除菌过滤验证的实施指导

第一篇：除菌过滤验证的实施指导

除菌过滤验证的实施指导(一)

【实施指导】

本部分实施指导，均为针对液体过滤器的。下文的实例分析部分会介绍一个气体除菌过滤器参照执行的例子。

细菌截留验证研究

细菌截留验证研究的目的是获得文件证据，证明在模拟工艺条件下，过滤过程可以持续去除悬浮于产品或替代流体中的高水平的标准细菌或相关微生物污染分离物。

研究的目的决定是使用膜片还是全尺寸工艺过滤器。如果研究的目的是验证特定膜材的细菌截留效能，那么使用小的测试膜片通常被认为是可以满足条件的。被用来确定工艺过滤器物理完整性的检测方法应当与细菌截留测试结果关联。

工艺时间和压差会影响细菌截留实验的结果。在完整的工艺时间进行细菌挑战实验可以对那些与时间有关的因素进行评估，这些因素包括过滤器兼容性，完整性的维持和发生时间依赖的穿透等。

细菌挑战实验验证过程中的压差应达到或超过工艺过程的最大压差和/或最大的工艺流速（在过滤器制造商的设计规范内）。在验证过程中同时模拟压差和流速可能是不可能的。在设计模型挑战条件时过滤器的使用者应该确认哪个参数与特定工艺的相关性更高，并形成基本解释以支持相关决定。

对膜过滤器进行产品细菌截留验证时需要考虑以下事项：

 应对过滤工艺进行一次彻底评估，包括溶剂性质（例如水基的、酸、碱、有机的）、过滤时间、工艺压差、工艺流速、工艺温度和过滤器设计规范。

产品细菌截留验证研究应包括多个过滤膜批次（通常三个批次）。有些情况下，产品性质被认为对过滤膜有攻击性，过滤器的确切数目和实验设计视工艺而定。

在用于细菌截留验证研究的三个批次中至少应有一个批次是进行预研究时或使用前物理完整性测试时的数值通过但是接近（例如，10％之内）过滤器生产商提供的合格规范限值的。

细菌截留验证研究中使用的过滤膜的物理完整性检测数值应包括在实验报告中。物理完整性检测应使用已有规范值的水、产品或其它润湿流体来进行测试，并在进行微生物挑战前完成。如果细菌挑战实验后测试用微生物在任何过滤器的下游被回收到，那么就需要对此进行调查。如果调查确认测试用微生物穿透完整性检测达标的过滤器，那么就应重新考虑此种过滤器在这些工作条件下的适用性。

具有相同组分而只有浓度不同的同一族产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证，替代性地接受中间的浓度。如果某一产品被确定为最差情况的代表，对此的解释和数据需要和模型一起提供。

过滤器的重复使用对于制药过程来说通常是不实际的或者不被推荐的。然而，如果除菌级过滤器被重复使用了，需要说明理由，重复使用的参数也需要经过验证。     

第二篇：控制菌检查方法验证操作规程

GMP管理文件

题

目

控制菌检查方法验证操作规程

编码：

页序/

总页

1/1

制

定

审

核

批

准

制订日期

审核日期

批准日期

颁发部门

质量部

生效日期

分发部门

化验室

一、目的：为使控制菌检查的操作规范化、制度化，故建立此规程

二、适用范围：控制菌检查必须按本规程执行。

三、责任者：微生物限度检查化验员，质量检测中心主任。

四、正文：

1、控制菌检查方法适应性试验1、1

供试液的制备

取样品10g，用胰酪大豆胨液体培养基（TSB），作为稀释液制成1：10供试液，混匀，在20～25℃培养,培养时间应使供试品中的细菌充分恢复但不增殖（约2小时）。

1.2

试验菌

大肠埃希菌和铜绿假单胞菌

1.3适用性试验

取相当于1mL供试品的上述预培养物及不大于100cfu的大肠埃希菌和铜绿假单胞菌分别接种至适宜体积肠道菌增菌液体培养基中，30～35℃培养24小时后，划线接种于紫红胆盐葡萄糖琼脂培养基平板上，30～35℃培养18小时。应能分别检出所加大肠埃希菌和铜绿假单胞菌相应的反应特征.1.4结果判断

上述试验若检出试验菌，按此供试液制备法和控制菌检查方法进行供试品检查；若未检出试验菌，应消除供试品的抑菌活性，并重新进行

山GMP管理文件

题

目

控制菌检查方法验证操作规程

编码：

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方法适用性试验。

1.5耐胆盐革兰氏阴性菌的检查

供试液的制备和预培养：取样品10g，用胰酪大豆胨肉汤琼培养基（TSB），作为稀释液制成1：10供试液，混匀，在20～25℃培养,培养时间应使供试品中的细菌充分恢复但不增殖（约2小时）

1.5.1定性试验：

除另有规定外，取相当于1g或ml供试品的预培养物接种至适应体积（经方法适用性试验确定）肠道增菌液培养基中，30～35℃培养24～48小时后，划线接种于紫红胆盐葡萄糖琼脂培养基的平板上，30～35℃

培养18～24小时。

判断结果：如果平板上无菌生长，判供试品未检出耐胆盐革兰氏阴性菌。

1.5.2定量检查：

选择和分离培养：取相当于0.1g、0.01g和0.001g（或0.1ml、0.01、0.001ml）供试品的预培养物或其稀释剂分别接种至适应体积（经方法适用性试验确定）肠道增菌液体培养基中，30～35℃培养24～48小时后，上述每一培养物分别划线接种于紫红胆盐葡萄糖琼脂培养基的平板上，30～35℃

培养18～24小时。

判断结果：若紫红胆盐葡萄糖琼脂培养基平板上有菌落生长，则对应培养管为阳性，否则为阴性。

第三篇：中药质量标准分析方法验证指导原则

中药质量标准分析方法验证指导原则

中药质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法是否适合于相应检测要求。在建立中药质量标准时，分析方法需经验证；在处方、工艺等变更或改变原分析方法时，也需要对分析方法进行验证。方法验证过程和结果均应记载在药品质量标准起草说明或修订说明中。

需验证的分析项目有：鉴别试验、限量检查和含量测定，以及其他需控制成分（如残留物、添加剂等）的测定。中药制剂溶出度、释放度等检查中，其溶出量等检测方法也应坐必要验证。

验证内容有：精确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。应视具体方法拟定验证的内容。附表中列出的分析项目和相应的验证内容可供参考。

第四篇：中药质量标准分析方法验证指导原则

中药质量标准分析方法验证指导原则

中药质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法是否适合于相应检测要求。在建立中药质量标准时，分析方法需经验证；在处方、工艺等变更或改变原分析方法时，也需对分析方法进行验证。方法验证过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中。

需验证的分析项目有：鉴别试验、限量检查和含量测定，以及其他需控制成分（如残留物、添加剂等）的测定。中药制剂溶出度、释放度等检查中，其溶出量等检测方法也应作必要验证。

验证内容有：准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。应视具体方法拟订验证的内容。附表中列出的分析项目和相应的验证内容可供参考。

方法验证内容如下。

一、准确度

准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率(%)表示。准确度应在规定的范围内测试。用于定量测定的分析方法均需做准确度验证

1.测定方法的准确度

可用已知纯度的对照品做加样回收测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。

在加样回收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。

回收率%＝（C－A）/ B ×100%

A：供试品所含被测成分量B：加入对照品量C：实测值

2.数据要求

在规定范围内，用6～9个测定结果进行评价，设3个不同浓度，每个浓度分别制备2～3份供试品溶液进行测定，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在1:1左右。应报告供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率（%）计算值，以及回收率（%）的相对标准偏差（RSD%）或可信限。

二、精密度

精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。

精密度包含重复性、中间精密度和重现性。

在相同操作条件下，由同一个分析人员在较短的间隔时间内测定所得结果的精密度称为重复性。在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度。在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。

用于定量测定的分析方法均应考察方法的精密度。

1.重复性

实验要求在规定范围内，取同一浓度的样品，用6个测定结果进行评价；或制备3个不同浓度的样品，每个浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价。

2.中间精密度

为考察随机变动因素对精密度的影响，应进行中间精密度试验。变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备等。

3.重现性

当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。例如建立药典分析方法时通过不同实验室的复核检验得出重现性结果。复核检验的目的、过程、重现性结果均应记载在起草说明中。应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果

4.数据要求

均应报告标准偏差、相对标准偏差或可信限。

三、专属性

专属性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正确测定出被测成分的特性。鉴别、限量检查、含量测定等方法，均应考察其专属性。

1.鉴别

应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，均不得干扰测定,显微鉴别、色谱光谱鉴别等应附相应的代表性图象或图谱。

2.含量测定和限量检查

色谱法和其他分析方法，应附代表性图谱，以不含被测成分的供试品（除去含待测成分药材或不含待测成分的模拟复方）试验说明方法的专属性。并标明相关成分在图中的位置，色谱

法中的分离度应符合要求。必要时可采用二极管阵列检测或质谱检测进行验证。

四、检测限

检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量。确定检测限常用的方法如下。1.直观法

可用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。

用一系列已知浓度的供试品进行分析，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。2.信噪比法

仅适用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度供试品测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3∶1或2∶1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。3.数据要求

应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。

五、定量限

定量限系指供试品中被测成分能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。用于定量测定的分析方法均应确定定量限。

常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10∶1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。

六、线性

线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。

应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品的方法进行测定，至少制备5个浓度的样品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。

数据要求：应列出回归方程、相关系数和线性图。

七、范围

范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。中药由于含量差异大，对于有毒的、特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间。溶出度或释放度中的溶出量测定，范围应为限度的±20%。

八、耐用性

耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为把方法用于常规检验提供依据。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH值，不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱，柱温，流速等。气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相，不同类型的担体、柱温，进样口和检测器温度等。薄层色谱的变动因素有：不同厂牌的薄层板，点样方式及薄层展开时温度及相对湿度的变化等。

经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效。

附表

①已有重现性验证，不需验证中间精密度。②重现性只有在该分析方法将被法定标准采用时做。③如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。

上表中列举了在不同类型的分析方法验证中被认为是最重要的项目，“-”表示通常不需要验证的项目，“+”表示通常需要验证的项目，如遇特殊情况，仍应根据具体分析对象和情况而定。

第五篇：高压水除鳞喷嘴项目实施情况报告

高压水除鳞喷嘴项目实施进展情况报告

中国的粗钢产量约占全球总产量50%，由于高压水除鳞装置效果明显，设备相对简单，投资少，几乎所有的钢铁产品热轧生产中都采用了高压水除鳞装置来去除氧化铁皮，以提高热轧产品的表面质量，所以**是高压水除鳞装置的的核心部件，也是易耗、易损件，市场需求量极大。我公司研制的高压水除鳞喷嘴项目实施进展情况如下：

一、成立项目实施领导小组

组长：***（董事长）

副组长：***（总经理）

***（副总经理）

成员：***（总工程师）

***（技术部负责人）

***（财务部部长）

技术部全体员工

二、项目实施的工作安排

1、项目准备阶段（2008年1月1日至2009年12月31日）

（1）完善优化产品图纸设计；

（2）编制工艺文件（试行）；

（3）完成中试生产线建设设计；

（4）选择原辅材料供应厂家；

2、项目建设阶段（2010年1月1日-2011年5月15日）

（1）完成中试生产线建设；

（2）完成中试生产设备和检测设备的购置、安装和调试；

（3）完善生产工艺流程；

（4）对操作工进行岗位培训；

（5）建立营销网络，开拓国内市场；

三、资金使用情况

我公司自筹***余万元，2010年省财政厅拨款**万元，主要用于2008-201014项研究项目，共计投入项目研究经费***元，占近三年销售收入***元的6.68%（详见附表）。其中：

1、2008研究项目五项，分别为**（项目编号RD01）、一种便于拆装的**（项目编号RD02）、高压喷嘴打击力的计算及探讨（项目编号RD03）、除鳞升降装置（项目编号RD04）、易拆装气水雾化喷嘴（项目编号RD05），共投入项目研究经费***元，占2008销售收入***元的6.68%。

2、2009研究项目五项，分别为一种气雾喷嘴（项目编号RD06）、一种轧辊分段冷却装置（项目编号RD07）、一种旋转接头（项目编号RD08）、一种气水雾化喷嘴（项目编号RD09）、喷嘴性能测试（项目编号RD10），共投入项目研究经费***元，占2009销售收入***元的6.64%。

3、2010研究项目四项，分别为高压集水管（项目编号RD11）、超快冷却降温装置技术（项目编号RD12）、设计制作结冰风洞的引导风洞喷雾系统（项目编号RD13）、高压水除鳞喷嘴（项目编号RD14），共投入项目研究经费***元，占2010销售收入***元的6.72%。

四、工作完成情况

（1）建立了研发投入核算体系

为了加强科学技术研究开发经费的管理，加速公司科学技术推广应用，促进公司经济效益的提高，公司制定了技术研究开发投入核算体系，保证研究开发经费专项用于科学技术研究、开发、新技术推广应用，在研发投入之前，对各研究开发设备的生产效率、能量消耗以及原材料用量进行核算、对比，以此对工艺参数进行优化，使各原材料达到最大化使用，设备最大化利用，以此提高生产效率，降低产品成本。

（2）开展产学研科技合作

公司加强企业与高等院校、科研机构的合作，充分利用高等院校、科研机构的科研实力，共同开发高新技术产品，增强企业技术创新能力。公司长期以来与来自各高校的学会专家保持合作关系，如：与北京科技大学在学生实习以及技术知识资源等方面签订了长期的《校企合作协议书》，成立了合作领导小组。

（3）设有研发机构并具备相应的设施设备

公司于成立初期就成立了专门的技术部、建立了喷嘴检测中心。建有研究开发的专用场所，拥有能满足研发工作需要的科研、试验及现场生产性检测设备，主要包括万能工具铣床、数控车床、独立工控机、自动检测线等多台套先进设备。技术部由总经理直接领导，拥有直接从事研究开发的科技人员10人，配备了冶炼、铸钢、分析、自动控制等专业的工程技术人员，这些人员具备较高的技术水平，同时又有多年的实践经验，是企业从事科技开发的中坚力量。

（4）制定了研发人员的绩效考核奖励制度

公司为鼓励创新、激发热情，提升公司整体创新能力，根据公司发展规划，结合公司研发工作实际情况，特针对研发人员制定了《技术创新实施及奖励办法》。

五、今后工作安排和建议

公司将继续加大研发力量，在稳定生产，扩大发展上继续努力。

二0一一年八月