限较短或剂量较低时，流行病学调查的阴性结果不能否定对同一受试物进行另一凋查的阳性结果。任何肿瘤流行病学调查，必须设计周密严谨，否则无论阳性结果或阴性结果的意义均将大为降低。

三、致癌物的最终确定和评价

1、致癌物的最终确定 对于外源化学物化学结构的分析或致突变性测试，仅能达到确定何种受试物应优先进行动物致癌试验，其结果并不能作为受试物是否具有致癌作用的依据。

由于通过动物致癌试验确定的致癌物，迄今只有极少数量（约34种）经过肿瘤流行病学调查证实并在国际上得到公认为对人类致癌。所以确定致癌物时应分为人类致癌物和动物致癌物。将有充分证据证实对动物致突变的外源化学物称为潜在致癌物（potential carcinogen）。确定人类致癌物主要根据：①流行病学调查结果能够重复；②有剂量反应关系；③有动物致癌试验阳性结果支持。

对于动物致癌物的确定, 各国认识不甚一致，甚至一个国家中的不同机构也有不同的认识。国际抗癌联盟(IARC)对动物致癌物的概念较为严格，要求：①在多种或多品系动物试验中，或在几个不同实验中，特别是不同剂量或不同染毒途径的实验中见到恶性肿瘤发生率增高；或②在肿瘤发生率、出现肿瘤的部位、肿瘤类型或出现肿瘤的年龄提前等各方面极为明显突出，才能确定为动物致癌物。

2、致癌危险的定量评价 目前认为, 一般毒性肯定有阈值, 但致癌物特别是遗传毒性致癌物是否有阈值，至今尚未统一认识。在毒理学实验中，使用较敏感的观察指标或易感动物可降低阈剂量，增加动物数量也降低阈剂量。主张化学致癌有阈值者则指出：①电离辐射穿透机体完全按照物理学法则，而化学致癌物进入机体必需经过吸收、分布、生物转化、排泄等过程的影响，才能达到靶器官击中细胞内的DNA；②对DNA化学损伤的修复机理足以排除一定剂量造成的损伤；③化学致癌是一个多阶段过程，任一阶段受阻都可能中止肿瘤形成过程。化学致癌还需要多次突变，而一个遗传毒性致癌物分子不可能产生多次突变；④致癌物剂量愈低，潜伏期愈长。当剂量降低至一定程度，潜伏期即有可能超过接触群体每一个体的寿命，于是不可能有癌出现。

1977年美国FDA(食品与药品管理局)提出肿瘤诱发率为10-6的剂量为实际安全剂量(virtued safe dos，VSD）。要确定这样一个低诱癌率的剂量需要每组动物数达到3～5 x106只，这绝对难于完成。因此多利用数学模型进行VSD推算。所用数学模型可分为三种类型：①根据剂量反应关系的频数分布建立的模型。如概率单位模型。②模拟致癌机理建立的模型。如单发击中线性模型、多发击中模型、分阶段模型和直线化多阶段模型。③根据发癌潜伏期建立的模型。

实验所得的剂量反应关系数据与VSD相比是高发癌范围的资料，与上述任一模型拟合都会得到很好的拟合优度。但是目前的情况是, 推算VSD时，实际上不依据拟合优度来选数学模型，而是由研究人员任意选择。但不同数学模型推算的VSD可相差甚远，因此，需要研究更合理的教学模型, 真实反应致癌的剂量-效应关系和致癌物是否存在阈值。

第二篇：环境毒理学论文

重金属汞对海洋生物和人类的影响

一、摘要：

各种形态的汞对生物的毒性作用及与环境间的相互影响，介绍了汞元素在生物体中的积累特征。并且通过简要介绍海洋生态系统的现实状况，重金属的污染情况和对海洋生物的影响。从整体上来理解重金属与海洋生物之间的相互作用，还有对人类的影响。

二、关键词：

重金属汞、环境污染、食物链、人类。

三、正文

1.汞的生理作用及其环境影响

汞是一种对人体有害的高毒性重金属元素, 又是一种在工业上有多种用途的重要金属。现在全世界每年生产汞约1万吨,并以每年2%的速度继续递增, 二十世纪九十年代以来, 进入海洋的汞估计总量达20万t[ 1]。因此汞污染已成为一个全球性污染问题,引起了全世界各国的广泛关注。自然界中的汞主要以单质汞(Hg)、无机汞(Hg +、Hg2+ 盐及其配合物)和有机汞(烷基汞、苯基汞)的形态存在, 各种形态的汞在自然界中可以发生多种生物转化和化学转化。不同形态(chemicalspecies)的汞对生物的毒性大小和作用机理差异很大。金属汞有高的扩散性和脂溶性, 由于汞的蒸气压很低, 因此易通过呼吸作用进入生物体,并通过血脑屏障(blood brain barrier)进入脑组织, 在脑组织中被氧化成汞离子。汞离子由于较难通过血液屏障, 被蓄积在脑组织中, 从而引起中枢神经系统的严重损害;而且由于汞与细胞膜结合后会抑制糖穿过细胞膜的主动输送, 使钾对细胞膜的透性增加, 造成对脑细胞的糖分供应不足而导致脑细胞能量缺乏;可溶性的无机汞化合物也有较高毒性, 它们通过消化道进入人体后, 容易在肾脏和肝脏中蓄积;烷基汞很容易溶于有机物中, 特别易溶于细胞膜或脑组织的类脂里, 其碳-汞共价键不易破坏, 对生物体造成极大危害。例如: 烷基汞化合物能通过胎盘屏障(Placenta barrier)进入胎儿组织, 毒害胎儿, 造成胎儿死亡、畸形、个体弱小等。甲基汞可以迅速地经血液到达脑部, 对大脑皮层和小脑造成不可逆损害。

2．海洋中的汞金属

进入海洋环境中的汞,在海洋环境中可进行一系列的生物转化和化学转化。无论对于动物还是浮游生物, 汞的毒性作用较其它重金属都是最大的[2],而一般各种海洋生物对重金属都具有较大的富集能力, 通过食物链作用, 其富集系数可高达几十至几十万倍。例如海水中汞的浓度约0.09 ng/g[3],而海豚体内甲基汞浓度可达1g/g[12]。因此, 人们在食用海产品后, 就可能有较多的汞进人体内并造成危害。1953年和1964年, 日本水俣市和新泻市居民中流行的水俣病就是由于附近工厂排放物中含有高浓度的汞酸,在海洋中被甲基化成甲基汞,甲基汞通过食物链以高浓度聚集在水俣湾的鱼类和贝壳类体内, 致使人食用以后, 产生慢性甲基汞中毒。同样,1967~ 1968年,瑞典人对湖泊死鸟事件进行调查分析后也发现死鸟是觅食湖中含烷基汞的鱼引起的。在汞的各种形态中, 烷基汞对生物及人类危害最大, 也是汞污染中最严重的物质。自然界中本无烷基汞, 烷基汞是由金属汞和各种汞的化合物在自然环境中通过厌氧甲烷细菌转化为甲基汞, 甲基汞通过浮游生物进入食物链并被富集。从分子水平和化学性质上来看汞对生物体的危害:Hg2+ 是一种无机软酸, 与属于软碱的硫化物有高度的亲和性, 因此在缺氧水体中, 汞与硫可以结合成极难溶的HgS。在生物体内, 各种形态的汞转化成二价汞离子(Hg2+),汞离子与体内的巯基(-SH)、二巯基(-S-S-)具有很强的亲和性, Hg-S反应是汞产生中毒作用的基础。由于生物体内一些具有重要生物活性的酶, 其活性中心是巯基, 汞与巯基结合, 可使酶丧失活性。例如, 由于硫辛酸和辅酶A 内的巯基与汞作用, 导致汞干扰大脑丙酮的代谢;甲基汞侵入人体后, 通过肝脏转入血液, 同红血球中血红素分子的巯基结合, 生成稳定的巯基-烷基汞(R-S-S-HgCH3), 再经过血液循环, 侵入大脑和中枢神经系统, 这便是水俣病的成因。谷胱甘肽(GSH)本身在血液红细胞中发生, 有重要的生物功能, 包括维持巯基基团的活性, 保持血红蛋白不被H2O2 氧化等功能。Hg2+ 极易与谷胱甘肽形成简单络合物, 如下图所示,Hg2+ 专属性地与-SH 基团键合, 使其氧化还原功能损失。此外, 汞还可以通过与氨基、羟基、磷酸基牢固结合而与嘌呤、嘧啶碱类、核苷、核苷酸、核酸络合,这些作用无疑会使细胞膜的酶功能与结构改变, 以致细胞膜受损, 导致突变作用, 在低浓度下对一系列酶产生特异性抑制效应[4~5]。

3.海洋中重金属汞的来源

海洋中重金属汞的来源可分为天然来源和人为来源两大类。天然来源如海底火山喷发将地壳深处的重金属汞带上海底，经过海洋水流的作用把重金属汞及其化合物注入海洋；地壳岩石风化后通过陆地径流、大气沉降等方式也将重金属汞注入海洋，构成了海洋重金属汞的环境本底值。环境本底值对于判断海洋环境污染程度和评定海洋环境质量的优劣具有重要的意义。人为来源如矿山与海洋油井的开采、工农业污水、废水的排放（如电镀、冶金、蓄电池、制革、颜料、涂料以及化工厂的排水、重金属农药厂废水的排放和重金属农药的流失等）[6]。近半个世纪以来，由于工农业生产的快速发展，特别是沿海地区的轻工业和重工业的快速发展，导致了世界范围内的海洋环境重金属汞污染日益严重。据估计，全世界每年由于矿物燃烧而进入海洋中的汞有3000多吨。此外，含汞的矿渣和矿浆，也将一部分汞释入海洋。由此，全世界每年因人类活动而进入海洋中的汞达一万吨左右，与目前世界汞的年产量相当。自从1924年开始使用四乙基铅作为汽油抗爆剂以来，大气中铅的浓度急速地增高。通过大气输送的铅是污染海洋的重要途径，经气溶胶带入开阔大洋中的铅、锌、镉、汞和硒较陆地输入总量还50％。

3.1重金属汞的危害

重金属汞污染具有来源广、残毒时间长、蓄积性、难以降解、污染后不易被发现并且难于恢复、易于沿食物链转移富集等特征,能够直接或间接作用于生物体DNA ,会引起海洋生物的遗传物质发生突变,引起生长缓慢,异常发展,降低胚胎、幼体及成体的存活率,通过敏感种的灭绝导致生态退化,对生态系统构成直接和间接的威胁[7、8、9]。从而使生物物种和群落发生改变,影响生物多样性,降低生物资源的利用价值。

3.2重金属汞对鱼类的影响

海洋鱼类是海洋生态系统的高级消费者，也是人类重要的食物来源。进入海洋的重金属汞，一方面通过食物链和直接的接触进入鱼类的机体而产生毒性，影响其生存；另一方面在其体内积累或富集的重金属汞会进一步危害以鱼为食的海鸟、海洋哺乳类和人类。所以，人们对鱼的重金属汞毒理方面进行了大量的研究，特别是20世纪50年代的“水俣事件”以来，对近海海湾和河口的水质和沉积物的重金属污染及水生生物体内的重金属汞含量进行了大量研究。由于重金属汞性质稳定，不易分解，脂溶性强，与蛋白质或酶有较高的亲和力，被摄入动物体内

后即溶于脂肪，很难分解排泄，就会长期残存在生物体内，随着摄入量的增加，这些物质在体内的浓度会逐渐增大，进而通过食物链的转移，是处于高位营养级的生物受到危害。因此，海豚作为海洋生物食物链的高级消费者，它体内的重金属汞的含量是非常高的，而一些日本人为了牟取暴利，把海豚大量屠杀并伪装成鲸鱼肉出售，是具有很高的危险度的。

四、参考文献：

[1] 毛得寿, 周宗灿, 王志远, 阎雷生.环境生化毒理学(第一版).大连: 辽宁大学出版社, 1986.26.[2] 吴瑜端.海洋环境化学(第一版).北京: 科学出版社,1982.99.[3] Gant her H E, Goudie C.Selenium: r elatio n to decreasedtox icity of methylmercury added to diets containing tuna.Science.1972.175: 11221124.[4] Luckey T D, Venugopal B.Metal Toxicity in Animals.Plenum Pr ess.1997.(1): 2.[5] 山根靖弘, 等.环境污染物质与毒性(无机篇, 有机篇).成都: 四川人民出版社, 1981.1985.[6]王静凤.重金属在海产贝类体内的累积及其影响因素的研究[D].青岛: 中国海洋大学.2004.[7] Akhter M S , AlJowder O.Heavy metal concent rations in sediment s f rom the coast of Bahrain[J ].Int JEnviron Health Res , 1997(7):85293.[8] Tuncer G, Karakas T , Balkas T , et al.Land2based sources of pollution along the Black Sea coast of Turkey : Concent rations and annual loads to the Black Sea [J ].Mar Pollut Bull , 1998(36):4092423.[9] 陈静生,邓宝山,陶澍,等.环境地球化学[M].北京: 海洋出版

第三篇：环境毒理学重点

1,生物转运：环境化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，均是反复通过生物膜的过程。2生物转化：环境化学物在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程，成为生物转化。3毒物：一定条件下，较小剂量就能引起生物机体功能性或器质性损伤的化学物质。4毒性：一种物质能引起机体损害的性质和能力。

5中毒：机体受到某种化学物的作用而产生功能性或器质性的病变。

6危险度：在一定暴露条件下化学物导致机体产生某种不良效应的概率。

7危险度可分为：归因危险度、相对危险度、可接受的危险度LD100，绝对致死剂量：能引起所观察个体全部死亡的最低剂量。LD50，半数致死剂量或致死中量，一群个体50%死亡所需的剂量。LC50，半数致死浓度，一群个体50%死亡所需的浓度。一般观察时间14天。

TLm,半数耐受限量或半数存活浓度，一定时间内一群水生生物50%个体能够耐受的某种环境化学物在水中的浓度。

11最小致死剂量，MLD/Ldmin/LD01，指仅引起一群个体中个别个体死亡的最低剂量。12最大耐受剂量，MTD/LD0，一群个体中不引起死亡的某化学物的最高剂量。

13半数效应剂量，ED50，外源化学物引起机体某项生物学效应发生50%改变所需的剂量。14最小有作用剂量，MEL，中毒阈剂量或中毒阈值，外源化学物以一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现损害所需的最低值。

15最大无作用剂量，MNEL，外源化学物在一定时间内按一定的方式或途径与机体接触后，采用目前最为灵敏的方法和观察指标，而未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。16效应，一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的机体的生物学变化。

17反应，机体与一定剂量的外援化学物接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比例。18 局部毒性作用，某些环境化学物可引起机体直接接触部位的损伤。全身毒性作用，环境化学物被吸收后，随血液循环分布到全身而呈现的毒性作用。20 速发和迟发毒性作用，一次接触并短时间引起，成为速发，一次或多次接触，经一段时间呈现，成为迟发。实验动物：经人工培育，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。品系，用计划交配的方法获得的起源于共同祖先的一群动物。无菌动物，体内外均无任何微生物和寄生虫的动物。急性毒性，机体一次接触或24h多次接触某一化学物所引起的毒效应，包括死亡效应。研究目的是：确定化学物的致死剂量，评价化学物对机体记性毒性的大小、毒效应的特征和剂量-反应（效应）关系，并根据LD50值进行急性毒性分级。为亚慢性、慢性毒性研究及其他毒理试验染毒剂量的设计和观察指标的选择提供依据，为毒性作用机理研究提供线索。25 经典的急性毒性试验，设一定数量的剂量组，组间有适当的剂量间距，以得到化学物引起死亡的剂量—反应关系和求得LD50（LC50）亚慢性毒性研究目的：分析化学物长期接触的毒性作用特征及可能的毒作用靶器官，求出亚慢性毒性的阈剂量或NOAEL，在无慢性毒性的资料时，依此进行受试化学物的危险度评价；为慢性毒性研究选择剂量及筛选观察指标提供依据。慢性毒性研究目的：确定受试化学物毒性作用的LOAEL和NOAEL，依此进行受试化学物的危险度评价，并为人制定该化学物的安全限量提供毒理学依据；确定受试物慢性毒性作用的特征及靶器官；慢性毒性损害的可逆性。转换，指嘌呤与嘌呤碱基、嘧啶与嘧啶碱基之间的置换（G:C→A:T，A:T→G:C）29 颠换，嘌呤与嘧啶碱基之间的置换（G:C→T:A，G:C→C:G，A:T→C:G，A:T→T:A）致突变作用机理： DNA损伤、突变（碱基类似物取代、与DNA分子共价结合形成加合物、改变碱基的结构、大分子嵌入DNA链），非整倍体及整倍体的诱发，DNA损伤的修复与突变

Ames试验，以鼠伤沙门氏菌的组氨酸营养缺陷性菌株为指示生物，观察受试物引起其回复突变的作用。

安全性评价，安全性评价通过规定的毒理学试验程序和方法以及对人群效应的观察，评价某种化学物的毒性及其潜在危害，进而提出在通常的暴露条件下该物质对人体健康是否安全及安全接触限量。

安全评价的程序：

第一阶段，（急性毒性试验、眼刺激试验、皮肤刺激试验、皮肤致敏试验）

测定急性毒性参数，了解受试物对皮肤和黏膜的刺激性、致敏性，为毒性分级和标签管理提供依据。

第二阶段，（亚急性毒性试验和致突变试验）

了解受试物的亚急性毒性和遗传毒性，为第三阶段各项试验剂量设计和观察指标的选择提供依据，并对受试物的致癌性进行预测。

第三阶段，（亚慢性毒性试验、致畸试验、繁殖试验和迟发型神经毒性试验）

通过亚慢性毒性试验进一步确定多次重复染毒的毒性作用性质和靶器官，初步确定NOAEL和LOAEL，为第四阶段各项试验的剂量设计和观察指标的选择提供依据，通过致畸试验判断受试物的胚胎毒性及其是否有致畸性。通过繁殖试验，可判断受试物对生殖过程的损害作用。通过迟发型神经毒性试验，可判断受试物是否具有迟发型神经毒性作用。

第四阶段，（慢性毒性试验、致畸试验、代谢动力学试验）

通过慢性毒性试验可确定受试物的NOAEL和LOAEL，为推算受试物的安全接触限制提供依据。通过致畸试验可以确定受试物对实验动物的致癌性。通过代谢动力学试验可以了解受试物的吸收、分布、代谢和排泄特点，了解蓄积毒性作用及其可能的靶器官和毒性作用机理。34 光化学烟雾的形成：

（1）在日光下NO2吸收光能分解为NO和原子态氧（o）,o和o2反应生成o3.（2）烃类化合物与O、OH、O3等反应生成各种自由基

（3）自由基促使NO转化成NO2，NO2继续光解形成O3，自由基与O、NO、NO2 等反应生成醛、酮、醇、酸类化合物，以及过氧酰基硝酸酯类化合物，自由基还可与烃类发生反应生成更多的自由基。如此反复循环，直至一次污染物NO和碳氢化合物耗尽为止。35 生物富集

生物富集包括三个过程：一，简单的生物浓缩，即溶质或者以悬浮微粒而存在的物质被生物选择性的从环境中吸收并浓缩。二，食物网引起的生物放大，即蓄积某种物质的生物作为食饵被摄食而使摄入者体内达到更高的蓄积浓度。三，生理浓缩，被吸收到生物体内的物质，按照生理的要求，或者按照该物质的物理化学性质特征而在生物体的特定部位形成高浓度蓄积的现象。

土壤背景值：不受各种污染源明显影响的土壤化学物检出量

土壤环境容量：一定环境单元，一定时限内遵循环境质量标准，即保证农产品质量和生物学质量，同时也不使环境污染时，土壤能容纳污染物的最大负荷值。

土壤污染自净：土壤本身通过吸附、分解、迁移、转化，而使土壤污染物浓度降低甚至消失的过程。

农药进入土壤的途径：一，直接进入土壤，二，农药落到土壤表面或者水面，从而进入土壤，三，随着大气沉降、灌溉水和动植物残体进入土壤。

农药残留：农药使用后残存于生物体、农副产品和环境中的微量农药原体及其有毒代谢

物、降解产物和杂质的总称

农药进入人体途径;消化管、呼吸道、皮肤

42环境化学致癌物;多环芳烃、芳香族氨基与硝基化合物、亚硝胺类化合物、多氯联苯、生物烷化剂、氯乙烯、黄曲霉毒素、重金属、石棉、植物中致癌物

多环芳烃的活化：多环芳烃在体内首先经混合功能氧化酶催化，形成多环芳烃环氧化物，然后再经环氧水化酶催化形成多环芳烃二氢二醇衍生物，后者可以形成具有亲电子性的碳正离子，可与DNA分子鸟嘌呤的N2结合，使DNA烷基化，使遗传密码发生改变，引起突变，构成癌变的基础。

影响多环芳烃致癌性的因素：激素、维生素、微量元素

剂量-效应关系图线：直线形、抛物线形、S形。

毒性作用类型：局部和全身、速发和迟发、可逆和不可逆、变态反应、特异体质反应 联合作用类型：相加、协同、增强、拮抗、独立

毒性作用机理： 1，干扰正常受体—配体的相互作用，2，细胞膜损伤，3，干扰细胞内钙稳态，4，干扰细胞能量产生，5，自由基与脂质过氧化，6，与生物大分子结合，7，选择性细胞致死，8，非致死性遗传改变。

毒理学试验分为：体内试验和体外试验

常用染毒方法：经口染毒、经呼吸道染毒、经皮肤染毒。

突变的类型：基因突变、染色体突变和基因组突变

环境化学致癌物可分为： 遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物

生殖试验方法：三代两窝生殖试验法、两代一窝生殖试验法

致畸作用机理：基因突变和染色体畸变、生物合成的原料和能量不足、细胞毒性作用、酶的抑制、对细胞膜损伤、非特异性发育毒性作用、母体及胎盘的正常功能受到干扰

大气污染的三种类型：一，以煤为主要能源，形成以烟煤尘和二氧化硫为主的大气污染，煤烟型污染 二，以石油为主要能源的石油型大气污染 三，混型大气污染

大气污染途径：呼吸道、消化管、皮肤

水体污染来源：工业废水、生活污水、农业污水、医院污水、废物的堆放、掩埋和倾倒 水体污染类型：物理、化学、生物

土壤污染物类型：化学型、生物型、放射型，来源：生活污染，工业和交通污染，农业污染 土壤污染途径：气型污染、水型污染、固体废物型污染

第四篇：环境毒理学总结

一章

1、环境毒理学：是研究环境污染物，特别是化学污染物对生物有机体，尤其是对人体的损

害作用及其机理的科学。

2、外源化学物：不是人体的组成成分，也非人体所需的营养物质或维持正常生理功能所必

需的物质，但它们可通过一定的途径与人体接触并从环境中进入人体，从而产生一定的生物

学作用。

二章

1、生物转运：化学物的吸收、分布、排泄等反复通过生物膜的过程。

2、生物转化代谢转化：环境化学物在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程。

3、生物膜主要由液晶态的脂质双分子层（骨架）和蛋白质（完成膜功能）构成，具有流动

性。

生物膜在物质转换、能量转换、物质代谢、细胞识别和信息传递等过程中起重要作用。、4、环境化学物通过生物膜的方式分为：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（易化扩

散、主动转运、吞噬作用、胞饮作用）

5、影响简单扩散的主要因素：⑴生物膜两侧化学物的浓度梯度越大，扩散速度越大。

⑵脂水分配系数：只有脂溶性和水溶性均较高的物质更易以

简单扩散的方式透过生物膜。系数越大，一般越易，但若系数过大，也不易。

⑶化学物解离度和pH：解离度越大，越难。pH降低，弱酸易，弱碱类难，升高则相反。

6、主动转运：低浓度—高浓度，需能量，需载体，载体对转运物质有选择性，载体有一定

容量，若两化学物相似且需要同种载体出现竞争性抑制。如Na Ka Ca As Cr转运。

7、易化扩散帮助扩散载体扩散：高浓度—低浓度，无需能量，需载体。如葡萄糖转运。

8、环境化学物吸收方式：经消化道、呼吸道、皮肤吸收。

经消化道：有机酸在胃内吸收，有机碱在在小肠，但小肠也可吸收相当数量的有机酸化

合物。

呼吸道：经呼吸道吸收的化学物质不经门静脉血液进入肝脏，故未经肝脏的生物转化过

程而直接进入体循环并分布到全身。

血/气分配系数：当肺泡膜两侧该气态物质动态平衡时，吸收量不再增加，此时气态物质

在血液内的浓度（饱和浓度）与在肺泡空气中的浓度比。

系数越大气体越容易吸收进血液。例如吸收程度易—难：乙醇>乙醚>CO2。

皮肤吸收：同时具有一定脂溶性和水溶性（即脂/水分配系数接近1）的化学物质易被表

皮吸收而进入皮肤。

9、化学物在体内组织器官的起始分布取决于流血量，最终分布取决于化学物与组织、器官的亲和力。

10、导致环境化学物在体内分布不均的另一重要因素是在体内特定部位存在的、对外源化学

物运转有阻碍的体内屏障：血脑屏障和胎盘屏障。

10、血脑屏障：血脑屏障对外源化学物质的渗透性较小，对毒物进入中枢神经系统（CNS）

有阻止作用，能使许多在血液中浓度相当高的物质不能进入大脑。新生儿和初生动物血脑屏

障未完全建立，许多环境化学物对其毒性高于成年机体。

11、靶部位靶组织靶器官：有的化学物对其积聚的部位可直接发挥毒性作用，这样的部位

是靶部位。如甲基汞于脑，百草枯于肺。

12、贮存库：有的部位化学物含量虽然高，但未显示中毒效应，这些部位为该化学物的贮存

库，主要有血浆蛋白、肝、肾、脂肪组织、骨骼组织。

13、有毒物质在体内贮存的毒理学意义：⑴是对急性中毒有保护作用，贮存库使毒物在体液

中的浓度迅速降低，减少了到达毒作用部位的毒物量。⑵贮存库可能成为一种在体内提供毒物的来源，具有慢性制毒的潜在危害。

14、排泄途径：经肾随尿排泄和经肝随胆汁排泄（主动转运）。

经肾过程：肾小球被动过滤-肾小管重吸收-肾小管排泄。

15、肠肝循环：指由肝脏排泄的物质，随胆汁进入肠道再吸收而重新经肝脏进入全身循环的过程。

16、生物转化代谢转化：环境化学物在生物体内经过一系列生物化学变化并形成其衍生物的过程，所形成的衍生物又称代谢物。

生物转化作用：一般情况，外源化学物经生物转化过程后极性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。

但生物转化不是生物解毒过程，硫磷、乐果转化毒性增强；磺胺类化合物转化过程中与乙酰基结合水溶性降低；有些不会直接致癌的化学物转化后具有致癌作用。

17、生物转化反应类型：第一阶段反应 氧化、还原、水解

第二阶段反应 结合氧化反应中⑴脂肪族羟化（加O去H）和脱硫反应（S变O，如对硫磷转化为对氧磷），毒性增强。⑵环氧化反应，诱发突变或癌变。

还原反应中五价砷被还原成三价，毒性增强。

18、结合反应：是进入人体内的外源化学物在代谢过程中与某些其他内源化学物或基团发生的生物合成反应，形成产物为结合物。主要发生在肝脏，其次是肾脏，在肺、肠、脾、脑中也可以。

结合反应分类：⑴葡萄糖醛酸结合⑵硫酸结合⑶谷胱甘肽结合⑷乙酰结合⑸氨基酸结合⑹甲基结合谷胱甘肽结合:在谷胱甘肽-S-转移酶（主要存在于肝、肾细胞的微粒体和胞液中）的催化下，环氧化物卤代芳香烃、不饱和脂肪烃类及有毒金属等均能和谷胱甘肽（GSH）结合而解毒。环氧溴化苯与GSH结合，毒性降低易排出体外。因此，GSH与环氧化物的结合反应非常重要。但GSH含量有限，段时间内形成大量环氧化物将导致GSH耗竭，引起严重损害。

甲基结合，甲基化一般是种解毒反应，是体内生物胺失活的主要方式，但除叔胺外，甲基化产物水溶性均比母体化合物低。

19、影响生物转化的因素

⑴物种差异和个体差异

⑵饮食营养状况

⑶年龄、性别、激素、昼夜节律等生理因素：凡经代谢转化后毒性降低或消失的外源化学物，在初生、未成年和老年机体中毒性增强；反之毒性较成年机体弱。

⑷代谢饱和状态：当毒物浓度达到一定值时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽，或参与代谢酶的催化能力不能满足其需要，这样单位时间内的代谢产物不再随浓度升高增大，这种代谢过程达到饱和状态的现象称为代谢饱和。

⑸代谢酶的抑制（特异性抑制和竞争性抑制）和诱导

三章

1、毒物：指在一定条件下，较小剂量就能引起机体功能性或器质性损伤的化学物。毒性：指一种物质能引起机体损害的性质和能力。

中毒：指机体受到某种化学物质的作用而产生功能性或器质性病变。分为急性、亚慢性、慢性中毒。

2剂量：一般概念指给予机体的或机体接触的外来化学物的数量。通常以单位体重的机体接

触的外源化学物数量（mg/kg体重）或机体生存环境中化学物的浓度（mg/m空气，mg/L水）来表示。

3、半数致死量致死中量（LD50）：指引起一群个体50%死亡所需的剂量。

4、半数致死浓度(LC50): 指使一群动物接触化学物一定时间（2-4h后），在一定观察期内（14d

3内）死亡50%死亡所需的浓度，一般以mg/m（空气）和mg/L（水）来表示。

5、半数耐受限量半数存活浓度：指在一定时间内一群水生生物中50%的个体能够耐受的 某种环境污染物在水中的浓度，单位mg/L。

6、最小致死量（MTDLDmin1）：指仅引起一群个体中个别死亡的最低剂量。小于该剂量不能导致机体死亡。

7、最大耐受量LD0半数效应剂量ED50：外源化学物引起机体某项生物效应发生50%改变所需的剂量。

8、最小有作用剂量中毒阈剂量中毒阈值（MEL）：指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，是某项灵敏指标开始出现异常变化或机体开始出现损害所需的最低剂量。有一定的相对性。

9、最大无作用剂量未观察到作用剂量（MNEL）：指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，采用目前最灵敏的方法和观察指标而未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。

10、效应：指一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的机体的生物学变化。

11、反应：指机体与一定剂量的外源化学物接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体数在某一群体中所占的比例。

12、剂量-效应关系曲线：以表示效应强度的计量单位为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图所得曲线。

剂量-反应关系曲线：或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图所得曲线。

13、曲线类型：⑴直线型：剂量增，效应或反应强度增。生物体内较少见，仅见于某些体外实验。⑵抛物线型：剂量增，效应或反应强度也增，但最初增高急速，继缓慢。若将剂量换成对数则成直线，便于在低、高反应强度间进行推算。

⑶S型曲线：最为常见，低剂量范围内，反应或效应强度增加缓慢；剂量较大时，急速增高；剂量继续增加，增高趋势又缓慢。分为对称与非对称两种。非对称的横坐标用对数表示则成对称型。

14、毒性作用类型：⑴局部毒性和全身毒性作用⑵速发和迟发毒性作用⑶可逆和不可逆毒性作用⑷变态反应⑸特异体质反应

15、联合作用类型

⑴相加作用：多种物质作用强度=物质单独作用强度相加总和。eg:刺激性气体作用；具有麻醉作用的化合物；两种有机磷农药对胆碱酯酶的抑制作用。

⑵协同作用：多种物质作用强度>物质单独作用强度相加总和。eg ：马拉硫磷+苯硫磷。⑶增强作用：一种本身无毒但能使与其同时进入机体的另一种物质毒性增强。eg:异丙醇+四氯化碳。

⑷拮抗作用：多种物质作用强度<物质单独作用强度相加总和。eg:硫代硫酸钠+氰化物；巴比妥+静脉注射血管增压剂正肾上腺素；氧气对一氧化碳中毒；活性炭对化学物吸收；利尿剂对化学物排泄；微粒体酶诱导剂和抑制剂通过改变化学物代谢而降低其毒性。

⑸独立作用：两种物质对机体作用互相无干扰。eg：乙醇 氯乙烯作用。

16、毒性作用机理⑴正常干扰受体-配体的相互作用⑵细胞膜损伤

⑶干扰细胞内钙稳态⑷干扰细胞能量的产生

3⑸自由基与脂质过氧化⑹与生物大分子结合⑺选择性细胞致死⑻非致死性遗传改变

17、影响毒性作用因素（小题，见P56～63）

一、化学物的结构和性质

⑴同系物的C原子数：烷烃中，丙烷-庚烷，随C原子数增多麻醉作用增强；庚烷以后，麻醉作用减小。丁醇、戊醇毒性>乙醇、丙醇；甲醇>乙醇。

⑵烃基：非烃基类化合物中引入烃基，毒性增强。

⑶分子饱和度：分子中不饱和键增多，毒性增强。

⑷卤素取代：增加卤素，毒性增强。eg:毒性CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4,麻醉作用CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4。

⑸羟基：芳香族化合物引入羟基，毒性增强；脂肪烃引入羟基，麻醉作用增强。⑹胺基：毒性RNH2>RNHR＇>RNR＇R＇＇,即伯胺>仲胺>叔胺。

⑺有机磷化合物：C原子数增加，毒性增强。

⑻构型：同分异构体毒性对位>邻位>间位；例外：邻硝基苯醛>其对位异构体。

⑼酸基和酯基：引入酸基，毒性减弱；酸基酯化，毒性增强。

⑽脂/水分配系数：直接影响化合物的吸收、分布、转运、代谢和排泄。一般脂溶性高的易于被吸收且不易排泄，在体内停留时间长，毒性较大。一般有毒物在水中，特别是体液中溶解度越大，毒性越强。

⑾电离度：电离度越高，极性越强，脂溶性降低，毒性降低。

⑿分散度：颗粒越小，分散度越大，易入呼吸道，毒性作用越大。

⒀纯度：纯度越大，毒性可能小。eg:除草剂的致畸性由其所含杂质四氯二苯二噁英所致。⒁挥发度和蒸汽压。

二、机体状况

⑴种属和个体差异：因毒物在体内的代谢差异。动物实验时应尽可能选择条件一致的动物减少个体差异影响。

⑵性别与激素：性别对化学物的影响主要表现在成年动物中。雌性大鼠对有机磷化合物（甲基谷硫磷和对硫磷）、有机氯化合物（艾氏剂和七氯）、巴比妥酸盐类敏感；雄性大鼠对铅和乙醇敏感；雄性小鼠对氯仿敏感。

⑶年龄：新生和幼年动物对多数毒物较成年动物敏感1.5～10倍。

⑷营养与健康

⑸生物节律

三、接触条件

⑴接触途径：静脉注射吸收最快，依次为呼吸道，腹腔注射，肌肉注射，经口，经皮。吸入接触与静脉注射吸收速率相近。

⑵溶剂

⑶毒物浓度与容积

⑷交叉接触

四、环境因素

⑴气温：36℃毒性最大，26℃毒性最小。

⑵气湿：湿度增加，化学物接触时间增加，吸收量增加，毒性增大。

⑶气压eg:高原低气压下土的宁的毒性降低，而氨基丙苯毒性增强。

四章

1、一般毒性：急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、蓄积毒性、局部毒性。

2、特殊毒性：指致癌作用、致突变作用、生殖、发育毒性。

3、毒理学研究主要手段是动物实验，实验分为体内试验和体外实验。

4、实验动物：经过人工培养，对其携带微生物实行控制，遗传背景明确，来源清楚，可用于科学研究的动物。

实验动物选择原则：⑴对外源化学物的毒性反应及代谢特点与人类接近。

⑵自然寿命不太长。

⑶易饲养、易实验操作。

⑷经济并易于获得。

5、⑴皮肤局部刺激：家兔或豚鼠⑵致敏研究：豚鼠⑶致畸作用：大鼠、小鼠、家兔 ⑷致癌：大鼠、小鼠 ⑸迟发神经：母鸡

6、按遗传学控制（动物基因纯合度）分类，实验动物分为近交系动物、突变系动物、交杂群动物、封闭群动物。

7、急性毒性的概念：是指机体一次接触或24消失内多次接触某一化合物索引起的毒效包括死亡效应。

8、急性毒性的目的:是确定化学物的致死剂量，评价化学物对机体的急性毒性的大小、毒效应的特征和剂量-反应（效应）关系，并根据LD50进行急性毒性的分级。

9、急性毒性评价方法（设计实验：目的 原理 步骤 结果等，见P70-75）。

亚慢性、慢性毒性及评价方法（设计实验：目的 原理 步骤 结果等，见P77-81）。

10、脏器系数脏体比值：指某个脏器质量与体重的比值，通常以100g或1g体重计。

11、蓄积作用：当污染物进入机体的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时化合物就有可能在机体内毒性增加或贮留的现象。

五章

1、遗传损伤的类型：⑴基因突变（指在基因中DNA序列的改变，可分为碱基置换、移码突变、整码突变、片段突变等）

⑵染色体突变染色体畸变（指染色体结构的改变）

⑶基因组突变（指基因组中染色体数目的改变）

2、致突变作用机理：⑴DNA损伤与突变⑵非整倍体及整倍体的诱发⑶DNA损伤的修复与突变。

3、致突变实验：⑴细菌回复突变实验，Ames实验：以鼠伤寒沙门氏菌的组氨酸营养缺陷型菌株为指示生物，根据选择培养基上的回变菌落数显著地超过了自发回变数，即可判定受试物为鼠伤寒沙门氏菌的致突变物。

⑵微核试验：是染色体的片段或迟滞的染色体在细胞分裂后期，由于不能进入子代细胞的核中而在间期的子代细胞胞浆内形成的游离基团块物质，它与细胞主核着色一致，呈圆形或椭圆形。

4、化学致癌机制学说⑴多阶段学说：化学致癌是一个多阶段的过程，包括引发（涉及原癌基因活化及肿瘤抑制基因的失活）、促长、进展三个阶段。

⑵癌基因学说：与细胞恶性转化有关的基因主要有癌基因（一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因。）和肿瘤抑制基因（也称抑制基因或抗癌基因）。

5、哺乳动物致癌实验结果分析（P117仔细看）。

六章

1、安全性评价：指通过规定的毒理学实验程序和方法以及对人群效应的观察，评价某种化学物的毒性及其潜在危害，进而提出在通常的暴露条件下该物质对人体健康是否安全以及其安全接触限量。

2、安全性评价内容（设计实验：目的 原理 步骤 结果等，见P136-137）

3、环境健康危险度评价基本步骤⑴危害鉴定 ⑵剂量-反应评定 ⑶暴露评价 ⑷危险特征分析。

4、生物富集生物浓缩：生物个体或处于同一营养级的许多生物种群从周围环境吸收并积累某种元素或难分解的化合物，导致生物体内该物质的浓度超过环境中浓度的现象。

PS：两道计算题：50页和72页的寇氏计算法

第五篇：环境毒理学(教学大纲)

环境毒理学（教学大纲）

Environmental Toxicology

课程编码：21422250 学分：2 课程类别： 专业任选课 计划学时：36 其中讲课：36 实验或实践： 上机： 适用专业：环境工程（污染控制方向）

推荐教材：孟紫强主编.《环境毒理学学》（第二版），北京：高等教育出版社, 2010。参考书目：1．惠秀娟编.《环境毒理学》，北京：化学工业出版社, 2003。

2．孔志明主编.《环境毒理学》（第三版），南京：南京大学出版社, 2006。3．李建政主编.《环境毒理学》，北京：化学工业出版社，2006

课程的教学目的与任务

《环境毒理学》是环境科学与环境工程本科生的一门专业任选课。学生学习该课程的目的是了解和掌握环境毒理学的基本理论和方法，能够认识环境问题的实质并懂得寻求解决环境问题的途径。

课程的基本要求

1．通过本门课程的学习，要求学生掌握环境化学污染物的生物吸收、体内分布、代谢转化及排泄知识。

2．掌握环境化学污染物的一般毒性、特殊毒性(致癌变、致畸变及致突变作用)的基本理论及其评价方法。

3．掌握环境化学物的安全性和健康危险度的评价理论和技术。

4．熟悉大气环境毒理学、水环境毒理学及土壤环境毒理学的基本内容和研究进展。5．了解环境主要污染因素的毒性作用。

各章节授课内容、教学方法及学时分配建议（含课内实验）

第一章：绪论 建议学时：1 [教学目的与要求] 了解环境毒理学的研究方法、研究对象、任务及内容。[教学重点与难点] 环境毒理学的定义及主要研究内容。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容]

一、概述

二、环境毒理学的研究对象、任务及内容

三、环境毒理学的研究方法

第二章：环境化学物的生物转运和生物转化 建议学时：3 [教学目的与要求] 掌握环境化学物通过生物膜的方式。掌握生物转化的反应类型。了解影响生物转

化的因素。理解毒物动力学。

[教学重点与难点] 环境化学物通过生物膜的方式；生物转化的反应类型；毒物动力学。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 生物转运 第二节 毒物动力学 第三节 生物转化

第三章：环境化学物的毒性作用及其影响因素 建议学时：2 [教学目的与要求] 掌握毒性作用的基本概念和影响毒性作用的因素。理解环境化学物的联合毒性作用和毒性作用的机制。

[教学重点与难点] 毒性作用的基本概念；影响毒性作用的因素；环境化学物的联合毒性作用；毒性作用的机制。

[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 毒性作用

第二节 影响毒性作用的因素

第四章：环境化学物的一般毒性及其评价 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解急性、亚慢性、慢性毒性的概念、评价方法。了解皮肤局部作用的评价方法。[教学重点与难点] 急性、亚慢性、慢性毒性的概念和评价方法。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 化学物毒性评价的实验基础 第二节 急性毒性及其评价方法 第三节 亚慢性、慢性毒性及其评价方法 第四节 皮肤局部毒性作用及其评价方法

第五章：环境化学物的特殊毒性及其评价 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解环境化学物致突变作用的评价。了解环境化学物致癌作用的评价。了解环境化学物生殖发育毒性的评价。

[教学重点与难点] 环境化学物致突变、致癌和生殖发育毒性的内容及其评价。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 环境化学物的致突变性及其评价 第二节 环境化学物的致癌作用及其评价 第三节 环境化学物的生殖发育毒性及其评价

第六章：环境化学物的安全性和健康危险度评价 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解安全性评价的内容。了解环境健康危险度评价的基本步骤。[教学重点与难点] 安全性评价的内容；环境健康危险度评价的基本步骤。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。

[授 课 内 容] 第一节 环境化学物的安全性评价 第二节 环境健康危险度评价

第七章：大气环境毒理学 建议学时：1.5 [教学目的与要求] 掌握大气污染对健康的影响。掌握有害气体的毒性作用及其机制。了解大气颗粒物的作用及其机理。

[教学重点与难点] 大气污染对健康的影响；有害气体的毒性作用及其机理；大气颗粒物的作用及机理。

[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 概述

第二节 大气污染物致病、致癌、致突变作用 第三节 有毒气体的毒性作用及其机理 第四节 大气颗粒物的作用及其机理

第八章：水环境毒理学 建议学时：1.5 [教学目的与要求] 了解水体污染的来源，水体污染物的类型和水体富营养化。掌握解污染物在水体中的迁移转化与生物富集。掌握水环境污染对人体和动物的危害。了解水中有害物质的毒性作用及其机理。

[教学重点与难点] 污染物在水体中的迁移转化与生物富集；水环境污染对人体和动物的危害。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 概述

第二节 污染物在水体中的迁移转化与生物富集 第三节 水环境污染对人体和动植物的危害 第四节 水中有毒物质的毒性作用及其机理

第九章：土壤环境毒理学 建议学时：1 [教学目的与要求] 了解土壤环境的一般性状。掌握土壤的污染和自净。掌握污染物在土壤中的环境行为。了解土壤污染的生物学效应。

[教学重点与难点] 土壤的污染和自净；污染物在土壤中的环境行为。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 土壤环境的一般性状 第二节 土壤的污染和自净 第三节 污染物在土壤中的环境行为 第四节 土壤污染的生物学效应

第十章：重金属的毒性 建议学时：2 [教学目的与要求] 掌握各种金属的代谢和各种金属对健康的危害。熟悉各种金属的毒理作用。[教学重点与难点] 各种金属的代谢和对健康的危害；各种金属的毒理作用。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。

[授 课 内 容] 第一节 汞 第二节 铅 第三节 镉 第四节 铬 第五节 砷

第十一章：农药与肥料的毒性

建议学时：2 [教学目的与要求] 了解农药污染与残留。掌握农药的毒性作用。熟悉几种重要农药的毒理效应。了解肥料的毒性。

[教学重点与难点] 农药的毒性作用；几种重要农药的毒理效应。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 概述

第二节 农药污染与残留 第三节 农药的毒性作用 第四节 几种重要农药的毒理效应 第五节 肥料的毒性

第十二章：环境化学物致癌性 建议学时：2 [教学目的与要求] 掌握多环芳烃的致癌作用及其机理及影响多环芳烃致癌性的因素。了解其他环境化学和生物致癌物。

[教学重点与难点] 掌握多环芳烃的致癌作用及其机理；影响多环芳烃致癌性的因素。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 多环芳烃

第二节 其他环境有机化学致癌物 第三节 环境无机化学致癌物 第四节 环境生物致癌物

第十三章：环境内分泌干扰物 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解环境内分泌干扰物的种类和污染水平。掌握环境内分泌干扰物的毒性作用。[教学重点与难点] 环境内分泌干扰物的毒性作用。

[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 概述

第二节 环境内分泌干扰物的种类和污染水平第三节 环境内分泌干扰物的毒性作用 第四节 二噁英健康危险度评价的现状 第五节 环境内分泌干扰物的筛查

第十四章：石油的毒性 建议学时：2

[教学目的与要求] 掌握石油污染对环境的危害。原油、石油馏分和燃烧物的毒性。了解炼油环境污染对人群健康的影响。

[教学重点与难点] 石油污染对环境的危害；原油及其含硫化合物的毒性。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 石油污染对环境的危害 第二节 原油及其含硫化合物的毒性 第三节 石油馏分及毒性 第四节 石油燃烧产物的毒性

第五节 炼油环境污染对人群健康的影响

第十五章：有机溶剂的毒性 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解链烷烃、芳香族碳氢化合物、酮和醇的毒性。[教学重点与难点] 链烷烃、芳香族碳氢化合物的毒性。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 链烷烃的毒性

第二节 芳香族碳氢化合物的毒性 第三节 酮的毒性 第四节 醇的毒性

第十六章：环境电离辐射 建议学时：2 [教学目的与要求] 掌握电离辐射的基本概念。了解电离辐射的生物学效应和环境电离辐射及其对健康的影响。

[教学重点与难点] 电离辐射的概念和种类；电离辐射强度的表征；电离辐射的作用机制；电离辐射产生生物效应的分子机制。

[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 电离辐射基本概念 第二节 电离辐射生物学效应

第三节 环境电离辐射及其对健康的影响

第十七章：环境电磁辐射 建议学时：2 [教学目的与要求] 掌握环境电磁辐射的概念和电磁辐射对机体的影响。了解环境电磁辐射源和污染状况，环境电磁辐射的防护和管理。

[教学重点与难点] 电磁辐射的概念；电磁辐射对机体的影响。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 环境电磁辐射的概念 第二节 环境电磁辐射源和污染状况 第三节 电磁辐射对机体的影响

第四节 环境电磁辐射的防护和管理

第十八章：环境光污染和噪声污染 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解环境光污染和噪声污染及其危害。

[教学重点与难点] 光污染的类型；光污染的生物学效应；噪声的危害。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 环境光污染 第二节 环境噪声污染

第十九章：环境生物污染 建议学时：2 [教学目的与要求] 了解大气、水和土壤环境生物污染物及其危害。

[教学重点与难点] 环境生物污染的特点；大气、水和土壤环境中的主要生物污染物及危害。[授 课 方 法] 以课堂讲授为主，课堂讨论和课下自学为辅。[授 课 内 容] 第一节 概述

第二节 大气环境生物污染 第三节 水环境生物污染 第四节 土壤环境生物污染

撰稿人：刘素 审核人：王立国