对眼用制剂灭菌工艺的思考

第一篇：对眼用制剂灭菌工艺的思考

发布日期

栏目

标题

作者

部门

正文内容

20070403

化药药物评价>>化药质量控制

对眼用制剂灭菌工艺的思考

宁黎丽

审评三部 宁黎丽

摘要：眼用制剂作为直接用于眼部、发挥治疗作用的制剂，其质量、安全性方面的要求不同于其他外用制剂，2005版中国药典二部附录中规定各类眼用制剂均应为无菌制剂。本文对眼用制剂重要制备工艺——灭菌工艺的必要性、重要性进行了介绍，并对目前申报资料中存在的一些问题进行了探讨。关键词：眼用制剂、无菌制剂、灭菌工艺

眼睛作为人体重要的感觉器官，对人们的生活、学习、工作担负着重要的作用；眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的制剂，其质量、安全性方面的要求不同于其他外用制剂；2005版中国药典二部附录中明确规定各类眼用制剂均应为无菌制剂。因此眼用制剂的灭菌工艺是关系到药品质量、保证患者用药安全的重要工艺步骤之一。本文对加强眼用制剂灭菌工艺的必要性

和重要性、眼用制剂申报资料中灭菌工艺存在的一些问题进行了分析和探讨。建议注册申请人在眼用制剂药学研究过程中加强灭菌工艺的研究，共同提高眼用制剂的质量和安全性。

一、加强眼用制剂灭菌工艺研究的必要性和重要性

眼用制剂由于其特殊的给药部位，目前对其质量、安全性要求不同于一般的外用制剂，已逐渐向注射剂的质量、安全性要求方向发展，其中无菌安全是眼用制剂重要的质量、安全性要求之一。2005版中国药典二部附录通则中将眼用制剂分为三大类，即液体制剂（滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶剂）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等；并在对各类眼用制剂定义时明确指出：各类眼用制剂均应为无菌制剂。无疑这一规定明确了眼用制剂是按照无菌工艺生产的，且终产品应为无菌产品，因此加强眼用制剂的无菌要求和灭菌工艺是必要的，同时也是可行的。

2006年5月美国食品药物管理局发表声明：生产隐形眼镜的博士伦公司已决定，在全球市场上永久停止销售可能引发镰刀菌角膜感染的润明水凝护理液。此后，相继在国内隐形眼睛护理液的市场抽检中，多家品牌的护理液产品被监管部门检查出霉菌超标。2006年底，全球著名隐形眼镜护理产品公司眼力健也卷入新一轮“细菌**”；美国食品药品管理局(FDA)与美国眼力健公司(AMO)联合发出声明，宣布全球范围内召回眼力健公司的全能水润隐形眼镜多功能护理液，其中中国涉及11款。FDA表示，此次召回事件的原因是在日本销售的隐形眼镜护理液中发现了细菌；美国眼力健公司最终追查到问题出于中国生产基地四条流水线中的两条。

以上这些眼用护理液发生的一系列染菌事件，也给我们敲响了警钟；保证眼用制剂达到无菌要求，确保患者用药安全，是注册申请人和药品审评部门都必须高度关注的问题。尽管目前眼用制剂都采用无菌（或微生物限度）检查，来做为灭菌制剂质量控制的一个重要指标；但无菌（或微生物限度）检查是抽样检查，而微生物污染属非均匀污染，由于抽样的概率问题，无菌检查结果不能完全反映出样品的被污染情况。因此，保证无菌制剂的无菌不能完全依靠终产品的无菌（或微生物限度）检查结果，而是取决于生产过程中采用合理的灭菌工艺和良好的无菌保证体系。

二、眼用制剂申报资料中灭菌工艺存在的一些问题及建议

目前，眼用制剂申报资料中制备工艺叙述通常过于简单；从提供的资料中有的不能明确采用何种方法进行灭菌；有的无法判断灭菌方法是否合理。例如，部分资料中过滤灭菌方法中未明滤膜的规格，有的热压灭菌方法中未说明灭菌的温度和灭菌时间等。部分眼用制剂的灭菌方法不合理，不能保证制剂无菌性。

下面以眼用制剂中常见的滴眼剂为例，对灭菌工艺过程中存在的问题进行分析。

1、——配制的药液采用0.45um的微孔滤膜（或G3垂融玻璃漏斗）过滤，无菌灌装至滴眼剂瓶中，包装得成品。

——配制的药液采用流通蒸气灭菌30分钟，无菌灌装至滴眼剂瓶中…..灭菌工艺中采用0.45um滤膜（或G3垂融玻璃漏斗）过滤只能保证澄明度合格，不能保证无菌，即便采用无菌灌装，是否达到无菌保证水平（SAL, sterility assurance level）尚不能保证，应采用“百级环境中用0.22um的微孔滤膜过滤药液，检测合格后，在百级环境中灌装，包装得成品”。

灭菌工艺采用流通蒸气灭菌30分钟不能保证样品无菌；应按照药典灭菌方法中湿热灭菌法所要求的条件，保证无菌保证水平不得高于10－6。

2、——配制的药液采用0.22um滤膜过滤，局部万级区灌装至滴眼剂瓶中，包装得成品。

采用0.22um滤膜过滤可以保证滤液无菌，但灌装区域也应符合无菌灌装的GMP要求，应在局部百级条件下进行灌装。有的申报资料中未给出明确的灌装区条件，无法判断灭菌工艺的条件是否合理

3、用G3垂融玻璃漏斗过滤，检查澄明度，灌封于塑料滴眼剂瓶中；流通蒸气灭菌30分钟。

无菌工艺中采用G3垂融玻璃漏斗过滤和流通蒸气灭菌30分钟均不能保证样品无菌；同时，滴眼液的包装采用塑料滴眼液瓶，灌封后再采用流通蒸气灭菌30分钟，是否会对包材和药品质量产生影响？需进行相关研究。

4、有的申报资料中指出：由于眼用制剂通常采用塑料制品作为包装材料，为避免流通蒸汽灭菌引起眼用制剂包材变形，故确定采用微波灭菌的方法。从目前的文献资料和研究看，尚无明确试验资料证明微波灭菌方法的有效性。需要研发者进一步提供相关试验证明方法的有效性，证明是否可以达到无菌保证水平不得高于10－6的要求。

三、小结 药品的生产、检验、质量要求以及我们的技术审评都是为了更好的服务于患者，以临床用药安全、有效为最终目的。眼睛作为人体的重要器官，无论是哪一种眼用制剂，灭菌工艺的合理性都是确保产品质量的重要部分；都应该是研发过程中给予重视的问题。眼用制剂的包装材料目前均采用塑料制品（低密度、高密度、聚酯类），在高温下容易变型。由于包装材料的特殊性，因此眼用制剂的灭菌工艺不能采用终端灭菌工艺，需采用无菌制造工艺。例如：滴眼液较常用的工艺“百级环境中用0.22um的微孔滤膜过滤药液，检测合格后在百级环境中灌装，包装得成品”；或是“采用湿热灭菌法灭菌后，在百级环境中灌装，包装得成品”。其他眼用制剂，如眼膏剂、凝胶剂等半固体也需采用无菌制造工艺，在制备工艺及其筛选过程中要详细说明灭菌工艺的条件、是否采用无菌工艺等；根据化合物的理化性质和剂型、处方的特点，采用适宜的灭菌方法。

第二篇：灭菌制剂练习题

1.热压灭菌所需的温度和时间是多少？

2.影响湿热灭菌的因素及使用热压灭菌器应注意的事项有哪些？如何防止灭菌过程中出现工伤事故及药品有菌的问题？

3.影响F0值的因素有哪些？说明D值与Z值的定义。

4.无菌操作与避菌操作有何区别？在药物制剂生产中什么情况下需要采用无菌操作？

5.某产品灭菌，每分钟测量一次温度，0分钟为25℃，依次为50℃、100℃、110℃、118℃、120℃、121℃、100℃，共测7分钟，F0 为多少？此F0是否达到灭菌要求？

（2.39min）

6.说明热原的组成和性质、产生热原的途径及消除热原的方法。说明注射剂的质量要求及其检查方法。

7.蒸馏水和注射用水有何区别，在注射剂处方中应该用什么水，滴眼剂中用什么水？

8.注射剂生产按生产工艺及质量要求分哪些区？各级洁净度适用范围有哪些？

9.注射剂中常用的附加剂有哪些？起什么作用，常用浓度为多少？

10.说明滤过的机理，影响过滤的因素、常用过滤器的种类特点及选用原则。

11.说明中草药注射剂存在的问题及解决方法。

12.输液在生产中及在使用中常出现的问题有哪些？采取哪些措施解决？

13.营养输液包括哪些类型？各类型营养输液的基本组成是什么？

14.说明冷冻干燥的原理及在冷冻干燥中与无菌分装工艺中出现的问题及解决方法。

15.今欲制备5mg/ml安定注射液1000支（每支2ml），试设计处方及工艺操作要点，并说明设计依据。

16.已知1%（g/ml）枸橼酸钠水溶液的冰点降低值为0.185℃，计算其等渗溶液浓度。

（2.81%）

17.5%的葡萄糖（按含H2O 计）生理盐水（含NaCl0.9%），其mosm/L是多少。

（560.1mosm/L）

18.滴眼剂的种类及应用特点。

19.试述滴眼剂的质量要求，它与注射剂比较有何异同点？

20.说明眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素。

21.试述滴眼剂的处方设计与生产工艺。

22.说明滴眼剂常用的附加剂种类、作用及其选用。

23.说明滴眼剂常用的包装及其与制剂质量的关系。

第三篇：无菌制剂与灭菌制剂复习题

一、单项选择题

1．注射剂的制备中，洁净度要求最高的工序为（）A.配液

B.过滤

C.灌封

D.灭菌 2.（）常用于注射液的最后精滤

A.砂滤棒

B.垂熔玻璃棒

C.微孔滤膜

D.布氏漏斗 3.NaCl 等渗当量系指与 1g（）具有相等渗透压的 NaCl 的量。

A．药物

B.葡萄糖

C.氯化钾

D.注射用水 4.安瓿宜用（）方法灭菌。

A．紫外灭菌

B.干热灭菌

C.滤过除菌

D.辐射灭菌 5.（）为我国法定制备注射用水的方法。

A.离子交换树脂法

B.电渗析法

C.重蒸馏法

D.凝胶过滤法 6.（）注射剂不许加入抑菌剂。A.静脉

B.脊椎

C.均是

D.均不是 7.注射剂最常用的抑菌剂为（）。

A.尼泊金类

B.三氯叔丁醇

C.碘仿

D.醋酸苯汞 8.滴眼液中用到 MC 其作用是（）。

A．调节等渗

B.抑菌

C.调节粘度

D.医疗作用 9.NaCl 作等渗调节剂时，若利用等渗当量法计算，其用量的计算公式为（）。

A.x=0.9%VEW D.x=0.09%V-EW 10.（）兼有抑菌和止痛作用。

A.尼泊金类

B.三氯叔丁醇

C.碘仿

D.醋酸苯汞 11.注射用水除符合蒸馏水的一般质量要求外，还应通过（）检查。

A.细菌

B.热原

C.重金属离子

D.氯离子

12.配制 1% 盐酸普鲁卡因注射液 200ml，需加氯化钠（）克使成等渗溶液。（盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为 0.18）A.1.44g

B.1.8g

C.2g

D.0.18g 13.焦亚硫酸钠在注射剂中作为（）。

A.pH 调节剂

B.金属离子络合剂

C.稳定剂

D.抗氧剂 14.注射用油的质量要求中（）。

A.酸价越高越好

B.碘价越高越好

C.酸价越低越好

D.皂化价越高越好

15.大量注入低渗注射液可导致（）。

A.红细胞死亡

B.红细胞聚集

C.红细胞皱缩

D.溶血 16.注射剂质量要求的叙述中错误的是（）。

A.各类注射剂都应做澄明度检查

B.调节 pH 应兼顾注射剂的稳定性及溶解性

C.应与血浆的渗透压相等或接近

D.不含任何活的微生物

17.注射用青霉素粉针，临用前应加入（）。

A.酒精

B.蒸馏水

C.去离子水

D.灭菌注射用水 18.某试制的注射剂（输液）使用后造成溶血，应改进（）。A.适当增加水的用量

B.酌情加入抑菌剂

C.适当增大一些酸性

D.适当增 NaCl 的量

19.药物制成无菌粉末的目的是（）。

A．防止药物氧化

B.方便运输贮存

C.方便生产

D.防止药物降解

二、配伍选择题

[1-5] 请写出维生素 C 注射液中各成份的作用

A.维生素 C

B.NaHCO

3C.NaHSO 3

D.EDTA-Na 2 E.注射用水.pH 调节剂（）2.抗氧剂（）3.溶剂（）4.主药（）5.金属络合剂（）[6-10] 请选择适宜的灭菌法

A.干热灭菌（160 ℃ /2 小时）

B.热压灭菌 C.流通蒸气灭菌

D.紫外线灭菌

E.过滤除菌 6.5% 葡萄糖注射液（）7.胰岛素注射液（）8.空气和操作台表面（）9.维生素 C 注射液（）10.安瓿（）[11-15] 处方分析

A.醋酸氢化可的松微晶 25g

B.氯化钠 3g

C.羧甲基纤维素钠 5g

D.硫柳汞 0.01g

E.聚山梨酯 80 1.5g 注射用水加至 1000ml 11.药物（）12.抑菌剂（）13.助悬剂（）14.润湿剂（）15.等渗调节剂（）[16-20] A.电解质输液

B.胶体输液

C.营养输液

D.粉针

E.混悬型注射剂 16.生理盐水（）17.右旋糖酐注射液（）18.静脉脂肪乳（）19.辅酶 A（）

20.醋酸可的松注射剂（）

[21-25] 请选择下列去除热原方法对应的热原性质

A.180 ℃ /3-4 小时被破坏

B.能溶于水

C.具不挥发性 D.易被吸附

E.能被强氧化剂破坏 21.蒸馏法制备注射用水（）22.用活性炭过滤（）23.用大量注射用水冲洗容器（）24.加入高锰酸钾溶液（）25.玻璃容器高温处理（）[26-30] A.静脉注射

B.肌肉注射

C.皮内注射

D.皮下注射

E.脊椎注射.等渗水溶液，不得加抑菌剂，注射量不得超过 10ml（）27.注射于真皮和肌肉之间的软组织内，剂量为 1~2ml（）28.用于过敏试验或疾病诊断（）29.起效最快的是（）

30.水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可注射的是（）

[36-40] A.粉针

B.胶体溶液型注射剂

C.溶液型注射剂

D.混悬型注射剂

E.乳浊型注射剂

36.右旋糖酐制成（）37.辅酶 A 宜制成（）38.盐酸普鲁卡因可制成（）39.黄体酮制成（）40.脂肪制成（）

四、多项选择题

1.输液的质量要求与一般注射剂相比，更应注意（）A.无菌

B.无热原

C.澄明度

D.pH 值 2.除去药液中热原的方法有（）。

A.吸附法

B.离子交换法

C.高温法

D.凝胶过滤法 3.延缓主药氧化的附加剂有（）

A.等渗调节剂

B.抗氧剂

C.金属离子络合剂

D.惰性气体.注射剂安瓿的材质要求是（）A.足够的物理强度

B.具有较高的熔点 C.具有低的膨胀系数

D.具有高的化学稳定性 6.输液的灌封包括（）等过程

A.灌液

B.衬垫薄膜

C.塞胶塞

D.扎铝盖 7.生产注射剂时常加入适当活性炭，其作用是（）A.吸附热原

B.脱色

C.助滤

D.提高澄明度 8.下列（）不是去除器具中热原的方法

A.吸附法

B.离子交换法

C.高温法

D.酸碱法 9.制备注射用水的方法有（）

A.离子交换法

B.重蒸馏法

C.反渗透法

D.凝胶过滤法 10.输液的灭菌应注意（）

A.从配液到灭菌在 4 小时内完成 B.经 116℃ /40` 热压灭菌

C.从配液到灭菌在 12 内完成 D.经 100 ℃ /30` 流通蒸气灭菌

11.使用热压灭菌柜应注意（）

A.使用饱和水蒸气

B.排尽柜内空气

C.待柜内压力与外面相等时再打开柜门

D.灭菌时间应从全部药液真正达到温度时算起

12.注射剂配制时要求是（）

A.注射用油应用前经热压灭菌

B.配制方法有浓配法和稀配法，易产生澄明度问题的原料应用稀配法

C.对于不易滤清的药液，可加活性炭起吸附和助滤作用 D.所用原料必须用注射用规格，辅料应符合药典规定的药用标准 13.注射用冷冻干燥制品的特点是（）A.可避免药品因高热而分解变质 B.可随意选择溶剂以制备某种特殊药品

C.含水量低

D.所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性

14.有关注射剂灭菌的叙述中，错误的是（）A.灌封后的注射剂必须在 12 小时内进行灭菌 B.滤过除菌法是注射剂生产中最常用的灭菌方法

C.微生物在中性溶液中耐热性最大，碱性溶液中次之，酸性溶液中最小

D.在达到灭菌完全的前提下，可适当降低灭菌的温度和缩短灭菌的时间

15.热原的化学组成为（）

A.淀粉

B.脂多糖

C.蛋白质

D.磷脂 16.下列（）均不能用来溶解粉针 A.去离子水

B.重蒸馏水

C.高纯水

D.灭菌注射用水 17.安瓿注射剂的灌封包括（）等步骤 A.精滤

B.灌液

C.熔封

D.衬垫薄膜 18.凡（）不稳定的药物均需制成粉针 A.遇热

B.遇水

C.遇光

D.遇氧气 19.可以加入抑菌剂的制剂为（）

A.滴眼剂

B.注射用无菌粉末

C.静脉注射剂 肉注射剂

20.污染热原的途径是（）

A.原料

B.制备过程

C.灭菌过程

D.溶剂

D.肌

第四篇：灭菌制剂与无菌制剂复习题

灭菌制剂与无菌制剂

一、练习题、什么是灭菌法？比较灭菌、消毒、抑菌、防腐、无菌的不同。、什么是 F 值？什么是 F 0 值？各有何应用？、什么是物理灭菌法？可分为哪几类？各有何应用特点？、什么是湿热灭菌法？可分为哪几类？各有何应用特点？、使用热压灭菌柜时应注意什么？、灭菌的标准是什么？药剂学上灭菌有何特点？、什么是无菌操作法？有何特点？、什么是注射剂？应符合哪些质量要求？按分散系统可分为哪几类？举例说明。、什么是热原？污染途径有哪些？有何特性？除去方法有哪些？检查方法有哪些？、注射剂的溶媒有哪几类？质量标准如何？、什么是去离子水？常用何法制备？什么是注射用水？常用何法制备？什么是灭菌注射用水？三种水各有何应用？、注射剂的附加剂有哪些？举例说明。、注射剂的生产工艺流程怎样？输液的生产工艺流程怎样？比较两者异同。、安瓿应符合哪些质量要求？安瓿按玻璃化学组成分为哪几类？各自适用性怎样？如何处理？、注射液配制方法有几种？各自适用性怎样？、注射液应怎样过滤？常用的滤器有哪几种？各有何性能特点？、注射剂的灌封包括哪几个步骤？灌封时应注意哪些问题？、什么是输液？可分为哪几类？举例说明。目前存在哪些问题？怎样解决？、输液的包装材料有哪些？应分别符合哪些质量要求？怎样清洁处理？、输液在质量要求与制备工艺上与安瓿注射剂有何不同？、什么是粉针？哪些药物宜制成粉针？举例说明。粉针制备方法？、冷冻干燥工艺流程怎样？有何特点？、滴眼剂应符合哪些质量要求？常用的附加剂有哪些？举例说明。、配制 2% 盐酸普鲁卡因注射液 150ml，需加多少氯化钠才能成为等渗溶液？（已知： 1% 盐酸普鲁卡因溶液的冰点降低度为 0.12，1% 氯化钠溶液的冰点降低度为 0.58）

二、自测题

（一）单项选择题、注射剂的制备中，洁净度要求最高的工序为（）

A、配液 B、过滤 C、灌封 D、灭菌、（）常用于注射液的最后精滤

A、砂滤棒 B、垂熔玻璃棒 C、微孔滤膜 D、布氏漏斗、塔式蒸馏水器中的隔沫装置作用是除去（）

A、热原 B、重金属离子 C、细菌 D、废气、NaCl 等渗当量系指与 1g（）具有相等渗透压的 NaCl 的量

A、药物 B、葡萄糖 C、氯化钾 D、注射用水、安瓿宜用（）方法灭菌

A、紫外灭菌 B、干热灭菌 C、滤过除菌 D、辐射灭菌、（）为我国法定制备注射用水的方法

A、离子交换树脂法 B、电渗析法

C、重蒸馏法 D、凝胶过滤法、（）注射剂不许加入抑菌剂 A、静脉 B、脊椎 C、均是 D、均不是、注射剂最常用的抑菌剂为（）

A、尼泊金类 B、三氯叔丁醇 C、碘仿 D、醋酸苯汞、滴眼液中用到 MC 其作用是（）

A、调节等渗 B、抑菌 C、调节粘度 D、医疗作用、NaCl 作等渗调节剂时，若利用等渗当量法计算，其用量的计算公式为（）

A、x=0.9%VEW D、x=0.09%V-EW 11、冷冻干燥正确的工艺流程为（）

A、测共熔点 → 预冻 →升华→干燥

B、测共熔点 → 预冻 →干燥→升华

C、预冻 →测共熔点→升华→干燥

D、预冻 →测共熔点→干燥→升华、（）兼有抑菌和止痛作用

A、尼泊金类 B、三氯叔丁醇 C、碘仿 D、醋酸苯汞、注射用水除符合蒸馏水的一般质量要求外，还应通过（）检查

A、细菌 B、热原 C、重金属离子 D、氯离子、配制 1% 盐酸普鲁卡因注射液 200ml，需加氯化钠（）克使成等渗溶液。（盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为 0.18）

A、1.44g

B、1.8g

C、2g

D、0.18g 15、焦亚硫酸钠在注射剂中作为（）

A、pH 调节剂 B、金属离子络合剂 C、稳定剂 D、抗氧剂、注射用油的质量要求中（）

A、酸价越高越好 B、碘价越高越好 C、酸价越低越好 D、皂化价越高越好、热压灭菌的 F 0 一般要求为（）

A、8-12 B、6-8 C、2-8 D、16-20 18、大量注入低渗注射液可导致（）

A、红细胞死亡

B、红细胞聚集

C、红细胞皱缩

D、溶血、注射剂质量要求的叙述中错误的是（）

A、各类注射剂都应做澄明度检查

B、调节 pH 应兼顾注射剂的稳定性及溶解性

C、应与血浆的渗透压相等或接近

D、不含任何活的微生物、注射用青霉素粉针，临用前应加入（）

A、酒精 B、蒸馏水 C、去离子水 D、灭菌注射用水、某试制的注射剂（输液）使用后造成溶血，应改进（）

A、适当增加水的用量 B、酌情加入抑菌剂 C、适当增大一些酸性 D、适当增 NaCl 的量、药物制成无菌粉末的目的是（）

A、防止药物氧化散 B、方便运输贮存 C、方便生产 D、防止药物降解

（二）配伍选择题

[1-5] 请写出维生素 C 注射液中各成份的作用

A、维生素 C B、NaHCO 3 C、NaHSO 3 D、EDTA-Na 2 E、注射用水、pH 调节剂（）、抗氧剂（）、溶剂（）、主药（）、金属络合剂（）

[6-10] 请选择适宜的灭菌法

A、干热灭菌（160 ℃ /2 小时）

B、热压灭菌 C、流通蒸气灭菌

D、紫外线灭菌

E、过滤除菌、5% 葡萄糖注射液（）、胰岛素注射液（）、空气和操作台表面（）、维生素 C 注射液（）、安瓿（）

[11-15] 处方分析

A、醋酸氢化可的松微晶 25g B、氯化钠 3g C、羧甲基纤维素钠 5g D、硫柳汞 0.01g

E、聚山梨酯 80 1.5g 注射用水 加至 1000ml 11、药物（）、抑菌剂（）、助悬剂（）、润湿剂（）、等渗调节剂（）

[16-20]

A、电解质输液 B、胶体输液 C、营养输液 D、粉针

E、混悬型注射剂、生理盐水（）、右旋糖酐注射液（）、静脉脂肪乳（）、辅酶 A（）、醋酸可的松注射剂（）

[21-25] 请选择下列去除热原方法对应的热原性质

A、180 ℃ /3-4 小时被破坏 B、能溶于水 C、具不挥发性

D、易被吸附 E、能被强氧化剂破坏、蒸馏法制备注射用水（）、用活性炭过滤（）、用大量注射用水冲洗容器（）、加入高锰酸钾溶液（）、玻璃容器高温处理（）

[26-30]

A、静脉注射 B、肌肉注射 C、皮内注射 D、皮下注射

E、脊椎注射、等渗水溶液，不得加抑菌剂，注射量不得超过 10ml（）、注射于真皮和肌肉之间的软组织内，剂量为 1~2ml（）、用于过敏试验或疾病诊断（）、起效最快的是（）、水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可注射的是（）

[31-35] 利用热原的性质除去热原

A、耐热性 B、水溶性 C、滤过性 D、不挥发性

E、不耐强酸、碱、氧化剂

31、安瓿经 250 ℃ /30 分钟灭菌（）

32、用重蒸馏法制备注射用水（）

33、配液时加入适量活性炭，最后用微孔滤膜过滤（）

34、塔式蒸馏水器中安置隔沫装置（）

35、用浓硫酸重铬酸钾溶液荡洗输液瓶（）

[36-40] A、粉针 B、胶体溶液型注射剂 C、溶液型注射剂 D、混悬型注射剂 E、乳浊型注射剂

36、右旋糖酐制成（）

37、辅酶 A 宜制成（）

38、盐酸普鲁卡因可制成（）

39、黄体酮制成（）

40、脂肪制成（）

（三）比较选择题 [1-5]

A、注射剂 B、滴眼剂 C、两者均是 D、两者均不是、pH 要求为 5.0-7.8（）、pH 要求为 4-9（）、每一种制剂均要求作无菌检查（）、常用硝酸苯汞为抑菌剂（）、要求无热原（）

[6-10]

A、热压灭菌 B、流通蒸气灭菌 C、两者均可 D、两者均不可、用于输液灭菌（）、用于安瓿注射剂灭菌（）、可杀死热原（）、属于湿热灭菌（）、注射用油灭菌（）

[11-15]

A、注射用水 B、注射用油 C、两者均可 D、两者均不可、电渗析法制备（）、离子交换法制备（）、重蒸馏法制备（）、反渗透法制备（）、只能肌肉注射（）

[16-20]

A、有去除离子作用 B、有去除热原作用 C、以上两种作用均有 D、以上两种作用均无、电渗析法制水（）、离子交换法制水（）、重蒸馏法制水（）、反渗透法制水（）、0.45 μ m 微孔滤膜过滤（）

[21-25]

A、注射用水 B、去离子水 C、两者均可 D、两者均不可、用于配制注射液（）、用于安瓿的粗洗（）、用于安瓿的精洗（）、用于溶解粉针（）、用作水源制备重蒸馏水（）

[26-30]

A、微孔滤膜 B、砂滤棒 C、两者均是 D、两者均不是 26、注射液的精滤（）、注射液的粗滤（）、除热原（）、可截留一般滤器不能截留的微粒（）、分粗、中、细三种规格（）

[31-35]

A、静脉注射 B、脊椎注射 C、两者均是 D、两者均不是

31、不许加抑菌剂（）

32、要求严格等渗（）

33、主要是水溶液，少数乳浊液也可（）

34、混悬液可以注射（）

35、每次注射剂量可达数百 ml（）

[36-40]

A、维生素 C 注射液 B、葡萄糖注射液 C、两者均是 D、两者均不是

36、可用流通蒸气灭菌法灭菌（）

37、必须用热压灭菌法灭菌（）

38、灌封时须通惰性气体（）

39、不许加抑菌剂（）

40、必须在 100 级洁净区中灌封（）

（四）多项选择题、输液的质量要求与一般注射剂相比，更应注意（）

A、无菌 B、无热原 C、澄明度 D、pH 值、除去药液中热原的方法有（）

A、吸附法 B、离子交换法 C、高温法 D、凝胶过滤法、延缓主药氧化的附加剂有（）

A、等渗调节剂 B、抗氧剂 C、金属离子络合剂 D、惰性气体、注射液机械灌封中可能出现的问题是（）

A、药液蒸发 B、出现鼓泡 C、焦头 D、装量不正确、注射剂安瓿的材质要求是()

A、足够的物理强度 B、具有较高的熔点

C、具有低的膨胀系数 D、具有高的化学稳定性、输液的灌封包括（）等过程

A、灌液 B、衬垫薄膜 C、塞胶塞 D、扎铝盖、生产注射剂时常加入适当活性炭，其作用是（）

A、吸附热原 B、脱色 C、助滤 D、提高澄明度、下列（）不是去除器具中热原的方法

A、吸附法 B、离子交换法 C、高温法 D、酸碱法、制备注射用水的方法有（）

A、离子交换法 B、重蒸馏法 C、反渗透法 D、凝胶过滤法、输液的灭菌应注意（）

A、从配液到灭菌在 4 小时内完成B、经 115.5 ℃ /30` 热压灭菌

C、从配液到灭菌在 12 内完成 D、经 100 ℃ /30` 流通蒸气灭菌、使用热压灭菌柜应注意（）A、使用饱和水蒸气

B、排尽柜内空气

C、待柜内压力与外面相等时再打开柜门

D、灭菌时间应从全部药液真正达到温度时算起、注射剂配制时要求是（）

A、注射用油应用前经热压灭菌

B、配制方法有浓配法和稀配法，易产生澄明度问题的原料应用稀配法

C、对于不易滤清的药液，可加活性炭起吸附和助滤作用

D、所用原料必须用注射用规格，辅料应符合药典规定的药用标准、注射用冷冻干燥制品的特点是（）

A、可避免药品因高热而分解变质

B、可随意选择溶剂以制备某种特殊药品

C、含水量低 D、所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有特性、有关注射剂灭菌的叙述中，错误的是（）

A、灌封后的注射剂必须在 12 小时内进行灭菌

B、滤过除菌法是注射剂生产中最常用的灭菌方法

C、微生物在中性溶液中耐热性最大，碱性溶液中次之，酸性溶液中最小

D、在达到灭菌完全的前提下，可适当降低灭菌的温度和缩短灭菌的时间、热原的化学组成为（）

A、淀粉 B、脂多糖 C、蛋白质 D、磷脂、下列（）均不能用来溶解粉针

A、去离子水 B、重蒸馏水 C、高纯水 D、灭菌注射用水、安瓿注射剂的灌封包括（）等步骤

A、精滤 B、灌液 C、熔封 D、衬垫薄膜、凡（）不稳定的药物均需制成粉针

A、遇热 B、遇水 C、遇光 D、遇氧气、可以加入抑菌剂的制剂为（）

A、滴眼剂 B、注射用无菌粉末 C、静脉注射剂 D、肌肉注射剂、污染热原的途径是（）

A、原料 B、制备过程 C、灭菌过程 D、溶剂

第五篇：注射制剂变更灭菌工艺的研究思路（共）

发布日期 20120418

栏目 化药药物评价>>综合评价

标题 注射制剂变更灭菌工艺的研究思路

作者 蒋煜[1] 张豹子[2] 部门 化药药学二部

正文内容 摘要：近期，注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。申请人多根据国食药监注[2008]7号文发布的化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂的基本技术要求，为满足无菌保证水平，对注射制剂提高了灭菌条件。由于前期研究不足，常导致不批准的现象出现。为了更好地提高研发和评价效率，本文整理了关于变更灭菌工艺的研究思路和一些研究中应关注的问题。

关键词：注射制剂

变更灭菌工艺

研究思路

注射制剂是一类常见剂型，由于给药途径的特殊性，对其的质量要求较高。注射制剂变更灭菌工艺条件是变更生产工艺中较有代表性的一类，此类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的分类原则，属于III类变更，需进行全面的研究和验证工作。

当前，注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。部分申请人仅关注了无菌保证水平是否符合要求，却忽视了提高灭菌条件后，使制剂中各组分，包括原料、辅料，以及包装材料都处于更剧烈的温度条件下，由此对产品质量带来的影响。基于质量源于设计的理念，建议从以下思路进行研究：

首先关注产品的立题合理性，特别是某些早期上市，安全性担忧较大、临床治疗性和用药顺应性，以及剂型规格设计等方面不符合国食药监注[2008]7号文要求的品种，应对其立题合理性进行全面评估。在立题可行的前提下，要结合原料药的性质、处方中辅料及溶剂的性质、灭菌工艺的特点，包装材料的特性等对产品进行详细的研究和验证工作。质量对比研究中，采用的质量标准应为当前认可的标准。

在此研究思路下，我们对此类变更的研究关注点进行了细化梳理，供研究者参考。需要说明的是，本文所涉及的仅为采用终端灭菌的注射制剂，暂不涉及采用无菌生产工艺的品种。

1、原辅料及处方分析

处方是药物的物质基础，也是进行研究和评价的基础。变更灭菌工艺时，首先需要考虑是否需调整处方，即使处方不发生变更，研究者仍需要对处方与灭菌工艺变更的关联进行分析，为变更研究提供基础。

1.1、原料药的性质

需要重点关注与灭菌工艺变更相关的理化性质，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。需要特别指出的是要充分考虑一些原料药在溶液状态下和固体状态下稳定性的差别。

对于某些需要过量投料的情况，如复方氨基酸，需要对过量投料的必要性以及具体的过量程度进行验证。

1.2、辅料的性质

在提高灭菌条件的情况下，不仅要考虑高温对药物的影响，还应该考虑高温对辅料或者溶剂的影响。

如：抗氧剂在提高的灭菌条件下是否稳定、是否需要增加抗氧剂的含量、新灭菌条件下辅料与辅料是否会发生相互作用等。某些制剂使用注射用油等作为溶剂，注射用油是否可耐受提高的灭菌条件，质控要求是否满足当前的技术要求。

1.3、处方合理性的分析

需要重点关注处方中辅料种类和用量的合理性。对于不稳定药物，一般可在处方中使用抗氧剂，金属络合剂等辅料，并在生产中采用通氮气等工艺以降低药物发生降解的可能性。

如果处方中使用了增溶剂、助溶剂、抗氧剂，金属络合剂等辅料，应对其种类和用量进行筛选，注意所用的上述辅料用量应在安全用量范围之内，并满足注射级别要求。在制剂的质量标准中应对抗氧剂等辅料的用量进行控制。

2、灭菌工艺的优选

有的申请人忽视了药物的理化性质，未经研究和筛选，对多个不同理化性质的产品采用相同的灭菌条件，这种研究思路过于简单。注射制剂的灭菌原则是：既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要避免药物降解，以免影响药效和安全性。温度高灭菌时间长，容易将微生物杀灭，但不利于药物的稳定。因此在选择灭菌方法时，必须兼顾产品保证无菌、药物又保持稳定这两个方面。在处方分析的基础上，进行具体的灭菌温度和时间的优选。

2.1、考察指标的确认

在处方分析的基础上，确定品种的性质，设定与品种关键性质相关的指标如溶液颜色和澄清度、有关物质（杂质谱变化情况、各单个杂质含量，总杂质含量）、pH值、含量等；另外如果采用了抗氧剂和/或注射用油等辅料或溶剂，还应增加可反映辅料或溶剂质量变化的指标。

2.2、灭菌工艺条件的对比研究

对几种可供选择的灭菌条件进行优选，结合品种特性，以实际的研究结果证实灭菌工艺条件选择的合理性。建议结合已上市产品的处方工艺以及贮藏条件进行研究，如果上市产品处方工艺中采用了特殊措施的情况，应关注在研品是否需要采用抗氧剂或其他辅料，或者采取保护措施以满足产品质量要求。反之，若上市产品并未采用上述辅料或工艺，而在研产品却需要采用，也应考虑其必要性。

3、工艺研究与验证

结合变更情况，重点对变更所进行的研究和验证工作进行评价：对关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性进行评价，关注处方工艺变更前后生产规模、主要生产设备是否发生改变。如果配液等工艺未发生改变，仅变更灭菌工艺，则需对灭菌工艺进行验证。如果新工艺改变了抗氧剂的用量，并增加了通氮等工艺，还应对这些关键步骤以及工艺参数进行研究和验证。

目前终端灭菌工艺一般采用过度杀灭法或者残存概率法。可参考SFDA于2008年1月10日发布的《关于发布化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂基本技术要求的通知》的要求，进行相关无菌验证工作。

对于采用残存概率灭菌法的产品应进行微生物污染水平测定、热分布和热穿透试验以及微生物挑战试验等，在生产工艺中需要对灭菌前药液中污染菌负荷情况进行监测和控制；对于采用过度杀灭灭菌法的产品，需要进行热分布和热穿透等相关试验。

热分布和热穿透试验报告一般需包括以下内容：探头分布情况；空载条件下最高温度和平均温度、最低温度和平均温度的最大波动数据，冷点的位置和温度；满载条件下最高温度和平均温度、最低温度和平均温度的最大波动数据，冷点和最低温度；热穿透试验的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。常规情况下，热分布试验可采用灭菌柜设备性能验证资料，小水针可不进行热穿透试验。

4、药品包装材料容器的考察

需要注意提高的灭菌条件是否对药物与包装材料的相容性产生影响。即使药包材未发生变更，也需要关注新灭菌条件下，药品与药包材的相容性。

如偏碱性的药物采用低硼硅玻璃安瓿包装，可能产生脱片等现象，灭菌条件的变更可能会促进这种现象的发生；某些采用塑料包装的注射制剂，提高灭菌条件后，塑料包装可能无法耐受新的灭菌工艺。因此，需要结合灭菌工艺判断是否需对药品与药包材的相容性做进一步考察。

5、质量研究和质量标准

质量研究是产品变更研究的重点，研究者需要进行全面系统的质量研究，不能仅仅以符合质量标准要求为研究的目的,还需要关注产品质量的对比分析。

5.1、质量对比用参比制剂的选择

参比制剂的选择应首选原研制剂；如果某些制剂上市较早，无法获得原研产品时，建议参考相关技术指导原则，如化学药物杂质研究技术指导原则，并结合变更前样品进行质量对比研究。

5.2、质量标准

质量标准是变更后产品质量研究和控制的基础。在进行质量对比研究前，需要关注该品种在国内外药典的收录情况，并对该品种的注册标准、中国药典、国外主流药典进行比较，同时参照相关的技术指导原则，对现执行的质量标准是否合理进行分析，评估质量标准是否符合当前技术要求。某些早期执行的注册标准相对较低，已经无法满足当前的技术要求，对于这种情况，应同时提出变更质量标准。

5.3、考察指标

可根据药物的性质，注射制剂的特性以及变更灭菌条件的具体情况，参考符合当前技术要求的质量标准，选择适当的项目作为考察指标。一般情况下，应对溶液颜色与澄清度、有关物质（杂质谱变化情况、各单个杂质含量，总杂质含量）、pH值、含量等重点项目进行考察。

5.4、质量对比研究

与参比制剂以已选取的考察指标进行全面的质量对比研究，并对研究的结果进行分析。重点应对杂质进行对比研究，首先应考虑到工艺变化可能引入新的杂质，需在灭菌工艺变更后，对方法的适用性进行验证；然后与参比制剂对杂质谱、各单个杂质含量，总杂质含量等进行对比分析。具体研究内容可以参考杂质研究技术指导原则、以及中心曾发布的杂质研究的相关电子刊物。

6、稳定性考察

稳定性考察是考察制剂质量变化趋势的一种方法。是变更后产品有效期确定的基础。应以文字或者列表的方式与变更前样品稳定性情况进行比较，要关注试验方案设计的合理性，对关键项目如有关物质、含量等应列出具体检测数据。如在考察期间新增大于鉴定限的杂质，应进行相应研究和分析。如果出现特殊的检测数据变化情况，也应进行分析。

小结

变更灭菌工艺条件为注射制剂最常见的工艺变更情况。注射制剂灭菌原则是既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要避免药物降解，以免影响药效和安全性。温度高灭菌时间长，容易将微生物杀灭，但不利于药物的稳定。因此需要结合原辅料的理化性质、包装材料的特性以及注射制剂无菌保证水平，对处方和工艺进行深入研究。另外，早期执行的注射制剂质量标准标准应随当前技术要求的提高而提高。

备注 1 国家食品药品监督管理局药品审评中心 2 上海市食品药品监督管理局认证审评中心